ES2197688T3 - Vacuna meningococica multicomponente. - Google Patents
Vacuna meningococica multicomponente.Info
- Publication number
- ES2197688T3 ES2197688T3 ES99954130T ES99954130T ES2197688T3 ES 2197688 T3 ES2197688 T3 ES 2197688T3 ES 99954130 T ES99954130 T ES 99954130T ES 99954130 T ES99954130 T ES 99954130T ES 2197688 T3 ES2197688 T3 ES 2197688T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tbp
- meningitidis
- outer membrane
- tbpa
- tbpb
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 37
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims abstract description 36
- 102000010912 Transferrin-Binding Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 101000812705 Gallus gallus Endoplasmin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 108010031133 Transferrin-Binding Protein A Proteins 0.000 claims description 68
- 108010031127 Transferrin-Binding Protein B Proteins 0.000 claims description 57
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 9
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 208000034762 Meningococcal Infections Diseases 0.000 description 6
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 4
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027249 Meningitis meningococcal Diseases 0.000 description 2
- 201000010924 Meningococcal meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588649 Neisseria lactamica Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010090127 Periplasmic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108010062476 Transferrin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940124731 meningococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001662 opsonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/22—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Neisseriaceae (F)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Una composición que comprende vesículas de la membrana exterior de N. meningitidis enriquecidas con una proteína de fijación a transferrina (Tbp).
Description
Vacuna meningocócica multicomponente.
La presente invención se refiere a una vacuna
multicomponente y a métodos para preparar una vacuna multicomponente
que confiere inmunidad protectora a una amplio espectro de infección
por agentes patógenos Gram-negativos. En particular
la presente invención se refiere a una vacuna multicomponente que
proporciona inmunidad protectora tanto activa como pasiva para la
enfermedad meningocócica.
La meningitis meningocócica es un problema
importante en todo el mundo y en muchos países está creciendo la
incidencia de la infección. La Neisseria meningiditis es el
agente causante de la enfermedad y también es responsable de la
septicemia meningocócica, la cual está asociada a una rápida
aparición y alta mortalidad, siendo de consecuencias fatales el 22%
de los casos.
Actualmente la vacunas dirigidas a proporcionar
inmunidad protectora contra la enfermedad meningocócica sólo
proporcionan una protección limitada, debido a las muchas cepas
diferentes de N. meningiditis. Las vacunas basadas en
antígenos del grupo sérico, los polisacáridos capsulares, ofrecen
sólo protección de corta duración contra la infección y no protegen
contra muchas cepas encontradas en Norteamérica y Europa. Otro
inconveniente de estas vacunas es que confieren bajos niveles de
protección a niños de edad inferior a 2 años, uno de los grupos más
vulnerables que son comúnmente susceptible de infección.
El receptor de la transferrina meningocócica esta
hecho de dos tipos de cadena proteica componente, la proteína de
fijación a transferrina A (denominada abreviadamente TbpA, por sus
iniciales en inglés Transferrin binding protein A) y
análogamente TbpB. El receptor complejo se cree que está formado
por un dímero de TbpA que se asocia con una sola TbpB (Boulton
et al. (1988)). De los epítopos presentes en TbPA se sabe
que están enmascarados dentro del interior de la proteína
(Ala'Aldeen (1996)). Las vacunas contra la meningitis meningocócica
a base de TbpB de una sola cepa muestran algo de reactividad
cruzada y hay pruebas de una respuesta inmune de reacción cruzada
en conejos inmunizados con TbpB sola (Ferreirós et al.
(1998)).
Gómez et al. (Vaccine Vol.
16 (1998) Nº 17 pp. 1633-1639) describe un
estudio sobre los efectos de cierto número de diferentes
composiciones adjuvantes en vacunas que comprenden el complejo TbpA
+ TbpB. Las tasas de inmunización frente a la inoculación
meningocócica fueron más elevadas en las composiciones que
contenían TbpA + TbpB y adyuvante RAS.
Ala'Aldeen (J. Med. Microbiol. Vol.
44 (1996) pp. 237-243) aporta una revisión
de las Tbp de N. meningiditis y sus uso potencial como
candidatos de antígenos para vacunas. Ala'Aldeen sugiere que la
reactividad cruzada y la protección de amplio espectro está
asociada principalmente a la subunidad TbpB (página 240, tercer
párrafo).
Boulton et al. (Biochem.J.
(1998) 334, pp. 269-273) describen el
aislamiento y caracterización de TbpB procedente de N.
meningiditis y también postulan que la forma completa del
complejo Tbp in vivo es un dímero de TbpA más un monómero de
TbpB.
No obstante sería ventajoso proporcionar una
vacuna que confiera una amplia gama de inmunidad protectora frente a
la infección a partir de un amplio espectro de cepas de N.
Meningitidis. Además sería ventajoso proporcionar una vacuna
que confiera inmunidad protectoras a niños así como a adultos y cuya
protección sea a largo plazo. También sería ventajoso proporcionar
una vacuna que protegiera contra la infección subclínica, es decir,
cuando no son inmediatamente evidentes los síntomas de infección
meningocócica porque los individuos afectados pueden actuar como
portador del agente patógeno.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar composiciones que contienen Tbp, y vacunas basadas en
dichas proteínas, que superen o al menos mejoren las desventajas
que presentan las de la técnica anterior. Particularmente es un
objeto de la invención proporcionar una composición de vacuna que
fiablemente induzca inmunidad protectora frente a la infección
meningocócica.
