ES2211650T3 - Compuestos de imidazoquinolina marcados con colorante. - Google Patents
Compuestos de imidazoquinolina marcados con colorante.Info
- Publication number
- ES2211650T3 ES2211650T3 ES00980282T ES00980282T ES2211650T3 ES 2211650 T3 ES2211650 T3 ES 2211650T3 ES 00980282 T ES00980282 T ES 00980282T ES 00980282 T ES00980282 T ES 00980282T ES 2211650 T3 ES2211650 T3 ES 2211650T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- amino
- alkyl
- carbon atoms
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
- C09B11/04—Diaryl- or thriarylmethane dyes derived from triarylmethanes, i.e. central C-atom is substituted by amino, cyano, alkyl
- C09B11/06—Hydroxy derivatives of triarylmethanes in which at least one OH group is bound to an aryl nucleus and their ethers or esters
- C09B11/08—Phthaleins; Phenolphthaleins; Fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
- C09B57/10—Metal complexes of organic compounds not being dyes in uncomplexed form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B69/00—Dyes not provided for by a single group of this subclass
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R1 es un grupo espaciador R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, amidoalquilo, alquilamidoalquilo, dialquilamidoalquilo, alcanoilalquilo, azidoalquilo, carbamoilalquilo, alquilo opcionalmente interrumpido por un heteroátomo; alquenilo, alqueniloxialquilo; cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo; arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilalquilo, en el que el arilo es sustituido opcionalmente por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 o 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o dialquilamino; aroilalquilo, o heteroaroilalquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, o si se consideran en conjunto, R3 y R4 forman un grupo arilo o heteroarilo condensado que, opcionalmente, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi y alcoximetilo; o R3 y R4 forman un anillo saturado condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y colorante es un resto colorante, con la condición de que el resto colorante no es dansilo; o una sal de adición de ácidos suya farmacéuticamente aceptable.
Description
Compuestos de imidazoquinolina marcados con
colorante.
La presente invención se refiere a compuestos de
imidazonaftiridina, de imidazopiridina y de imidazoquinolina que
tienen una actividad moduladora de la respuesta inmune y que
contienen un resto colorante, en particular, un resto colorante
fluorescente. La invención también se refiere a métodos para
preparar los compuestos marcados con colorantes.
Los compuestos que son marcados o etiquetados han
sido usados desde hace mucho tiempo en las ciencias de la química y
de la biología. Dichos compuestos pueden ser usados de varias
maneras. Por ejemplo, marcando un compuesto del que se conoce que es
activo biológicamente, uno puede identificar más fácilmente los
metabolitos del compuesto, uno puede determinar las posiciones de
unión y/o receptoras para la molécula, uno puede determinar cuánto
tiempo permanece el compuesto en el cuerpo o en otro sistema, y así
más.
Una manera conocida para marcar compuestos
consiste en la unión de un marcador colorante al compuesto.
Típicamente, esto se realiza mediante el anclaje de un resto
colorante sobre la molécula activa biológicamente o mediante la
incorporación del resto colorante a la molécula activa
biológicamente durante su síntesis. Es importante que el compuesto
marcado retenga las propiedades críticas del compuesto sin marcar
tal como la selectividad de unión a un receptor o a un ácido
nucleico, la activación o inhibición de una enzima concreta, o la
capacidad para incorporarse a una membrana biológica. Existe una
amplia variedad de restos colorantes disponibles, incluyendo por
ejemplo, colorantes de difluoruro de dipirrometenboro, fluoresceína,
derivados de la fluoresceína, rodamina, derivados de la rodamina y
el Rojo Texas.
Las imidazonaftiridinas, las imidazopiridinas y
las imidazoquinolinas forman parte de una clase única de compuestos
modificadores de la respuesta inmune que tienen la capacidad de
inducir la biosíntesis de interferón y otras citoquinas. Véase, por
ejemplo, Gerster, Patente de EE.UU. nº 4 689 338; Gerster y col.,
Patente de EE.UU. nº 4 929 624; Gerster, Patente de EE.UU. nº 5 268
376; Gerster y col., Patente de EE.UU. nº 5 389 640; Nikolaides y
col., Patente de EE.UU. nº 5 352 784; Lindstrom y col., Patente de
EE.UU. nº 5 494 916; y la Publicación Internacional WO 99/29693.
Típicamente los colorantes, en particular los colorantes
fluorescentes, son moléculas relativamente grandes, voluminosas y es
posible que un sustituyente tan grande pueda perjudicar a la
capacidad del compuesto para unirse o, en general, para
interaccionar con las células sujeto de la manera que causa una
respuesta biológica.
Hemos descubierto una clase de compuestos de
imidazonaftiridina, de imidazopiridina y de imidazoquinolina
marcados con colorante que retienen su capacidad para inducir
citoquinas. Estos compuestos emplean un grupo espaciador para
separar el resto colorante del núcleo activo del compuesto de tal
forma que el voluminoso resto colorante no interfiere con la
actividad biológica de la molécula. Los compuestos de la invención
tienen la fórmula general (I):
(I)
en la
que:
R_{1} es un grupo espaciador
R_{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
amidoalquilo, alquilamidoalquilo, dialquilamidoalquilo,
alcanoilalquilo, azidoalquilo, carbamoilalquilo, alquilo
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo; alquenilo,
alqueniloxialquilo; cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo; arilo,
aralquilo, aralquenilo, heteroarilalquilo, en el que el arilo es
sustituido opcionalmente por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de 1 ó 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o
dialquilamino; aroilalquilo, o heteroaroilalquilo;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino,
alquilamino, dialquilamino, o si se consideran en conjunto, R_{3}
y R_{4} forman un grupo arilo o heteroarilo condensado que,
opcionalmente, está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi y alcoximetilo; o
R_{3} y R_{4} forman un anillo saturado
condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, halo y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
COLORANTE es un resto colorante, con la condición
de que el resto colorante no es dansilo; o una sal de adición de
ácidos suya farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invención proporciona métodos
para preparar los compuestos de imidazonaftiridina, de
imidazopiridina y de imidazoquinolina marcados con colorante.
Figura 1: es la representación de un histograma
de la intensidad de fluorescencia de células incubadas sólo con un
colorante fluorescente.
Figura 2: es la representación de un histograma
de la intensidad de fluorescencia de células incubadas con un
compuesto marcado de la invención en el que la marca es el colorante
usado en la incubación de la Figura 1.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención
proporciona compuestos marcados con colorante que modifican la
respuesta inmune de fórmula (I):
(I)
en la
que:
R_{1} es un grupo espaciador
R_{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
amidoalquilo, alquilamidoalquilo, dialquilamidoalquilo,
alcanoilalquilo, azidoalquilo, carbamoilalquilo, alquilo
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo; alquenilo,
alqueniloxialquilo; cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo; arilo,
aralquilo, aralquenilo, heteroarilalquilo, en el que el arilo es
sustituido opcionalmente por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de 1 ó 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o
dialquilamino; aroilalquilo, o heteroaroilalquilo;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino,
alquilamino, dialquilamino, o si se consideran en conjunto, R_{3}
y R_{4} forman un grupo arilo o heteroarilo condensado que,
opcionalmente, está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi y alcoximetilo; o
R_{3} y R_{4} forman un anillo saturado
condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, halo y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
COLORANTE es un resto colorante, con la condición
de que el resto colorante no es dansilo; o una sal de adición de
ácidos suya farmacéuticamente aceptable.
En este documento, los siguientes términos tienen
los significados que se les asigna a continuación, a no ser que se
indique de otra forma:
Los grupos alquilo y alquenilo contienen de 1 a 8
(o de 2 a 8) átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o
ramificados. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 8
miembros en el anillo y pueden estar sustituidos opcionalmente con
grupos alquilo. Los grupos heterocíclicos pueden contener de 3 a 8
miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma
independiente entre O, S, y N.
