ES2150050T5 - Polisacaridos injertados con antioxidantes y sus usos. - Google Patents
Polisacaridos injertados con antioxidantes y sus usos.Info
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Abstract
COMPOSICIONES DE POLISACARIDOS INJERTADOS QUE COMPRENDEN POLISACARIDOS INJERTADOS CON ANTIOXIDANTES SOBRE AL MENOS UN GRUPO HIDROXILO DEL POLISACARIDO. EL USO DE POLISACARIDOS INJERTADOS ANTIOXIDANTES O POLISACARIDOS ENTRECRUZADOS INJERTADOS ANTIOXIDANTES COMO UN TRATAMIENTO PARA LA ARTRITIS, COMO UN VEHICULO DE SUMINISTRO DE FARMACOS, PARA REDUCIR LA INCIDENCIA DE LA FORMACION DE LA ADHESION POSTOPERATORIA, PARA PROMOVER LA CURACION DE HERIDAS CRONICAS Y ULCERAS, Y COMO UN COMPONENTE DE LAS FORMULACIONES DE COSMETICOS.
Description
Polisacáridos injertados con antioxidantes y sus
usos.
Esta invención se refiere a polisacáridos
injertados con antioxidantes, y preferiblemente a ácido hialurónico
o ácido hialurónico injertado con fenoles impedidos
estéricamente.
El líquido sinovial que se encuentra en las
articulaciones de los mamíferos funciona como lubricante y
absorbedor de impactos. El componente más importante del líquido
sinovial es hialuronato sódico, que aporta la contribución más
apreciable a las propiedades mecánicas del líquido. El ácido
hialurónico es un glucosaminoglucano de elevado peso molecular de
origen natural que tiene una unidad disacárido repetitiva de
2-amino-2-desoxi-3-O-(ácido
\beta-D-glucopirano-silurónico)-D-glucosa.
Los disacáridos están unidos mediante enlaces
\beta1-4-glucosídicos formando una
cadena de polisacáridos no reticulada y no ramificada. Además de su
presencia en los líquidos sinoviales, el ácido hialurónico está
presente en los revestimientos celulares, en los geles
pericelulares, en la sustancia de la matriz extracelular de los
tejidos conectivos de los vertebrados, en el humor vítreo del ojo,
en el tejido del cordón umbilical humano, en crestas de gallos y en
algunas bacterias.
Durante la inflamación de la articulación
provocada, por ejemplo, por osteoartritis o artritis reumatoide, se
produce una disminución del peso molecular del ácido hialurónico y
su concentración. Esta disminución del peso molecular reduce la
capacidad de actuación del líquido sinovial como absorbedor de
impactos y, por tanto, el líquido no proporciona una protección
adecuada para el cartílago de la articulación. Por otro lado, la
disminución del peso molecular también reduce la viscosidad y por
tanto promueve la salida de la articulación. En el caso de artritis
avanzada, el cartílago se erosiona, originando dolor cuando la
articulación está en movimiento, (véase por ejemplo, "The Merck
Manual of Diagnosis and Therapy, 16ª Edición", página
1338-42).
Una de las causas de la disminución del peso
molecular y de la elevada velocidad de pérdida de hialuronato
sódico de la cavidad sinovial es la degradación de la molécula por
radicales hidroxilo. Los radicales hidroxilo provienen de dos
fuentes. La fuente principal son los glóbulos blancos que entran en
las articulaciones cuando están inflamadas y liberan xantina
peroxidasa y otras enzimas formando anión superóxido, peróxido de
hidrógeno e hipoclorito, que tras descomponerse forman radicales
hidroxilo. La otra fuente de radicales hidroxilo es la reducción
del oxígeno por agentes reductores en presencia de hierro. Un
agente reductor común en el cuerpo es el ácido ascórbico. El
oxígeno se reduce por el hierro(II) formando anión
superóxido, que reacciona seguidamente con hierro(III)
formando peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno se reduce
a radical hidroxilo.