Por consiguiente, un primer aspecto de la
presente invención proporciona una composición que comprende
vesículas de la membrana exterior de N. Meningitidis
enriquecida con una proteína de fijación a transferrina (Tbp).La
composición puede combinarse con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo el adyuvante alumbre, aunque es adecuado
cualquier vehículo conveniente para administración oral,
intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, o cualquier otra ruta de
administración para producir una composición farmacéutica para el
tratamiento de la enfermedad meningocócica.
La vacuna puede comprender ambas proteínas TbpA +
B preferiblemente en una relación molar entre 1,8 y 2,2 moléculas de
TbpA a una molécula de TbpB, más preferiblemente 2 moléculas de
TbpA a una de TbpB. Sorprendentemente esta combinación particular
de componentes puede proporcionar mayor inmunidad protectora frente
a la infección meningocócica en comparación con la vacunación con
TbpB sola. Una combinación 1:1 de A:B es más protectora contra la
inoculación que B sola. Esto es sorprendente puesto que la TbpA se
ha considerado previamente como no protectora. Los actuales
resultados difieren de la visión establecida con algunos
experimentos (descritos con más detalle a continuación)que
muestran que, cuando se administra como vacuna; la ción) que
muestran que, cuando se administra como vacuna, la TbpA también es
capaz de proporcionar inmunidad protectora de la infección
meningocócica. Sin embargo, los actuales resultados demuestran del
modo más convincente el comportamiento coherente de vacunas que
comprenden ambas TbpA y TbpB comparadas con las que contienen
TbpA o B solas. Es esta falta de variabilidad entre las
composiciones y el nivel consistentemente alto de protección frente
a la infección inducido como respuesta a la vacunación con Tbp A+B
lo que permite a las composiciones de la invención demostrar
ventajas significativas sobre las vacunas de la técnica
anterior.
Se sabe que las proteínas de fijación a
transferrina están localizadas en las membranas exteriores de cierto
número de bacterias gram-negativas, tales como
N. meningitidis. Las formulaciones de la composición de la
presente invención con vehículos o adyuvantes convencionales
proporcionan una composición para tratar la infección producida por
estas bacterias.
Es una ventaja que tras la administración de una
composición se puedan producir anticuerpos contra epítopos que
consistan en secuencias de TbpA y TbpB en yuxtaposición. De este
modo puede mejorarse la respuesta inmune obtenible usando dicha
composición en comparación con la que resulta de las composiciones
de vacuna de la técnica anterior que comprenden solamente un
componente del complejo TbP y en el que no están disponibles la
amplia gama de epítopos de TbP potenciales. Uno de los componentes
de la subunidad TbP del complejo TbP A + B puede proceder de una
primera cepa de N. meningitidis y el otro de una segunda cepa
diferente de la primera. Por ejemplo, el dímero TbpA se toma de la
primera cepa y el TPB de la segunda. Las proteínas TbpA y TbpB
pueden seleccionarse independientemente de las cepas K454, H44/76 y
B16B6. Las Tbp pueden aislarse directamente de la fuente bacteriana
o pueden producirse por métodos recombinantes comúnmente conocidos
en la técnica. También se consideran combinaciones de proteínas de
otras cepas, y la combinación de componentes de otras cepas de
bacterias ofrece el potencial de proporcionar a un individuo un
amplio espectro de protección contra la infección meningocócica.
Además es opcional que una composición de vacunas contenga una
mezcla de proteínas A de diferentes cepas o una mezcla de proteínas
B de diferentes cepas, ensanchando además el espectro potencial de
protección. Incluso una opción más es que lo TbP sean obtenidos o
derivados de otras bacterias, incluyendo N. gonorrhoeae,
N. lactamica y Moraxella catarrhalis.
En la presente invención la expresión ``proteína
de fijación a transferrina'' o ``TbP'' se refiere a una proteína que
bien sola se fija a la transferrina o bien puede ser parte de un
complejo de proteínas que se fija a la transferrina. La expresión
también abarca fragmentos, variantes y derivados de dicha proteína
siempre que los anticuerpos, producidos contra el fragmento,
variante o derivados se fijen a la proteína. Por tanto TbpA y TbpB
tanto disociadas como asociadas en un complejo se considera que son
Tbp. Además, los mutantes, las proteínas de fusión o los fragmentos
de cualquier TbpA o B u otros derivados del complejo TbpA+B con una
identidad antigénica común también se consideran representados por
la expresión TbP en la presente invención.
Una composición puede comprender un complejo de
dos TbpA y una TbpB. Las proteínas se mantienen de este modo juntas
en la relación vista en el receptor natural. Las proteínas
naturales pueden estar unidas, por ejemplo, por enlaces de
hidrógeno o enlaces covalentes. En el último caso, cada TbpA está
unida covalentemente a la TbpB, bien directamente o bien
indirectamente. En una realización preferida, el complejo de TbpA y
TbpB adopta una configuración natural.
Un complejo natural TbpA+B puede aislarse y
purificarse a partir de N. meningitidis. Alternativamente
también se proporciona la síntesis de la proteína Tbp recombinante
seguida por ensamblaje del complejo TbpA+B in vitro. El complejo
TbpA+B puede formarse por mezclamiento, o puede reticularse por
métodos físicos (por ej, radiación UV) o químicos conocidos en la
técnica, dando como resultado una combinación de las Tbp que
permanecerán unidas y no pueden disociarse unas de otras. En un
ejemplo adicional, una proteína recombinante monocatenaria que
comprende dos secuencias de TbpA, preferiblemente en la forma de un
dímero de TbpA, se une luego covalentemente con la proteína TbpB
para formar un complejo TbpA+B in vitro. Otro ejemplo proporciona
que TbpA+B están mutados de modo que se introduzcan residuos de
cisteína que faciliten la formación de puentes disulfuro entre las
subunidades TbpA y TbpB, de modo que se obtiene un complejo
covalente.