Los grupos arilo son anillos o sistemas de
anillos carbocíclicos aromáticos. Los grupos heteroarilo son anillos
o sistemas de anillos que contienen de 1 a 6 heteroátomos
seleccionados de forma independiente entre O, S, y N. Un grupo arilo
preferido es el benceno. Los grupos heteroarilo preferidos son
anillos sencillos que tienen de 5 a 6 miembros y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, S, y
N.
Los heteroátomos son O, S, o N.
El término "oil" se usa para indicar la
presencia de un grupo carbonilo en el radical. Por ejemplo,
"aroil" se usa para referirse a un grupo aromático que está
unido mediante un grupo carbonilo al resto de la estructura.
El grupo espaciador es un grupo orgánico de unión
que permite a un resto colorante estar unido a un compuesto de
imidazonaftiridina, de imidazopiridina o de imidazoquinolina sin
reducir de forma sustancial su actividad biológica. Aunque la
invención no está sujeta a ninguna teoría de operación, se piensa
que el grupo espaciador establece una distancia suficiente entre el
núcleo activo de la molécula y el voluminoso resto colorante de tal
modo que el resto colorante no interfiere con las interacciones
entre el núcleo activo y las células que dan lugar a la inducción de
citoquina. Por lo tanto, el grupo espaciador puede ser cualquier
grupo orgánico divalente de unión que no interfiera por sí mismo con
la actividad biológica de la molécula y que permita que se incluya
un resto colorante en la molécula sin reducir de forma sustancial su
actividad biológica. En este contexto, la actividad biológica de un
compuesto no ha sido perjudicada de manera significativa si el
compuesto marcado induce la biosíntesis de interferón o de factor de
necrosis tumoral cuando se evalúa a una concentración inferior o
igual a aproximadamente 50 \mug/ml de acuerdo con el Método de
Prueba 1 proporcionado más adelante.
Un grupo espaciador preferido tiene la fórmula
estructural (II):
Preferiblemente, si el grupo espaciador tiene la
fórmula (II) el grupo metileno que está fuera del corchete se une al
resto colorante.
Otro grupo espaciador preferido tiene la fórmula
estructural (III):
---(CH_{2})_{2-12}---NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}---NH---
(III)
El resto colorante puede ser derivado a partir de
cualquier colorante conocido, particularmente de colorantes
fluorescentes, con la condición de que el resto colorante no sea
dansilo. Ejemplos de tipos de colorantes adecuados incluyen
colorantes de difluoruro de dipirrometenboro, fluoresceína,
derivados de la fluoresceína, rodamina, derivados de la rodamina y
el Rojo Texas. Se conocen muchos colorantes de difluoruro de
dipirrometenboro
(4,4-difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno),
véase por ejemplo, Haugland, y col., Patente de EE.UU. nº 4 774 339;
Kang, y col., Patente de EE.UU. nº 5 187 288; Haugland y col.,
Patente de EE.UU. nº 5 248 782; y Kang y col., Patente de EE.UU. nº
5 274 113. Muchos colorantes de difluoruro de dipirrometenboro están
disponibles comercialmente en Molecular Probes, Inc., Eugene,
Oregon, bajo la marca comercial fluoróforos BODIPY®. Los restos
colorantes preferidos incluyen fluoresceína y
4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno
que tiene la siguiente estructura.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen
N-[2-(4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-6-[(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3ª,4ª-diaza-s-indacen-3-propionil)amino]hexanoamida
que tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
5-{[({4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}amino)carbontioil]amino}-2-(6-hidroxi-3-oxo-3H-xanten-9-il)benzoico
que tiene la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el ácido
5-{[({2-[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}amino)carbontioil]amino}-2-(6-hidroxi-3-
oxo-3H-xanten-9-il)benzoico que tiene la siguiente estructura:
oxo-3H-xanten-9-il)benzoico que tiene la siguiente estructura:
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados de acuerdo con el método mostrado en el Esquema de
Reacción I mostrado a continuación. Una imidazonaftiridina, una
imidazopiridina o una imidazoquinolina de Fórmula IV se hace
reaccionar con un derivado colorante de Fórmula V para proporcionar
un compuesto de Fórmula I. R_{A} y R_{B} contienen ambos grupos
funcionales que son seleccionados para reaccionar uno con otro. Por
ejemplo, si R_{A} contiene una amina primaria, entonces se
selecciona un derivado colorante en el que R_{B} contiene un azide
de acilo, un aldehído, un anhídrido, un haluro de carbonilo, un
haluro, una haloacetamida, un éster de imido, un isocianato, un
isotiocianato, una maleimida, un éster de succinimidilo o un cloruro
de sulfonilo. R_{A} y R_{B} se seleccionan de tal forma que
reaccionen para proporcionar el grupo espaciador deseado R_{1}
(por ejemplo, si R_{A} es -CH_{2}CH_{2}NH_{2} y R_{B} es
-(CH_{2})_{2}C(O)NH
(CH_{2})_{5}COOH entonces R_{1} será -CH_{2}CH_{2}NHC(O)(CH_{2})_{5}NHC(O)(CH_{2})_{2}).
(CH_{2})_{5}COOH entonces R_{1} será -CH_{2}CH_{2}NHC(O)(CH_{2})_{5}NHC(O)(CH_{2})_{2}).
Los métodos para preparar los compuestos de
Fórmula IV en los que R_{A} contiene un grupo funcional son
conocidos. Véase por ejemplo, Gerster, Patente de EE.UU. nº 4 689
338; Gerster y col., Patente de EE.UU. nº 4 929 624; Gerster,
Patente de EE.UU. nº 5 268 376; Gerster y col., Patente de EE.UU. nº
5 389 640; Nikolaides y col., Patente de EE.UU. nº 5 352 784;
Lindstrom y col., Patente de EE.UU. nº 5 494 916; Andre, y col.,
Patente de EE.UU. nº 4 988 815; Gerster, Patente de EE.UU. nº 5 367
076; Gerster, Patente de EE.UU. nº 5 175 296; Nikolaides y col.,
Patente de EE.UU. nº 5 395 937; Gerster y col., Patente de EE.UU. nº
5 741 908; Lindstrom, Patente de EE.UU. nº 5 693 811; Nanba y col.,
Patente de EE.UU. nº 6 069 149, cuyas descripciones se incorporan
aquí a modo de referencia. Véase también, la Publicación
Internacional WO 99/29693. Muchos derivados de colorantes que
contienen un grupo funcional reactivo están disponibles
comercialmente (por ejemplo, fluoróforos BODIPY®, isocianato de
fluoresceína, 5-carboxifluoresceína) o pueden ser
preparados por rutas de síntesis conocidas. Véase por ejemplo,
Haugland, y col., Patente de EE.UU. nº 4 774 339; Kang, y col.,
Patente de EE.UU. nº 5 187 288; Haugland y col., Patente de EE.UU.
nº 5 248 782; y Kang y col., Patente de EE.UU. nº 5 274 113, cuyas
descripciones se incorporan aquí a modo de referencia. Generalmente,
la reacción se llevará a cabo combinando una disolución del
compuesto de Fórmula IV en un disolvente adecuado tal como la
piridina o el dimetilsulfóxido con una disolución del derivado de
colorante de Fórmula V en un disolvente adecuado tal como la
piridina o el dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo a
temperatura ambiente o a una temperatura elevada. A continuación se
aisla el producto de Fórmula I y se purifica usando métodos
convencionales.
Esquema de reacción
I
Los ejemplos mostrados a continuación se dan para
ilustrar la invención, pero no pretenden limitarla en ningún
sentido.
Método de prueba
I
Se usa un sistema de células sanguíneas humanas
in vitro para determinar la inducción de citoquina por acción
de los compuestos de la invención. La actividad se basa en la medida
de interferón y de factor de necrosis tumoral (\alpha) (IFN y TNF,
respectivamente) segregados al medio de cultivo como han descrito
Testerman y col. En "Cytokine Induction by the Immunomodulators
Imiquimod and S27609", Journal of Leukocyte Biology,
58, 365-372 (septiembre, 1995).
