CN114133413B - 一种苯并噻唑-三苯胺化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机发光材料技术领域，具体涉及一种苯并噻唑‑三苯胺化合物及其制备方法与应用。本发明提供的化合物荧光稳定，具有优异的AIE效应，不仅在溶液中对G‑四链体结构的DNA具有强的荧光响应，在细胞内也具备优异的活细胞内线粒体及线粒体DNA G‑四链体荧光成像的效果，与商用线粒体染料共定位程度高。
Description
技术领域
本发明属于有机发光材料技术领域。更具体地，涉及一种苯并噻唑-三苯胺化合物及其制备方法与应用。
背景技术
G-四链体是由富含串联重复鸟嘌呤的DNA或RNA折叠而形成的核酸二级结构，有研究表明，G-四链体在抑制肿瘤的生长以及肿瘤的治疗方面扮演着重要的角色。另外的，肿瘤的无限增殖能力与线粒体DNA的表达也有密切相关。线粒体DNA是一种环状的双链结构，外侧的链富含鸟嘌呤，称为重链，内侧的链富含胞嘧啶称为轻链。研究表明，线粒体中大约存在200个可以形成G-四链体核酸序列，线粒体内DNA极有可能存在G-四链体构型。因此，检测细胞线粒体及线粒体内G-四链体对于生命活动影响的相关机制研究至关重要。
现有的细胞内检测手段一般为荧光探针，但现有活细胞成像探针大部分在体内有聚集荧光猝灭(ACQ)效应，使探针在体内失去荧光性能，无法进行进一步的检测。如中国专利申请CN111217806A公开了一种基于苯并噻唑联杂环的半花菁类化合物的荧光探针，其具有一定的细胞成像作用，但其化合物具有ACQ效应，在成像中很容易发生荧光猝灭的现象。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有线粒体荧光探针易发生聚集荧光猝灭现象的缺陷和不足，提供一种靶点为线粒体内的DNA-G4结构且具有聚集诱导发光(AIE)效应的一种苯并噻唑-三苯胺化合物。
本发明的目的是提供一种苯并噻唑-三苯胺化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种苯并噻唑-三苯胺化合物在有机发光材料方面的应用。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
一种苯并噻唑-三苯胺化合物，结构如式(I)所示：
其中，R1的结构如式(II)所示：
其中，R2为C1-10的烷基或C1-10的烷氧基，氧与磷相连。
优选地，所述R2为C2-6的烷基。
优选地，所述R1为
中的一种。
更优选地，所述苯并噻唑-三苯胺化合物的结构为：
中的一种。
本发明通过苯并噻唑-三苯胺单元上偶联亲脂性三苯基膦阳离子，赋予该化合物靶向活细胞线粒体的能力。同时，苯并噻唑与三苯胺通过乙烯桥结合，使其具有较大的共轭平面。当化合物靶向线粒体后，苯并噻唑-三苯胺单元与DNA-G4可通过π-π堆积和静电相互作用，使得该化合物分子三苯胺的单键旋转受到抑制，平面刚性增大，将所吸收的能量主要以辐射的形式发射，表现出DNA-G4荧光响应的性能。
本发明还保护苯并噻唑-三苯胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.将2-甲基苯并噻唑和式(IV)所示化合物充分混匀后加热反应完全，后处理，得式(III)所示化合物；
S2.将式(III)所示化合物和三苯基膦溶于有机溶剂中加热反应完全，后处理，得式(V)所示的化合物；
S3.将式(V)所示化合物和4-二苯氨基苯甲醛溶于有机溶剂中，加热反应完全，后处理即得；
所述式(III)、式(IV)、式(V)化合物结构式如下：
其中，1≦n≦5；X为卤素。
具体的合成路线如下：
优选地，在步骤S1中，所述加热反应的温度为80～150℃；在步骤S2中，所述加热反应的温度为80～150℃；在步骤S3中，所述加热反应的温度为60～100℃。
优选地，在步骤S1中，所述反应的时间为12～48小时；在步骤S2中，所述反应的时间为12～48小时；在步骤S3中，所述反应的时间为4～24小时。
优选地，在步骤S1中，2-甲基苯并噻唑和式(IV)化合物的摩尔比为1:1～1:5；步骤S2中，式(III)化合物和三苯基膦的摩尔比为1:1～1:5；步骤S3中，式(V)化合物和4-二苯氨基苯甲醛的摩尔比为1:1～1:2。
优选地，所述有机溶剂为无水乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺或无水乙醇中的一种。