En la preparación de una proteína recombinante
TbpA y TbpB los genes pueden también estar truncados de modo que se
incorporan en el complejo Tbp solamente los dominios que se sabe
contribuyen a la antigenicidad de la proteína.
En algunas composiciones el complejo TbpA+B es
susceptible de actuar como receptor de trasnferrina y se fija a la
transferrina humana. En otras composiciones de la invención el
complejo TbpA+B es no funcional en el sentido de que no se fija a
la transferrina, pero no obstante proporciona un componente
antigénico que desencadena un respuesta inmune apropiada.
La invención proporciona una composición que
comprende una Tbp y vesículas de la membrana exterior de N.
meningitidis. Una ventaja de esta composición es que cuando se
administra esta vacuna a un paciente presenta una diferente
combinación de antígenos de N.meningitidis, y particularmente
antígenos que están en una conformación sustancialmente como están
presentes en la membrana de organismos infestantes vivos. La
combinación ofrece el potencial de una protección más eficaz contra
la infección o un espectro de protección más amplio que las vacunas
existentes. Los métodos conocidos de aislamiento de vesículas de
membranas exteriores, tales como el tratamiento con desoxicolato son
adecuados para la preparación de composiciones de la invención. En
diversas realizaciones preferidas la proteína Tbp es TbpA, TbpB o
TbA+B bien sea en un complejo natural o en una forma disociada.
Las vesículas de la membrana exterior pueden
pretratarse adicionalmente in vitro con Tbp de modo que
enriquezcan la membrana vesicular con Tbp. Por ``enriquecer'' y
términos similares, se hace referencia a una vesícula de membrana
exterior a la cual se ha añadido Tbp de modo que se aumenta la
concentración o densidad de las proteínas TBp en la vesícula.
Preferiblemente el enriquecimiento da como resultado una vesícula
de membrana exterior que tiene un número mayor de receptores de
transferrina localizados en la membrana, debido a una concentración
aumentada de TbpA y TbpB después de su adición a la vesícula y su
asociación en los receptores o estructuras similares a los
receptores. Una ventaja particular de tales realizaciones de la
invención es que los receptores Tbp, independientemente de sus
componentes antigénicos claves de la vacuna, están presentes en un
entorno altamente antigénico para mimetizar con precisión el
entorno en el que están presentes los receptores de transferrina en
bacterias infestantes vivas.
Como se ha mencionado previamente los componentes
Tbp de la composición no necesitan ser Tbp de tipo silvestre. Pueden
ser preparados recombinantemente, y al hacerlo así se pueden
introducir alteraciones en las secuencias. En un ejemplo típico de
la invención la TbpB recombinante se modifica para que contenga un
dominio de fijación a membrana. Un dominio preferido que abarca la
membrana es una región alfa helicoidal hidrófoba añadida a
cualquiera de los extremos N o C de la proteína TbpB. Sin embargo,
una región de anclaje de membrana no solamente necesita ser una
hélice alfa, pues la adición de un ácido graso o cadena lipídica
podría también facilitar el anclaje en la membrana. De hecho, se
cree que la TbpB de tipo silvestre se ancla en la membrana exterior
bacteriana mediante un ancla de cadena lipídica. En un ejemplo
adicional de la invención en uso, las vesículas de la membrana
exterior se tratan previamente in vitro con TbpB recombinante
de fijación a membranas de modo que enriquezcan la membrana
vesicular con TbpB. Las VME (vesículas de membrana exterior)
enriquecidas con Tbp se generan adicionalmente induciendo altos
niveles de expresión de Tbp en N. meningitidis y luego
aislando las VME mediante uno de los métodos descritos previamente.
El último método se consigue típicamente mediante transformación del
hospedante N. meningitidis con un vector de expresión
adecuado en el cual se ha insertado un gen o genes que codifican las
Tbp elegidas. Los vectores de expresión adecuados para uso en
especies de Neisseria incluyen el plásmido pMGC10 (Nassif et
al. (1991).
Se prefiere que la composición de la presente
invención comprenda vesículas de membrana exterior y complejos
TbpA+B aislados de una gama de diferentes cepas de N.
meningitidis. Otras composiciones preferidas de la invención
comprenden otras proteínas de N. meningitidis incluyendo
antígenos de superficie, proteínas periplásmicas,
superóxido-dismutasa y glicoproteínas.
La composición de otro aspecto de la invención
puede comprender, en lugar de o además de, vesículas de membrana
exterior, uno o más liposomas, incluyendo cada liposoma TbpA y/o
TbpB, incluyendo preferiblemente TbpA y TbpB asociados en un
receptor o en un complejo similar al receptor. De este modo se
proporciona un medio adicional de presentar los antígenos del
receptor de transferrina.
En una realización adicional de la invención, la
composición comprende el antígeno de 22kD (proteína de superficie de
Neisseria (NspA)) así como vesículas de membrana exterior. La NspA
y su preparación están descrita por Martin et al, 1997.
Un aspecto adicional de la invención proporciona
una vacuna que comprende una composición de la invención tal y como
se ha descrito antes. Una vacuna de la invención puede también
comprender también anticuerpos para Tbp y por tanto proporcionar un
nivel de inmunidad pasiva para la infección bacteriana.