Se recoge sangre entera de donantes humanos sanos
mediante venipunción en tubos Vacutainer de EDTA. Se separan células
sanguíneas mononucleares periféricas (PBMCs, del inglés
"Peripheral blood mononuclear cells") de la sangre entera
mediante centrifugación de gradiente de densidad con
Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Las PBMCs se
lavan dos veces con Disolución de Sales Balanceadas de Hank (Sigma)
y a continuación se suspenden a 2 x 10^{6} células/ml en un medio
RPMI 1640 que contiene un 10% de suero fetal bovino,
L-glutamina 2 mM y una disolución de
penicilina/estreptomicina al 1% (RPMI completo). Se añaden porciones
de 1 ml de la suspensión de PBMC a placas de cultivo de tejido
esterilizadas de fondo plano de 12 a 24 pocillos.
Los compuestos son solubilizados en etanol, en
dimetilsulfóxido o en agua libre de pirógeno y a continuación se
diluyen con agua de cultivo de tejidos, hidróxido sódico 0,01 N o
ácido clorhídrico 0,01 N (la elección del disolvente dependerá de
las características químicas del compuesto que se esté probando). La
concentración de etanol o de DMSO no debería exceder una
concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo.
Generalmente los compuestos son probados usando un intervalo de
concentraciones desde aproximadamente 0,01 \mug/ml a
aproximadamente 50 \mug/ml.
La disolución de compuesto probado se añade a los
pocillos que contienen 1 ml de PBMCs en el medio. Las placas se
recubren con tapas de plástico, se mezclan suavemente y a
continuación se incuban durante 24 horas a 37ºC con una atmósfera de
dióxido de carbono al 5%.
Después de la incubación se elimina el
sobrenadante del cultivo libre de células con una pipeta de
polipropileno esterilizada y se transfiere a un tubo de
polipropileno de 12 x 75 mm. A continuación se centrífuga los tubos
a 1000 rpm (aproximadamente 800 xg) durante de 10 a 15 minutos a
4ºC. Se retira el sobrenadante y se lleva a viales de congelación
esterilizados de 2 ml. Se mantiene las muestras a -70ºC hasta que se
les analicen las citoquinas.
Las concentraciones de interferón se determinan
mediante bioensayo usando células de carcicoma de pulmón humano A549
puestas a prueba con encefalomiocarditis. Los detalles del método
del bioensayo han sido descritos por G. L. Brennan y L. H.
Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in
Micro-test Plates", Biotechniques, Junio/Julio,
78, 1983, incorporado aquí a modo de referencia. De forma breve el
método es como se indica a continuación: se incuban células A549 con
diluciones de patrón de IFN o con muestras de prueba a 37ºC durante
24 horas. A continuación, las células incubadas son infectadas con
un inóculo de virus de encefalomiocarditis. Las células infectadas
son incubadas durante otras 24 horas más a 37ºC antes de cuantificar
el efecto citopático vírico. El efecto citopático vírico se
cuantifica mediante tinción de los pocillos con un colorante vital
tal como cristal violeta seguido de un tanteo visual de las placas.
Los resultados se expresan como unidades alfa de referencia/ml
basadas en el valor obtenido para un patrón de IFN de Leucocito
Humano NIH.
La concentración de factor de necrosis tumoral
(\alpha) (TNF) se determina usando un kit ELISA disponible en
Genzyme, Cambridge, MA. Los resultados se expresan en pg/ml.
Método de prueba
2
Se usa un sistema de células sanguíneas humanas
in vitro para determinar la inducción de citoquina. La
actividad se basa en la medida de interferón y de factor de necrosis
tumoral (\alpha) (IFN y TNF, respectivamente) segregados al medio
de cultivo como han descrito Testerman y col. En "Cytokine
Induction by the Immunomodulators Imiquimod and
S-27609", Journal of Leukocyte Biology,
58, 365-372 (septiembre, 1995).
Se recoge sangre entera de donantes humanos sanos
mediante venipunción en tubos Vacutainer de EDTA. Se separan células
sanguíneas mononucleares periféricas (PBMCs, del inglés
"Peripheral blood mononuclear cells") de la sangre entera
mediante centrifugación de gradiente de densidad usando
Histopaque®-1077. Las PBMCs se lavan dos veces con Disolución de
Sales Balanceadas de Hank y a continuación se suspenden a
3-4 x 10^{6} células/ml en un medio RPMI completo.
Se añade la suspensión de PBMC a placas de cultivo de tejido
esterilizadas de fondo plano de 48 pocillos (Costar, Cambridge, MA o
Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contienen un volumen
igual de medio RPMI completo que contiene el compuesto de
prueba.
Los compuestos son solubilizados en
dimetilsulfóxido. La concentración de DMSO no debería exceder una
concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo.
Generalmente los compuestos son probados usando concentraciones que
oscilan entre 0,12 \mug/ml y 30 \mug/ml.
La disolución de compuesto probado se añade a 60
\muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se realizan
diluciones a un tercio en serie en los pocillos. La suspensión de
PBMC se añade a continuación a los pocillos a volúmenes iguales,
llevando las concentraciones de compuesto probado al intervalo
deseado (0,12 a 30 \muM). La concentración final de la suspensión
de PBMC es de 1,5-2 x 10^{6} células/ml. Las
placas se recubren con tapas de plástico esterilizadas, se mezclan
suavemente y a continuación se incuban durante de 18 a 24 horas a
37ºC con una atmósfera de dióxido de carbono al 5%.
Después de la incubación se centrifugan las
placas durante 5-10 minutos a 1000 rpm
(aproximadamente 200 x g) a 4ºC. Se elimina el sobrenadante del
cultivo libre de células con una pipeta de polipropileno
esterilizada y se transfiere a tubos de polipropileno esterilizados.
Se mantiene las muestras a una temperatura de -30 a -70ºC hasta que
análisis. Se analiza las muestras para determinar interferón
(\alpha) y factor de necrosis tumoral (\alpha) mediante
ELISA.
La concentración de interferón (\alpha) se
determina mediante ELISA usando kit Multi-Especies
Humano de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Los
resultados se expresan en pg/ml. De forma breve el método es como se
indica a continuación: se incuban células A549 con diluciones de
patrón de IFN o con muestras de prueba a 37ºC durante 24 horas.
La concentración de factor de necrosis tumoral
(\alpha) se determina usando kits ELISA disponibles en Genzyme,
Cambridge, MA; en R&D Systems, Minneapolis, MN; ó en Pharmigen,
San Diego, CA. Los resultados se expresan en pg/ml.
Parte
A
Se añadió cloruro de tionilo (32,3 ml, 0,4338
moles) y N,N-dimetilformamida (32 ml, 0,4338 moles)
de forma secuencial a una suspensión de
4-hidroxi-3-nitroquinolina
(75 g, 0,3944 moles) en diclorometano (750 ml). Se calentó la mezcla
de reacción a reflujo durante aproximadamente 2 horas y media y a
continuación se dejó a temperatura ambiente toda la noche. Se enfrió
la mezcla de reacción en un baño de hielo y a continuación se añadió
lentamente una mezcla de trietilamina (82,5 ml, 0,5916 moles) y
etanolamina (35,7 ml, 0,5916 moles) en diclorometano. Se calentó a
reflujo la mezcla de reacción durante varias horas y a continuación
se añadieron 0,5 equivalentes adicionales tanto de trietilamina como
de etanolamina. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante otra
hora más y a continuación se dejó a temperatura ambiente toda la
noche. El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó primero
con diclorometano y después con agua, y se secó para dar lugar a 75
g de
2-[(3-nitro-4-quinolinil)amino]etanol.
Parte
B
Se combinó el
2-[(3-nitro-4-quinolinil)amino]etanol
(6 g) con etanol (200 ml) y un catalizador de platino sobre carbono.
