ES2247362T3 - Composiciones farmaceuticas orales con biodisponibilidad mejorada. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas orales con biodisponibilidad mejorada.Info
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Abstract
Composiciones farmacéuticas orales de pronta liberación para absorción oral mejorada de ingredientes activos, que comprenden: a) una matriz compuesta por compuestos anfífilos bien líquidos o bien con punto de fusión por debajo de 60ºC, posiblemente para formar mezcla eutéctica que funde a 35-37ºC, en la que el ingrediente activo es al menos parcialmente soluble y/o está dispersado y/o embebido o granulado con un compuesto anfífilo previamente solubilizado o suspendido en disolvente (preferiblemente agua); b) un componente de actividad superficial que es compatible con la matriz anfífila y que puede estar solubilizado y/o dispersado de forma homogénea en su interior; c) un componente basado en ciclodextrinas y/o superdisgregantes seleccionados de glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, Amberlites, que puede estar dispersado en la matriz anfífila de superficie activada o en cambio puede estar a su vez cargado opcionalmente en la matriz anfífila de superficie activada, para obtener una forma líquida, semisólida o sólida; d) cualesquiera otros excipientes.
Description
Composiciones farmacéuticas orales con
biodisponibilidad mejorada.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas orales de pronta liberación que contienen uno o más
principios activos solubilizados, suspendidos o embebidos en una
matriz anfífila que está formulada de forma adecuada para aumentar
la biodisponibilidad in vitro e in vivo de
medicamentos poco absorbidos por vía oral y/o con problemas de gran
variabilidad de absorción en el tracto gastrointestinal.
La formulación de fármacos en los sistemas de
matriz anfífila con otros agentes tensoactivos, superdisgregantes y
otros excipientes que se usan para la obtención de formas
farmacéuticas que tienen propiedades tecnológicas adecuadas, permite
aumentar la velocidad de disolución in vitro, mejorar
la biodisponibilidad y tener menos variabilidad de absorción.
Las composiciones de pronta liberación de la
invención pueden contener principios activos que pertenecen a las
clases terapéuticas de los analgésicos,
anti-inflamatorios, antineoplásticos,
inmunomodulantes, antiheméticos, antidiabéticos, cardiovasculares,
hipnóticos, tranquilizantes, fármacos antihistamínicos,
antibióticos, antidepresivos.
Las formulaciones de pronta liberación, absorción
rápida y biodisponibilidad mejorada se pueden preparar de acuerdo
con distintas técnicas conocidas:
Complejos y compuestos basados en
ciclodextrinas u otros polímeros, en los que el ingrediente activo
se ha cargado mediante solubilización en agua u otro disolvente
orgánico, co-molienda hasta sequedad o en
disolventes orgánicos y/o secado por congelación.
Procedimientos de micronización y
amorfización del ingrediente activo.
Emulsiones, microemulsiones (W/O, O/W),
emulsiones múltiples (W/O/W).
Procedimientos de salificación, incluso
extemporal, o solubilización del ingrediente activo tal como o en
formulaciones líquidas convencionales tales como jarabes, gotas,
soluciones, cápsulas de gelatina blanda, formas efervescentes.
Disolventes orgánicos y/o codisolventes
(tales como dioxano, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dimetil
isosorbida o sistemas binarios o múltiples constituidos por éter
monoetílico de dietilenglicol con polietilenglicoles añadidos con
agentes tensoactivos no iónicos.
Todos los procedimientos anteriormente
mencionados sufren, no obstante, de algunos inconvenientes y
desventajas.
Los complejos y compuestos basados en
ciclodextrinas u otros polímeros requieren procedimientos costosos,
que son frecuentemente difíciles de llevar a cabo y no aseguran la
complejación completa del ingrediente activo; además la relación de
ingrediente activo a polímero es frecuentemente un factor limitante
para la preparación de una forma farmacéutica fácil de
administrar.
Los procedimientos de micronización no siempre
aseguran aumentos significativos en los niveles en plasma, mientras
que el aumento de la densidad aparente / volúmenes y áreas
superficiales de los polvos hacen problemática la producción de
cápsulas, comprimidos y gránulos.
