ES2208349T3

ES2208349T3 - Composiciones farmaceuticas administrables por via oral de liberacion controlada y enmascaradoras del sabor.

Info

Publication number: ES2208349T3
Application number: ES00942044T
Authority: ES
Inventors: Roberto Villa; Massimo Pedrani; Mauro Ajani; Lorenzo Fossati
Original assignee: Cosmo SpA
Current assignee: Cosmo SpA
Priority date: 1999-06-14
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2020-06-09
Also published as: US9532954B2; JP4790950B2; DE60005819D1; EP1183014A1; DE60005819T2; NO20016108L; PT1183014E; JP2003501457A; CN1173695C; US10143698B2; CN1355693A; US20170143741A1; US20140302143A1; US20120321710A1; TR200200562T2; US20190022112A1; HK1046244B; CA2377301C; JP5279850B2; NO331642B1

Abstract

Composiciones farmacéuticas orales enmascaradoras del sabor y de liberación controlada que contienen un ingrediente activo, las cuales comprenden: a) una matriz formada por compuestos lipofílicos con un punto de fusión menor de 90ºC en los cuales el ingrediente activo está al menos parcialmente englobado; b) una matriz anfifílica; c) una matriz hidrófila exterior formada por hidrogeles en la cual están dispersadas la matriz lipofílica y la matriz anfifílica; d) opcionalmente, otros excipientes.

Description

Composiciones farmacéuticas administrables por vía oral de liberación controlada y enmascaradoras del sabor.

La presente invención se refiere a composiciones enmascaradoras del sabor y de liberación controlada que contienen uno o más principios activos incorporados en una estructura de matriz de tres componentes, es decir, una estructura formada por sucesivas matrices anfifílicas, lipofílicas o inertes y finalmente incorporadas o dispersadas en matrices hidrófilas. El uso de una pluralidad de sistemas para el control de la disolución del ingrediente activo, modula la velocidad de disolución del ingrediente activo en flúidos acuosos y/o biológicos, controlando, de esta forma, las cinéticas de liberación en el tracto gastrointestinal, y permitiendo igualmente la administración oral de principios activos que tengan características de sabor desfavorables o de acción irritante sobre las mucosas del sitio de administración, particularmente en el área bucal.

Las composiciones de la invención pueden contener principios activos que pertenecen a las clases terapéuticas de analgésicos, antiinflamatorios, cardioactivos, tranqulizadores, antihipertensivos, desinfectantes y antimicrobianos tópicos, medicamentos antiparkinson y antihistaminas, y son adecuados para administración oral o para actuación tópica en algunas áreas del tracto gastrointestinal.

Fundamento tecnológico

La preparación de una forma de liberación sostenida, controlada, retardada o modificada de cualquier otra forma, puede llevarse a cabo de acuerdo con diferentes técnicas conocidas:

1. El uso de matrices inertes, en las cuales el componente principal de la estructura de la matriz opone alguna resistencia a la penetración del disolvente debido a la pobre afinidad hacia los flúidos acuosos; dicha propiedad se conoce como lipofilia.

2. El uso de matrices hidrófilas, en las cuales el componente principal de la estructura de la matriz opone una alta resistencia al progreso del disolvente, debido a la presencia de grupos fuertemente hidrófilos en sus cadenas, fundamentalmente ramificadas, incrementando notablemente la viscosidad dentro de capa hidratada.

3. El uso de matrices bioerosionables, las cuales son capaces de ser degradadas por las enzimas de algún compartimiento biológico.

Todos los procedimientos anteriormente enumerados adolecen, no obstante, de inconvenientes e imperfecciones.

Las matrices inertes, por ejemplo, dan lugar generalmente a una liberación, no lineal, sino exponencial, del ingrediente activo.

Las matrices hidrófilas tienen un comportamiento lineal hasta que se ha liberado una cierta fracción del ingrediente activo, desviándose después significativamente de la liberación lineal.

Las matrices bioerosionables son ideales parallevar a cabo la denominada "liberación in situ", pero implican el problema de encontrar la enzima o reactivo adecuado para la degradación. Además, frecuentemente liberan in situ metabolitos que no son completamente inertes toxicológicamente.

Se han descrito un cierto número de formulaciones basadas en matrices lipofílicas inertes; en Drug Dev. Ind. Pharm., vol. 13 (no. 6), págs. 1001-1022, (1987), se describe un procedimiento que usa cantidades variables de sílice coloidal como un elemento de formación de poros, para una matriz inerte lipofílica en la cual se incorpora el ingrediente activo.

