MXPA01012889A - Composiciones farmaceuticas orales de liberacion controlada y sabor disfrazado. - Google Patents

Abstract

Composiciones de liberacion controlada y de sabor disfrazado que contienen uno o más principios activos englobados en una estructura de matriz de tres componentes, es decir una estructura formada por matrices anfifílicas, lipofílicas o inertes sucesivas, y englobadas o dispersadas finalmente en matrices hidrofílicas; el uso de una pluralidad de sistemas para el control de la disolucion del ingrediente activo modula la velocidad de disolucion del ingrediente activo en fluidos acuosos y/o biologicos, controlando así la cinética de liberacion en el tracto gastrointestinal.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ORALES DE LIBERACIÓN CONTROLADA Y SABOR DISFRAZADO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a composiciones de liberación controlada y sabor disfrazado que contienen uno o más principios activos incorporados en una estructura de matriz de tres componentes, es decir una estructura formada por matrices anfifílicas, lipofílicas o inertes sucesivas e incorporadas o dispersadas finalmente en matrices hidrofílicas. El uso de una pluralidad de sistemas para el control de la disolución de los ingredientes activos modula la velocidad de disolución del ingrediente activo en fluidos acuosos y/o biológicos, controlando así la cinética de liberación en el tracto gastrointestinal, y permite también la administración oral de principios activos que tienen características de sabor o acción irritante desfavorables en las membranas mucosas del sitio de administración, particularmente en el área bucal. Las composiciones de la invención pueden contener principios activos que pertenecen a las clases terapéuticas de analgésicos, antiiflamatorios, cardioactivos, tranquilizantes, antihipertensivos, desinfectantes y antimicrobianos tópicos, fármacos contra la enfermedad de Parkinson, antihistaminas y son adecuadas para su administración oral o para actuar tópicamente en algunas áreas del tracto gastrointestinal.

ANTECEDENTES TECNOLÓGICOS Se puede llevar a cabo la preparación de una forma de liberación sostenida, controlada, demorada o modificada de otra manera, de acuerdo con diferentes técnicas conocidas: 1.- El uso de matrices inertes, en que el componente principal de la estructura de matriz opone cierta resistencia a la penetración de solvente debido a la escasa afinidad hacia los fluidos acuosos; siendo conocida tal propiedad como lipofilia. 2.- El uso de matrices hidrofílicas en que el componente principal de la estructura de matriz opone alta resistencia a la base del solvente, en el sentido de que la presencia de grupos fuertemente hidrofílicos en sus cadenas, principalmente ramificadas, aumenta notablemente la viscosidad dentro de la capa hidratada. 3.- El uso de matrices biodegastables que pueden ser degradadas por las enzimas de algún compartimiento biológico. Todos los procedimientos listados anteriormente adolecen, sin embargo, de inconvenientes e imperfecciones. Las matrices inertes, por ejemplo, entrañan generalmente liberación no lineal, pero exponencial, del ingrediente activo. Las matrices hidrofílicas tienen comportamiento lineal hasta que se ha liberado cierta fracción de ingrediente activo, pudiendo desviarse significantemente de la liberación lineal.