Los procedimientos de amorfización, si bien
mejoran la biodisponibilidad de los fármacos, inducen la
recristalización en el tiempo y frecuentemente también disminuyen la
estabilidad del ingrediente activo, afectando así negativamente a la
calidad del medicamento.
Las emulsiones y/o microemulsiones, bien simples
o múltiples, son frecuentemente inestables y no pueden llevar
cantidades farmacológicamente activas del medicamento.
Los procedimientos de salificación y/o
solubilización de formas farmacéuticas convencionales no pueden a
veces mejorar la biodisponibilidad de medicamentos poco permeables y
absorbibles, o lipófílos, debido a la reprecipitación del
ingrediente activo en los fluidos biológicos, eliminando así la
ventaja de un procedimiento tecnológico que ayude a la disolución
del medicamento en la formulación farmacéutica.
Las formulaciones de pronta liberación, de
biodisponibilidad mejorada deberían asegurar la estandarización del
estado farmacéutico físico del ingrediente activo, para liberación
rápida desde la forma farmacéutica y reducir cualquier desviación de
la liberación lineal.
Este objeto se ha logrado de acuerdo con la
presente invención mediante la formulación de una matriz anfífila,
simple o compleja, con otros agentes tensoactivos y/o ciclodextrinas
y/o superdisgregantes.
Las composiciones de la invención se caracterizan
por una fase de comienzo rápido de la cantidad de fármaco que
persiste bajo condiciones de sumidero hasta solubilización completa,
dispersión y/o extemporánea y/o emulsificación in situ del
sistema, que libera rápidamente el ingrediente activo en el tracto
gastrointestinal.
Las composiciones farmacéuticas orales de pronta
liberación de la presente invención comprenden:
- 1.
- una matriz compuesta por compuestos anfífilos bien líquidos o bien con punto de fusión por debajo de 60ºC, posiblemente para formar mezcla eutéctica que funde a 35-37ºC, en la que el ingrediente activo es al menos parcialmente soluble y/o está dispersado y/o embebido o granulado con compuesto anfífilo previamente solubilizado o suspendido en disolvente (preferiblemente agua);
- 2.
- un componente de actividad superficial que es compatible con la matriz anfífila y que puede estar solubilizado y/o dispersado de forma homogénea en su interior;
- 3.
- un componente basado en ciclodextrinas y/o superdisgregantes que puede estar dispersado en la matriz anfífila de superficie activada o en cambio puede estar a su vez cargado opcionalmente en la matriz anfífila de superficie activada, para obtener una forma líquida, semisólida o sólida;
- 4.
- cualesquiera otros excipientes.
Las composiciones de la invención se pueden
obtener con un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- adición de agentes tensoactivos a la matriz anfífila, para obtener una solución o dispersión homogénea;
- b)
- solubilización, suspensión, dispersión, embebición total o parcial de uno o más principios activos;
- c)
- adición de ciclodextrinas y/o superdisgregantes, o granulación o dispersión con ciclodextrinas,
- d)
- de forma opcional adición de excipientes;
- e)
- de forma opcional recubrimiento de película con derivados de celulosa o polímeros de ácido metacrílico.
De forma más particular, de acuerdo con la
presente invención:
En la etapa a) se prepara la matriz anfífila de
superficie activada. En primer lugar se funden algún excipiente
semisólido anfífilo o mezcla de los mismos por encima de 60ºC, o se
solubilizan o suspenden en disolvente (preferiblemente agua) para
obtener una solución y/o dispersión homogénea, que vuelve a ser de
nuevo semisólida o sólida a temperatura ambiente, con propiedades
eutécticas a temperaturas que varían de 35ºC a 37ºC (temperatura
corporal) o puede usarse como sistema de granulación. Después de
esto, se añade a dichos excipientes, que se han vuelto líquidos tras
fusión o son ya líquidos a temperatura ambiente, agentes
tensoactivos para obtener una dispersión homogé-
nea.
nea.
En la etapa b) se solubiliza, se dispersa y/o se
embebe el ingrediente activo en la matriz anfífila de superficie
activada de la etapa a) para obtener una solución y/o dispersión y/o
gránulos homogéneos.