La misma noción de canalización de una matriz inerte se describe en la Patente de EE.UU. 4.608.248, en la cual una pequeña cantidad de un polímero hidrófilo se mezcla con las substancias que forman una matriz inerte, en una comprenetración no secuencial de materiales de matrices diferentes.

La Patente Europea EP 375.063, describe una técnica para la preparación de gránulos en multipartículas para la liberación controlada del ingrediente activo, la cual comprende la co-disolución de polímeros o substancias adecuadas para formar una matriz inerte con el ingrediente activo y la subsiguiente deposición de dicha solución sobre un soporte inerte que actúa como el núcleo del dispositivo. El soporte inerte se amasa con la solución que contiene el polímero inerte y el ingrediente activo y, a continuación, el disolvente orgánico usado para su disolución se elimina por evaporación para obtener un residuo sólido. La estructura resultante es un "depósito", es decir, no es macroscópicamente homogéneo a lo largo de todo el eje de simetría de la forma final.

La misma estructura "depósito" se describe igualmente en Chem. Pharm. Bull., vol. 46, (no. 3), págs. 531-533, (1998), la cual mejora la aplicación a través de una técnica de recalentamiento de la capa del polímero inerte que se deposita sobre la superficie de los gránulos.

\newpage

La Patente Alemana DE 4131562, describe composiciones farmacéuticas que comprenden un núcleo sólido formado por compuestos lipifílicos en los cuales está englobado el agente activo; un agente estabilizante tal como lecitina; y un medio acuoso en el cual está dispersada la fase lipofílica.

A la estructura "depósito" pertenecen igualmente los productos obtenidos de acuerdo con la técnica descrita en la Patente WO 93/00889, la cual describe un procedimiento para la preparación de gránulos en una matriz hidrófila, que comprende:

- la disolución del ingrediente activo con polímeros hidrófilos gastro-resistentes en disolventes orgánicos;

- el secado de dicha suspensión;

- el subsiguiente amasado y formulación de los gránulos en una matriz hidrófila o lipofílica sin distinción de eficacia entre los dos tipos de aplicación.

La Patente Europea EP 0 453 001, describe un producto en forma de multipartículas con estructura "depósito" insertado en una matriz hidrófila. El compuesto en forma de multipartículas básico usa dos membranas de recubrimiento para disminuir la velocidad de liberación del ingrediente activo, una membrana dependiente del pH con fines de protección gástrica y una membrana metacrílica independiente del pH con el fin de retardar la penetración del flúido acuoso.

La Patente WO 95/16451, describe una composición formada únicamente por una matriz hidrófila recubierta con una película gastro-resistente para controlar la velocidad de disolución del ingrediente activo.

Cuando se preparan formas de dosificación de liberación controlada o sostenida de un medicamento tópicamente activo en el tracto gastrointestinal, es importante asegurar una liberación controlada desde las primeras fases después de la administración, es decir, cuando las matrices internas tienen la velocidad de liberación máxima dentro de la fase logarítima, fundamentalmente la desviación más alta con respecto a la liberación lineal. Dicho objetivo se ha alcanzado de acuerdo con la presente invención, mediante la combinación de una matriz anfifílica dentro de una matriz inerte, esta última formulada con un polímero lipofílico en una matriz hidrófila superficial. Las composiciones de la invención se caracterizan por la ausencia de una primera fase en la cual el medicamento superficialmente presente sobre la matriz es rápidamente solubilizado, y por el hecho de que la capa anfifílica compensa la falta de afinidad del disolvente acuoso con los compuestos lipofílicos que forman la matriz inerte interior.

Descripción de la invención

La invención proporciona composiciones farmacéuticas orales enmascaradoras del sabor y de liberación controlada que contienen un ingrediente activo, las cuales comprenden:

a) una matriz formada por compuestos lipofílicos con un punto de fusión menor de 90ºC y, opcionalmente, compuestos anfifílicos en los cuales el ingrediente activo está al menos parcialmente incorporado;

b) una matriz anfifílica;

c) una matriz hidrófila exterior en la cual están dispersadas la matriz lipofílica y la matriz anfifílica;

d) opcionalmente, otros excipientes.

Un aspecto adicional de la invención proporciona composiciones farmacéuticas orales enmascaradoras del sabor que contienen uno o más ingredientes activos, las cuales comprenden:

- una matriz inerte o lipofílica formada por alcoholes de C_{6}-C_{20} o ácidos grasos o ésteres de ácidos grasos de C_{8}-C_{20} con glicerol o sorbitol u otros polialcoholes con una cadena de átomos de carbono no superior a seis;

- una matriz anfifílica formada por lípidos polares del tipo I o II, o glicoles parcialmente eterificados con cadenas alquilo de C_{1}-C_{4};

- una matriz hidrófila exterior que contiene las matrices anteriores, formada principalmente por sacárido, dextrina, compuestos de celulosa o polialcoholes o por hidrogeles;

- ingredientes opcionales para dar estabilidad a la formulación farmacéutica.

