HU226374B1

HU226374B1 - Pharmaceutical combination of a bradykinin antagonist and an antiviral agent

Info

Publication number: HU226374B1
Application number: HU9403783A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Dr Breipohl; Irvin Dr Winkler; Fred Dr Lembeck; Jochen Dr Knolle; Stephan Dr Henke; Klaus Dr Wirth
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1993-12-31
Filing date: 1994-12-23
Publication date: 2008-10-28
Also published as: IL112183A0; AU8179194A; US5789383A; CA2138933C; AU696629B2; DE59410340D1; HUT71422A; NO317660B1; NO945094L; EP0661058B1; BR9405308A; MY112888A; NO945094D0; CN1108138A; JP3828593B2; JPH07206703A; IL112183A; CN1119171C; FI117320B; CA2138933A1

Description

A találmány tárgya bradikininantagonista hatású vegyület és vírus elleni hatóanyag gyógyszer-kombinációja

A bradikinin és rokon peptidek: olyan anyagok, amelyek szervezetben termelődnek, gyulladást és fájdalmat váltanak ki és az érrendszerre is hatnak. Bradikininantagonistáknak a bradikinin által közvetített, kiváltott vagy erősített állapotok leküzdésére történő alkalmazása ismert (EP 0370453).

Meglepő módon azt találtuk, hogy a bradikininantagonisták alkalmas szerek vírusos megbetegedések kezelésére.

Bradikininantagonistákat például az alábbi szabadalmi irodalom tárgyalja: EP 370 453, EP 472 220, WO 92/18155, WO 92/18156 és WO 92/17202 [Cortech: X(BKA)n képletű bradikininantagonisták, ahol X jelentése összekötő tag, BKA egy bradikininantagonista peptidláncát jelenti és n egynél nagyobb egész szám; X(BKA) képletű bradikininantagonisták; (Y)(X)(BKA) képletű bradikininantagonisták, ahol Y olyan ligandum, amely nem bradikininreceptor számára antagonista vagy agonistaj.

A találmány értelmében az (R)-arginil-(S)-arginil-(S)-prolil-(2S,4R-hidroxi-prolil)-glicil-(S)-[3-(2-tienil)alanil]-(S)-szeril-(R)-[(1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolil)karbonil]-(2S,3aS,7aS)-[(hexahidro-2-indolinil)-karbonil]-S-arginin-N-acetát, (amelynek INN-neve: icatibantacetát, mi itt HOE 140-nek is nevezzük) ismert vírus elleni hatóanyagokkal kombináljuk.

A találmány tárgya tehát olyan kombinált készítmény, amely az (R)-arginil-(S)-arginil-(S)-prolil-(2S,4Rhidroxi-prolil)-glicil-(S)-[3-(2-tienil)-alanil]-(S)-szeril-(R)[(1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolil)-karbonil]-(2S,3aS,7aS)[(hexahidro-2-indollnil)-karbonil]-S-arginin-N-acetát bradikininantagonista mellett legalább egy további antivírus-hatóanyagot is tartalmaz. Az ilyen kombinált készítmény különös előnye, hogy különösen hatékonyan küzdi le a vírusok hatását (például bőrsérülések) és továbbterjedését.

A találmány értelmében további antivírus-hatóanyagként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: aciklovir, Val-aciklovir, penciklovir, BVA-uracil, vidarabin, jód-dezoxiuridin, broravir, zidovudin (AZT), didanozin (DDI), didezoxicitidin (DDC) és lamivudin (3-TC), különösen előnyösen aciklovir. A felsorolt vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy általánosan ismert eljárások szerint állíthatók elő [vö.: Merck-lndex, 11. kiadás Rahway, N. J., 1989, Drugs 45 (4), 488. oldaltól kezdve, 45 (5), 637. oldaltól kezdve, 1993],

A fent említett kombinált készítmények a találmány értelmében különböző vírusos megbetegedések ellen alkalmazhatók. Különös jelentőségük van a herpeszvírusok (például HSV-1, HSV-2, HSV-3, VSV) leküzdésében és a Varicell Zoster vírusok rekurrenciájában,

A találmány szerinti gyógyászati készítmények a fenti bradikininantagonista hatásos mennyiségét tartalmazza szervetlen vagy szerves, gyógyászatilag alkalmazható hordozóval és egy vagy több antivírus-hatóanyaggal.

Az alkalmazás enterálisan, parenterálisan - például szubkután, i.m. vagy iv., szublingválisan, epikután, nazálisán, rektálisan, intravaginálisan, intrabukkalisan vagy inhalációval történhet. A hatóanyag adagja a kezelni kívánt emlős fajától, testtömegétől, korától és az adagolás módjától függ.

A találmány szerinti készítményeket önmagában ismert módon, oldással, keveréssel, granulálással vagy tablettázással és a tabletták bevonásával állítjuk elő.