Las matrices biosolubles son ideales para llevar a cabo la llamada "liberación en el sitio" pero implican el problema de encontrar la enzima adecuada o reactiva a la degradación. Además, liberan frecuentemente in si'tu metabolitos que no son por completo toxicológicamente inertes. Se han descrito varias formulaciones a base de matrices lipofílicas inertes: Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (6), 1001-1022, (1987) expone un procedimiento que hace uso de cantidades variables de sílice coloidal como elemento de porización para una matriz inerte lipofílica en que se incorpora el ingrediente activo. La misma noción de canalización de una matriz inerte se describe del documento E.U.A 4,608,248 en que se mezcla una pequeña cantidad de polímero hidrofílico con las sustancias que forman una matriz inerte, de una compenetración no secuencial de diferentes materiales de matriz. El documento EP 375,063 expone una técnica para la preparación de granulos en forma de partículas múltiples para la liberación controlada del ingrediente activo que comprende la codisolución de polímeros o sustancias adecuadas para formar una matriz inerte con el ingrediente activo y la subsiguiente deposición de dicha solución en un portador inerte que actúa como el núcleo del dispositivo. Alternativamente, se amasa el portador inerte con la solución que contiene el polímero inerte y el ingrediente activo, se separa luego por evaporación el solvente orgánico usado para su disolución para obtener un residuo sólido. La estructura resultante es un "depósito", es decir no es microscópicamente homogénea a lo largo de todo el eje de simetría de la forma final. Se describe la misma estructura de "depósito" también en Chem. Pharm. Bull. 46 (3), 531-533,, (1998) que mejora la aplicación mediante una técnica de recocido de la capa de polímero inerte que se deposita sobre la superficie de las pellas. A la estructura de "depósito" pertenecen también los productos obtenidos de acuerdo con la técnica descrita en el documento WO 93/00889 que expone un procedimiento para la preparación de pellas en la matriz hidrofílica que comprende: - disolución del ingrediente activo con polímero hidrofílicos gastrorresistentes en solventes orgánicos; - secado de dicha suspensión; - amasado subsiguiente y formulación de las pellas en una matriz hidrofílica o lipofílica sin distinción de la efectividad entre los dos tipos de aplicación. El documento EP 0 453 001 expone una sustancia en forma de partículas múltiples con estructura de "depósito" insertada en una matriz hidrofílica. La sustancia básica en forma de partículas múltiples utiliza dos membranas de recubrimiento para disminuir la velocidad de liberación del ingrediente activo, una membrana dependiente del pH con el propósito de protección gástrica tiene una membrana metacrílica independiente del pH con el propósito de hacer más lenta la penetración del fluido acuoso. El documento WO 95/16451 expone una composición formada solamente por una matriz hidrofílica recubierta con una película gastrorresistente para controlar la velocidad de disolución del ingrediente activo. Cuando se preparan formas de dosificación de liberación sostenida y controlada de un medicamento activo tópicamente en el tracto gastrointestinal, es importante asegurar una liberación controlada desde las primeras fases enseguida de la administración, es decir una de las matrices inertes tiene la máxima velocidad de liberación dentro de la fase logarítmica, es decir la desviación más alta que la liberación lineal. Se ha logrado dicho objeto de acuerdo con la presente invención, mediante la combinación de una matriz anfifílica dentro de una matriz inerte, formulada ésta con un polímero lipofílico en una matriz hidrofílica superficial. Las composiciones de la invención están caracterizadas por la ausencia de una primera fase en que se solubiliza rápidamente el medicamento presente superficialmente sobre la matriz y por el hecho de que la capa anfifílica compensa la falta de afinidad del solvente acuoso con los compuestos lipofílicos que forman la matriz inerte interior.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee composiciones farmacéuticas orales de liberación controlada y de sabor disfrazado que contienen un ingrediente activo, que comprenden: a) una matriz que consiste en compuestos lipofílicos con punto de fusión menor que 90°C y opcionalmente en compuestos anfifílicos en que se incorpora por lo menos parcialmente el ingrediente activo; b) opcionalmente una matriz anfifílica; c) una matriz hidrofílica exterior en que se dispersan la matriz lipofílica y la matriz anfifílica opcional; d) opcionalmente otros excipientes. Un aspecto particular de la invención consiste en composiciones orales de liberación controlada que contienen uno o más ingredientes activos que comprenden: a) una matriz que consiste en compuestos anfifílicos y compuestos lipofílicos con punto de fusión inferior a 90°C en que se incorpora por lo menos parcialmente el ingrediente activo; b) una matriz hidrofílica exterior en que se dispersa la matriz lipofílica/anfifílica; c) otros excipientes opcionales.