Se ha descrito el uso de hialuronato sódico de
peso molecular relativamente moderado como líquido sinovial
suplementario en la articulación de la pata de caballos de carreras
(Balazs et al., J. Equine Vet. Sci., páginas
217-228, 1985). Sin embargo, el líquido sinovial de
las articulaciones de seres humanos contiene hialuronato sódico de
un peso molecular sustancialmente más elevado que el de los
caballos.
También se han ensayado soluciones de hialuronato
sódico como líquido sinovial suplementario para articulaciones
osteoartríticas en seres humanos mediante una inyección en las
articulaciones. El tratamiento de la artritis por inyección de
hialuronato sódico se ha descrito por Weiss et al., Semin.
Arthritis Rheum., 11, página 143, (1981); Nakimi et
al., J. Clin. Pharmcol. Therapy Toxicology, 20, página
501, (1982); Grecomoro et al., Pharmatherapeutica, 5,
página 137, (1987) y Briganiti et al., Clinical Trials
Journal, 24, página 333, (1987). Sin embargo, se ha descrito
que las inyecciones intraarticulares de soluciones de hialuronato
sódico no se comportan de una forma diferencialmente medible con
respecto a los placebos (Dahlberg et al., en "Arthritis
& Rheumatism", 37, página 521, 1994). Brown et
al., en Exp. Physiol. 76, página 125, (1991), describe
que la semivida del ácido hialurónico inyectado en una articulación
es de tan solo aproximadamente 13 horas. Dahlberg, supra, ha
descrito que una semivida de 13 horas es corta para que tenga valor
terapéutico. Se cree que la corta semivida del ácido hialurónico
inyectado se debe en parte a la degradación por radicales hidroxilo
(J.M. McCord, Science, 185, página 529, 1974).
Esta invención se refiere a nuevas formas de
aumentar la resistencia de polisacáridos, en particular, de ácido
hialurónico y hialuronato sódico, a los radicales hidroxilo
mediante injerto con antioxidantes.
Esta invención se refiere a composiciones de
polisacáridos injertados que comprenden un polisacárido injertado
con un antioxidante en al menos un grupo hidroxilo del
polisacárido, tal como se define en la reivindicación 1.
El polisacárido comprende polisacáridos que
contienen grupos ácidos. En la realización más preferida, el
polisacárido comprende ácido hialurónico o una sal del ácido
hialurónico; el antioxidante comprende un fenol estéricamente
impedido; y la composición injertada tiene una resistencia
sustancialmente mayor a los radicales hidroxilo que el ácido
hialurónico sin injertar o su sal sódica.
En otra realización, la invención se refiere
también a composiciones farmacéuticas para tratar la inflamación de
las articulaciones de mamíferos, por ejemplo, artritis, para
prevenir la formación de adhesiones postoperatorias y para promover
la cicatrización de heridas crónicas, que comprenden como,
componente activo, el polisacárido injertado con un antioxidante de
esta invención.
\newpage
En otra realización, la invención se refiere a
sistemas de liberación de fármacos que comprenden el polisacárido
injertado con un antioxidante que se ha reticulado.
La invención se refiere además a composiciones
cosméticas que comprenden el polisacárido injertado de esta
invención.
En otra realización adicional, la invención se
refiere a métodos para tratar la inflamación de articulaciones de
mamíferos, por ejemplo, artritis, reducir la incidencia de la
formación de adhesiones postoperatorias y promover la cicatrización
de heridas y úlceras crónicas, que comprenden inyectar o aplicar
una cantidad eficaz de una composición farmacéutica compuesta por el
polisacárido injertado con un antioxidante de esta invención como
componente activo.
Las composiciones de esta invención comprenden
material que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste
en:
en las que R representa la cadena
principal del polisacárido o polisacárido reticulado que contiene
grupos ácidos o sus sales, -(O)- es el resto de un grupo hidroxilo
del polisacárido, R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20}, fenilo o fenilo sustituido,
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20},
fenilo o fenilo sustituido y Ar es arilo o arilo
sustituido.