更优选地，在步骤S2中，所述有机溶剂为无水乙腈、甲苯或二甲基甲酰胺中的一种；在步骤S3中，所述有机溶剂为无水乙醇或无水乙腈。
优选地，所述催化剂为吡啶、哌啶、4-甲基哌啶或三乙胺中的一种。
更优选地，所述催化剂为吡啶或4-甲基哌啶。
最优选地，所述催化剂为吡啶。
本发明还保护苯并噻唑-三苯胺化合物在有机发光材料方面的应用。
优选地，所述有机发光材料方面的应用包括在防伪材料、荧光探针、生物成像方面的应用。
更优选地，所述有生物成像方面的应用包括检测线粒体G-四链体DNA的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的化合物荧光稳定，具有优异的AIE效应，不仅在溶液中对G-四链体结构的DNA具有强的荧光响应，在细胞内也具备优异的活细胞内线粒体及线粒体DNA G-四链体荧光成像的效果，与商用线粒体染料共定位程度高。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物(SPN-4C)的1H NMR图谱。
图2为本发明实施例1中化合物(SPN-4C)对不同核酸的荧光响应柱状图。
图3为本发明实施例2中化合物(SPN-3C)与不同核酸在紫外灯下的结合荧光图。
图4为本发明实施例3中化合物(SPN-5C)与mtDNA结合后的荧光强度随时间的变化曲线图。
图5为通过MTT法测定的本发明实施例1中化合物(SPN-4C)孵育HepG2细胞和L-02细胞后的细胞毒性图。
图6为本发明实施例1中化合物(SPN-4C)在Hela细胞中的荧光成像图。
图7为在Hela细胞中本发明实施例4的化合物(SPN-6C)和线粒体特异性染料MitoTracker Green的共定位荧光成像图。
图8为在Hela细胞中本发明实施例1的化合物(SPN-4C)与细胞核染料DAPI复染，再经过DNase酶解的共聚焦成像图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本实施例中所用核酸的种类如表1所示：
表1：核酸的种类
实施例1SPN-4C化合物的制备
S1.准确称取2-甲基苯并噻唑(2mmol)与1,4-二碘丁烷(6mmol)于高压反应瓶中，在110℃下回流反应24小时，冷却结晶，有黄色固体析出，过滤，用乙醚洗涤滤饼得黄色晶体(III-4C)；
S2.将III-4C(0.6mmol)与三苯基膦(1.8mmol)溶解在10mL无水乙腈中，110℃回流反应36小时，冷至室温后，旋出多余的溶剂，滴加至100mL乙醚中重结晶，过滤收集滤饼，冷冻干燥得粉红色结晶产物(V-4C)；
S3.将V-4C(0.2mmol)和4-二苯氨基苯甲醛(0.24mmol)加入到3mL无水乙醇中混合均匀，加入2滴吡啶作为催化剂，于90℃下回流反应12小时，反应结束后冷至室温，逐滴加至50mL无水乙醚中重结晶，过滤，并用无水乙醚反复洗涤滤饼，收集滤饼冷冻干燥后得红色固体产物(SPN-4C)，其核磁氢谱图如图1所示，分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理；
氢谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝15.5Hz,1H),7.91(dd,J＝11.1,6.5Hz,2H),7.87-7.66(m,18H),7.54-7.35(m,4H),7.32-7.25(m,2H),7.22(dd,J＝8.4,1.0Hz,4H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),4.98(t,J＝6.9Hz,2H),3.72(t,J＝14.9Hz,2H),2.13-1.97(m,2H),1.75(d,J＝7.7Hz,2H)；
质谱数据：361.21[M-2I]2+。
实施例2SPN-3C化合物的制备
S1.准确称取2-甲基苯并噻唑(2mmol)与1,3-二溴丙烷(4mmol)于高压反应瓶中，在90℃下回流反应12小时，冷却结晶，有黄色固体析出，过滤，用乙醚洗涤滤饼得黄色晶体(III-3C)；
S2.将式(III-3C)(0.6mmol)与三苯基膦(3mmol)溶解在10mL无水乙腈中，100℃回流反应36小时，冷至室温后，旋出多余的溶剂，滴加至100mL乙醚中重结晶，过滤收集滤饼，冷冻干燥得粉红色结晶产物(V-3C)；