Un aspecto adicional de la invención provee composiciones farmacéuticas orales de sabor disfrazado que contiene uno o más ingredientes activos que comprenden: - una matriz inerte o lipofílica que consiste en alcoholes de C6-C20 o ácidos graso o esteres de ácidos grasos de C8-C20 con glicerol o sorbitol u otros polialcoholes con cadena de átomos de carbono no mayor que seis; - una matriz anfifílica que consiste en lípidos polares del tipo I o II o glicoles eterificados parcialmente con cadenas de alquilo de C1-C4; - una matriz hidrofílica exterior que contiene las matrices mencionadas anteriormente, formadas principalmente por sacárido, dextrina, polialcohol o compuestos de celulosa o por hidrogeles; - excipientes opcionales para dar estabilidad a la formulación farmacéutica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se pueden preparar las composiciones de la invención mediante un método que comprende los siguientes pasos: a) se engloba en primer lugar el ingrediente activo amasando o mezclando simplemente en una matriz o recubrimiento que consiste en compuestos que tienen propiedades anfifílicas, que se especificarán posteriormente con más detalle. Se pueden mezclar los principios activos con los compuestos anfifílicos sin la ayuda de solventes o con pequeñas cantidades de solventes acuoso-alcohólicos. b) se incorpora la matriz obtenida en a) en un excipiente lipofílico o mezcla de excipientes de bajo punto de fusión, mientras se calienta para ablandar y/o fundir el excipiente mismo, que incorpora así el ingrediente activo por simple dispersión. Después de enfriar a temperatura ambiente se forma una matriz inerte, que se puede reducir de tamaño para obtener granulos de matriz inertes que contienen las partículas del ingrediente activo. c) se mezclan subsiguientemente entre sí los granulos de matriz inertes con uno o más excipientes hidrofílicos dilatables por agua. Se sujeta luego la mezcla a compresión o tableteo. De esta manera, cuando se pone en contacto la tableta con filtros biológicos, se forma una capa dilatada de alta viscosidad, que coordina las moléculas del solvente y actúa como barrera a la penetración del fluido acuoso mismo dentro de la nueva estructura. Tal barrera antagoniza el "efecto de explosión" inicial causado por la disolución del medicamento englobado dentro de la matriz inerte, que está a la vez dentro de la matriz hidrofílica. Los compuestos anfifílicos que se usan de acuerdo con la invención comprenden lípidos molares del tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), ceramidas, éteres glicolalquílicos tales como éter dietilenglicolmonometílico (Transcutol(R)). La matriz lipofílica consiste en sustancias seleccionadas entre alcoholes y ácidos grasos insaturados o hidrogenados, sales, esteres o amidas de los mismos, mono-, di- o triglicéridos de ácidos grasos, los derivados polietoxilados de los mismos, ceras, ceramidas, derivados de colesterol o mezclas de los mismos, que tienen punto de fusión dentro del intervalo de 40 a 90°C, preferiblemente de 60 a 70°C. Si se desea, se puede incorporar una sal de calcio de ácido graso en la matriz lipofílica que se dispersa subsiguientemente en una matriz hidrofílica preparada con ácido algínico, aumentanto así notablemente la viscosidad de la matriz hidrofílica enseguida de la penetración del frente del solvente hasta el contacto con los granulos de matriz lipofílica dispersados dentro. De acuerdo con una modalidad de la invención, se prepara en primer lugar una matriz anfifílica con alto contenido de ingrediente activo, típicamente del 5 a 95% p/p, dispersando el ingrediente activo o la mezcla de ingredientes activos en una mezcla de compuestos anfifílicos, tales como lecitina, otros lípidos polares del tipo II, agentes tensioactivos o en éter dietilenglicolmonoetílico; se mezcla o amasa luego la matriz anfifílica resultante, usualmente mientras está caliente, con compuestos lipofílicos adecuados para formar una matriz inerte, tal como ácidos grasos saturados o insaturados, tales como ácidos palmítico, esteárico, mirístico, láurico, laurílico u oleico o mezclas de los mismos con otros ácidos grasos de cadena más corta, o sales o alcoholes o derivados de los ácidos grasos citados, tales como mono-, di-, o triglicéridos o esteres con polietilenglicoles solos o en combinación con ceras, ceramidas, derivados de colesterol u otros lípidos apolares en varias relaciones, de tal manera que los puntos de fusión o de ablandamiento de las mezclas de compuestos lipofílicos estén dentro del intervalo de 40 a 90°C, preferiblemente de 60 a 70°C. Alternativamente, se puede invertir el orden de formación de las matrices inerte y anfifílica, incorporando la matriz inerte dentro de los compuestos anfifílicos. Se reduce la matriz lipofílica inerte resultante a granulos mediante un procedimiento de extrusión y/o granulación, o cualesquiera otros procedimientos conocidos que retengan la dispersión homogénea y la estructura de matriz de la mezcla de partida. La matriz hidrofílica consiste en excipientes conocidos como hidrogeles, es decir sustancias las cuales, cuando pasan del estado seco al hidratado, experimentan la llamada "relajación molecular", es decir un aumento notable de masa y peso enseguida de la coordinación de un número grande de moléculas de agua por los grupos polares presentes en las cadenas poliméricas de los excipientes mismos. Los ejemplos de hidrogeles que se pueden usar de acuerdo con la invención son compuestos seleccionados entre polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímero de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, gomas naturales o sintéticas, ácido algínico.