Descripción detallada de la invención

Las composiciones de la invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:

a) en primer lugar, el englobamiento del ingrediente activo mediante simple amasado o mezclado en una matriz o recubrimiento formado por compuestos que tienen propiedades anfifílicas, los cuales se especificarán adicionalmente más adelante. El principio(s) activo puede mezclarse con los compuestos anfifílicos sin la ayuda de disolventes o con pequeñas cantidades de disolventes alcohólicos-agua;

b) incorporación de la matriz obtenida en a) en un excipiente o mezcla de excipientes lipofílicos de bajo punto de fusión mientras se calienta para ablandar y/o fundir el propio excipiente, lo cual incorpora de esta forma el ingrediente activo mediante simple dispersión. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se forma una matriz inerte, la cual puede reducirse de tamaño para obtener gránulos de matriz inertes que contienen las partículas del ingrediente activo;

c) a continuación, mezclado de los gránulos de la matriz inerte conjuntamente con uno o más excipientes hinchables en agua hidrófilos. A continuación, la mezcla se somete a compresión o formación de comprimidos. De esta manera, cuando el comprimido entra en contacto con flúidos biológicos, se forma una capa hinchada de alta viscosidad, la cual coordina las moléculas de disolvente y actúa como una barrera a la penetración del propio fluido acuoso dentro de la nueva estructura. Dicha barrera se opone al inicio del "efecto estallido" causado por la disolución del medicamento englobado dentro de la matriz inerte, la cual, a su vez, está dentro de la matriz hidrófila.

Los compuestos anfifílicos que pueden usarse de acuerdo con la invención, comprenden lípidos polares del tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), ceramidas o glicol alquil éteres tal como dietileno glicol monoetil éter (Transcutol^{R}).

La matriz lipofílica está formada por substancias selecionadas entre alcoholes o ácidos grasos insaturados o hidrogenados, sales, ésteres o amidas de los mismos, mono-, di- o triglicéridos de ácidos grasos, los derivados polietoxilados de los mismos, ceras, ceramidas, derivados de colesterol o mezclas de los mismos que tienen puntos de fusión dentro del intervalo de 40ºC a 90ºC, preferiblemente desde 60ºC hasta 70ºC.

Si se desea, puede incorporarse una sal cálcica de ácido graso en la matriz lipofílica, la cual, posteriormente, se dispersa en una matriz hidrófila preparada con ácido algínico, incrementándose, de esta forma, de manera importante la viscosidad de la matriz hidrófila después de la penetración del frente disolvente hasta el contacto con los gránulos de la matriz lipofílica dispersados dentro de ella.

Una matriz anfifílica con alto contenido en ingrediente activo, típicamente desde 5 hasta 95% p/p, se prepara, primeramente, dispersando el ingrediente activo o la mezcla de ingredientes activos en una mezcla de compuestos anfifílicos, tal como lecitina, otros lípidos polares de tipo II, tensioactivos, o en dietileno glicol monoetil éter; a continuación, la matriz anfifílica resultante se mezcla o amasa, usualmente mientras se calienta, con compuestos lipofílicos adecuados para formar una matriz inerte, tales como ácidos grasos saturados o insaturados, tales como ácido palmítico, esteárico, mirístico, láurico, laurílico u oléico, o mezclas de los mismos, con otros ácidos grasos de cadena más corta, o sales o alcoholes o derivados de los mencionados ácidos grasos, tales como mono-, di- o triglicéridos o ésteres con polietileno glicoles, solos o en combinación con ceras, ceramidas, derivados de colesterol u otros lípidos apolares en diversas relaciones, de manera tal que el punto de fusión o de reblandecimiento de las mezclas de compuestos lipofílicos esté dentro del intervalo de 40ºC hasta 90ºC, preferiblemente desde 60ºC hasta 70ºC.

Como alternativa, puede invertirse el orden de formación de las matrices inerte y anfifílica, incorporando la matriz inerte dentro de los compuestos anfifílicos.

La matriz lipofílica inerte resultante se reduce en forma de gránulos mediante un procedimiento de extrusión y/o de granulación, o mediante cualquier otro procedimiento conocido que retenga la dispersión homogénea y la estructura de matriz de la mezcla de partida.