En la etapa c) el sistema de la etapa b) se añade
con distintas cantidades de ciclodextrinas y/o superdisgregantes
hasta dispersión homogénea. El sistema resultante se puede
distribuir en cápsulas de gelatina dura y blanda para obtener una
forma farmacéutica líquida semisólida o sólida dentro de la cápsula.
De forma alternativa, el sistema de la etapa b) se puede cargar
sobre ciclodextrinas y/o superdisgregantes y/o mezclas de los mismos
para obtener polvo, microgránulos o gránulos que tienen buenas
características de fluidez y/o de formación de comprimidos.
En la etapa d) se pueden añadir excipientes con
distintas funciones para transformar las formulaciones líquidas o
semisólidas en unas sólidas para la preparación de cápsulas,
comprimidos, granulados, microgránulos, minicomprimidos, sobres,
siendo dichos excipientes, por ejemplo, sílice, celulosas,
almidones, azúcares, polivinilpirrolidonas, metacrilatos, agentes de
deslizamiento, antiagregantes, lubricantes tales como estearato de
magnesio, ácido esteárico, talco, o se pueden preparar las
formulaciones semisólidas líquidas con otros cosolubilizantes
líquidos, tales como, agua, polietilenglicoles, glicerina,
sorbitol.
Se pueden seleccionar otros adyuvantes entre
conservantes (parabenos, cloruro de benzalconio), ácidos/bases
minerales y orgánicos, antioxidantes (BHT, BHA, tocoferoles),
estabilizantes (EDTA).
Los compuestos anfífilos para uso en la presente
invención comprenden lípidos polares (lecitina, fosfatidilcolina,
fosfatidildietanolamina), ceramidas, éteres alquílicos de glicol
tales como éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol®),
macrogolglicéridos constituidos por mezclas de mono-, di- y
triglicéridos y polietilenglicoles y ácidos grasos (gelucire 44/14;
gelucire 50/13) mono y diésteres, hidroxiestearatos de
polietilenglicoles (Solutol® HS 15).
Los agentes tensoactivos para uso en la presente
invención comprenden fosfatidas y lecitinas (fosfatidilcolinas,
fosfatidildietanolaminas, esfingomielinas), ceras emulsionantes
aniónicas y no iónicas, laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de
sodio, polisorbatos, ácidos cólico, poloxámeros, sulfosuccinato de
sodio, laurilsarcosinato de sodio.
Las ciclodextrinas y los superdisgregantes para
uso en la presente invención comprenden
alfa-beta-gamma ciclodextrinas,
hidroxietilciclodextrinas, metilciclodextrinas,
hidroxipropilciclodextrinas, glicolato de almidón sódico
(Explotab®), croscarmelosa sódica (Acdisol®), polivinilpirrolidona
reticulada, Amberlites® (IRP 88).
De acuerdo con una realización general de la
invención se prepara en primer lugar una matriz anfífila que se
añade con uno o más agentes tensoactivos en cantidades que
normalmente no superan el 10% en relación peso/peso, preferiblemente
en cantidades de 0,1% a 5%.
A esta mezcla se le pueden añadir cantidades de
ciclodextrina o superdisgregantes de hasta el 10%, preferiblemente
de 0,1% a 2,5%, para obtener una dispersión homogénea.
El ingrediente activo se puede disolver y/o
dispersar en este sistema hasta concentraciones que varían de 0,1% a
50%, preferiblemente de 0,1% a 4,9%. La formulación resultante se
puede usar para relleno en cápsulas de gelatina dura o blanda.