En caso de formulaciones de sabor disfrazado, el uso de polialcoholes tales como xilitol, maltitol y manitol como compuestos hidrofílicos puede ser también ventajoso. Se mezclan los granulos de matriz lipofílica que contiene el ingrediente activo, con los compuestos hidrofílicos citados anteriormente en una relación en peso que varía típicamente de 100:0.5 a 100:50 (matriz lipofílica : matriz hidrofílica). Se puede mezclar opcionalmente parte de ingrediente activo con sustancias hidrofílicas para proveer composiciones en las cuales se dispersa el ingrediente activo tanto en la matriz lipofílica como la hidrofílica, encontrándose dichas composiciones preferiblemente en forma de tabletas, cápsulas y/o minitabletas. La compresión de la mezcla de matriz lipofíllca y/o anfifílica, compuesto que forma hidrogel y, opcionalmente, ingrediente activo no englobado en la matriz lipofílica, produce una estructura macroscópicamente homogénea en todo su volumen, es decir una matriz que contiene una dispersión de los granulos lipofílicos en una matriz hidrofílica. Se puede obtener también un resultado similar recubriendo los granulos de matriz lipofílica con un recubrimiento de polímero hidrofílico. Se pueden someter opcionalmente las tabletas obtenibles de acuerdo con la invención, a procedimientos de recubrimiento conocidos con una película gastrorresistente, que consiste por ejemplo en polímeros de ácidos metacrílicos (Eudragit(R)) o derivados de celulosa, tales como acetoftalato de celulosa.

Los ingredientes activos que se pueden formular convenientemente de acuerdo con la invención comprenden: - analgésicos, tales como acetaminofén, fenacetín, salicilato de sodio; - antitusivos, tales como dextrometorfán, fosfato de codeína; - broncodilatadores. tales como albuterol, procaterol; - antipsicóticos, tales como haloperidol, clorpromazina; - antihipertensivos y dilatadores coronarios, tales como mono- y dinitrato de isosorbida, captopril; - antagonistas ß-2 selectivos, tales como salbutamol, terbutalina, efedrina, sulfato de orciprenalina; - antagonistas del calcio, tales como nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil; - fármacos contra la enfermedad de Parkinson. tales pergolida, carbidopa, levodopa; - fármacos antiinflamatorios no esteroideos. tales como cetoprofén, ¡buprofén, diclofenaco, diflunisal, piroxicam, naproxén, cetorolac, nimesulida, ácido tiaprofénico, mesalazina (ácido 5-aminosalicílico); - antíhistaminas. tales como terfenetina, loratadina; - antidiarreicos v antiinflamatorios intestinales, tales como loperamida, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfasalazina, budenosida; - espasmoliticos. tales como bromuro de octilonio; - ansiolíticos, tales como clordiazepóxido, oxazepam, medazepam, alprazolam, donazepam, lorazepam; - antidiabéticos orales, tales como glipizida, metformín, fenformina, gilclazida, glibenclamida; - catárticos, tales como bisacodil, picosulfato de sodio; - antiepilépticos, tales como carbamazepina, fentoína, gabapentina; - antitumorales. tales como flutamida, etoposida; - desinfectantes o antimicrobianos de la cavidad oral, tal como cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio o yoduro de tibezonio, y algunos derivados de amino tales como bencidamina y clorhexidina así como las sales y los derivados de los mismos; - fluoruro de sodio Las composiciones de la invención pueden contener además excipientes convencionales, por ejemplo excipientes bioadhesivos tales como quitosanes, poliacrilamidas, gomas naturales o sintéticas, polímeros de ácido acrílico. Las composiciones de la invención pueden contener más de un ingrediente activo, estando contenido cada uno opcionalmente en la matriz hidrofílica o en la matriz anfifílica inerte, y se encuentran preferiblemente en forma de tabletas, cápsulas o minitabletas. En términos de características de disolución, el contacto con agua o fluidos acuosos causa la penetración inmediata de agua adentro de la capa superficial de la matriz la cual, gracias a la presencia del solvente acuoso, se dilata debido a la distensión de las cadenas poliméricas de los hidrogeles, dando lugar a un puente hidratado de alta viscosidad que evita la penetración adicional del solvente mismo haciendo más lento linealmente el proceso de disolución a un punto bien determinado que puede estar ubicado aproximadamente a la mitad del espesor, hasta que la penetración adicional de agua causaría la desintegración de la capa hidrofílica y por lo tanto la liberación del contenido el cual, consistente en granulos de matriz inerte, induce sin embargo el mecanismo de difusión típico de estas estructuras y hace lento por lo tanto además el perfil de disolución del ingrediente activo. La presencia de la matriz anfifílica dentro de la matriz lipofílica inerte permite evitar cualquier irregularidad del perfil de liberación del ingrediente activo. Los ingredientes tensioactivos presentes en la porción anfifílica promueven la humectabilidad de los canículos porosos que cruzan la matriz inerte evitando o reduciendo la resistencia a la penetración de solvente adentro de la matriz inerte. Para obtener tabletas de sabor disfrazado, se seleccionan cuidadosamente los componentes de la matriz hidrofílica para reducir al mínimo el tiempo de liberación de la sustancia activa mediante la penetración acelerada por la canalización inducida por el compuesto hidrofílico. Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.