La matriz hidrófila está formada por excipientes conocidos como hidrogeles, es decir, substancias que cuando pasan del estado seco al hidratado, experimentan la denominada "relajación molecular", fundamentalmente un incremento considerable de masa y peso de acuerdo con la coordinación de un gran número de moléculas de agua debido a los grupos polares presentes en las cadenas polímeras de los propios excipientes.

Los ejemplos de hidrogeles que pueden usarse de acuerdo con la invención, son compuestos seleccionados a partir de polímeros o copolímeros del ácido acrílico o metacrílico, polímeros alquilvinílicos, hidroxialquil celulosas, carboxialquil celulosa, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, gomas naturales o sintéticas y ácido algínico.

En el caso de formulaciones enmascaradoras del sabor, puede ser igualmente ventajoso el uso de polialcoholes tales como xilitol, maltitol y mannitol como compuestos hidrófilos.

Los gránulos de matriz lipofílica que contienen el ingrediente activo se mezclan con los compuesto hidrófilos anteriormente mencionados en una relación en peso que típicamente varía desde 100:5 hasta 100:50 (matriz lipofílica:matriz hidrófila). Parte del ingrediente activo puede opcionalmente mezclarse con substancias hidrófilas con el fin de proporcionar composiciones en las cuales el ingrediente activo esté dispersado tanto en la matriz lipofílica como en la hidrófila, presentándose dichas composiciones preferiblemente en la forma de comprimidos, cápsulas y/o minicomprimidos.

La compresión de la mezcla de matriz lipofílica y/o anfifílica, del compuesto formador de hidrogel y, opcionalmente, del ingrediente activo no englobado en la matrizlipofílica, proporciona una estructura homogénea macroscópicamente en todo su volúmen, fundamentalmente una matriz que contiene una dispersión de los gránulos lipofílicos en una matriz hidrófila. Igualmente, puede obtenerse un resultado similar mediante el recubrimiento de los gránulos de la matriz lipofílica con un recubrimiento de polímero hidrófilo.

Los comprimidos obtenibles de acuerdo con la invención, pueden, opcionalmente, someterse a procedimientos de recubrimiento conocidos con una película gastro-resistente, formada, por ejemplo, de polímeros de ácidos metacrílicos (Eudragit^{R}) o derivados de celulosa, tal como acetoftalato de celulosa.

Los ingredientes activos que pueden de manera conveniente formularse de acuerdo con la invención, comprenden:

- analgésicos, tales como acetaminofeno, fenacetina, salicilato sódico;

- antitusivos, tales como dextrometorfan, fosfato de codeína;

- broncodilatadores, tales como albuterol, procaterol;

- antipsicóticos, tales como haloperidol, cloropromacina;

- antihipertensivos y dilatadores coronarios, tales como mono- y dinitrato de isosorbida, captopril;

- antagonistas selectivos \beta2, tales como salbutamol, terbutalina, efedrina, sulfato de orciprenalina;

- antagonistas del calcio, tales como nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamil;

- medicamentos antiparkinson, tales como pergolida, carbidopa, levodopa;

- medicamentos antiinflamatorios no esteroides, tales como ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, diflunisal, piroxicam, naproxeno, ketorolaco, nimesulida, ácido tiaprofénico, mesalazina (ácido 5-aminosalicílico);

- antihistaminas, tales como terfenida, loratadina;

- antidiarréicos y antiinflamatorios intestinales, tales como loperamida, 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfasalazina, budesonida;

- espasmolíticos, tales como bromuro de octilonio;

- ansiolíticos, tales como clordiazepóxido, oxazepam, medazepam, alprazolam, donazepam, lorazepam;

- antidiabéticos orales, tales como glipizida, metformina, fenformina, gliclacida, glibenclamida;

- catárticos, tales como bisacodil, picosulfato sódico;

- antiepilépticos, tales como valproato, carbamazepina, fenitoína, gabapentina;

- antitumorales, tales como flutamida, etopósido;

- desinfectantes o antimicrobianos de la cavidad oral, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio o yoduro de tibenzonio y algunos aminoderivados tales como benzidamina y clorhexidina, así como las sales y derivados de los mismos;

- fluoruro sódico.

Las composiciones de la invención pueden contener además excipientes convencionales, por ejemplo excipientes bioadhesivos tales como quitosanos, poliacrilamidas, gomas naturales o sintéticas, o polímeros de ácido acrílico.

Las composiciones de la invención pueden contener más de un ingrediente activo, estando contenidos opcionalmente cada uno de ellos en la matriz hidrófila o en la matriz anfifílica inerte, y estando presentes preferiblemente en la forma de comprimidos, cápsulas o minicomprimidos.