S3.将式(V-3C)(0.2mmol)和4-二苯氨基苯甲醛(0.24mmol)投入3mL无水乙醇中混合均匀，加入2滴哌啶作为催化剂，于100℃下回流反应8小时，反应结束后冷至室温，加至50mL无水乙醚中重结晶，过滤，并用无水乙醚反复洗涤滤饼，收集滤饼冷冻干燥后得红色固体产物(SPN-3C)；
氢谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝15.4Hz,1H),7.86(dd,J＝19.3,7.9Hz,6H),7.80-7.66(m,15H),7.47(t,J＝7.8Hz,4H),7.29(s,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,4H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.95(t,J＝6.6Hz,2H),3.69(t,J＝14.7Hz,2H),2.12-1.95(m,2H)；
质谱数据：354.14[M-2Br]2+。
实施例3SPN-5C化合物的制备
S1.准确称取苯并噻唑(2mmol)与1，5-二碘戊烷(8mmol)于高压反应瓶中，在90℃下回流反应36小时，冷却结晶，有浅灰色固体析出，过滤，用乙醚洗涤滤饼得浅灰色固体(III-5C)；
S2.将式(III-5C)(0.6mmol)与三苯基膦(2.4mmol)溶解在10mL无水乙腈中，120℃回流反应12小时，冷至室温后，旋出多余的溶剂，于4℃下结晶析出固体，过滤收集滤饼，冷冻干燥得粉红色结晶产物式(V-5C)；
S3.将式(V-5C)(0.2mmol)和4-二苯氨基苯甲醛(0.3mmol)投入3mL无水乙醇中混合均匀，于80℃下回流反应24小时，反应结束后冷至室温，逐滴加至50mL无水乙醚中重结晶，过滤，并用无水乙醚反复洗涤滤饼，收集滤饼冷冻干燥后得深红色固体产物(SPN-5C)；
氢谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.18(dd,J＝20.9,12.0Hz,2H),7.96-7.66(m,20H),7.44(dd,J＝8.1,7.6Hz,4H),7.26(s,2H),7.22-7.14(m,4H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),4.82(s,2H),3.51(d,J＝30.3Hz,2H),1.76(s,2H),1.50(s,4H)；
质谱数据：368.15[M-2I]2+；
实施例4SPN-6C化合物的制备
S1.准确称取苯并噻唑(2mmol)与1,6-二碘己烷(10mmol)于高压反应瓶中，在110℃下回流反应24小时，冷却结晶，有黄色固体析出，过滤，用乙醚洗涤滤饼得浅绿色晶体(III-6C)；
S2.将III-6C(0.6mmol)与三苯基膦(1.2mmol)溶解在10mL无水乙腈中，120℃回流反应24小时，冷至室温后，旋出多余的溶剂，于4℃下结晶析出固体，过滤收集滤饼，冷冻干燥得粉红色结晶产物式(V-6C)
S3.将V-6C(0.2mmol)和4-二苯氨基苯甲醛(0.3mmol)加入到3mL无水乙醇中混合均匀，于90℃下回流反应24小时，反应结束后冷至室温，逐滴加至50mL无水乙醚中重结晶，过滤，并用无水乙醚反复洗涤滤饼，收集滤饼冷冻干燥后得深红色固体产物(SPN-6C)；
氢谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.18(dd,J＝20.9,12.0Hz,2H),8.03-7.66(m,19H),7.54-7.37(m,4H),7.35-7.08(m,6H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),4.82(t,J＝7.3Hz,2H),3.54(s,2H),1.76(s,2H),1.50(s,6H)；
质谱数据：375.16[M-2I]2+。
实验例：
将所得化合物(SPN-4C、SPN-3C、SPN-5C、SPN-6C)用DMSO配置成20mM母液，避光保存于4℃冰箱。使用前，用相应的稀释液稀释至目标浓度即可。
实验例1