EJEMPLO 1 Se mezclan 500 g de ácido 5-aminosalicílico y 20 g de bromuro de octilonio, con 10 g de lecitina de soya disuelta en una mezcla a 1 :3 de agua:alcohol etílico a aproximadamente 50°C. Después de la homogeneización y del secado, se tratan los granulos de la matriz resultante en un amasador con 20 g de cera de carnauba y 50 g de ácido esteárico, calentando hasta dispersar homogéneamente, se extruye luego en frío hasta producir granulos pequeños. Se cargan los granulos de la matriz inerte a una mezcladora en la cual se añaden secuencialmente 30 g de carbopol 971 P y 65 g de hidroxipropilmetilcelulosa. Después de un primer paso de mezclado para dispersar homogéneamente los polvos, se añaden 60 g de celulosa microcristalina y 5 g de estearato de magnesio. Después de mezclar, se tabletea la mezcla final al peso unitario de 760 mg/tableta. Se recubren las tabletas resultantes con película de acetoftalato de celulosa o polimetacrilatos y un plastificador para proveer resistencia gástrica y evitar la liberación temprana del producto en el estómago. Las tabletas resultantes, cuando se les somete a prueba de disolución en jugo entérico simulado, han exhibido una liberación de los principios activos que tiene el siguiente perfil: después de 60 minutos no más del 30%, después de 180 minutos no más del 60%, después de 5 horas no más del 80%.

EJEMPLO 2 Se distribuyen homogéneamente 50 g de éter dietilenglicolmonoetílico sobre 50 g de celulosa microcristalina; se añaden luego 100 g de budesonida, mezclando hasta homogeneizar completamente. Se añade además esta mezcla con 400 g de budesonida, se dispersan luego en una mezcladora que contiene 100 g de cera de carnauba y 100 g de ácido esteárico precalentado a una temperatura de 60°C. Después de amasar durante 5 minutos, se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se extruye formando granulos de tamaño inferior a 1 mm. Se carga una mezcladora adecuada con los granulos de matriz preparados como se indica anteriormente y las siguientes cantidades de excipientes hidrofílicos: 1500 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 500 g de policarbofilo. Se mezclan los componentes hasta que se dispersan homogéneamente las matrices, se les añade luego 2450 g de celulosa microcristalina, 400 g de lactosa, 100 g de sílice coloidal y 50 g de estearato de magnesio. Después de 5 minutos adicionales de mezclado, se tabletea la mezcla al peso unitario de 250 mg/tableta.