Con preferencia, las composiciones de esta
invención comprenden material que tiene una fórmula seleccionada
del grupo que consiste en:
en las que R representa la cadena
principal del polisacárido o polisacárido reticulado que contiene
grupos ácidos o sus sales, -(O)- es el resto de un grupo hidroxilo
del polisacárido; R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20}, fenilo o fenilo sustituido; y
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20},
fenilo o fenilo
sustituido.
En las fórmulas I-V, R_{1} se
selecciona preferiblemente del grupo formado por hidrógeno, metilo,
etilo, i-propilo y t-butilo, y
R_{2} se selecciona del grupo formado por metilo, etilo,
i-propilo y t-butilo.
Más preferiblemente, las composiciones comprenden
material de las fórmulas I, II y IV, en las que R_{1} y R_{2}
son t-butilo y en las que el polisacárido comprende
ácido hialurónico.
Los polisacáridos para usar en esta invención
contienen grupos ácidos que incluyen miembros seleccionados del
grupo formado por ácido hialurónico,
condroitín-sulfato,
queratán-sulfato, dermatán-sulfato,
heparán-sulfato, heparina, carboximetilcelulosa,
hidroxietilcarboximetilcelulosa,
carboximetil-almidón, pectina, xantano, ácido
algínico, ácido poligalacturónico, ácido polimanurónico, ácido
poliglucurónico y carragenano. El más preferido es el ácido
hialurónico.
Las sales preferidas conforme a esta invención
comprenden sales de un metal alcalino o alcalinotérreo, de aluminio
o de amonio. La sal más preferida es una sal de sodio.
Los polisacáridos injertados de esta invención
también pueden estar reticulados. Se pueden preparar polisacáridos
reticulados por cualquiera de los métodos descritos en la técnica.
Sakurai et al., en la patente de los Estados Unidos nº
4.716.224, describen ácido hialurónico reticulado o sus sales
preparados por reticulación de ácido hialurónico o de sus sales con
un epóxido polifuncional. En la patente de los Estados Unidos nº
4.863.907, Sakurai et al. describen glucosaminoglucanos
reticulados o sus sales, preparados por reticulación de un
glucosaminoglucano o de una de sus sales con un compuesto epoxídico
polifuncional. Huang, et al., en la solicitud de patente
europea nº 0 507 604 A2, describen polisacáridos que contienen un
carboxilo reticulado iónicamente, siendo el agente de reticulación
un compuesto que posee un catión trivalente. Mälson et al.,
en la patente de los Estados Unidos nº 4.716.154 describen la
reticulación de ácido hialurónico con epóxidos bi- o polifuncionales
o sus halohidrinas, epihalohidrinas o haluros correspondientes, y
divinilsulfona. Mälson et al., en la patente de los Estados
Unidos nº 4.772.419 describen también ácido hialurónico reticulado
con epóxidos polifuncionales. En la patente de los Estados Unidos nº
4.957.744, della Valle et al., describen ésteres reticulados
de ácido hialurónico preparados por esterificación de grupos
carboxilo del ácido hialurónico con alcoholes polihidroxilados.
Balazs et al., en las patentes de los Estados Unidos números
4.582.865, 4.605.691 y 4.636.524, describen la reticulación de ácido
hialurónico y sus sales y de otros polisacáridos, mediante la
reacción con divinilsulfona. En las patentes de los Estados Unidos
números 5.128.326 y 4.582.865, Balazs et al. describen la
reticulación de ácido hialurónico con folmaldehído, epóxidos,
compuestos de poliaziridilo y divinilsulfona. En la patente de los
Estados Unidos nº 4.713.448 Balazs et al., describe la
modificación química de ácido hialurónico mediante la reacción con
aldehídos como el formaldehído, glutaraldehído y glioxal y explican
la posibilidad de que se produzca dicha reticulación. En la patente
de los Estados Unidos nº 5.356.883 Kuo et al., describen la
reticulación de ácido hialurónico mediante la reacción con
biscarbodiimidas.