Orális alkalmazás vagy a nyálkahártyák kezelése céljából a hatóanyagot a szokásos adalék anyagokkal, így hordozó-, stabilizáló- vagy közömbös hígítóanyagokkal összekeverjük és ismert módon alkalmas adagolási formává alakítjuk. Adagolási formák például tabletták, drazsék, kapszulák, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatok. Közömbös hordozók például az alábbiak: gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearil-fumarát vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő. A keveréket szárazon vagy nedvesen granulálhatjuk. Olajos hordozóanyagok vagy oldószerek például növényi vagy állati eredetű olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.

Helyi alkalmazás céljára vizes vagy olajos oldatok, emulziók vagy zselék, kenőcs vagy zsírkenőcs jöhetnek számításba, vagy amennyiben ez lehetséges, spray formák is. A tapadás fokozása céljából polimert adagolhatunk.

Intranazális alkalmazás céljára a vegyületeket az ilyen célra szokásosan alkalmazott adalék anyagokkal, így stabilizáló vagy közömbös hígítószerekkel összekeverjük és ismert módon alkalmas adagolási formává alakítjuk. Alkalmas adagolási formák például vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatok. Vizes nazális készítményhez kelátképzőt, etilén-diamin-N,N,N’,N'-tetraecetsavat, citromsavat, borkősavat vagy azok sóit adagolhatjuk. A nazális oldat adagolása adagolóporlasztóval történhet, továbbá viszkozitásnövelő adalékot tartalmazó orrcsepp, orrgél vagy orrkenőcs alakjában.

Inhalációs alkalmazás céljára porlasztót vagy gázpatront alkalmazhatunk, közömbös hordozógázzal.

Intravénás, szubkután, epikután vagy intradermális alkalmazás céljára a hatóanyagokból vagy fiziológiailag elviselhető sóikból, adott esetben a gyógyászatban szokásos segédanyagokkal például tónusbeállító vagy pH-beállító, az oldódást elősegítő vagy emulgeálóanyagokkal vagy egyéb segédanyaggal együtt oldatot, szuszpenziót vagy emulziót készítünk.

A leírt hatóanyagok egy részének rövid a felezési ideje testfolyadékban, ezért ezeket célszerűen injektálható, késleltetett hatóanyag-leadású készítményként szereljük ki. A gyógyszerforma lehet például olajos kristályszuszpenzió, mikrokapszulák, rod-ok vagy implantátumok. Az utóbbiak testszövettel összeférhető polimerekből, különösen biológiailag lebontható polimerekből, például politejsav-poliglikolsav-kopolimerekből vagy humán albuminból épülnek fel.

A találmány szerint alkalmazható vegyületek és a találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítmények

HU 226 374 Β1 vonatkozásában különösen a helyi alkalmazás bír jelentőséggel.

A hatásos dózis naponta legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, különösen előnyösen legalább 0,1 mg/kg és legfeljebb 3 mg/kg, előnyösen lég- 5 feljebb 1 mg/kg testtömeg naponta, 75 kg-os felnőtt esetén. A további antivírus-hatóanyag előnyösen az ismert adagolási intervallumában kerül alkalmazásra.

A H-140 bradikininantagonista és a további vírus elleni hatóanyag közötti tömegaránya széles tartományon belül változhat. Az 1:100 és 100:1 közötti tömegarányt előnyben részesítjük.

Az alábbi kiviteli példákkal, valamint a szabadalmi igénypontok tartalmával a találmányt közelebbről ismertetjük.

1. példa

Hoe-140 hatása szőr nélküli egereken

HSV-1 vírussal kiváltott bőrléziókra

Az antivírusos hatás vizsgálatára immunkompetens szőrtelen egerek (hr/hr) egyik oldalát üvegszálceruzá10 val felhorzsoljuk, és 1/100 hígítású vírusszuszpenziót (HSV-1, klinikai izolátum „corneae”) bedörzsölve megfertőzzük. A megfertőzött állatokat csoportokba osztottuk, és az állatokat egyenként makraion ketrecekbe zártuk. Helyi kezelésre a készítményt az alább megadott koncentrációkban semleges krémbe („olaj a vízben” típusú emulzió) dolgoztuk be. A kezelés úgy történt, hogy a megfertőzött helyet naponta kétszer kb. 50 mg krémmel bekentük, a megfertőzéstől számítva 4. naptól 14. napig.

Szisztémás kezelésre a készítményt 0,9 tömeg%-os NaCI-oldatban feloldottuk, és az oldatot naponta kétszer szubkután alkalmaztuk, a megfertőzéstől számítva 4. naptól 14. napig. A kiértékelés kritériumai a vírus okozta bőrlézió súlyossága, a túlélők száma, valamint a kimúlt állatok túlélési ideje volt.

Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg.