Otro aspecto más de la invención proporciona un
método de obtener una composición que comprende combinar TbpA, TbpB
y vesículas de la membrana exterior de N. meningitidis con
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se prefiere que la
relación molar de Tbp a TbpB sea aproximadamente 2:1. Las vesículas
de membrana exterior pueden ser tratadas previamente in vitro
con TbpA+B naturales para enriquecer la membrana vesicular con el
complejo Tbp. Sin embargo, las vesículas de la membrana exterior
pueden pretratarse con otros componentes proteínicos de modo que se
enriquezcan también con estos componentes antigénicos. Las vesículas
de la membrana exterior pueden pretratarse también con proteínas
antigénicas y proteoglicanos de varias cepas diferentes de N.
meningitidis.
Por consiguiente, en una realización la invención
proporciona un método de preparar una composición, que
comprende:
- (a)
- extraer una Tbp de una membrana exterior de una bacteria y preparar una solución acuosa de dicha Tbp;
- (b)
- extraer vesículas de membrana exterior de un cultivo de N. meningitidis, y preparar una solución acuosa de dichas vesículas de membrana exterior;
- (c)
- obtener un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- combinar la solución preparada en la etapa (a), la solución preparada en la etapa (b) y el vehículo obtenido en la etapa (c).
En una realización específica adicional, la
invención proporciona un método de preparar una composición, que
comprende:
- (a)
- expresar recombinantemente una Tbp en N. meningitidis;
- (b)
- extraer vesículas de membrana exterior, que comprenden dicha Tbp expresada recombinantemente procedente de dicha N. meningitidis, y preparar una solución acuosa de dichas vesículas de membrana exterior;
- (c)
- obtener un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- combinar la solución preparada en (b) con el vehículo obtenido en la etapa (c).
Incluso otro aspecto más de la invención
proporciona una composición que comprende TBp y vesículas de
membrana exterior, en la que las vesículas de membrana exterior son
de diferentes cepas de N. meningitidis.
Un aspecto adicional proporciona el uso de Tbp A
y B en la preparación de un medicamento para vacunación humana. Se
prefiere que tal medicamento sea adecuado para vacunación contra
infección meningocócica, aunque algunas composiciones de la
invención proporcionan protección de amplio espectro para la
infección por una gama más amplia de agentes bacterianos
patógenos.
Las realizaciones de la invención se estudian con
más detalle por medio del Ejemplo que se describe a continuación.
Los resultados del Ejemplo se ilustran por los dibujos que se
acompañan, en los que:
La figura 1 muestra la inmunización de ratones
con TbpA+B y vesículas de membrana exterior;
La figura 2 muestra la inmunización de ratones
con TbpA+B;
La Figura 3 muestra la protección de ratones
contra la infección Ip después de la inmunización con TbpA+B, TbpA
aislado o TbpB aislado;
Las Figuras 4A y 4B muestran la protección de
ratones contra la infección meningocócica tras la inmunización bien
sea con TbpA+B, TbpA o TbpA (nTBp) precedente de Neisseria o
diversas Tbp recombinantes (rTbp);
Las Figuras 5A y 5B muestran la protección de
ratones contra inoculaciones de 10^{6}a 10^{7} organismos/ratón
de la cepa K454 de N. meningitidis respectivamente, tras la
inmunización con TbpA+B, TbpB o TbpA recombinantes;
La Figura 6 muestra la protección contra la
inoculación con un serogrupo heterólogo; y
La Figura 7 muestra la protección contra la
inoculación con B16B6.
Se inmunizaron ratones (CAMR-NIH)
con Tbp y/o vesículas de membrana exterior y se inocularon con una
cepa meningocócica homóloga o heteróloga. Los supervivientes por
grupo de ratones inmunizados con la vacuna de Tbp de la cepa K454 y
vesículas de membrana exterior tras la inoculación por la cepa K454
se muestran en la Figura 1. Comparada con las Tbp, la vacuna de
vesículas de membrana exterior confirió una protección reducida,
pero esto puede deberse a que se produjo de una cepa diferente del
grupo B (H44/76). Los animales inmunizados con TbA+B aisladas de la
cepa K454 también fueron protegidos contra la inoculación con otros
organismos del serogrupo B (Fig.1), viéndose la mayor protección con
la cepa homóloga y cepas que expresan una TbpB con un peso molecular
similar. Se observó escasa protección o ninguna contra la
inoculación de meningococos que poseen TbpB con un peso molecular
muy diferente (cepa B16B6). Con cepas de inoculación heterólogas hay
un número ligeramente mayor de supervivientes en los grupos
vacunados con la combinación de Tbp + vesículas de membrana
exterior. Sin embargo, los números implicados son pequeños y no
pueden extraerse conclusiones definitivas. Es interesante observar
que los ratones inmunizados con TbpA+B de la cepa K454 también
fueron protegidos contra la infección con un serogrupo C pero no con
la cepa del serogrupo A (Fig.2).
La protección contra la inoculación con la cepa
K454 con ratones inmunizados con TbpA+B
co-purificadas y TbpA y TbpB aisladas se muestra en
la Figura 3. Puede verse que la TbpB es el antígeno predominante
responsable de la protección, con una escasa protección
proporcionada por TbpA sola.
Las TbpA y TbpB procedentes de la cepa K454 de
N. meningitidis se clonaron y sobreexpresaron en E.
coli. Las proteínas se purificaron usando cromatografía de
afinidad y se usaron para determinar su potencia protectora en un
modelo de ratón con enfermedad meningocócica. Las Tbp recombinantes
mostraron una protección equivalente a la proporcionada por las
Tbp aisladas de N. meningitidis estresadas con hierro
(Figuras 4A y 4B). Estas Tbp recombinantes también se utilizaron en
dos experimentos adicionales mayores de inoculación intraperitoneal
(Figuras 5A-B).