Un método preferido para reticular polisacáridos
es por su reacción con di- o polianhídridos de ácidos carboxílicos.
Una composición de reticulación preferida comprende material de la
fórmula I anterior, en la que R_{1} y R_{2} son
t-butilo y el polisacárido es ácido hialurónico o su
sal sódica reticulado por reacción con dianhídrido
piromelítico.
En las composiciones injertadas, el nivel de
injerto se expresa más fácilmente en términos del número de
equivalentes de antioxidante que están presentes por equivalente de
unidades repetitivas de polisacárido. A efectos de la invención, el
nivel mínimo de injerto podría ser de tan solo aproximadamente un
equivalente de antioxidante por 1000 equivalentes de unidades
repetitivas de polisacárido. Un nivel mínimo preferido es
aproximadamente 1 equivalente por 700, y el nivel mínimo más
preferido es aproximadamente 1 equivalente por 600 unidades
repetitivas de polisacárido.
El nivel máximo de injerto podría ser de hasta
aproximadamente 1 equivalente por 10 equivalentes de unidades
repetitivas de polisacárido. Un nivel máximo preferido es
aproximadamente 1 equivalente por 100, y el nivel máximo más
preferido es aproximadamente 1 equivalente por 400 unidades
repetitivas de polisacárido.
Se ha encontrado que cuando la composición
injertada con un antioxidante conforme a esta invención deriva de
ácido hialurónico o sus sales, ésta tiene una resistencia
sustancialmente mayor a la degradación causada por radicales
hidroxilo que la que tiene el ácido hialurónico no injertado o sus
sales.
En ensayos para la degradación por radicales
hidroxilo, los radicales hidroxilo se generaron por reacción de
cloruro férrico con ácido ascórbico como describen Wong et
al., Inorganic Biochemistry, 14, página 127 (1981). En
un ensayo típico, la semivida de la viscosidad fue de 0,9 horas para
el ácido hialurónico. Cuando se llevó a cabo el mismo ensayo en las
mismas condiciones con las composiciones injertadas, tanto
reticuladas como no reticuladas, de esta invención que tienen la
fórmula I, en las que R, el polisacárido, era ácido hialurónico, y
R_{1} y R_{2} eran t-butilo, la semivida de la
viscosidad oscilaba de 3 a 48 horas, indicando una resistencia
sustancialmente mayor de las composiciones injertadas a la
degradación por radicales hidroxilo.
Las composiciones injertadas con antioxidante se
preparan por reacción de polisacáridos con derivados antioxidantes
que reaccionan con hidroxilo. La expresión "derivado antioxidante
que reacciona con hidroxilo" se pretende que signifique un
antioxidante que contiene un grupo funcional que puede reaccionar
con grupos hidroxilo contenidos en un polisacárido.
Los antioxidantes que reaccionan con hidroxilo
preferidos para preparar las composiciones de esta invención se
seleccionan del grupo que consiste en:
en las que R_{1} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, fenilo o fenilo
sustituido; R_{2} es alquilo C_{1}-C_{20},
fenilo o fenilo sustituido; A es -C(O)X,
-C(O)OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Y,
-C(O)- NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}Y,
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Y o -CH_{2}Y; B es
-C(O)X, -CH_{2}Y o X; X es halógeno,
1-imidazol, fenoxi, nitrofenoxi,
p-toluenosulfonato, metanosulfonato o alquil- o
arilcarboxilato; Y es halógeno, p-toluenosulfonato
y
metanosulfonato.
Los antioxidantes que reaccionan con hidroxilo
preferidos comprenden fenoles impedidos estéricamente que
reaccionan con hidroxilo de estructura XII en los que R_{1} es
hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo o
t-butilo y R_{2} es metilo, etilo,
i-propilo o t-butilo. El término
"fenol impedido estéricamente" se refiere a fenoles que tienen
al menos una posición orto al grupo hidroxilo ocupada por un
sustituyente fenilo, fenilo sustituido o alquilo
C_{1}-C_{20}.