De forma alternativa, la matriz anfífila líquida
o semisólida se puede usar como componente de granulación. Una vez
fundido, o solubilizado/suspendido en disolventes (preferiblemente
agua), esta matriz que contiene parte de los agentes tensoactivos,
dextrinas, superdisgregantes e ingrediente activo solubilizados o
dispersados, se puede añadir a una cantidad significativa de
superdisgregantes y/o ciclodextrinas que ya contienen el resto del
ingrediente activo, para obtener una composición sólida lista para
relleno en las cápsulas o sobres, o para transformación en
comprimidos con la adición de adyuvantes adecuados tales como
sílice, celulosas microcristalinas, almidones, lubricantes. La
matriz anfífila semisólida se enfría y se somete a extrusión y/o
granulación, para hacer la formulación compacta hasta obtener un
gránulo o microgránulo fácil de procesar. La forma farmacéutica
final se puede preparar mediante granulación por vía seca o
húmeda.
Las cápsulas, microgránulos y/o comprimidos se
pueden someter a procedimientos de recubrimiento convencionales con
películas solubles a jugos gástricos o de protección frente a jugos
gástricos con celulosa y polímeros metacrílicos.
Los principios activos que se pueden formular de
forma conveniente de acuerdo con la invención comprenden:
- 1.
- Antineoplásticos e inmunomoduladores, tales como: ciclofosfamida, clorambucilo, melfalano, busulfano, metotrexato, fludarabina, mercaptopurina, tioguanina, fluorouracilo, tegafur, etopósido, idarubicina, procarbazina, estramustina, hidroxicarbamida, irinotecano, topotecano, tretinoína, medroxiprogesterona, megestrol, tamoxifeno, toremifeno, bicalutamida, flutamida, aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, letrozol, levamisol, ciclosporina, micofenolato mofetilo, tacrolimus, doxorubicina, epirubicina, dacarbazina, paclitaxel, daunorubicina, irinotecano y camptotecinas.
- 2.
- Compuestos desintoxicantes para tratamientos citostáticos, tales como: folinato de calcio, levofolinato de calcio, ácido fólico.
- 3.
- Anti-inflamatorios, analgésicos y antirreumáticos, tales como: acetaminofeno, fenacetina, salicilato de sodio, acetametacina, diclofenac, fentiazac, indometacina, proglumetacina, sulindac, cinnoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ácido tiaprofénico, flubiprofeno, furprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido mefenámico, ácido niflúmico, amtolmetinguacilo, nabumetona, nimesulida, etodoloac, celecoxib, glucosamina y sus sales.
- 4.
- Anti-inflamatorios, anti-asmáticos, tales como: olsalazina, 5-aminosalicílico, sulfasalazina, budesonida, ciclesonida, betametasona, beclometasona, flunisolida, triamcinolona, mometasona.
- 5.
- Fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, tales como: ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, risedronato, tiludronato.
- 6.
- Prostáticos, tales como: tamsulosina.
- 7.
- Anti-acné: tretinoína, isotretinoína.
- 8.
- Antivirales, tales como: aciclovir, amprenavir, saquinavir, ritonavir.
- 9.
- Hormonas y péptidos: hormonas del crecimiento, insulina, calcitonina, goserelina, leuprolida, buserelina, folitropina.
- 10.
- Ematológicos, tales como: eritropoyetina, bromelina.
- 11.
- Antitusivos, tales como: dextrometorfano, fosfato de codeína, levodropropizina.
- 12.
- Antihistaminas sistémicas, tales como: mequitazina, prometazina, cetrizina, oxatomida, acrivastatina, fexofenadina, cetotifeno, loratadina, mizolastina, terfenadina.
- 13.
- Antieméticos, antináuseas, tales como: dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, proclorperazina.
- 14.
- Antipropulsivos, tales como: loperamida.
- 15.
- Antidiabéticos de hipoglucemización orales, tales como: metformina, cloropropamida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisolamida, pioglitazona, rosiglitazona.
- 16.
- Catárticos, tales como: bisacodilo, picosulfato de sodio.
- 17.
- Antiepilépticos, tales como: valproato, carbamazepina, fenitoína, gabapentina, tiagabina, lamotrigina, topiramato, biperideno, bornaprina, metixeno, prociclidina, trihexifenidilo.
- 18.
- Bloqueadores alfa, tales como: doxazosina, terazosina, uraprilo.
- Antihipertensitivos, inhibidores ace, bloqueadores beta, antiarrítmicos y dilatadores coronarios, tales como: captoprilo, labetalol, atenolol, propafenona, mono- dinitrato de isosorbida, quinaprilo, enalaprilo, cadesartanciletexil, amiodarona, valsartano, isradipina.