Se hidrógeno la muestra en un aparato Parr. Este procedimiento se
repitió otras cuatro veces más usando un total de 30 g del material
de partida. Las mezclas de todas las cinco hidrogenaciones fueron
combinadas y a continuación filtradas a través de una capa de filtro
de Celite® para separar el catalizador. Se concentró el filtrado a
vacío para dar lugar a
2-[(3-amino-4-quinolinil)amino]etanol
en bruto.
\newpage
Parte
C
El material en bruto de la Parte B se combinó con
ácido etoxiacético (13,4 g). Se calentó la mezcla usando un baño de
aceite hasta que la reacción se completó. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente y a continuación se diluyó con agua y se llevó
a pH básico con hidróxido sódico (6N). Se extrajo la mezcla 3 veces
con diclorometano. Se combinó los extractos, se lavaron con agua, se
secaron con sulfato magnésico y a continuación se filtraron. Se
concentró el filtrado a vacío para dar lugar a 30,8 gramos de
2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
en bruto.
Parte
D
Se añadió ácido peracético (25 ml al 32%) a la
mezcla del material de la Parte C y de acetato de metilo (350 ml).
Se calentó la mezcla de reacción a 54ºC hasta que la cromatografía
de capa fina indicó que todo el material de partida se había
consumido. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se aisló un sólido por filtración, se lavó con acetato de
metilo y a continuación se secó para dar lugar a 28,5 g de
2-etoximetil-1-(2-hidroxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(tanda 1). El filtrado fue concentrado a vacío. El residuo se diluyó
con bicarbonato sódico acuoso y a continuación se extrajo 3 veces
con diclorometano. Se combinó los extractos, se lavaron una vez con
bicarbonato sódico acuoso, se lavaron dos veces con agua, se secaron
con sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron
a vacío para dar lugar a 1,6 g más de producto (tanda 2).
Parte
E
Se combinaron las tandas 1 y 2 de la Parte D y se
mezclaron con diclorometano (600 ml). Se añadió hidróxido amónico
concentrado (450 ml). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de
hielo y a continuación se añadió lentamente cloruro de
p-toluensulfonilo (22 g) a la mezcla. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
cromatografía de capa fina indicó la presencia de una traza del
material de partida por lo que se añadió 1 g de cloruro de
p-toluensulfonilo y la mezcla de reacción se agitó
durante otra hora más. Se aisló un sólido por filtración, se lavó
con diclorometano y a continuación se secó para dar lugar a 20,2 g
de
4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
en bruto. Se disolvió una porción de 1 g de este material en acetona
(aproximadamente 10 ml). Se añadió cloruro/metanol (1 g/5 ml) hasta
que la disolución se volvió ácida. Se formó un precipitado de forma
inmediata. Se calentó la mezcla en un baño de vapor durante 10
minutos. Se aisló el sólido por filtración, se lavó con acetona y a
continuación se recristalizó a partir de metanol/acetona para dar
lugar a 0,7 g de hidrocloruro de
4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
como un sólido de color blancuzco. Análisis: calculado para
C_{15}H_{19}ClN_{4}O: %C, 55,81%; %H, 5,93; %N, 17,36;
Encontrado: %C, 55,91; %H, 5,90; %N, 17,35.
Parte
F
Se combinó cloruro de tionilo (5 ml) y
4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
(1 g) y se calentó sobre un baño de vapor hasta que la cromatografía
en capa fina (20% metanol/acetato de etilo) mostró la desaparición
del material de partida. La mezcla de reacción fue enfriada hasta
temperatura ambiente y a continuación se vertió lentamente en una
mezcla de agua y hielo. Se neutralizó la mezcla con bicarbonato
sódico y a continuación se extrajo 3 veces con diclorometano. Se
combinaron los extractos, se lavaron 3 veces con bicarbonato sódico
acuoso, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y a
continuación se concentraron a vacío. Se añadió acetona
(aproximadamente 10 ml) al residuo seguido de cloruro
hidrogenometanólico (aproximadamente 1 ml). Se llevó la mezcla a
reflujo y se formó un precipitado. Se enfrió la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente. Se aisló el precipitado mediante
filtración y a continuación se lavó con acetona. El sólido se
disolvió en metanol caliente y a continuación fue precipitado
mediante adición de acetona. Se aisló el precipitado mediante
filtración, se lavó con agua y a continuación se secó para dar lugar
a hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
Análisis: calculado para C_{15}H_{18}ClN_{4}: %C, 52,80%; %H,
5,32; %N, 16,42; Encontrado: %C, 52,67; %H, 5,21; %N, 16,29.
Parte
G
Se añadió azide de sodio (14,7 g) a una
disolución de
1-(2-cloroetil)-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(22,8 g preparados de acuerdo con el método de la Parte F) en
N,N-dimetilformamida (75 ml). Se calentó la mezcla
de reacción a reflujo durante varias horas y a continuación se
permitió que se enfriase hasta temperatura ambiente a lo largo de la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y a
continuación fue extraída 3 veces con acetato de etilo. Se
combinaron los extractos, se lavaron 3 veces con agua, se secaron
sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se
concentraron hasta sequedad a vacío para dar lugar a
1-(2-azidoetil)-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
en bruto en la forma de aceite.
Parte
H
Se añadió catalizador de platino sobre carbono a
una disolución del material en bruto de la Parte G en etanol (250
ml). La mezcla fue reducida en un aparato Parr. Se evacuó la botella
varias veces para eliminar el nitrógeno y se siguió el progreso de
la reacción mediante cromatografía de capa fina. Se filtró la mezcla
de reacción a través de un filtro Celite® para separar el
catalizador y se lavó el relleno del filtro con etanol caliente. Se
concentró el filtrado a vacío para dar lugar a un aceite que fue
purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo
con metanol/acetato de etilo). Un intento de recristalizar el aceite
purificado produjo un precipitado que fue aislado mediante
filtración. El filtrado fue concentrado a vacío para dar lugar a un
aceite. El aceite se disolvió en etanol. Una porción fue separada
para un uso posterior. El resto se combinó con cloruro de hidrógeno
al 10% en etanol y se llevó a reflujo. La mezcla se enfrió en un
baño de hielo y a continuación se filtró para aislar el sólido
resultante. El sólido fue recristalizado a partir de etanol para dar
lugar a tricloruro de
2-(4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanoamina.
Análisis: calculado para C_{15}H_{22}Cl_{3}N_{5}O: %C,
45,64%; %H, 5,62; %N, 17,74; Encontrado: %C, 46,14; %H, 5,64; %N,
17,83.
Se combinó una disolución que contiene ácido
6-((4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-propionil)amino)hexanoico,
éster de succinimidilo (5 mg, BODIPY®FL-X,SE de
Molecular Probes) disuelto en dimetilsulfóxido (1 ml) con
trihidrocloruro de
2-(4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanamina
(2,5 mg). Se añadió piridina (5 gotas) y la mezcla de reacción se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
fue purificada mediante cromatografía de líquidos de alta resolución
usando una columna de fase inversa Bondapack C18 de 12,5 nm
(disponible en Waters, Milford, MA) eluyendo con un gradiente
compuesto de acetonitrilo en agua. En una elución típica, el
contenido de acetonitrilo se incrementó desde 5% hasta 30% durante
los primeros 15 minutos, seguido por una elución isocrática durante
10 minutos con 30% de acetonitrilo, un gradiente de 5 minutos hasta
50% de acetonitrilo, a continuación una elución isocrática durante 5
minutos con 50% de acetonitrilo. Todos los disolventes contenían
0,1% de ácido trifluoracético. Las fracciones que contienen el
compuesto marcado fueron identificadas inicialmente mediante la
comparación de cromatogramas del fluoróforo libre y del compuesto
sin marcar con los de la mezcla de reacción. A continuación, las
fracciones que contienen el compuesto marcado fueron recogidas,
reunidas y liofilizadas. El compuesto marcado tenía una masa
molecular de 672,08 determinada por electrospray con espectroscopía
de masas. La masa calculada es 672,35 basada en la fórmula empírica
propuesta C_{35}H_{45}N_{8}O_{3}BF_{2}. El espectro de
absorción UV-visible mostró bandas de absorción a
505 nm y a 325 nm que son características de la marca fluorescente y
del compuesto sin marcar respectivamente.