对实施例1所得化合物(SPN-4C)采用荧光滴定法测定其对不同核酸的荧光响应能力。将化合物(SPN-4C)母液用10mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(pH＝7.4，含60mM KCl)稀释成0.5μM，取1mL加入微量比色皿中，然后逐滴加入不同的核酸溶液(如表1所示)，采用荧光分光光度计(狭缝宽度＝10nm，扫描速度＝400nm，激发波长＝540nm)依次记录640nm处的荧光强度，直至滴定饱和。
结果如图2所示，SPN-4C在与线粒体DNA(mtDNA)(mt16250、mt8095、mt1015、mt12086、mt377)相互作用时表现出显著的荧光增强(F/F0＝36.1～104.4倍)，证明化合物(SPN-4C)对线粒体中的G-四链体结构具有强的选择性荧光响应。
实验例2
在无荧光的玻璃小瓶中加入1μM的实施例2所得化合物(SPN-3C)溶液，然后分别加入2eq的ss15a,dt21,ds12,ds26,mt15653,mt377,mt1015,mt12086,mt16250,mt8095和空白对照，混合均匀后置于紫外灯下，肉眼观察荧光强度并拍照。
如图3所示，在紫外灯照射下，所制备的SPN-3C与线粒体G4结合后，发出肉眼可见的明亮红色荧光，证明SPN-3C具有很好的G4结构荧光响应性能。
实验例3
采用荧光光谱仪，测定实施例3所得化合物(SPN-5C)与线粒体G-四链体DNA(mt6363)的结合荧光的稳定性。在石英比色皿中加入1mL，1μM的化合物SPN-5C，然后加入2eq的核酸mt6363，采用荧光光谱仪记录3600s内荧光强度的变化情况(激发波长＝540nm，发射波长＝640nm)。
如图4所示，化合物(SPN-5C)与线粒体中的G-四链体结构结合后，1小时内其荧光没有明显下降，证明该探针具有很好的荧光稳定性。
实验例4
选择对数生长期的肝癌细胞HepG2和正常肝细胞L-02，用胰蛋白酶消化后，收集到含血清的培养基中，离心细胞悬液，用培养基重悬细胞，计数后稀释细胞至5万/mL，接种在96孔板中。于37℃、5％CO2和95％相对湿度下于CO2培养箱内培养24小时后，加入不同浓度(50μM，40μM，30μM，20μM，15μM，10μM，5μM，0μM)的实施例1所得化合物(SPN-4C)培养24小时，小心吸去上清液(细胞培养液)后加入0.5mg/mL的3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT，每孔100μL)溶液，避光培养4小时，吸掉上清液(细胞培养液)后加入DMSO(150μL)溶解，在摇床上低速震荡后用多功能酶标仪测量490nm波长下的吸光度，采用MTT法计算细胞的生存率。
如图5所示癌细胞和正常细胞在不同浓度下孵育1h后，其存活率均高于50％，成像时的孵育浓度为1h，相对于大多数的ACQ探针，毒性较低，表明本发明有较好的生物安全性，具有很好的细胞内成像潜力。
实验例5
将HeLa细胞以20万/孔接种在共聚焦培养皿中，于37℃、5％CO2和95％相对湿度下于CO2培养箱内培养24小时后，将培养好后的HeLa细胞用PBS缓冲溶液洗涤三次，再加入浓度为20μM的实施例1所得化合物SPN-4C，将细胞孵育1小时后用PBS洗涤三次，用激光共聚焦显微镜进行激光共聚焦成像。
如图6所示，细胞内呈现明亮的红色荧光，证明本发明所述荧光探针在细胞中具有很好的荧光成像效果。
实验例6
将HeLa细胞以20万/mL接种在共聚焦培养皿中，于37℃、5％CO2和95％相对湿度下于CO2培养箱内培养24小时后，将培养好后的HeLa细胞用PBS洗涤三次，再加入浓度为20μM的实施例4所得化合物(SPN-6C)孵育细胞1小时，用PBS洗涤三次，加入线粒体定位染料Mito-Tracker Green(100nM)后于培养箱继续孵育1小时。通过共聚焦显微镜观察SPN-6C及商用线粒体染料的共定位情况。
如图7所示，细胞可与线粒体商用染料高度重叠，证明其具有线粒体成像的能力，其次细胞质内出现强而亮的红色荧光点，这表明该类化合物是一种理想的线粒体内G-四链体成像的荧光探针。
实验例7