- 19.
- Antagonistas de calcio, tales como, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, amlodipina, felodipina.
- 20.
- Diuréticos, tales como: clortalidona, fenquizona, indapamida, metolazona, xipamida, bumetanida, furosemida, piretanida, toresamida, etozolina.
- 21.
- Agentes hipolipemización tales como: atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina.
- 22.
- Antagonistas selectivos de 5HT1, tales como: rizatrepano, sumatripano, zolmitripano, pizotifeno.
- 23.
- Fármacos antiparkinsonianos, tales como: pergolida, carbidopa, levodopa, biperideno.
- 24.
- Antidepresivos, tales como: paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, sertralina, mirtazapina.
- 25.
- Antibióticos, tales como: cefadroxilo, ofloxacina, ciprofloxacina, doxiciclina, eritromicina, cefaclor, ampicilina, cefradrina, doxacilina, cefuroxima, axetilo, amoxicilina, clavulanato de potasio, claritromicina, norfloxacina.
En tanto estén implicadas las características de
disolución, estas formulaciones, en contacto con agua o fluidos
acuosos, provocan la pronta dispersión, solubilización y/o
emulsificación del ingrediente activo presente en el sistema. Los
agentes tensoactivos, ciclodextrinas y superdisgregantes presentes
en la estructura anfífila favorecen la humectabilidad del sistema y
la liberación homogénea de los principios activos en solución,
mejorando así la absorción gastrointestinal.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con
mayor detalle.
Se funden 500 g de gelucire 44/14 a una
temperatura que varía de 55ºC a 65ºC. Se añade a la masa fundida con
agitación vigorosa 50 g de etopósido para obtener una
solución/dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante
sucesivamente con agitación vigorosa 5 g de laurilsulfato de sodio y
45 g de beta-ciclodextrinas. Se deja la mezcla
resultante con agitación durante al menos 15 minutos, a una
temperatura de al menos 55ºC; luego se rellenan cápsulas de gelatina
dura, tamaño 0 o doble 0, con una jeringuilla de distribución, para
conseguir una peso de 600 mg de cápsula simple.
Cada cápsula se cierra y se sella luego mediante
pulverización con etanol y agua al 50% y a continuación
calentamiento en aire caliente para obtener la cápsula final.
Las cápsulas resultantes presentan liberación
in vitro no inferior al 80% después de 30 minutos de acuerdo
con el procedimiento descrito en USP/NF.
Se fundieron 500 g de gelucire 44/14 y 44 g de
Solutol HS 15 a una temperatura que varía de 55ºC a 65ºC. Se añade a
la masa fundida con agitación vigorosa 2,5 g de metotrexato para
obtener una solución/dispersión homogénea. Se añade a la mezcla
resultante sucesivamente con agitación vigorosa 10 g de
sulfosuccinato de sodio y 25 g de polivinilpirrolidona reticulada
(Kollidon® XL).
Se deja la mezcla resultante con agitación
durante al menos 15 minutos, a una temperatura de al menos 55ºC;
luego se rellenan cápsulas de gelatina dura, tamaño 0 o doble 0, con
una jeringuilla de distribución, para conseguir un peso de 550 mg de
cápsula simple.
Cada cápsula se cierra luego y se sella luego
mediante pulverización con etanol y agua al 50% y a continuación
calentamiento en aire caliente para obtener la cápsula final.
Las cápsulas resultantes presentan liberación
in vitro no inferior al 75% después de 45 minutos de acuerdo
con el procedimiento descrito en USP/NF.
Se funden 510 g de gelucire 44/14 a una
temperatura que varía de 55ºC a 65ºC, luego se añade 5 g de éter
monoetílico de dietilenglicol (Transcutol®). Se añade luego a la
masa fundida con agitación vigorosa 30 g de Paclitaxel para obtener
una solución/dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante
sucesivamente con agitación vigorosa 5 g de laurilsulfato de sodio y
30 g de beta-ciclodextrinas. Se deja la mezcla
resultante con agitación durante al menos 15 minutos, a una
temperatura de la menos 55ºC; luego se rellenan cápsulas de gelatina
dura, tamaño 0 o doble 0, con una jeringuilla de distribución, para
conseguir un peso de 580 mg de cápsula simple.