El compuesto marcado del Ejemplo 1 y el
intermedio sin marcar (tricloruro de
2-(4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanoamina)
fueron probados juntos en cuanto a su capacidad para inducir
biosíntesis de citoquina usando el Método de Prueba 1 descrito
antes. El compuesto del Ejemplo 1 fue solubilizado en etanol. El
intermedio sin marcar fue solubilizado en agua de cultivo de tejido.
Los resultados se muestran en la tabla siguiente.
Se recogió sangre entera por venipunción en tubos
Vacutainer de EDTA a partir de donantes humanos sanos. Se separan
PBMCs a partir de la sangre entera mediante centrifugación de
gradiente de densidad con ficoll hypaque (Sigma Chemicals, St.
Louis, MO) como se ha descrito en Testerman. Las PBMCs fueron
suspendidas a 2 x 10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 que
contiene un 10% de suero fetal bovino, L-glutamina 2
mM y una disolución de penicilina/estreptomicina (RPMI completo).
Las células fueron incubadas a continuación en tubos de
polipropileno de 12 x 75 mm durante 1 hora a 37ºC tanto con el
compuesto marcado del Ejemplo 1 como con el fluroróforo BODIPY usado
para preparar el compuesto marcado. Después de la incubación las
células son lavadas dos veces con tampón de tinción (Tampón salino
de fosfato de Dulbecco, sin calcio y magnesio, 1% de suero fetal
bovino desactivado por calor, y 0,1% de azide de sodio). Las células
fueron suspendidas en el tampón de tinción y fueron transferidas a
tubos de poliestireno de 12 x 75 mm para ser analizadas por
citometría de flujo. La unión a las células mononucleares fue
determinada por fluorescencia usando un citómetro de flujo FACScan
(comprado a Becton Dickinson).
Los histogramas de las Figuras 1 y 2 muestran la
intensidad de fluorescencia habiendo sido vistas las poblaciones de
células más altamente fluorescentes aún más hacia la derecha. El
área de la señal marcada como M3 en los histogramas indica la unión
de la fluorescencia a la población de monocitos en las células
sanguíneas mononucleares periféricas. Se ha demostrado que estos
monocitos son las células principales que producen citoquinas en
respuesta a las imidazoquinolinas (Gibson y col., en "Cellular
Requirements for Cytokine Production in Response to the
Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal
of Interferon and Cytokine Research, 15,
537-545 (1995). El histograma de la Figura 1 fue
obtenido a partir de células incubadas con el fluoróforo BODIPY. El
histograma de la Figura 2 fue obtenido a partir de células incubadas
con el compuesto marcado con BODIPY del Ejemplo 1. Estos histogramas
demuestran que el compuesto marcado del Ejemplo 1 se une a células
sanguíneas mononucleares periféricas humanas mientras que el
fluoróforo BODIPY no lo hace por sí mismo, y que los monocitos se
unen más eficazmente que otras PBMCs.
El compuesto marcado del Ejemplo 1 no mostró una
unión significativa a los monocitos cuando se incuba con PBMCs
humanas a 4ºC durante 1 hora. Se obtuvo un histograma similar al de
la Figura 1, lo que indica que la unión probablemente es
intracelular.
Parte
A
Se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (30
ml, 0,32 moles) durante un periodo de 1 hora a una disolución de
3-nitroquinolin-4-ol
(50 g, 0,26 moles) en N,N-dimetilformamida (150 ml).
La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante media
hora y a continuación se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. El
sólido resultante fue aislado por filtración y a continuación fue
suspendido en cloroformo (750 ml). La suspensión fue calentada sobre
un baño de vapor y a continuación fue filtrada aún caliente. El
filtrado se vertió en un embudo de decantación y la capa de
cloroformo fue separada del agua residual. Se añadió trietilamina
(29 ml) a la capa de cloroformo seguido de una lenta adición de
terc-butil-N-(4-aminobutil)carbamato.
Se siguió la evolución de la reacción mediante cromatografía de capa
fina. Cuando todo el material de partida había desaparecido, la
mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico
y a continuación se concentró a vacío para dar lugar a 66 g de
1,1-dimetiletil-N-{4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]butil}carbamato
en la forma de un sólido amarillo.
Parte
B
Se añadió platino sobre carbono (3,6 g al 5%) a
una disolución de
1,1-dimetiletil-N-{4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]butil}carbamato
(36,1 g, 100 mmol) en tolueno (1,5 l). La mezcla se hidrógeno a 350
KPa (3,5 Kg/cm^{2}) durante tres horas. La mezcla de reacción fue
filtrada a través de una capa de filtro Celite® para separar el
catalizador. El filtrado fue concentrado a vacío para dar lugar a
30,1 g de
1,1-dimetiletil-N-{4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]butil}carbamato
en bruto en la forma de un jarabe naranja viscoso.
Parte
C
En atmósfera de nitrógeno, se enfrió una
disolución del material de la Parte B en diclorometano (1 l) hasta
0ºC. Se añadió trietilamina (13 ml, 93,3 mmol). Se añadió cloruro de
metoxipropionilo (11,5 g, 91,2 mmol) a lo largo de un periodo de 10
minutos. Se retiró el baño de hielo. Después de 1 hora la mezcla de
reacción fue concentrada para dar lugar a un sólido naranja pálido.
Este material fue combinado con etanol (1 l) y trietilamina (39 ml).
Se calentó la mezcla a aproximadamente 75ºC toda la noche. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a
continuación fue concentrada a vacío para dar lugar a un aceite. El
aceite fue combinado con dietil éter (750 ml), fue agitado durante
aproximadamente 15 minutos y a continuación fue filtrado. El
filtrado fue concentrado a vacío para dar lugar a 34,5 g de
1,1-dimetiletil-N-[4-(2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]
carbamato en bruto en la forma de un jarabe marrón.
Parte
D
En atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (12,86 g a >77%) a una
disolución de
1,1-dimetiletil-N-[4-(2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]
quinolin-1-il)butil]
carbamato (21,3 g, 53,5 mmol) en diclorometano (200 ml). La mezcla
de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente toda la noche.
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico adicional (200
mg a >77%). Después de 2 horas la mezcla de reacción fue lavada
con agua, con bicarbonato sódico acuoso, con agua y finalmente con
salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico y a
continuación fue concentrada en atmósfera de nitrógeno para dar
lugar a 22 g de
1-{4-[(1,1-dimetiletilcarbonil)amino]butil}-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido
en bruto en la forma de un jarabe pegajoso.
Parte
E
Se añadió hidróxido amónico concentrado
(aproximadamente 50 ml) a una disolución del material de la Parte D
en diclorometano (200 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla de
reacción se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de tosilo (10,2 g,
53,5 mmol) con una agitación rápida a lo largo de un periodo de 10
minutos. Se retiró el baño de hielo y se dejó agitando la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. Las capas fueron separadas. La capa
orgánica fue lavada con carbonato sódico al 1% (3 veces), con agua y
con salmuera; fue secada sobre sulfato sódico y a continuación fue
concentrada a vacío para dar lugar a 20,0 g de
1,1-dimetiletil-N-[4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo
[4,5-c]quinolin-1-il)butil]
carbamato en bruto en la forma de un sólido amarillo mostaza.