将HeLa细胞以20万/mL接种在共聚焦培养皿中，于37℃、5％CO2和95％相对湿度下于CO2培养箱内培养24小时后，弃去孔内的细胞培养液，再加入浓度为20μM的实施例1所得化合物(SPN-4C)孵育细胞1小时，用PBS洗涤3次，然后再加入预冷的纯甲醇1.5mL常温避光放置5min。弃去孔内的溶液，用预冷的PBS洗3次，在上述孔中加入5μM的DAPI溶液1mL并于培养箱放置5min，然后再用预冷的PBS洗6次，每次浸泡5min。弃去上步共聚焦小孔中的DAPI溶液，用预冷的PBS洗3次，加入1mL DNase溶液(200U/mL),于37℃放置1小时。弃去孔中的DNase消解液，用PBS洗3次，每次5分钟，最后在激光共聚焦显微镜下观察细胞染色情况。
如图8所示，化合物SPN-4C在HeLa细胞中与细胞核染料DAPI复染，当加入DNase酶解之后，细胞的荧光消失了，这证明了化合物SPN-4C的染色部位为活细胞内的线粒体DNA。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种苯并噻唑-三苯胺化合物，其特征在于，结构如式(I)所示：
其中，R1的结构如式(II)所示：
其中，R2为C1-10的烷基。
2.根据权利要求1所述苯并噻唑-三苯胺化合物，其特征在于，所述R2为C2-6的烷基。
3.根据权利要求2所述苯并噻唑-三苯胺化合物，其特征在于，所述R1为
中的一种。
4.权利要求1～3任一所述苯并噻唑-三苯胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将2-甲基苯并噻唑和式(IV)所示化合物充分混匀后加热反应完全，后处理，得式(III)所示化合物；
S2.将式(III)所示化合物和三苯基膦溶于有机溶剂中加热反应完全，后处理，得式(V)所示的化合物；
S3.将式(V)所示化合物和4-二苯氨基苯甲醛溶于有机溶剂中，加热反应完全，后处理即得；
所述式(III)、式(IV)、式(V)化合物结构式如下：
其中，1≦n≦5；X为卤素。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述加热反应的温度为80～150℃；在步骤S2中，所述加热反应的温度为80～150℃；在步骤S3中，所述加热反应的温度为60～100℃。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，在步骤S2、S3中，所述有机溶剂为无水乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺或无水乙醇中的一种。
7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，在步骤S3中，还可以添加催化剂，所述催化剂为吡啶、哌啶、4-甲基哌啶或三乙胺中的一种。
8.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述反应的时间为12～48小时；在步骤S2中，所述反应的时间为12～48小时；在步骤S3中，所述反应的时间为4～24小时。
9.权利要求1～3任一所述苯并噻唑-三苯胺化合物在制备有机发光材料方面的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述有机发光材料方面的应用包括在防伪材料、荧光探针、生物成像方面的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: He Yan Inventor after: Wang Yakun Inventor after: Liu Xujie Inventor after: Guan Jiaqian Inventor after: Chen Niping Inventor after: Long Wei Inventor after: Pan Zhenxing Inventor after: Ye Zhaoyi Inventor after: Lin Xiaoxue Inventor before: Wang Yakun Inventor before: He Yan Inventor before: Liu Xujie Inventor before: Guan Jiaqian Inventor before: Chen Niping Inventor before: Long Wei Inventor before: Pan Zhenxing Inventor before: Ye Zhaoyi Inventor before: Lin Xiaoxue |