Hoe-140 hatása szőr nélküli egereken HSV-1 vírussal kiváltott bőrléziókra (12/93). Kezelés 2* naponta 10 napon át, a felhorzsolt hátbőr kután megfertőzésétől a 4. napon kezdve.

Dózis	Túlélő/összes	Átlag túlélési idő (nap)	övképződés
1% helyi	3/5	9,0±1,4	1
5% helyi	2/5	9,0±2,0	2
1 mg/kg se.	3/5	8,0±0	1
5 mg/kg se.	2/5	8,0±0	0
Kontroll	1/6	9,3±1,5	5

A súlyos léziók (övképződés) kialakulása a kezelt állatok esetén szignifikánsan (p<0,001, Chi2-teszt) kisebb volt, mint a kezeletlen kontroll esetén, míg a túlélési időre gyakorolt befolyás kevésbé érzékelhető volt (nem szignifikáns, Chi2-teszt).

A kísérlet azt mutatja, hogy HOE 140 akár parenterális, akár helyi alkalmazása a bőr herpeszfertőzésé nek tüneteit határozottan csökkenti

Négy-mező-teszt

Elnevezés	Eredmény	Összeg
pozitív	negatív
Kezelés	16	4	20
Kontroll	1	5	6
összeg	17	9	26
			CHI2 8.18
Meghaladási valószínűség (P%)	5	1	0,1
CHI2-eloszlás, kétoldali teszt	3,84	6,63	10,83
Egyoldali teszt	1,92	3,32	5,42

2. példa

Hoe-140 és aciklovir kombinációjának hatása szőr nélküli egereken HSV-1 vírussal kiváltott bőrléziókra

A HOE 140-t naponta kétszer adtuk vagy helyileg, semleges krémalappal készített 2%-os krém alakjában, vagy szubkután 2 mg/kg adagokban. Az aciklovir hatóanyagot 0,05%-os oldat alakjában az ivóvízzel adtuk. A kombinációs terápia jobb hatásának kimutatása érdekében a betegség súlyosságát és az anyagok dózisait úgy választottuk meg, hogy a külön-külön vett hatóanyagokkal végzett terápia szuboptimális volt.

HU 226 374 Β1

22/94. sz. kísérlet: aciklovir adagolása 0-7. nap HOE 140 adagolása 3-8. nap

HOE 140	Aciklovir (orálisan)	Túlélő/összes	Átlagos túlélési idő (nap)	Övképződés
12*2%		2/8	8,3±1,0	7
12*2 mg/kg se.		3/8	9,4±1,3	5
12*2%	0,05%	5/8	10,0±1,7	3
12*2 mg/kg se.	0,05%	8**		0
kontroll
-	-	0/8	9,6±1,2	4

**) p (Chi²-teszt) <0,01 a kontrolihoz viszonyítva.

Az elhullás és a súlyos bőrkárosodás képződése a kombinált terápia esetén csökkent volt.

24/94. sz. kísérlet: aciklovir adagolása 3-7. nap HOE 140 adagolása 3-7. vagy 0-7. nap

HOE 140 helyi vagy se.	Aciklovir (orálisan)	Túlélő/összes	Átlagos túlélési idő (nap)	övképződés
10*2	-	0/8*	7,8±0,5¹	8
-	0,05%	2/8*	7,3±1,2	7
10*2	0,05%	3/8*	9,0±0,7¹·²	8
16*2	0,05%	1/8*	8,6±1,0¹·²	8
kontroll
-	-	0/90	7,1 ±0,9	9

¹> p (t-teszt) <0,05 a kontrolihoz képest, ²> p (t-teszt) <0,05 csak az aciklovirhoz képest, *) p (chi2-teszt) nem szignifikáns.

Ez a második kombinált kísérlet megerősíti, hogy - 35 azonos körülmények között - a HOE 140 és aciklovir kombinációjával végzett terápia jobb eredményt ad, mint a HOE 140 egyedül vagy az aciklovir egyedül. Míg a túlélési arányban nem volt szignifikáns különbség, a kombinált terápiában részesült állatok túlélési ideje szignifikánsan hosszabb volt a többi terápiaformához és a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Kombinált gyógyszerkészítmény vírusbetegségek kezelésére, amely a bradikininantagonista hatású (R)-arginil-(S)-arginil-(S)-prolil-(2S,4R-hidroxi-prolil)glicil-(S)-[3-(2-tienil)-alanil]-(S)-szeril-(R)-[(1,2,3,4-tetrahidro-3-ízokinolil)-karbonil]-(2S,3aS,7aS)-[(hexahid50 ro-2-indolinil)-karbonil]-S-arginin-N-acetátot (Hoe 140), valamint legalább egy antivírus-hatóanyagot tartalmaz, adott esetben szokásos segéd- és/vagy hordozóanyagok mellett.
2. Az 1. igénypont szerinti kombinált gyógyszerkészítmény, amely antivírus-hatóanyagként aciklovirt tartalmaz.