Parte
F
Se calentó una mezcla de
1,1-dimetiletil-N-[4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]
carbamato (18 g) y cloruro de hidrógeno/etanol (40 ml 2M) hasta aproximadamente 70ºC. Después de 90 minutos se añadió otros 40 ml de cloruro de hidrógeno/etanol. Después de aproximadamente otra hora más, se dejó enfriar la mezcla de reacción a la vez que se purgaba con nitrógeno para eliminar el exceso de cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se concentró hasta casi sequedad. El residuo fue triturado con dietil éter. El sólido resultante fue aislado por filtración y a continuación fue secado a alto vacío para dar lugar a 15,8 g de la sal de dihidrocloruro en la forma de sólido marrón claro.
carbamato (18 g) y cloruro de hidrógeno/etanol (40 ml 2M) hasta aproximadamente 70ºC. Después de 90 minutos se añadió otros 40 ml de cloruro de hidrógeno/etanol. Después de aproximadamente otra hora más, se dejó enfriar la mezcla de reacción a la vez que se purgaba con nitrógeno para eliminar el exceso de cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se concentró hasta casi sequedad. El residuo fue triturado con dietil éter. El sólido resultante fue aislado por filtración y a continuación fue secado a alto vacío para dar lugar a 15,8 g de la sal de dihidrocloruro en la forma de sólido marrón claro.
Se disolvió una porción de la sal (10 g) en agua.
Se ajustó la disolución a pH 11 mediante la adición de hidróxido
amónico y a continuación fue extraída varias veces con cloroformo.
Los extractos fueron combinados y concentrados a vacío. El residuo
se transformó en pasta con tolueno y a continuación fue concentrado
hasta sequedad (3X) para dar lugar a 6,6 g de
4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butanoamina
en la forma de un sólido marrón/amarillo.
Se añadió lentamente una disolución de
4-(-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butanoamino
(0,11 g, 0,35 mmol) en piridina caliente (2 ml) a una disolución de
fluorescein-5-isotiocianato (0,138
g, 0,35 mmol) en piridina caliente (2 ml). Se mantuvo la mezcla de
reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió metanol (15
ml) para apagar la mezcla de reacción y a continuación se agitó
durante una hora. El sólido resultante fue aislado por filtración,
se llevó a pasta con metanol hirviendo, y a continuación se secó
para dar lugar a 0,12 g del producto deseado en la forma de un
aceite naranja, p.f. >245ºC. Tanto el análisis de cromatografía
de capa fina como el análisis de cromatografía de líquidos de alta
resolución indicaron que era un producto puro. Análisis: Calculado
para C_{38}H_{34}N_{6}O_{6}S: %C, 64,94; %H, 4,88; %N,
11,96; Encontrado: %C, 61,33; %H, 5,09; %N, 11,39. Espectroscopia de
masas de alta resolución: TM = 703,2339 Da., MM = 703,2315 Da.
Parte
A
Se añadió trietilamina (66,8 g, 0,66 mmol) a una
disolución de
terc-butil(N-2-aminoetil)carbamato
(55,0 g, 0,34 mmol) en diclorometano anhidro (500 ml). Se añadió
lentamente
4-cloro-3-nitroquinolina
(68,2 g, 0,33 mmol). La mezcla de reacción era exotérmica. Se dejó
la mezcla de reacción agitando toda la noche. El precipitado
resultante fue aislado por filtración y fue enjuagado con agua para
dar lugar a un sólido amarillo. El filtrado fue lavado con agua, fue
secado sobre sulfato magnésico y a continuación fue concentrado para
dar lugar a un sólido amarillo. Se combinaron las dos cargas de
sólido, se llevaron a pasta con hexano, se filtraron y a
continuación se secaron para dar lugar a 101 g de
1,1-dimetiletil-N-{2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etil}carbamato
en la forma de un sólido amarillo.
Parte
B
Se añadió platino sobre carbono (1,0 g al 10%) y
sulfato sódico (2 g) a una pasta de
1,1-dimetiletil-N-{2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etil}carbamato
(100 g, 0,30 mol) en tolueno (500 ml). Se colocó el recipiente de
reacción sobre un aparato Parr a 350 Kpa (3,5 Kg/cm^{2}) de
presión de hidrógeno toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró
la mezcla de reacción a través de una capa de filtro Celite® para
eliminar el catalizador. El filtrado fue concentrado a vacío para
dar lugar a 73 g de
1,1-dimetiletil-N-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etil}carbamato
en la forma de un aceite de color oro oscuro. El análisis de
cromatografía de capa fina (gel de sílice; 10% de metanol en
diclorometano) indicó que el material era puro.
Parte
C
Se añadió trimetilortovalerato (5,9 g, 36,4 mmol)
con agitación a una disolución de
1,1-dimetiletil-N-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etil}carbamato
(10,0 g, 33,1 mmol) en tolueno anhidro (100 ml). Se calentó la
mezcla de reacción a reflujo. Se elimino una porción de 10 ml de
tolueno usando una trampa Dean Stark y la mezcla de reacción se
mantuvo durante 36 horas. Se eliminaron 40 ml adicionales de tolueno
y a continuación se dejó enfriar la reacción hasta temperatura
ambiente bajo continua agitación. El precipitado resultante fue
aislado por filtración y fue secado para dar lugar a 6,2 g de
1,1-dimetiletil-N-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato
en la forma de un sólido marrón claro. El análisis de cromatografía
de capa fina (gel de sílice; 10% de metanol en diclorometano) indicó
que el material era puro.
Parte
D
Se añadió lentamente ácido
3-cloroperbenzoico (5,15 g al 60%, 17,9 mmol) con
fuerte agitación a una disolución de
1,1-dimetiletil-N-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato
(6,0 g, 16,3 mmol) en cloroformo (60 ml). Se mantuvo la mezcla de
reacción a temperatura ambiente toda la noche y a continuación se
apagó con carbonato sódico acuoso (250 ml al 1%). Se separaron las
capas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato magnésico y a
continuación fue concentrada a vacío para dar lugar a
aproximadamente 6,3 g de
1-{2-[(1,1-dimetiletilcarbonil)amino]etil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido
en la forma de una espuma marrón claro.
Parte
E
Se enfrió una disolución de
1-{2-[(1,1-dimetiletilcarbonil)
amino]etil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-
óxido (39 g, 101 mmol) en cloroformo (300 ml) en un baño de hielo. Se añadió isocianato de tricloroacetilo (21 g, 112 mmol) con agitación. Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se apagó la mezcla de reacción con hidróxido amónico concentrado (40 ml) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción. Se separó las capas. La capa orgánica fue secad sobre sulfato magnésico y a continuación fue concentrada a vacío para dar lugar a un aceite de color dorado. Este material fue recristalizado a partir de isopropanol al 90% para dar lugar a 30,2 g de 1,1-dimetiletil-N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato.
óxido (39 g, 101 mmol) en cloroformo (300 ml) en un baño de hielo. Se añadió isocianato de tricloroacetilo (21 g, 112 mmol) con agitación. Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se apagó la mezcla de reacción con hidróxido amónico concentrado (40 ml) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción. Se separó las capas. La capa orgánica fue secad sobre sulfato magnésico y a continuación fue concentrada a vacío para dar lugar a un aceite de color dorado. Este material fue recristalizado a partir de isopropanol al 90% para dar lugar a 30,2 g de 1,1-dimetiletil-N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato.
Parte
F
Se añadió ácido trifluoracético (100 ml) con
agitación a una disolución de
1,1-dimetiletil-N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato
(30,0 g, 78,2 mmol) en acetonitrilo (100 ml). Se mantuvo la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación
fue concentrada a vacío. El residuo fue disuelto en una cantidad
mínima de agua y se ajustó el pH de la disolución a pH 13 usando
hidróxido sódico al 10%. El precipitado resultante fue aislado por
filtración y fue secado a alto vacío para dar lugar a 18,1 g de
2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanoamina
en la forma de un sólido blancuzco, p.f.
196-199ºC.