En términos de características de disolución, el contacto con el agua o los flúidos acuosos ocasiona la inmediata penetración de agua dentro de la capa más superficial de la matriz, la cual, gracias a la presencia del disolvente acuoso, se hincha debido a la distensión de las cadenas polímeras de los hidrogeles, dando lugar a un frente hidratado de alta viscosidad que evita la posterior penetración del propio disolvente linealmente, retardando el proceso de disolución a un punto bien determinado, el cual puede localizarse aproximadamente a la mitad del espesor, hasta que la posterior penetración del agua ocasionaría la desintegración de la capa hidrófila y, de esta forma, la liberación del contenido, el cual, al estar formado de gránulos de matriz inerte, induce sin embargo el mecanismo de difusión típico de estas estructuras y, de esta forma, retarda adicionalmente el perfil de disolución del ingrediente activo.

La presencia de la matriz anfifílica dentro de la matriz lipofílica inerte, permite prevenir cualquier irregularidad del perfil de liberación del ingrediente activo. Los tensioactivos presentes en la porción anfifílica promueven la humectabilidad de los canalículos porosos que atraviesan la matriz inerte, previniendo o reduciendo la resistencia a la penetración del disolvente dentro de la matriz inerte.

Los Ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor detalle.

Ejemplo 1

Se mezclaron 500 g de ácido i-aminosalicílico y 20 g de bromuro de octilonio con 11 g de lecitina de soja disuelta en 50 g de una mezcla de agua:alcohol etílico, 1:3, aproximadamente a 50ºC. Después de homogeneización y secado, los gránulos de la matriz resultante se trataron en un amasador con 20 g de cera carnauba y 50 g de ácido esteárico, calentándose hasta dispersión homogénea y, a continuación, se extruyeron en frío en pequeños gránulos. Los gránulos de la matriz inerte se cargaron en un mezclador, en el cual se agregaron secuencialmente 30 g de carbopol 973 P y 65 g de hidroxipropil metilcelulosa. Después de una primera etapa de mezclado para dispersar homogéneamente los polvos, se agregaron 60 g de celulosa microcristalina y 5 g de estearato magnésico. Después de mezclado, la mezcla final se conformó en comprimidos a un peso unitario de 760 mg/comprimido. Los comprimidos resultantes se recubrieron con una película de acetoftalato de celulosa o polimetacrilatos y un plastificante, con el fin de proporcionar resistencia gástrica y prevenir la prematura liberación de producto en el estómago.

Los comprimidos resultantes, cuando se sometieron al ensayo de disolución en jugo entérico simulado, mostraron una liberación de los principios activos que tenía el perfil siguiente: después de 60 minutos, no más del 30%; después de 180 minutos, no más del 60%; después de 5 horas, no más del 80%.

Ejemplo 2

Se distribuyeron homogéneamente 50 g de dietileno glicol monoetil éter sobre 500 g de celulosa microcristalina; a continuación, se agregaron 100 g de Budesonida, mezclándose hasta completa homogeneización. A esta mezcla se agregó posteriormente 400 g de Budesonida y, a continuación, se dispersó en un mezclador que contenía 100 g de cera carnauba y 100 g de ácido esteárico precalentado a una temperatura de 60ºC. Después de amasado durante 5 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extruyó en gránulos de un tamaño por debajo de 1 mm.

Con los gránulos de matriz preparados anteriormente, se cargó un mezclador adecuado y se agregaron las cantidades siguientes de excipientes hidrófilos: 1500 g de hidroxipropil metilcelulosa y 500 g de policarbophil.

Los componentes se mezclaron hasta la dispersión homogénea de las matrices y, a continuación, se agregaron 2450 g de celulosa microcristalina, 400 g de lactosa, 100 g de sílice coloidal y 50 g de estearato magnésico. Después de 5 minutos de mezclado, la mezcla se conformó en comprimidos a un peso unitario de 250 mg/comprimido.

Ejemplo 3

Se dispersaron 850 g de metformina en un granulador/amasador con 35 g de dietileno glicol monoetil éter previamente mezclados con 100 g de ácido esteárico y 55 g de cera carnauba. El sistema se calentó para llevar a cabo la granulación del ingrediente activo en la matriz inerte. A los 1040 g resultantes de formulación se agregaron 110 g de hidroxipropil metilcelulosa y 20 g de estearato magnésico.

La mezcla final se conformó en comprimidos a un peso unitario de 1170 mg/comprimido, equivalente a 850 mg de ingrediente activo.