Cada cápsula se cierra y se sella luego mediante
pulverización con etanol y agua al 50% y a continuación
calentamiento en aire caliente para obtener la cápsula final.
Las cápsulas resultantes presentan liberación
in vitro no inferior al 75% después de 45 minutos en un baño
de disolución que contiene 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N con
palas rotativas a 50 rpm.
Se funden 100 de gelucire 44/14 a una temperatura
que varía de 55ºC a 65ºC junto con 5 g de Solutol HS15. Se añade a
la masa fundida con agitación vigorosa 50 g de Nimesulida para
obtener una dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante 4
de dodecilsulfato de sodio con agitación vigorosa.
Se cargan 400 g de polivinilpirrolidona
reticulada y 50 g de Nimesulida en un granulador/homogenizador. Se
mezcla la masa durante al menos 15 minutos. Se carga la masa fundida
preparada anteriormente en el granulador que contiene
polivinilpirrolidona y Nimesulida y se mezclan los componentes para
obtener un granulado homogéneo. Se normalizan los gránulos
resultantes, luego se cargan en un mezclador, se añade sucesivamente
100 g de celulosa microcristalina, 0,5 g de estearato de magnesio y
0,5 g de sílice coloidal.
Después de mezclar durante 5 minutos se hacen
comprimidos con la mezcla final de un peso unitario de 710
mg/comprimido. Se someten los comprimidos resultantes a ensayo de
disolución en jugos gástricos simulados, mostrando una liberación
del ingrediente activo no inferior al 75% después de 45 minutos.
Se funden 50 g de gelucire 50/13 a una
temperatura que varía de 60ºC a 65ºC. Se añade a la masa fundida con
agitación vigorosa 25 g de cetoprofeno para obtener una dispersión
homogénea. Se añade a la mezcla resultante 4 de laurilsulfato de
sodio con agitación vigorosa.
Se cargan 405 g de croscarmelosa sódica
(Ac-di-Sol®) y 25 g de cetoprofeno
en un granulador/homogenizador. Se mezcla la masa durante al menos
15 minutos. La masa fundida preparada anteriormente se carga en el
granulador que contiene Ac-di-Sol® y
cetoprofeno y se mezclan los componentes para obtener un granulado
homogéneo. Se normalizan los gránulos resultantes, luego se cargan
en un mezclador, se añade sucesivamente 125 g de celulosa
microcristalina, 1 g de estearato de magnesio y 25 g de sílice
coloidal. Después de mezclar durante 5 minutos, se hacen comprimidos
con la mezcla final hasta un peso unitario de 660 mg/comprimido. Se
sometieron los comprimidos resultantes a ensayo de disolución en
jugos gástricos simulados, mostrando una liberación del ingrediente
activo no inferior al 80% después de 45 minutos.
Se fundieron 500 g de gelucire 44/14 a una
temperatura que varía de 55ºC a 65ºC. Se añade a la masa fundida con
agitación vigorosa 25 g de folinato de calcio para obtener una
solución/dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante
sucesivamente 5 g de lecitinas y 5 g de
beta-ciclodextrinas con agitación vigorosa. Se deja
la mezcla resultante con agitación durante al menos 15 minutos, a
una temperatura de al menos 55ºC; luego se rellenan cápsulas de
gelatina dura, tamaño 0, con una jeringuilla de distribución, para
conseguir un peso de 540 mg de cápsula única. Cada cápsula se cierra
y se sella luego mediante pulverización con etanol y agua al 50% y a
continuación calentamiento en aire caliente para obtener la cápsula
final. Las cápsulas resultantes presentan liberación in vitro
no inferior al 80% después de 30 minutos.
