CN1832735A - 与食物并行摄取加巴喷丁的新型给药方案及提高的口服生物有效度 - Google Patents

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R·S·拉古瓦希
A·兰帕尔
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Abstract

本发明涉及使用含有加巴喷丁的控释口服剂型来制造药物，所述药物每天给药一次，并在给予加巴喷丁后1小时内进食，以治疗需要使用加巴喷丁的症状。

Description

与食物并行摄取加巴喷丁的新型给药方案及提高的口服生物有效度
技术领域
本发明涉及提高加巴喷丁口服生物有效度的方法。
发明背景
加巴喷丁(1-(氨基甲基)环己烷醋酸)是可有效治疗癫痫的#-氨基酸类似物。在患有癫痫的成人中，加巴喷丁用于辅助治疗癫痫成人患者的伴有和不伴有继发性泛化的部分发作。。在某些国家，加巴喷丁还被批准用于治疗神经性疼痛。
在小鼠和大鼠中，在最大电休克和戊四唑发作中，加巴喷丁都显示其抗发作活性，但尚未知道加巴喷丁抗发作的作用机制。知道的是，加巴喷丁结构上与神经递质GABA(γ-氨基丁酸)相关，但不与GABA受体作用。加巴喷丁不会转化为GABA或GABA激动剂，也不是GABA摄取或降解的抑制剂。
与加巴喷丁疗法有关常见的副作用包括：瞌睡、头晕、共济失调、疲劳和眼震。其中，发现瞌睡和共济失调是剂量相关的，即患者摄取的剂量越高，则上述副作用的发生率较高。因此，需要一种降低加巴喷丁剂量而不损害其治疗效果的方法。
加巴喷丁的半衰期较短(5-7小时)，这导致药物血浆浓度的波动相当大。必需频繁给药以维持比较稳定的血浆浓度。加巴喷丁的有效剂量为900-1800毫克/天，一天给药三次。加巴喷丁一般由肠上段吸收，即加巴喷丁的吸收窗窄并且是通过大量中性氨基酸(LNAA)运载体的主动转运吸收。该运载体位于小肠上段，转运能力有限，当暴露于高浓度药物时趋于饱和。因此，加巴喷丁的血浆水平与剂量不成比例，剂量越高血浆水平不会按比例增加。该事实也解释了即使增加剂量，加巴喷丁的口服生物有效度也较差的原因。
由于负责加巴喷丁吸收的LNAA运载体特异性存在于肠上段区域，因此任何可减慢加巴喷丁从胃通过到肠上段的方法可使得加巴喷丁更有效的吸收。但在禁食状态下给药时，可能在短时间内大部分药物从胃通过至肠，使得只有少量药物在特定吸收部位被吸收。相反，在给食状态下，胃幽门括约肌收缩，以控制胃内容物通过至肠。通常食物从胃排空进入肠上区的时间约为2-4小时。因此，当与食物一起给予时，药物在胃中的停留时间比禁食状态下长。这样，给食状态下给予的药物将以较慢的速率从胃中释放，使得吸收较好。
按照目前市售的速释加巴喷丁药物产品的内科医生案头参考资料(Physicians’Desk Reference)和标签，虽然标签指出加巴喷丁速释产品可与食物一起或不与食物一起给予，但食物对加巴喷丁的口服生物有效度无影响。与该观察结果相反，我们意外地发现，当加巴喷丁剂型与食物一起给予时加巴喷丁的生物有效度显著改善。这种生物有效度的改善有助于降低有效日剂量，因而降低副作用。还可降低给药频率。这些因素还将有助于提高患者的顺应性。
发明内容
一方面，提供一种治疗患者需要使用加巴喷丁的症状的方法。该方法包括：给予含有治疗有效量加巴喷丁的控释口服剂型，该加巴喷丁剂型每日给予一次；并在给予该口服剂型1小时内进食。
该方法的实施方式可包括一种或多种以下特征。例如，进食1小时内给予口服制剂可提高患者中加巴喷丁的吸收程度。进食1小时内给予该剂型可提高患者中加巴喷丁的口服生物有效度。进食1小时内给予该剂型可通过提高患者中加巴喷丁的口服生物有效度而降低加巴喷丁的每日给药频率，且给药频率可从每日两次降低至每日一次。在进食1小时内给予该剂型可降低患者的加巴喷丁日剂量。
所述口服剂型可是以下一种或多种：片剂、胶囊、颗粒剂、固体剂型或口服液体剂型。所述口服剂型可是缓释剂型。
可在进食20分钟到1小时内给予该口服剂型。可在进食的同时给予该口服剂型。可在进食后立即到进食后至多1小时的时间内给予该口服制剂。
下面将描述本发明一个或多个实施方式的具体细节。由说明书和权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将显而易见。
具体实施方式
本发明涉及提高加巴喷丁口服生物有效度的方法，该方法包括与食物一起以口服剂型给予治疗有效量的加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物。当与食物一起给予加巴喷丁剂型时，在特定吸收部位加巴喷丁的吸收增加。我们的研究显示，当与食物一起给予口服加巴喷丁剂型时，观察到口服生物有效度提高，如各种药物动力学参数Cmax和AUC所示。