EJEMPLO 3 Se dispersan 850 g de metformín en un granulador/amasador con 35 g de éter dietilenglicolmonoetílico fundido previamente con 100 de ácido esteárico y 55 g de cera de carnauba. Se calienta el sistema para llevar a cabo la granulación del ingrediente activo en la matriz inerte. Se añadieron los 1040 g resultantes de formulación con 110 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 20 g de estearato de magnesio. Se tableteó la mezcla final al peso unitario de 1170 mg/tableta equivalente a 850 mg de ingrediente activo. Las tabletas resultantes, cuando se les somete a prueba de disolución en jugo entérico simulado, han exhibido una liberación de los principios activos que tiene el siguiente perfil: después de 60 minutos no más del 35%, después de 180 minutos no más del 60%, después de 5 horas no más del 80%.

EJEMPLO 4 Se dispersan 120 g de bromuro de octilonio en un granulador/amasador con 30 g de ácido esteárico y 15 g de cera de abeja en que se había fundido previamente 100 g de dietilenglicolmonoetileno. Se calienta el sistema para llevar a cabo la granulación de ingrediente activo en la matriz inerte. Se añaden los 10 g resultantes de formulación con 5 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 5 g de policarbofilo, 2 g de estearato de magnesio y 3 g de celulosa microcristalina. Se tabletea la mezcla final al peso unitario de 200 mg/tableta equivalente a 120 mg de ingrediente activo. Las tabletas resultantes, cuando se le someten a prueba de disolución en jugo entérico simulado, han exhibido una liberación de los principios activos que tiene el siguiente perfil: después de 60 minutos no más del 25%; después de 180 minutos no más del 50%; después de 5 horas no más del 70%.

EJEMPLO 5 Se cargan 12 g de éter dietilenglicolmonoetílico sobre 10 g de celulosa microcristalina y 6 gramos de carbonato de calcio, se añaden luego 100 g de gabapentina y se homogeneiza la mezcla. Después de eso, se añade 800 g de gabapentina los cuales se dispersan en un granulador/amasador con 4.5 g de cera blanca y 5 g de ácido esteárico. Se calienta el sistema para llevar a cabo la regulación del ingrediente activo en la matriz inerte. Se añaden los 916.5 g resultantes de formulación con 39.5 de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 g de ácido algínico, 11 g de estearato de magnesio y 6 g de siloide. Se tableteó la mezcla final al peso unitario de 1000 mg/tableta equivalente a 900 mg de ingrediente activo.

EJEMPLO 6 Se dispersan 50 g (25 g) de carbidopa y 200 g (100 g) de levodopa en un granulador/amasador con 60 g (30 g) de ácido esteárico y 30 g (15 g) de cera amarilla, en que se habían fundido previamente 10 (5) g de éter dietilenglicolmonoetílico. Se calienta el sistema para llevar a cabo la regulación del ingrediente activo en la matriz inerte. Se añaden los 340 g (170 g) de formulación con 20 g (10 g) de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 g (5 g) de goma de xantano, 16 g (8 g) de celulosa microcristalina, 4 g (2 g) estearato de magnesio. Se tabletea la mezcla final al peso unitario de 400 (200) mg/tableta equivalente a 50 (25) mg de carbidopa y 200 (100) mg de levodopa.

EJEMPLO 7 Se solubilizan 4 g de nimesulida en 50 g de éter dietilenglicolmonetílico, se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina para obtener una mezcla homogénea. Se añade la mezcla resultante en un granulador/amasador con 196 g de Nimesulida, 50 g de ácido esteárico y 25 de cera de carnauba. Se calienta el sistema para llevar a cabo la granulación del ingrediente activo en el sistema de matriz inerte y anfifílica. Se añade 425 g del granulado resultante con 60 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 5 g de policarbofilo y 10 g de estearato de magnesio. Se tabletea la mezcla final al peso unitario de 500 mg/tableta equivalente a 200 mg de ingrediente activo. Las tabletas resultantes, cuando se les somete a prueba de disolución en jugo entérico simulado, han exhibido una liberación de los ingredientes activos que tienen el siguiente perfil: después de una hora no más del 25%, después de 2 horas no más del 40%, después de 4 horas no más del 60%, después de 8 horas no más del 90%.

EJEMPLO 8 Se dispersan 500 g de propionilcarnitina en un granulador/amasador con 90 g de ácido esteárico y 40 g de sales de carnauba, en que se han fundido previamente 20 g de éter dietilenglicolmonoetílico. Se calienta el sistema para llevar a cabo la granulación del ingrediente activo en la matriz inerte/anfifílica. Se añaden los 650 g resultantes de formulación con 60 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 10 g de estearato de magnesio.