Los comprimidos resultantes, cuando se sometieron al ensayo de disolución en jugo entérico simulado, mostraron una liberación de los principios activos que tenía el perfil siguiente: después de 60 minutos, no más del 35%; después de 180 minutos, no más del 60%; después de 5 horas, no más del 80%.

Ejemplo 4

Se dispersaron 120 g de bromuro de octilonio en un granulador/amasador con 30 g de ácido esteárico y 15 g de cera de abejas, en la cual se habían fundido previamente 10 g de dietileno glicol monoetileno.

El sistema se calentó para llevar a cabo la granulación del ingrediente activo en la matriz inerte. A 10 g de formulación resultante se agregaron 5 g de hidroxipropil metilcelulosa, 5 g de policarbophil, 2 g de estearato magnésico y 3 g de celulosa microcristalina.

La mezcla final se conformó en comprimidos a un peso unitario de 200 mg/comprimido, equivalente a 120 mg de ingrediente activo.

Los comprimidos resultantes, cuando se sometieron al ensayo de disolución en jugo entérico simulado, mostraron una liberación de los principios activos que tenía el perfil siguiente: después de 60 minutos, no más del 25%; después de 180 minutos, no más del 50%; después de 5 horas, no más del 70%.

Ejemplo 5

Se cargaron 12 g de dietileno glicol monoetil éter sobre 6 g de celulosa microcristalina y 6 g de carbonato cálcico y, a continuación, se agregaron 100 g de Gabapentina y la mezcla se homogeneizó. Después de esto, se agregaron 800 g de Gabapentina que se habían dispersado en un granulador/amasador con 4,5 g de cera blanca y 5 g ácido esteárico. El sistema se calentó para llevar a cabo la granulación del ingrediente activo en la matriz inerte. A 916,5 g de formulación resultante se agregaron 39,5 g de hidroxipropil metilcelulosa, 10 g de ácido algínico, 11 g de estearato magnésico y 6 g de siloide. La mezcla final se conformó en comprimidos a un peso unitario de 1000 mg/comprimido, equivalente a 900 mg de ingrediente activo.

Ejemplo 6

Se dispersaron 50 g (25 g) de Carbidopa y 200 g (100 g) de Levodopa en un granulador/amasador con 60 g (30 g) de ácido esteárico y 30 g (15 g) de cera amarilla, en la que previamente se habían fundido 10 g (5 g) de dietileno giclol monoetil éter.

El sistema se calentó para llevar a cabo la granulación del ingrediente activo en la matriz inerte. A 340 g (170 g) de formulación resultante se agregaron 20 g (10 g) de hidroxipropil metilcelulosa, 10 g (5 g) de goma xantano, 16 g (8 g) de celulosa microcristalina y 4 g (2 g) de estearato magnésico.

La mezcla final se conformó en comprimidos a un peso unitario de 400 (200) mg/comprimido, equivalente a 50 (25) mg de Carbidopa y 200 (100) mg de Levodopa.

Ejemplo 7

Se solubilizaron 4 g de Nimesulida en 50 g de dietileno glicol monoetil éter y, a continuación, se agregaron 100 g de celulosa microcristalina para obtener una mezcla homogénea.

La mezcla resultante se agregó a un granulador/amasador con 196 g de Nimesulida, 50 g de ácido esteárico y 25 g de cera carnauba. El sistema se calentó para llevar a cabo la granulación del ingrediente activo en la matriz inerte y el sistema de matriz anfifílica.

A 425 g del granulado resultante se agregaron 60 g de hidroxipropil metilcelulosa, 5 g de policarbophil y 10 g de estearato magnésico.

La mezcla final se conformó en comprimidos a un peso unitario de 500 mg/comprimido, equivalente a 200 mg de ingrediente activo.

Los comprimidos resultantes, cuando se sometieron al ensayo de disolución en jugo entérico simulado, mostraron una liberación de los principios activos que tenía el perfil siguiente: después de 1 hora, no más del 25%; después de 2 horas, no más del 40%; después de 4 horas, no más del 60%; después de 8 horas, no más del 90%.

Ejemplo 8

Se dispersaron 500 g de propionil carnitina en un granulador/amasador con 90 g de ácido esteárico y 40 g de cera carnauba, en la cual se habían fundido previamente 20 g de dietileno glicol monoetil éter. El sistema se calentó para llevar a cabo la granulación del ingrediente activo en la matriz inerte/anfifílica. A 650 g de formulación resultante se agregaron 60 g de hidroxipropil metilcelulosa y 10 g de estearato magnésico.

La mezcla final se conformó en comprimidos a un peso unitario de 720 mg/comprimido, equivalente a 500 mg de ingrediente activo.