术语“治疗有效量”是指足以治疗需要这种治疗的哺乳动物的量。通常，治疗有效量将随着受试对象和给予这种治疗的医学症状而改变。本发明方法涉及只要存在医学症状便与食物一起给予对象加巴喷丁。
本文所用术语“加巴喷丁”包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物。非限制性的例子包括盐酸加巴喷丁、加巴喷丁单水合物或任何其它本领域技术人员已知的药学上可接受的形式。加巴喷丁的剂量取决于所需治疗的医学症状。本发明方法一方面包括增加加巴喷丁的口服生物有效度，用于治疗对加巴喷丁疗法响应的医学症状。例如，当医学症状是癫痫时，剂量可约为300-3600毫克/天，更优选约900-2400毫克/天，更优选约900-1800毫克/天。类似地，对于治疗神经性疼痛，剂量可约为100-4800毫克/天，更优选约300-3600毫克/天，更优选约900-2400毫克/天。
将加巴喷丁递送给对象的剂型是口服剂型。口服剂型可为片剂、胶囊、颗粒剂或任何其它口服固体剂型或口服液体剂型，其中所需剂量可方便地递送给治疗对象。而且，剂型还包括加巴喷丁速释的常规剂型和加巴喷丁控释的延迟释放剂型。市售加巴喷丁剂型也包括在本发明方法内。
与食物一起口服给予加巴喷丁表示，在给食前1小时到给食后1小时的时间范围内的任何时间以及与给食同时给予加巴喷丁。虽然不受理论所束缚，但是认为对于给定剂量，与食物一起给予加巴喷丁时，加巴喷丁的吸收更有效，这是因为在延长的时间内，从胃到肠上区缓慢释放加巴喷丁，结果使得趋于饱和的特异性LNAA运载体减少。
下面的实施例说明本发明的一方面而不是限制本发明的范围。
实施例1
在12位健康男性志愿者中，在禁食(试验A)和给食(试验B)条件下进行标签公开、随机、两次治疗、两段时间、两种顺序、交叉、单剂量药物动力学研究，清除期为3天，以比较食物对加巴喷丁生物有效度的作用。禁食过夜至少10小时并在给药后继续禁食4小时以实现禁食状态。对于给食状态，给予对象早餐，早餐后20分钟给予加巴喷丁。禁食和给食状态下，给予每个对象900毫克加巴喷丁缓释片剂和240毫升水。从给药前直到24小时取血样。所得药物动力学数据如表1-5所示。
表1：比较禁食和给食条件下各个对象中加巴喷丁的Cmax
  对象 Cmax(ng/mL)
  禁食   给食
  1   3076.10   3372.00
  2   2029.00   4089.20
  3   1228.00   4066.30
  4   3143.10   4272.10
  5   6610.60   4072.80
  6   5691.50   7460.70
  7   2538.00   4483.60
  8   2395.40   4556.10
  9   1640.60   3478.90
  10   2321.10   4070.20
  11   2589.60   3347.20
  12   990.30   4257.00
表2：比较禁食和给食条件下各个对象中加巴喷丁的AUC0-t
对象   AUC0-t(ng.h/mL)
  禁食   给食
  1   24083.86   28604.56
  2   16051.13   66988.90
  3   11932.21   57722.93
  4   29024.26   55374.23
  5   86876.92   39439.95
  6   57442.02   69652.52
  7   32368.35   53231.90
  8   25932.25   70504.64
  9   15301.96   58892.57
  10   26535.84   56039.07
  11   27561.28   32092.36
  12   12939.80   70971.67
表3：比较禁食和给食条件下各个对象中加巴喷丁的AUC0-#
  AUC0-#(ng.h/mL)
  对象   禁食   给食
  1   25515.1   30235.75
  2   17469.1   74376.45
  3   13885.1   64525.21
  4   30776.2   62739.83
  5   96139.5   42021.86
  6   61965.1   78261.31