Se tabletea la mezcla final al peso unitario de 720 mg/tableta equivalente a 500 mg de ingrediente activo. Las tabletas resultantes, cuando se le somete a prueba de disolución en jugo entérico simulado, han exhibido una liberación de los principios activos que tienen el siguiente perfil: después de 60 minutos no más del 40%, después de 180 minutos no más del 60%, después de 4 horas no más del 80%, después de 4 horas no más del 90%.

EJEMPLO 9 Se pone 1 kg de Nimesulida en un granulador de alta velocidad, se precalienta a aproximadamente 70°C, junto con 200 g alcohol cetílico y 25 g de palmitostearato de glicerol; se amasa la mezcla durante aproximadamente 15 minutos y se agita mientras se disminuye la temperatura a aproximadamente 30°C. Se añade la matriz inerte resultante, continuando con agitación y el amasado durante el enfriamiento con 50 g de lecitina de soya y 50 g de éter etilenglicolmonoetílico. Se extruye el granulado a través de un tamiz metálico de tamaño adecuado y se mezcla con 50 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 1320 kg de maltodextrinas, 2 kg de mezcla de lactosa y celulosa, 50 g de sílice coloidal, 40 g de aspartame, 150 g de ácido cítrico, 75 g de saborizante y 65 g de estearato de magnesio. Se tabletea la mezcla final al peso unitario de aproximadamente 500 mg, teniendo una dureza adecuada para disolverse en la boca y un sabor agradable.

EJEMPLO 10 Operando como en el ejemplo presente, se preparan tabletas masticables remplazando la dextrina con monitol y la mezcla de lactosa y celulosa con cilitol. Las tabletas resultantes tienen sabor agradable y dan como la mascadura una sensación de frescura que realza el sabor.

EJEMPLO 11 Operando como se describe en el ejemplo 9, pero con los siguientes componentes: - Ingrediente activo: ibuprofén mg 100 - componente de matriz lipofílica/inerte: alcohol cetílico mg 15 - componente de matriz anfifílica: lecitina de soya mg 8 - componentes de matriz hidrofílica: manitol mg 167 - maltodextrinas mg 150 - metilhidroxipropilcelulosa mg 30 - adyuvantes: aspartame mg 15 - saborizante mg 5 - sílice coloidal mg 5 - estearato de magnesio mg 5 Se obtuvieron 500 mg de peso unitario de tabletas, las cuales experimentan desgaste progresivo tras la administración bucal y disfrazan efectivamente el sabor irritante amargo del ingrediente activo.

EJEMPLO 12 Operando como se describe en el ejemplo 9, pero con los siguientes componentes: - ingrediente activo: diclofenaco-sodio mg 25 - componente de matriz lipofílica/inerte: alcohol cetílico mg 5 - palmitoestearato de glicerol mg 5 - componente de matriz anfifílica: lecitina de soya mg 7 - componente de matriz hidrofílica: xilitol mg 168 - maltodextrinas mg 150 - hidroxipropilmetilcelulosa mg 20 - adyuvantes: aspartame mg 5 - saborizante mg 5 - sílice coloidal mg 5 - estearato de magnesio mg 5 Se obtuvieron 400 mg de peso unitario de tabletas, las cuales experimentan desgaste progresivo con la administración bucal y disfrazan efectivamente el sabor irritante del ingrediente activo.

EJEMPL0 13 Operando como se describe en el ejemplo 9, pero con los siguientes componentes: - ingrediente activo: clorhexidina mg 2.5 - componente de matriz lipofílica/inerte: alcohol cetílico mg 0.5 - palmitoestearato de glicerol mg 0.5 - componente de matriz anfifílica: - éter dietilenglicolmonoetílico mg 0.3 - componente de matriz hidrofílica: xilitol mg 38 - maltodextrinas mg 96 - hidroxipropilmetilcelulosa mg 10 - adyuvantes: aspartame mg 3 - saborizante mg 5 - sílice coloidal | mg 2 estearato de magnesio mg 2 Se obtuvieron 150 mg de peso unitario de tabletas, las cuales experimentan desgaste progresivo con la administración bucal y disfrazan efectivamente el sabor irritante del ingrediente activo.