La fuerte y consistente potencia protectora de
las Tbp contra la infección intraperitoneal en ratón con N.
meningitidis es probablemente la evidencia más fuerte para su
potencial como vacuna.
Es muy interesante que los resultados mostrados
en las Figuras 4A y 5 A-B, aunque proceden de
experimentos de diseño similar, muestran la sorprendente
variabilidad asociada a las composiciones de vacuna que dependen
solamente de TbpA o TbpB solas. En la figura 4B la composición de
TbpA recombinante presentó bajos niveles de protección comparada
con TbpB o TbpA+B. Sin embargo, en las Figuras 5A y 5B la
composición de vacuna de TbpA recombinante que mostró altos niveles
de protección comparables a los del complejo TbpA+B y de la
composición de TbpB sola demostraron una mala protección frente a
la infección. Este último resultado es completamente contrario a las
enseñanzas de la técnica anterior.
Los autores de la presente invención emprendieron
una serie de estudios en relación con la respuesta de anticuerpos
en seres humanos a TbpA y TbpB después de la enfermedad
menigocócica. Las conclusiones generales son que tanto TbpA como
TbpB se expresan durante la enfermedad meningocócica y que y de
nuevo se produce contra ellos una respuesta inmune. La respuesta es
funcional (opsónica) y es de una reacción cruzada más reactiva
entre diferentes cepas meningocócicas que en la respuesta inducida
por inmunización de animales con las Tbp. La respuesta inmune a TbpA
parece ser más fuerte y de reacción cruzada más reactiva que la
correspondiente a TbpB, confirmando la importancia del potencial de
vacuna de TbpA.
Los estudios estructurales de los inventores
indican que el receptor de transferrina situado en la superficie
meningocócica consiste en dos moléculas de TbpA y una molécula de
TbpB que actúan conjuntamente.
Se llevaron a cabo ensayos adicionales de
eficacia de formulaciones de vacuna de la TbpB recombinante frente a
la Tbp A+B recombinante contra la inoculación de las cepas de N.
meningitidis L91705 y B16B6, cuyos resultados se ilustran en
las figuras 6 y 7 respectivamente. En ambos casos se confirió algo
de protección mejorada por A + B en comparación con B sola.
Ala'Aldeen J. (1996) Med.
Microbiol vol. 44, pp. 237-243.
Boulton et al. (1988)
Biochem. J. vol. 334, pp. 269-273.
Ferreirós et al. (1998)
Rev. in Med. Microbiol. Vol. 9,
Nº1.,pp.29-37.
Gorringe et al. (1996)
10th Pathogenic Neisseria Conference, poster 46
abstract.
Martin et al. (1967) J.
Exp. Med. vol. 185, nº 7, pp. 1173-1181
Nassif et al. (1991) J.
Bacteriol, vol. 173 nº7, pp.2147-54.
Claims (19)
1. Una composición que comprende vesículas de la
membrana exterior de N. meningitidis enriquecidas con una
proteína de fijación a transferrina (Tbp).
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la Tbp comprende TbpA, TbpB, o TbpA y
TbpB.
3. Una composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2, en la que las vesículas de la membrana
exterior están enriquecidas con Tbp de diferentes cepas de N.
meningitidis.
4. Una composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, en la que las Tbp están hechas
recombinantemente.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en la que las vesículas de
la membrana exterior están enriquecidas con proteínas de N.
meningitidis distintas de Tbp.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindaciones 1-5, en la que las vesículas de
la membrana exterior son de diferentes cepas de N.
meningitidis.
7. Una vacuna que comprende una composición de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-6.
8. Un método de preparar una composición, que
comprende añadir una Tbp a una vesícula de membrana exterior de
N. meningitidis de modo que se aumente la concentración o
densidad de las Tbp en esa vesícula.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8,
que comprende:
- (a)
- extraer una Tbp de una membrana exterior de una bacteria y preparar una solución acuosa de dicha Tbp;
- (b)
- extraer vesículas de membrana exterior de un cultivo de N. meningitidis, y preparar una solución acuosa de dichas vesículas de membrana exterior;
- (c)
- obtener un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- combinar la solución preparada en la etapa (a), la solución preparada en la etapa (b) y el vehículo obtenido en la etapa (c).
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la Tbp se expresa recombinantemente en dicha
bacteria.
11. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
9-10, en la que la bacteria es N.
meningitidis.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 8,
que comprende:
- (a)
- expresar recombinantemente una Tbp en N. meningitidis;
- (b)
- extraer vesículas de membrana exterior, que comprenden dicha Tbp expresada recombinantemente procedente de dicha N. meningitidis, y preparar una solución acuosa de dichas vesículas de membrana exterior;
- (c)
- obtener un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- combinar la solución preparada en (b) con el vehículo obtenido en la etapa (c).
13. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
9-12, que comprende además la etapa de extraer una
proteína distinta de una Tbp de N. meningitidis, y combinar
dicha proteína extraída con la mezcla de la etapa (d).
14. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
8-13, en la que la Tbp comprende TbpA, TbpB, o TbpA
y TbpB.
15. Un método de enriquecer una vesícula de
membrana exterior con una Tbp, que comprende inducir altos niveles
de expresión de Tbp en N. meningitidis y aislar de la misma
una vesícula de membrana exterior.
16. Un método de acuerdo que comprende
transformar la N. meningitidis con un vector de expresión en
el que se ha insertado un gen o genes que codifican la Tbp.
17. Uso de vesículas de la membrana exterior de
N. meningitidis con una Tbp en la preparación de un
medicamento para vacunación contra la enfermedad meningocócica.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en
la que la Tbp comprende TbpA, TbpB, o TbpA y TbpB.