Los fenoles impedidos estéricamente que
reaccionan con hidroxilo preferidos de estructura XII comprenden
aquellos en los que R_{1} y R_{2} son t-butilo,
A es -C(O)X, -CH_{2}Y o
-C(O)OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Y, en la que X
es cloro o 1-imidazol e Y es bromo. De forma
específica, los fenoles impedidos estéricamente que reaccionan con
hidroxilo preferidos son cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoílo,
2,6-di-t-butil-4-bromometilfenol,
éster de
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoil
2-[2-(cloroetoxi)-etoxi]etilo y
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoil-1-imidazol.
Debido a que los derivados antioxidantes que
reaccionan con hidroxilo pueden reaccionar fácilmente con agua, lo
preferible es que su reacción con los polisacáridos se lleve a cabo
en un disolvente seco, polar y aprótico. Los disolventes preferidos
son N-metilpirrolidinona,
N-etilpirrolidinona,
N-ciclohexilpirrolidinona, N-óxido de
4-metilmorfolina, dimetilformamida, sulfolano y
dimetilsulfóxido.
Las sales de polisacáridos ácidos pueden no ser
solubles en los disolventes preferidos. En particular, la sal
sódica del ácido hialurónico no es soluble en los disolventes
preferidos y por ello, por lo general es conveniente, a efectos de
esta realización, convertir la sal sódica en una sal
tetraalquilamonio para aumentar la solubilidad. Después de la
reacción de injerto de la sal tetraalquilamonio y el derivado
antioxidante que reacciona con hidroxilo, el producto se puede
volver a convertir en la forma sódica por intercambio iónico.
Lo deseable es preparar una composición
reticulada injertada con un antioxidante, pudiéndose llevar a cabo
la reacción de reticulación antes o después de la reacción de
injerto. Esta se puede llevar a cabo también de forma simultánea a
la reacción de injerto, en los casos en los que los disolventes
usados para la reticulación son los mismos a los usados para la
reacción de injerto.
En la reacción de injerto, la relación de
derivado antioxidante que reacciona con hidroxilo a polisacárido se
expresa fácilmente en la mayoría de las veces en términos de moles
de derivado antioxidante utilizado por equivalente de unidades
repetitivas en el polisacárido. A efectos de la invención, el
mínimo nivel de derivado antioxidante que reacciona con hidroxilo
podría ser de tan solo aproximadamente 1 equivalente por 1000
equivalentes de unidades repetitivas de polisacárido. Un nivel
mínimo preferido varia de aproximadamente 1 equivalente por 700, y,
lo más preferible, el mínimo nivel preferido, de aproximadamente 1
equivalente por 600 unidades repetitivas de polisacárido.
El nivel máximo de derivado antioxidante que
reacciona con hidroxilo podría ser de hasta aproximadamente 1
equivalente por 10 equivalentes de unidades repetitivas de
polisacárido. Un nivel máximo preferido es aproximadamente 1
equivalente por 100 y, el nivel máximo más preferido es de
aproximadamente 1 equivalente por 400 unidades repetitivas de
polisacárido.
Como se ha indicado antes, en otras
realizaciones, la invención se refiere a composiciones para tratar
articulaciones de mamíferos inflamadas, por ejemplo, artritis, para
prevenir adhesiones postoperatorias y para promover la curación de
heridas y úlceras crónicas. El componente activo de estas
composiciones comprende los polisacáridos injertados con un
antioxidante de esta invención. Los polisacáridos injertados con un
antioxidante preferidos son ácido hialurónico injertado con fenol
impedido estéricamente o ácido hialurónico reticulado injertado con
fenol impedido estéricamente, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de un metal alcalino o alcalinotérreo, de aluminio o de
amonio. La sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de
sodio.