EJEMPL0 14 Se pone 1 kg de nimesulida en un granulador de alta velocidad, se precalienta a aproximadamente 70°C, junto con 125 g de alcohol cetílico; se amasa la mezcla durante aproximadamente 15 minutos y se agita mientras se disminuye la temperatura aproximadamente 30°C, se añade luego con 30 g de lecitina. Se extruye luego la matriz resultante a través de un tamiz metálico de tamaño adecuado y se mezcla con 2.415 kg de lactosa, 1.0 kg de maltodextrinas, 50 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 50 g de sílice coloidal, 40 g de aspartame, 150 g de ácido cítrico, 75 g de saborizante y 65 g de estearato de magnesio. Se tabletea la mezcla final aproximadamente 500 mg de tabletas, teniendo dureza adecuada para disolverse en la boca y sabor agradable.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Composiciones farmacéuticas orales de liberación controlada y sabor disfrazado que contiene un ingrediente activo, que comprende: a) una matriz que consiste en alcoholes de C6-C20 y ácidos grasos esteres de ácidos grasos de C8-C20 con glicerol o sorbitol u otros polialcoholes con cadena de átomos de carbono no mayor que seis; b) una matriz anfifílica; c) una matriz hidrofílica exterior en que se dispersan la matriz lipofílica y la matriz anfifílica opcional; d) opcionalmente otros excipientes.

2.- Composiciones de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizadas además porque comprenden una matriz lipofílica o inerte que consiste en compuestos lipofílicos con punto de fusión inferior a 90°C en que el ingrediente activo está englobado por lo menos parcialmente y una matriz hidrofílica.

3.- Composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizadas además porque los compuestos anfifílicos son lípidos polares de tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), ceramidas, éteres glicolalquílicos, esteres de ácidos grasos con polietilenglicoles o de etilenglicoles.

4.- Composiciones de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizadas además porque la matriz lipofílica consiste en un compuesto seleccionado entre alcoholes o ácidos grasos insaturados o hidrogenados, sales, esteres o amidas de los mismos, mono-, di-, o triglicéridos de ácidos grasos, los derivados polietoxilados de los mismos, ceras, derivados de colesterol.

5.- Composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en que la matriz hidrofílica consiste en compuestos formadores de hidrogel.

6.- Composiciones de conformidad con la reivindicación 5, caracterizadas además porque la matriz hidrofílica consiste en compuestos seleccionados entre polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosa, carboxialquilcelulosa, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, ácido algínico, gomas naturales o sintéticas, polialcoholes.

7.- Composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas además porque comprenden un recubrimiento gastrorresistente.

8.- Composiciones de conformidad con la reivindicación 7, caracterizadas además porque el recubrimiento gastrorresistente consiste en polímeros de ácido metacrílico o derivados de celulosa.

9.- Composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas además porque el ingrediente activo está contenido completamente en la matriz inerte/anfifílica, en forma de tabletas, cápsulas o minitabletas.

10.- Composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas además porque se dispersa el ingrediente activo tanto en la matriz hidrofílica como en la matriz lipofílica/anfifílica, en forma de tabletas, cápsulas o minitabletas.

11.- Composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas además porque el ingrediente activo pertenece a las clases terapéuticas de analgésicos, antitusivos, broncodilatadores, antipsicóticos, antagonistas de ß-2 selectivos, antagonistas del calcio, fármacos contra la enfermedad de Parkinson, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antihistaminas, antidiarreicos y antiinflamatorios intestinales, espasmolíticos, ansiolíticos, antidiabéticos orales, catárticos, antiepilépticos, antimicrobianos tópicos.

12.- Composiciones de conformidad con la reivindicación 10, caracterizadas además porque se selecciona el ingrediente activo entre mesalazina (ácido 5-aminosalicílico), budesonida, metformín, bromuro de octilonio, gabapentina, carbidopa, nimesulida, propionilcamitina, mono- y dinitrato de isosorbida, naproxén, ¡buprofén, cetoprofén, diclofenaco, ácido tiaprofénico, nimesulida, clorhexidina, bencidamina, yodo de tibezonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, fluoruro de sodio.

13.- Composiciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas además porque contienen sustancias bioadhesivas.

14.- Composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones anteriores, caracterizadas además porque se encuentran en forma de tabletas masticables o solubles en la cavidad bucal o en la primera porción del tracto gastrointestinal.