19. Uso de una composición de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la
preparación de un medicamento para vacunación contra la enfermedad
meningocócica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9823978.3A GB9823978D0 (en) | 1998-11-02 | 1998-11-02 | Multicomponent meningococcal vaccine |
| GB9823978 | 1998-11-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2197688T3 true ES2197688T3 (es) | 2004-01-01 |
| ES2197688T5 ES2197688T5 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=10841713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99954130T Expired - Lifetime ES2197688T5 (es) | 1998-11-02 | 1999-11-02 | Vacuna meningococica multicomponente. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6821521B1 (es) |
| EP (3) | EP1126874B2 (es) |
| JP (2) | JP2002528515A (es) |
| AT (1) | ATE242640T1 (es) |
| AU (1) | AU760858B2 (es) |
| BR (1) | BR9914946A (es) |
| CA (1) | CA2349331A1 (es) |
| DE (1) | DE69908805T3 (es) |
| DK (1) | DK1126874T5 (es) |
| ES (1) | ES2197688T5 (es) |
| GB (1) | GB9823978D0 (es) |
| PT (1) | PT1126874E (es) |
| WO (1) | WO2000025811A2 (es) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030215469A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-20 | Microbiological Research Authority | Multicomponent meningococcal vaccine |
| US10967045B2 (en) | 1998-11-02 | 2021-04-06 | Secretary of State for Health and Social Care | Multicomponent meningococcal vaccine |
| GB9823978D0 (en) * | 1998-11-02 | 1998-12-30 | Microbiological Res Authority | Multicomponent meningococcal vaccine |
| CA2371928C (en) * | 1999-02-22 | 2013-08-13 | Microbiological Research Authority | Neisserial vaccine compositions and methods |
| US7081244B2 (en) | 1999-02-22 | 2006-07-25 | Health Protection Agency | Neisserial vaccine compositions and methods |
| DK2270173T3 (en) | 1999-05-19 | 2016-03-07 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Neisserial combination compositions |
| CN1416352B (zh) | 2000-01-17 | 2011-05-25 | 启龙股份公司 | 含有脑膜炎奈瑟球菌b血清群外膜蛋白质的外膜囊(omv)疫苗 |
| MXPA03000822A (es) | 2000-07-27 | 2004-11-01 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | Vacunas para proteccion de espectro amplio contra enfermedades causadas por neisseria meningitidis. |
| GB0130123D0 (en) * | 2001-12-17 | 2002-02-06 | Microbiological Res Agency | Outer membrane vesicle vaccine and its preparation |
| WO2004015099A2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine composition comprising lipooligosaccharide with reduced phase variability |
| GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
| CA2501812C (en) | 2002-10-11 | 2012-07-10 | Mariagrazia Pizza | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| ATE466875T1 (de) * | 2002-11-15 | 2010-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Unerwartete oberflächenproteine in neisseria meningitidis |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| ES2411080T3 (es) | 2003-01-30 | 2013-07-04 | Novartis Ag | Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| CU23377A1 (es) * | 2003-11-04 | 2009-05-28 | Ct De Ingenieria Genetica Y Biotecnologia | Metodo para la incorporacion de antigenos en vesiculas de membrana externa de bacterias y formulaciones resultantes |
| GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| HUE033196T2 (en) | 2005-01-27 | 2017-11-28 | Children's Hospital & Res Center At Oakland | GNA1870-based vesicle vaccines for broad-spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| US8014880B2 (en) | 2006-09-29 | 2011-09-06 | Fisher-Rosemount Systems, Inc. | On-line multivariate analysis in a distributed process control system |
| US7378713B2 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-27 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Semiconductor devices with dual-metal gate structures and fabrication methods thereof |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| CA2702871A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Novartis Ag | Meningococcal vaccine formulations |
| EP2245048B1 (en) | 2008-02-21 | 2014-12-31 | Novartis AG | Meningococcal fhbp polypeptides |
| WO2009111337A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr activity modulators |
| AU2009262893B2 (en) * | 2008-05-30 | 2015-05-21 | The U.S.A., as represented by The Secretary of the Army, on behalf of Walter Reed Army Institute Of Research | Meningococcal multivalent native outer membrane vesicle vaccine, methods of making and use thereof |
| GB0822634D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Meningitis vaccines |
| CN102300585A (zh) | 2008-12-17 | 2011-12-28 | 诺华有限公司 | 包含血红蛋白受体的脑膜炎球菌疫苗 |
| AU2010247252A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-01-12 | Sanofi Pasteur | Method for admixing the lipopolysaccharide (LPS) of gram-negative bacteria |
| EP2429576A1 (fr) * | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Sanofi Pasteur | Vaccin meningocoque a base de lipooligosaccharide (los) et de proteine de neisseria meningitidis |
| AU2010258677B2 (en) | 2009-06-10 | 2016-10-06 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Benzonaphthyridine-containing vaccines |
| CA2772103A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Adjuvant comprising aluminium, oligonucleotide and polycation |