Claims (9)
1. Composiciones farmacéuticas orales de pronta
liberación para absorción oral mejorada de ingredientes activos, que
comprenden:
- a)
- una matriz compuesta por compuestos anfífilos bien líquidos o bien con punto de fusión por debajo de 60ºC, posiblemente para formar mezcla eutéctica que funde a 35-37ºC, en la que el ingrediente activo es al menos parcialmente soluble y/o está dispersado y/o embebido o granulado con un compuesto anfífilo previamente solubilizado o suspendido en disolvente (preferiblemente agua);
- b)
- un componente de actividad superficial que es compatible con la matriz anfífila y que puede estar solubilizado y/o dispersado de forma homogénea en su interior;
- c)
- un componente basado en ciclodextrinas y/o superdisgregantes seleccionados de glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, Amberlites, que puede estar dispersado en la matriz anfífila de superficie activada o en cambio puede estar a su vez cargado opcionalmente en la matriz anfífila de superficie activada, para obtener una forma líquida, semisólida o sólida;
- d)
- cualesquiera otros excipientes.
2. Composiciones como se reivindican en la
reivindicación 1, en las que los compuestos anfífilos comprenden
lípidos polares, tales como lecitinas, fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina, ceramidas, éteres alquílicos de glicol tales
como éter monoetílico de dietilenglicol; macrogolglicéridos tales
como mezclas de mono-, di- y triglicéridos y de mono- y diésteres de
polietilenglicoles y de ácidos grasos, hidroxiestearatos de
polietilenglicoles.
3. Una composición como se reivindica en las
reivindicaciones 1 y/o 2, en la que los agentes tensoactivos
comprenden fosfatidas, fosfatidilcolinas, fosfatidildietanolaminas,
esfingomielinas, dietanolaminas, ceras emulsionantes aniónicas y no
iónicas, laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio,
polisorbatos, ácidos cólicos, poloxámero, sulfosuccinato de sodio,
laurilsarcosinato de sodio.
4. Una composición como se reivindica en las
anteriores reivindicaciones, en la que las dextrinas comprenden
alfa-beta-gamma ciclodextrinas,
hidroxietilciclodextrinas, metilciclodextrinas,
hidroxipropilciclodextrinas.
5. Una composición como se reivindica en las
anteriores reivindicaciones, en la que el ingrediente activo está en
parte presente en la matriz anfífila y en parte cargado en las
ciclodextrinas y/o superdisgregantes, en la forma de minicomprimidos
o microgránulos.
6. Una composición como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un
recubrimiento soluble en jugos gástricos o resistente a jugos
gástricos hecho de derivados de celulosa y/o polímeros de ácido
metacrílico.
7. Una composición como se reivindica en una
cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en la que el
ingrediente activo pertenece a categorías terapéuticas seleccionadas
entre antineoplásticos e inmunomoduladores, compuestos
desintoxicantes para tratamientos citostáticos,
anti-inflamatorios, analgésicos y antirreumáticos,
fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, antitusivos,
antihistaminas sistémicas, antieméticos, agentes antináuseas,
antipropulsivos, antidiabéticos de hipoglucemización orales,
catárticos, antiepilépticos, bloqueadores alfa, diuréticos, agentes
de hipolipemización, antagonistas selectivos de 5HT1.
8. Composiciones como se reivindican en la
reivindicación 7, en las que el ingrediente activo se selecciona
entre etopósido, folinato de calcio, metotrexato, procarbazina,
fluorouracilo, idarubicina, ciclofosfamida, ciclosporina,
topotecano, glipizida, glibenclamida, flutamida, nimesulida,
piroxicam, cetoprofeno.
9. Un procedimiento para la preparación de las
composiciones de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las
siguientes etapas:
- a)
- adición de agentes tensoactivos a la matriz anfífila, para obtener una solución o dispersión homogénea;
- b)
- solubilización, suspensión, dispersión, embebición total o parcial de uno o más principios activos;
- c)
- adición de ciclodextrinas y/o superdisgregantes seleccionados de glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, Amberlites, o granulación o dispersión con ciclodextrinas,
- d)
- de forma opcional adición de excipientes;
- e)
- de forma opcional recubrimiento de película con derivados de celulosa o polímeros de ácido metacrílico.
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