Los comprimidos resultantes, cuando se sometieron al ensayo de disolución en jugo entérico simulado, mostraron una liberación de los principios activos que tenía el perfil siguiente: después de 60 minutos, no más del 40%; después de 180 minutos, no más del 60%; después de 4 horas, no más del 80%; después de 8 horas, no más del 90%.

Ejemplo 9

Se introdujo 1 kg de Nimesulida en un granulador de alta velocidad, precalentado a aproximadamente 70ºC, conjuntamente con 200 g de alcohol cetílico y 25 g de palmitoestearato de glicerilo; la mezcla se amasó durante aproximadamente 15 minutos y se agitó mientras se disminuía la temperatura hasta aproximadamente 30ºC. A la matriz inerte resultante se agregó, manteniendo la agitación y el amasado durante el enfriamiento, 50 g de lecitina de soja y 50 g de etileno glicol monoetil éter. El granulado se extruyó a través de un tamiz metálico de tamaño adecuado y se mezcló con 50 g de hidroxipropil metilcelulosa, 1320 kg de maltodextrinas, 2 kg de mezcla de lactosa-celulosa, 50 g de sílice coloidal, 40 g de aspartamo, 150 g de ácido cítrico, 75 g de aroma y 65 g de estearato magnésico. La mezcla final se conformó en comprimidos a un peso unitario de aproximadamente 500 mg, los cuales tenían la dureza adecuada para ser disueltos en la boca y un sabor agradable.

Ejemplo 10

Operando como en el ejemplo precedente, se prepararon comprimidos masticables reemplazando la dextrina por mannitol y la mezcla de lactosa-celulosa por xilitol. Los comprimidos resultantes tenían sabor agradable y proporcionaban al masticarlos una sensación de frescor que potenciaba el aroma.

Ejemplo 11

Operando como se ha descrito en el Ejemplo 9, pero con los componentes siguientes:

- ingrediente activo: ibuprofeno	100 mg
- componente de la matriz lipofílica/inerte: alcohol cetílico	15 mg
- componente de la matriz anfifílica: lecitina de soja	8 mg
- componentes de la matriz hidrófila: mannitol	167 mg
- maltodextrinas	150 mg
- metilhidroxipropilcelulosa	30 mg
- adyuvantes: aspartamo	15 mg
- aroma	5 mg
- sílice coloidal	5 mg
- estearato magnésico	5 mg

se obtuvieron comprimidos de 500 mg de peso unitario, los cuales sufrieron una erosión progresiva durante la administración bucal, y enmascararon de manera eficaz el sabor irritante, amargo, del ingrediente activo.

Ejemplo 12

- ingrediente activo: diclofenaco sódico	25 mg
- componente de la matriz lipofílica/inerte: alcohol cetílico	5 mg
- palmitoestearato de glicerol	5 mg
- componente de la matriz anfifílica: lecitina de soja	7 mg
- componentes de la matriz hidrófila: xilitol	168 mg
- maltodextrinas	150 mg
- hidroxipropil metilcelulosa	20 mg
- adyuvantes: aspartamo	5 mg
- aroma	5 mg
- sílice coloidal	5 mg
- estearato magnésico	5 mg

se obtuvieron comprimidos de 400 mg de peso unitario, los cuales sufrieron una erosión progresiva durante la administración bucal, y enmascararon de manera eficaz el sabor irritante del ingrediente activo.

Ejemplo 13

- ingrediente activo: clorhexidina	2,5 mg
- componente de la matriz lipofílica/inerte: alcohol cetílico	0,5 mg
- palmitoestearato de glicerol	0,5 mg
- componente de la matriz anfifílica: dietileno glicol monoetil éter	0,3 mg
- componentes de la matriz hidrófila: xilitol	38 mg
- maltodextrinas	96 mg
- hidroxipropil metilcelulosa	10 mg
- adyuvantes: aspartamo	3 mg
- aroma	5 mg

- sílice coloidal	2 mg
- estearato magnésico	2 mg

se obtuvieron comprimidos de 150 mg de peso unitario, los cuales sufrieron una erosión progresiva durante la administración bucal, y enmascararon de manera eficaz el sabor irritante del ingrediente activo.