| AU2010288240B2 (en) | 2009-08-27 | 2014-03-27 | Novartis Ag | Hybrid polypeptides including meningococcal fHBP sequences |
| CN102844047B (zh) | 2009-09-02 | 2017-04-05 | 诺华股份有限公司 | 含tlr活性调节剂的免疫原性组合物 |
| TWI445708B (zh) | 2009-09-02 | 2014-07-21 | Irm Llc | 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物 |
| GB0916557D0 (en) | 2009-09-21 | 2009-10-28 | Health Prot Agency | Commensal neisserial stress protein complexes |
| WO2011039631A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Expression of meningococcal fhbp polypeptides |
| AU2010310985B2 (en) | 2009-10-27 | 2014-11-06 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Modified meningococcal fHBP polypeptides |
| WO2011057148A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
| AU2010339921B2 (en) | 2009-12-15 | 2016-08-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof |
| JP2013521770A (ja) | 2010-03-10 | 2013-06-13 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン組成物 |
| BR112012022896A2 (pt) | 2010-03-18 | 2018-03-27 | Novartis Ag | vacinas adjuvantes para meningococos do sorogrupo b |
| EA031379B1 (ru) | 2010-03-23 | 2018-12-28 | Новартис Аг | Соединения (липопептиды на основе цистеина) и композиции в качестве агонистов tlr2, применяемые для лечения инфекционных, воспалительных, респираторных и других заболеваний |
| CA2810971C (en) | 2010-09-10 | 2020-11-03 | Novartis Ag | Developments in meningococcal outer membrane vesicles |
| WO2012038801A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | National Institute Of Immunology | A spray dried powder formulation for vaccines entrapping alum and the antigen in biodegradable polymer particles |
| EP2707009A1 (en) | 2011-05-12 | 2014-03-19 | Novartis AG | Antipyretics to enhance tolerability of vesicle-based vaccines |
| GB201110980D0 (en) | 2011-06-28 | 2011-08-10 | Health Prot Agency | Neisserial compositions and expression constructs |
| ES2654613T3 (es) | 2012-02-02 | 2018-02-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Promotores para una expresión aumentada de proteínas en meningococos |
| CN104736563A (zh) | 2012-07-27 | 2015-06-24 | 国家健康与医学研究院 | Cd147作为受体用于脑膜炎球菌至血管内皮的菌毛介导的粘附 |
| JP6324961B2 (ja) | 2012-09-06 | 2018-05-16 | ノバルティス アーゲー | 血清群ｂ髄膜炎菌とｄ／ｔ／ｐとの組み合わせワクチン |
| CA2940447C (en) | 2014-02-28 | 2023-07-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified meningococcal fhbp polypeptides |
| BR112017025954A2 (pt) * | 2015-06-02 | 2018-08-14 | De Staat Der Nederlanden, Vert. Door De Minister Van Vws, Ministerie Van Volksgezondheid, Welzijn En Sport | apresentação em superfície de antígenos em vesículas de membrana externa gram-negativa |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4707543A (en) * | 1985-09-17 | 1987-11-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Process for the preparation of detoxified polysaccharide-outer membrane protein complexes, and their use as antibacterial vaccines |
| RU2023448C1 (ru) | 1987-07-30 | 1994-11-30 | Сентро Насьональ Де Биопрепарадос | Способ получения вакцины против различных патогенных серотипов менингита нейссера группы в |
| ES2070312T5 (es) * | 1988-12-19 | 2003-05-16 | American Cyanamid Co | Vacuna de proteina de membrana exterior meningococica de clase 1. |
| US7118757B1 (en) * | 1988-12-19 | 2006-10-10 | Wyeth Holdings Corporation | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
| US5292869A (en) | 1989-04-27 | 1994-03-08 | The Board Of Governors Of The University | Method for isolating and purifying transferrin and lactoferrin receptor proteins from bacteria and the preparation of vaccines containing the same |
| FR2682041B1 (fr) | 1991-10-03 | 1994-01-14 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Vaccin contre les infections a neisseria meningitidis. |
| NL9201716A (nl) * | 1992-10-02 | 1994-05-02 | Nederlanden Staat | Buitenmembraanvesikel dat voorzien is van een groep polypeptiden welke ten minste de immuunwerking van aan membraan gebonden buitenmembraaneiwitten (OMP's) hebben, werkwijze ter bereiding ervan alsmede een vaccin dat een dergelijk buitenmembraanvesikel omvat. |
| US6287574B1 (en) * | 1995-03-17 | 2001-09-11 | Biochem Pharma Inc. | Proteinase K resistant surface protein of neisseria meningitidis |
| US6180111B1 (en) | 1995-05-18 | 2001-01-30 | University Of Maryland | Vaccine delivery system |
| US6558677B2 (en) * | 1996-10-15 | 2003-05-06 | Wendell D. Zollinger | Vaccine against gram negative bacteria |
| GB9711964D0 (en) | 1997-06-09 | 1997-08-06 | Medical Res Council | Live attenuated vaccines |
| KR20010021953A (ko) * | 1997-07-17 | 2001-03-15 | 추후제출 | Ｂ군 수막염균 포린 및 에이치.인플루엔자 다당류를포함하는 면역원성 접합체 |
| US10967045B2 (en) * | 1998-11-02 | 2021-04-06 | Secretary of State for Health and Social Care | Multicomponent meningococcal vaccine |
| GB9823978D0 (en) * | 1998-11-02 | 1998-12-30 | Microbiological Res Authority | Multicomponent meningococcal vaccine |
| DK2270173T3 (en) * | 1999-05-19 | 2016-03-07 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Neisserial combination compositions |
| GB9918319D0 (en) | 1999-08-03 | 1999-10-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| CN1416352B (zh) * | 2000-01-17 | 2011-05-25 | 启龙股份公司 | 含有脑膜炎奈瑟球菌b血清群外膜蛋白质的外膜囊(omv)疫苗 |