Se añadió una disolución de
fluorescein-5-isotiocianato (778 mg,
2,0 mmol) en piridina (5 ml) a una disolución de
2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanoamina
(566 mg, 2,0 mmol) en piridina (5 ml). Se calentó a reflujo la
mezcla de reacción durante 30 minutos y a continuación se vertió en
agua (50 ml). El sólido naranja resultante fue aislado por
filtración, fue secado a alto vacío y a continuación fue
recristalizado a partir de piridina para dar lugar a 0,76 g del
producto deseado en la forma de un sólido naranja, p.f. >245ºC.
El análisis con cromatografía de líquidos de alta resolución indicó
que el producto era puro. Análisis: Calculado para
C_{37}H_{32}N_{6}O_{5}S: %C, 66,06; %H, 4,79; %N, 12,49;
Encontrado: %C, 63,03; %H, 4,89; %N, 12,59. Espectroscopia de masas
de alta resolución: TM = 673,2233 Da., MM = 673,2251 Da.
Los compuestos marcados de los Ejemplos 2 y 3
fueron evaluados en su capacidad para inducir biosíntesis de
citoquina usando el Método de Prueba 2 descrito anteriormente. Los
resultados se muestran en la tabla siguiente en la que un "+"
indica que el compuesto inducía la citoquina indicada a esa
concentración en particular y un "-" que el compuesto no
inducía la citoquina indicada a esa concentración en particular.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I):
(I)
en la
que:
R_{1} es un grupo espaciador
R_{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
amidoalquilo, alquilamidoalquilo, dialquilamidoalquilo,
alcanoilalquilo, azidoalquilo, carbamoilalquilo, alquilo
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo; alquenilo,
alqueniloxialquilo; cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo; arilo,
aralquilo, aralquenilo, heteroarilalquilo, en el que el arilo es
sustituido opcionalmente por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de 1 ó 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o
dialquilamino; aroilalquilo, o heteroaroilalquilo;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino,
alquilamino, dialquilamino, o si se consideran en conjunto, R_{3}
y R_{4} forman un grupo arilo o heteroarilo condensado que,
opcionalmente, está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi y alcoximetilo; o
R_{3} y R_{4} forman un anillo saturado
condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halo o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
COLORANTE es un resto colorante, con la condición
de que el resto colorante no es dansilo; o una sal de adición de
ácidos suya farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} tiene la siguiente estructura:
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} tiene la siguiente estructura:
---(CH_{2})_{2-12}---NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}---NH---4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
COLORANTE es un resto colorante fluorescente.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
el resto colorante fluorescente se selecciona del grupo que consiste
en colorantes de difluoruro de dipirrometenboro, fluoresceína,
derivados de la fluoresceína, rodamina, derivados de la rodamina y
el Rojo Texas.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
el resto colorante fluorescente es un colorante de difluoruro de
dipirrometenboro.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
COLORANTE tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
el resto colorante fluorescente es fluoresceína.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{3} y R_{4} en conjunto forman un grupo arilo condensado, que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que está sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi y
alcoximetilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{3} y R_{4} en conjunto forman un anillo bencénico.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{3} y R_{4} en conjunto forman un anillo saturado
condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, halo y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente hidrógeno, un
alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o dialquilamino.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{2} es hidrógeno, alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de
carbono, o alcoxialquilo en el que el grupo alcoxi contiene de 1 a 4
átomos de carbono y el grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de
carbono.
14. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la siguiente estructura:
16. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la siguiente estructura:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16372499P | 1999-11-05 | 1999-11-05 | |
| US163724P | 1999-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2211650T3 true ES2211650T3 (es) | 2004-07-16 |
Family
ID=22591299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00980282T Expired - Lifetime ES2211650T3 (es) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Compuestos de imidazoquinolina marcados con colorante. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6376669B1 (es) |
| EP (1) | EP1228147B1 (es) |
| JP (1) | JP2004500347A (es) |
| AT (1) | ATE258963T1 (es) |
| AU (1) | AU1756601A (es) |
| CA (1) | CA2390163A1 (es) |
| DE (1) | DE60008133T2 (es) |
| DK (1) | DK1228147T3 (es) |
| ES (1) | ES2211650T3 (es) |
| NO (1) | NO20021974L (es) |
| PT (1) | PT1228147E (es) |
| WO (1) | WO2001034709A1 (es) |
Families Citing this family (151)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6576419B1 (en) | 1993-07-23 | 2003-06-10 | University Of Utah Research Foundation | Assay procedure using fluorogenic tracers |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| WO2006091720A2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
| DE60230340D1 (de) * | 2001-11-16 | 2009-01-22 | 3M Innovative Properties Co | N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung |
| NZ532769A (en) * | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| ES2541132T3 (es) * | 2002-02-22 | 2015-07-16 | Meda Ab | Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B |
| MXPA04012199A (es) * | 2002-06-07 | 2005-02-25 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas sustituidas con eter. |
| EP1545597B1 (en) | 2002-08-15 | 2010-11-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| AU2003299082A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-19 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| WO2004058759A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| CA2511538C (en) * | 2002-12-30 | 2013-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
| EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
| CA2517528A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| EP1605943A4 (en) * | 2003-03-07 | 2008-01-16 | 3M Innovative Properties Co | 1-AMINO-1H-imidazoquinolines |
| US7699057B2 (en) * | 2003-03-13 | 2010-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating skin lesions |
| AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| CA2518282C (en) * | 2003-03-13 | 2012-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods of improving skin quality |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| US20040202720A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
| CA2534042A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Compositions for encapsulation and controlled release |
| CA2534313C (en) * | 2003-08-05 | 2013-03-19 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| TW200510412A (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-16 | 3M Innovative Properties Co | Oxime substituted imidazo-containing compounds |
| CA2535338C (en) | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
| US8961477B2 (en) * | 2003-08-25 | 2015-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
| CA2536136C (en) * | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
| JP2007504172A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜に関連した症状の処置に関する方法 |
| JP2007504269A (ja) * | 2003-09-05 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法 |
| WO2005033049A2 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF |
| JP5043435B2 (ja) * | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| NZ546274A (en) | 2003-10-03 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analags thereof |
| AU2004285575A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| CN1906193A (zh) * | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 肟取代的咪唑环化合物 |
| AU2004291122A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| AR046781A1 (es) | 2003-11-25 | 2005-12-21 | 3M Innovative Properties Co | Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas. |
| EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
| EP1689361A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| WO2005076783A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
| WO2005066170A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| CA2552101A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
| WO2005066169A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| US20050239735A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-10-27 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
| AU2005222995B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
| WO2005094531A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| EP1735010A4 (en) * | 2004-04-09 | 2008-08-27 | 3M Innovative Properties Co | METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI) |
| JP2008505857A (ja) * | 2004-04-28 | 2008-02-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法 |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) * | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| EP1765348B1 (en) * | 2004-06-18 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| US20060045886A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Kedl Ross M | HIV immunostimulatory compositions |
| AU2005282523A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1H imidazo ring systems and methods |