Ejemplo 14

Se introdujo 1 kg de Nimesulida en un granulador de alta velocidad, precalentado a aproximadamente 70ºC, conjuntamente con 125 g de alcohol cetílico; la mezcla se amasó durante aproximadamente 15 minutos y se agitó mientras se disminuía la temperatura hasta aproximadamente 30ºC, agregándose, a continuación, 30 g de lecitina. A continuación, la matriz resultante se extruyó a través de un tamiz metálico de tamaño adecuado y se mezcló con 2,415 kg de lactosa, 1,0 kg de maltodextrinas, 50 g de hidroxipropil metilcelulosa, 50 g de sílice coloidal, 40 g de aspartamo, 150 g de ácido cítrico, 75 g de aroma y 65 g de estearato magnésico. La mezcla final se conformó en comprimidos a un peso unitario de aproximadamente 500 mg, los cuales tenían la dureza adecuada para ser disueltos en la boca y un sabor agradable.

Claims

1. Composiciones farmacéuticas orales enmascaradoras del sabor y de liberación controlada que contienen un ingrediente activo, las cuales comprenden:

a) una matriz formada por compuestos lipofílicos con un punto de fusión menor de 90ºC en los cuales el ingrediente activo está al menos parcialmente englobado;

b) una matriz anfifílica;

c) una matriz hidrófila exterior formada por hidrogeles en la cual están dispersadas la matriz lipofílica y la matriz anfifílica;

d) opcionalmente, otros excipientes.

2. Formulaciones enmascaradoras del sabor tal como se reivindica en la Reivindicación 1, que comprenden una matriz lipofílica, una matriz anfifílica y una matriz hidrófila, en las cuales la matriz lipofílica está formada por alcoholes de C_{6}-C_{20} o ácidos grasos o ésteres de ácidos grasos de C_{8}-C_{20} con glicerol o sorbitol u otros polialcoholes con una cadena de átomos de carbono no superior a seis.

3. Composiciones tal como se reivindica en una cualquiera de las REIVINDICACIONES 1 a 2, en las cuales los compuestos anfifílicos son lípidos polares del tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), ceramidas, glicol alquil éteres o ésteres de ácidos grasos con polietileno glicoles o dietileno glicoles.

4. Composiciones tal como se reivindica en la Reivindicación 1 ó 2, en las cuales la matriz lipofílica está formada por un compuesto seleccionado entre alcoholes o ácidos grasos insaturados o hidrogenados, sales, ésteres o amidas de los mismos, mono-, di- o triglicéridos de ácidos grasos, los derivados polietoxilados de los mismos, ceras o derivados de colesterol.

5. Composiciones tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las cuales la matriz hidrófila está formada por compuestos formadores de hidrogeles.

6. Composiciones tal como se reivindica en la Reivindicación 5, en las cuales la matriz hidrófila está formada por compuestos seleccionados a partir de polímeros o copolímeros del ácido acrílico o metacrílico, polímeros alquilvinílicos, hidroxialquil celulosa, carboxialquil celulosa, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, ácido algínico, gomas naturales o sintéticas y polialcoholes.

7. Composiciones tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprenden un recubrimiento gastro-resistente.

8. Composiciones tal como se reivindica en la Reivindicación 7, en las cuales el recubrimiento gastro-resistente está formado por polímeros del ácido metacrílico o derivados de celulosa.

9. Composiciones tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las cuales el ingrediente activo está completamente contenido en la matriz lipofílica/anfifílica, en la forma de comprimidos, cápsulas o minicomprimidos.

10. Composiciones tal como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en las cuales el ingrediente activo está dispersado tanto en la matriz hidrófila como en la matriz lipofílica/anfifílica, en la forma de comprimidos, cápsulas o minicomprimidos.

11. Composiciones tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las cuales el ingrediente activo pertenece a las clases terapéuticas de analgésicos, antitusivos, broncodilatadores, antipsicóticos, antagonistas selectivos \beta2, antagonistas del calcio, medicamentos antiparkinson, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antihistaminas, antidiarréicos y antiinflamatorios intestinales, espasmolíticos, ansiolíticos, antidiabéticos orales, catárticos, antiepilépticos o antimicrobianos tópicos.

12. Composiciones tal como se reivindica en la Reivindicación 10, en las cuales el ingrediente activo está seleccionado entre mesalazina (ácido 5-aminosalicílico), budesonida, metformina, bromuro de octilonio, gabapentina, carbidopa, nimesulida, propionilcarnitina, mono- y dinitrato de isosorbida, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco, ácido tiaprofénico, nimesulida, clorhexidina, benzidamina, yoduro de tibenzonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o fluoruro sódico.

13. Composiciones tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contienen substancias bioadhesivas.

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14. Composiciones farmacéuticas tal como se reivindica en las reivindicaciones anteriores, en la forma de comprimidos masticables o erosionables en la cavidad bucal o en la primera porción del tracto gastrointestinal.