  7   35196.8   59324.32
  8   28254.0   80516.26
  9   16456.0   73809.86
  10   30120.8   67918.16
  11   30186.7   35419.60
  12   15908.8   92090.52
表4：比较禁食和给食条件下给药后人体对象中加巴喷丁的平均药物动力学参数
  Cmax(ng/mL)   AUC0-t(ng.h/mL)   AUC0-#(ng.h/mL)
  禁食   2854.44   30504.2   33489.4
  给食   4293.84   54959.6   63436.6
表5：12位健康人体对象中加巴喷丁药物动力学参数的统计学总结
  产品/统计学  Cmax(ng/mL)  AUC0-t(ng.h/mL)   AUC0-#(ng.h/mL)
  B/A   169.38   206.01   212.97
上述研究表明，和禁食状态相比，与食物一起给予加巴喷丁制剂时加巴喷丁的口服生物有效度大大改善。如表所示，给食状态下对象中的AUC0-t、AUC0-#和Cmax值都增加。
上述研究中加巴喷丁平均血浆浓度对时间的线图如图1所示。图1是以纳克/毫升表示的加巴喷丁平均血浆浓度对从给予制剂开始的时间的图。两条线表示禁食和给食条件下给予900毫克制剂。
数据表明与食物一起口服给予加巴喷丁提高了吸收程度，因而提高了加巴喷丁的口服生物有效度。与食物一起给予时，加巴喷丁的口服生物有效度提高表明可减少加巴喷丁的给药频率。通常每天3次口服加巴喷丁可减少至每天2次和/或每天1次。另一个优点是可减少日剂量而不损害加巴喷丁的治疗效果。对于对加巴喷丁有响应的治疗，日剂量可减少。
在各药物动力学研究中，观察到在禁食和给食条件下，速释片剂显示与缓释片剂相当的生物有效度。这进一步表明，当与食物一起给药加巴喷丁时，生物有效度显著提高。
虽然描述了本发明的几个具体形式，应明白不背离本发明的精神和范围内，可进行本文详述的本发明的各种改进和组合。例如，可以加巴喷丁的手写标签或销售标签的形式实施本文所述方法。相应地，本发明不是限制性的，除被所附权利要求书限制外。
附图说明
图1显示与食物一起给予及不与食物一起给予的加巴喷丁平均血浆浓度-时间图，平均血浆浓度的单位为纳克/毫升。

Claims (11)

1.一种治疗患者需要使用加巴喷丁的症状的方法，所述方法包括：
给予包含治疗有效量的加巴喷丁的控释口服剂型，所述加巴喷丁剂型按每日一次给予；
并在给予所述口服剂型后1小时内进食。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述口服剂型包括片剂、胶囊、颗粒、固体剂型或口服液体剂型。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述口服剂型是缓释剂型。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述口服剂型在进食后20分钟到1小时内给予。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述口服剂型在进食的同时给予。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，给予所述口服制剂的时间范围为：在进食后即刻，直至在进食后1小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进食后1小时内给予所述剂型提高了患者的加巴喷丁吸收度。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进食后1小时内给予所述剂型提高了患者的加巴喷丁口服生物有效度。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过提高患者的加巴喷丁口服生物有效度，进食后1小时内给予所述剂型降低了加巴喷丁的每日给药频率。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，给药频率从每天2次降至每天1次。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进食后1小时内给予所述剂型降低了患者的加巴喷丁日剂量。
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