| MXPA03000822A (es) * | 2000-07-27 | 2004-11-01 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | Vacunas para proteccion de espectro amplio contra enfermedades causadas por neisseria meningitidis. |
| GB0130123D0 (en) * | 2001-12-17 | 2002-02-06 | Microbiological Res Agency | Outer membrane vesicle vaccine and its preparation |
| WO2004015099A2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine composition comprising lipooligosaccharide with reduced phase variability |
| ATE466875T1 (de) * | 2002-11-15 | 2010-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Unerwartete oberflächenproteine in neisseria meningitidis |
| GB0227346D0 (en) * | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| CA2695467A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-03-26 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Fhbp- and lpxl1-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
-
1998
- 1998-11-02 GB GBGB9823978.3A patent/GB9823978D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-11-02 DK DK99954130T patent/DK1126874T5/da active
- 1999-11-02 ES ES99954130T patent/ES2197688T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 PT PT99954130T patent/PT1126874E/pt unknown
- 1999-11-02 DE DE69908805T patent/DE69908805T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 BR BR9914946-0A patent/BR9914946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-02 EP EP99954130A patent/EP1126874B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 CA CA002349331A patent/CA2349331A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-02 AT AT99954130T patent/ATE242640T1/de active
- 1999-11-02 EP EP02025569A patent/EP1297844A3/en not_active Withdrawn
- 1999-11-02 AU AU10569/00A patent/AU760858B2/en not_active Expired
- 1999-11-02 WO PCT/GB1999/003626 patent/WO2000025811A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-02 JP JP2000579250A patent/JP2002528515A/ja active Pending
- 1999-11-02 US US09/830,854 patent/US6821521B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-02 EP EP10171629A patent/EP2248535A1/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-10-20 US US12/289,098 patent/US20090148469A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-10-14 JP JP2011227284A patent/JP2012025774A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1126874B2 (en) | 2008-06-25 |
| AU1056900A (en) | 2000-05-22 |
| JP2002528515A (ja) | 2002-09-03 |
| WO2000025811A3 (en) | 2000-10-05 |
| EP1297844A2 (en) | 2003-04-02 |
| US6821521B1 (en) | 2004-11-23 |
| CA2349331A1 (en) | 2000-05-11 |
| US20090148469A1 (en) | 2009-06-11 |
| DK1126874T4 (da) | 2008-10-13 |
| GB9823978D0 (en) | 1998-12-30 |
| ATE242640T1 (de) | 2003-06-15 |
| JP2012025774A (ja) | 2012-02-09 |
| DK1126874T5 (da) | 2008-12-01 |
| BR9914946A (pt) | 2001-07-10 |
| DE69908805D1 (de) | 2003-07-17 |
| DE69908805T3 (de) | 2008-12-24 |
| EP2248535A1 (en) | 2010-11-10 |
| ES2197688T5 (es) | 2008-12-16 |
| EP1126874A2 (en) | 2001-08-29 |
| EP1126874B1 (en) | 2003-06-11 |
| WO2000025811A2 (en) | 2000-05-11 |
| DE69908805T2 (de) | 2004-05-19 |
| PT1126874E (pt) | 2003-10-31 |
| EP1297844A3 (en) | 2004-01-14 |
| DK1126874T3 (da) | 2003-09-29 |
| AU760858B2 (en) | 2003-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2197688T3 (es) | Vacuna meningococica multicomponente. | |
| ES2139879T5 (es) | Adyuvante de la mucosa no toxico. | |
| ES2575014T3 (es) | Composiciones de vacuna contra Neisseria que comprenden una combinación de antígenos | |
| JP5566684B2 (ja) | Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅに対する、組換え毒素Ａ／毒素Ｂワクチン | |
| ES2688883T3 (es) | Fragmentos mutantes de OspA y métodos y usos relacionados con los mismos | |
| US10967045B2 (en) | Multicomponent meningococcal vaccine | |
| ES2957939T3 (es) | Polipéptidos de OspA multivalentes y métodos y usos relacionados con los mismos | |
| JP2021533748A (ja) | 改変された髄膜炎菌ｆＨｂｐポリペプチド | |
| CN102037135A (zh) | 增强对有鞭毛的细菌的免疫反应的组合物和方法 | |
| JP2017522319A (ja) | 髄膜炎菌ワクチン | |
| BR112020016373A2 (pt) | Composição imunogênica compreendendo antígenos de estafilococos | |
| TW200526244A (en) | Formulations of hydrophobic proteins in an immunogenic composition having improved tolerability | |
| JP2015521595A (ja) | 血清群ｘ髄膜炎菌のためのワクチン | |
| ES2334185T3 (es) | Proteina psaa lipidada recombinante, procedimientos de preparacion y uilizacion. | |
| ES2280101T3 (es) | Vacunas de estreptococos del grupo a. | |
| Muttilainen et al. | TheNeisseria meningitidisouter membrane protein P1 produced inBacillus subtilisand reconstituted into phospholipid vesicles elicits antibodies to native P1 epitopes | |
| EA027981B1 (ru) | Вакцина против пневмонии, вызываемой streptococcus pneumoniae, на основе гибридного белка | |
| US20030215469A1 (en) | Multicomponent meningococcal vaccine | |
| ES2283399T3 (es) | Peptidomimetico de gd3. | |
| ES2739616T3 (es) | Variante FHBP de Neisseria meningitidis y su uso para vacunación | |
| ES2275314T3 (es) | Proteina de neisseria de union a lactoferrina. | |
| US20140161836A1 (en) | Carious tooth vaccine and preparation method | |
| ES2255269T3 (es) | Subunidad b de la verotoxina para inmunizacion. | |
| ES2505692T3 (es) | Procedimiento de replegamiento de proteína NSPA de Neisseria | |
| AU2001267613B2 (en) | Adjuvant composition comprising FHA protein or fragment of FHA protein in free form |