| AU2005282726B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-06-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
| US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| JP2008515928A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｄｎａワクチンのためのアジュバント |
| WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| JP2008526765A (ja) | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚転移の処置 |
| US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| WO2006074003A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
| CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| WO2006084251A2 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
| AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| AU2006212765B2 (en) | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| CA2597446A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| JP2008530113A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法 |
| AU2006216799A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| JP2008531567A (ja) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
| AU2006216686A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| US8178677B2 (en) * | 2005-02-23 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| MX2007011112A (es) | 2005-03-14 | 2007-11-07 | Graceway Pharmaceuticals Llc | Metodo para tratar queratosis actinica. |
| US7943636B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| JP2008539252A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫活性化組成物 |
| EA200800782A1 (ru) * | 2005-09-09 | 2008-08-29 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| JP5247458B2 (ja) | 2005-11-04 | 2013-07-24 | スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー | ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法 |
| WO2007100634A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| WO2007106854A2 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
| US7906506B2 (en) * | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| US8178539B2 (en) * | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| NZ599446A (en) | 2008-03-24 | 2013-11-29 | 4Sc Discovery Gmbh | Novel substituted imidazoquinolines |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| HUE033901T2 (en) | 2010-08-17 | 2018-01-29 | 3M Innovative Properties Co | Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| BR112013031039B1 (pt) | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
| JP6460789B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| DK2844282T3 (da) | 2012-05-04 | 2019-07-15 | Pfizer | Prostata-associerede antigener og vaccine-baserede immunterapiregimener |
| MX2015008773A (es) | 2013-01-07 | 2015-11-06 | Univ Pennsylvania | Composiciones y metodos para tratar linfoma cutaneo de celulas t. |
| CN105873587B (zh) | 2013-11-05 | 2020-07-21 | 3M创新有限公司 | 基于芝麻油的注射配制品 |
| US10548985B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-02-04 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors |
| DK3166976T3 (da) | 2014-07-09 | 2022-04-11 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer |
| CN105017329B (zh) * | 2015-07-23 | 2017-11-03 | 北京大学 | 一类基于三齿阴离子配体的铕配合物发光材料 |
| WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
| MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
| CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
| CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| BR112019027025A2 (pt) * | 2017-06-23 | 2020-06-30 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | composições farmacêuticas |
| EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
| CA3034912A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-08-28 | Pfizer Inc. | Il-15 variants and uses thereof |
| TWI793325B (zh) | 2018-05-23 | 2023-02-21 | 美商輝瑞大藥廠 | 對cd3具特異性之抗體及其用途 |
| EP3796983A2 (en) | 2018-05-23 | 2021-03-31 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for gucy2c and uses thereof |
| US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
| IL293926A (en) | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Pfizer | Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses |
| TW202216779A (zh) | 2020-07-17 | 2022-05-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 治療性抗體類和彼等之用途 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
| US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US4774339A (en) | 1987-08-10 | 1988-09-27 | Molecular Probes, Inc. | Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
| US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| US5274113A (en) | 1991-11-01 | 1993-12-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates |
| ES2071340T3 (es) | 1990-10-05 | 1995-06-16 | Minnesota Mining & Mfg | Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas. |
| US5248782A (en) | 1990-12-18 | 1993-09-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes |
| US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5187288A (en) | 1991-05-22 | 1993-02-16 | Molecular Probes, Inc. | Ethenyl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes and their synthesis |
| US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| DE4222254A1 (de) * | 1992-07-07 | 1994-01-13 | Bayer Ag | Fotochemische Markierung von Nukleinsäuren mit Digoxigenin-Reagenzien und ihre Verwendung in Gensondentestsystemen |
| DE4239430A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Merck Patent Gmbh | Mittel und Verfahren zur immunoloigschen Bestimmung von Amiodaron und dessen Metaboliten |
| US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| JPH09500128A (ja) | 1993-07-15 | 1997-01-07 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン |
| US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
| JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| US5693811A (en) | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| DE69714600T2 (de) * | 1996-10-08 | 2003-03-27 | Kreatech Biotech Bv | Verfahren zur markierung von nukleotiden, markierte nukleotide und nuetzliche zwischenprodukte |
| US6039969A (en) | 1996-10-25 | 2000-03-21 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases |
| US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| JP4101302B2 (ja) | 1997-01-09 | 2008-06-18 | テルモ株式会社 | 新規アミド誘導体および合成中間体 |
| ATE284407T1 (de) * | 1997-11-07 | 2004-12-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Pyrimidinderivate als markierte bindungspartner |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| JPH11255926A (ja) | 1998-03-13 | 1999-09-21 | Toray Ind Inc | シリコーン成型品およびその製造方法 |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
-
2000
- 2000-11-02 US US09/705,072 patent/US6376669B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-03 PT PT00980282T patent/PT1228147E/pt unknown
- 2000-11-03 WO PCT/US2000/030366 patent/WO2001034709A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-03 AU AU17566/01A patent/AU1756601A/en not_active Abandoned
- 2000-11-03 AT AT00980282T patent/ATE258963T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 DK DK00980282T patent/DK1228147T3/da active
- 2000-11-03 JP JP2001537411A patent/JP2004500347A/ja active Pending
- 2000-11-03 EP EP00980282A patent/EP1228147B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CA CA002390163A patent/CA2390163A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-03 ES ES00980282T patent/ES2211650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 DE DE60008133T patent/DE60008133T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-19 US US10/078,645 patent/US6630588B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 NO NO20021974A patent/NO20021974L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1228147E (pt) | 2004-05-31 |
| EP1228147A1 (en) | 2002-08-07 |
| NO20021974L (no) | 2002-06-28 |
| WO2001034709A1 (en) | 2001-05-17 |
| ATE258963T1 (de) | 2004-02-15 |
| US6376669B1 (en) | 2002-04-23 |
| CA2390163A1 (en) | 2001-05-17 |
| DE60008133T2 (de) | 2004-09-16 |
| US6630588B2 (en) | 2003-10-07 |
| NO20021974D0 (no) | 2002-04-25 |
| DK1228147T3 (da) | 2004-05-10 |
| US20020120141A1 (en) | 2002-08-29 |
| DE60008133D1 (de) | 2004-03-11 |
| AU1756601A (en) | 2001-06-06 |
| EP1228147B1 (en) | 2004-02-04 |
| JP2004500347A (ja) | 2004-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2211650T3 (es) | Compuestos de imidazoquinolina marcados con colorante. | |
| US6916925B1 (en) | Dye labeled imidazoquinoline compounds | |
| US7667048B2 (en) | Green and orange fluorescent labels and their uses | |
| JP5819426B2 (ja) | 水溶性の分子内橋を持つ発光性色素およびそれらの生物学的複合体 | |
| AU699223B2 (en) | Method of fluorescent detection of nucleic acids and cytoskeleton elements using bis-dicationic aryl furans | |
| JP2021531372A (ja) | オルガノホスフェート単位を含む主鎖を有するポリマー色素 | |
| JPS62174067A (ja) | レゾルフイン誘導体並びにその製法 | |
| CN101111482A (zh) | 发光指示剂染料和光学传感器 | |
| JP2021529194A (ja) | デオキシリボースを含むリンカー基を有するポリマー色素 | |
| JP2009524580A (ja) | 蛍光性膜インターカレート・プローブおよびその使用方法 | |
| KR20210043584A (ko) | 규소로 치환된 로다민 염료 및 염료 접합체 | |
| US20090082577A1 (en) | Fluorescent probes for biological studies | |
| Sun et al. | Design and synthesis of β-carboline derivatives with nitrogen mustard moieties against breast cancer | |
| WO2021252368A1 (en) | Fluorenyl cyanine dyes | |
| Selleri et al. | Synthesis and BZR affinity of pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives. Part 1: Study of the structural features for BZR recognition | |
| CN103435625A (zh) | 红光发射罗丹明类离子荧光探针及其应用 | |
| JP2016193897A (ja) | ｐＨ依存性蛍光化合物 | |
| Heithier et al. | Synthesis and characterization of CGP-12177-NBD: a fluorescent β-adrenergic receptor probe | |
| CN109913204A (zh) | 一种检测炎症标志物活性的近红外荧光探针及其合成方法 | |
| EP0297763A2 (en) | Cyclic anhydride derivatives of chromophors | |
| RU1828095C (ru) | 5'-пиридоксиловые эфиры n-формилпептидов, обладающие хемотаксическими свойствами | |
| CN114133413B (zh) | 一种苯并噻唑-三苯胺化合物及其制备方法与应用 | |
| WO2023168851A1 (zh) | 一种硼酸化合物、制备方法及用途 | |
| SU1727071A1 (ru) | Способ определени реактивности клеток крови к биогенным моноаминам | |
| JP3731618B2 (ja) | エポキシ誘導体 |