Las composiciones de polisacárido injertado con
un antioxidante de esta invención se pueden usar para prevenir las
adhesiones postoperatorias en cualquier animal que sea susceptible
de la formación de una adhesión indeseada después de un proceso de
cirugía. Las composiciones se usan para prevenir el desarrollo de
adhesiones en mamíferos, con preferencia en seres humanos. Estas
son útiles en todos los tipos de cirugía en la que se desee inhibir
la formación de adhesiones postquirúrgicas, por ejemplo, en cirugía
abdominal, cirugía ginecológica, cirugía torácica, cirugía
ortopédica, cirugía neurológica y cirugía oftalmológica. Las
composiciones preferidas para este uso son ácido hialurónico
injertado con fenol impedido estéricamente o ácido hialurónico
reticulado injertado con fenol impedido estéricamente, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones para prevenir las adhesiones se
pueden administrar en la zona del traumatismo quirúrgico por
cualquier modo conveniente tal como, por ejemplo, por lavado,
revistiendo directamente la zona con un gel, crema, película o
espuma, o por cualquier otro método adecuado. La administración de
las composiciones preventivas puede presentarse en cualquier momento
antes de que se produzca una curación significativa de la herida.
Se prefiere administrarlas al terminar la cirugía, justo después de
suturar la herida. Sin embargo en algunos casos puede ser deseable
administrar las composiciones preventivas de forma continua durante
un período de tiempo. Una cantidad eficaz de las composiciones
preventivas de la adhesión es una cantidad necesaria para efectuar
una reducción en la incidencia de las adhesiones quirúrgicas
postoperatorias. Con preferencia, la cantidad será suficiente para
cubrir toda el área expuesta al traumatismo quirúrgico, y si se
desea, una cantidad suficiente adicional para cubrir el tejido
corporal adyacente al área del traumatismo.
Las composiciones de polisacárido injertadas con
un antioxidante de esta invención se pueden usar también para
promover la curación de heridas crónicas, por ejemplo, quemaduras y
úlceras, por ejemplo, úlceras diabéticas en los pies de mamíferos,
en particular, de seres humanos. Las composiciones preferidas para
este uso son ácido hialurónico injertado con fenol impedido
estéricamente o ácido hialurónico reticulado injertado con fenol
impedido estéricamente, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables. El ácido hialurónico retiene la humedad y también posee
características angiogénicas que le hacen útil para esta aplicación.
Cuando se utilizan para la cicatrización de heridas, las
composiciones se pueden usar solas en forma de solución acuosa, con
preferencia, solución salina fisiológica, o las soluciones se
pueden combinar con fármacos promotores de la cicatrización de
heridas y otros polímeros solubles en agua. Estas se pueden
administrar en la zona de la herida o úlcera por cualquier modo
conveniente tal como, por ejemplo, por lavado, revistiendo
directamente sobre la zona con un gel, crema, película o espuma,
impregnando en una venda o apósito para heridas que se aplique a la
herida o úlcera o por cualquier otro método conveniente. Una
cantidad eficaz para promover la cicatrización de heridas es
suficiente para cubrir toda el área afectada de la herida o úlcera
y, si se desea, una cantidad adicional suficiente para cubrir el
tejido corporal adyacente a la herida o úlcera. Un polisacárido
injertado con un antioxidante típico puede contener como
ingredientes adicionales polímeros solubles en agua, antibióticos,
inmunosupresores y compuestos que alivien el dolor.
En la aplicación de ácido hialurónico injertado o
ácido hialurónico injertado reticulado de esta invención para el
tratamiento de articulaciones inflamadas, por ejemplo, artritis, en
mamíferos, en particular, a seres humanos, se disuelve normalmente
el derivado de ácido hialurónico en solución salina fisiológica
hasta una viscosidad suficiente para que pueda pasar a través una
aguja de inyección. La viscosidad máxima es de aproximadamente
50.000 cps, preferiblemente 30.000 cps. La viscosidad mínima es
aproximadamente 5.000 cps. La solución de tratamiento se inyecta
entonces en la articulación enferma.
Un procedimiento de inyección para suplementar el
líquido sinovial de la articulación de la rodilla típico es similar
al descrito por Miller et al., en J. Bone and Joint Surgery,
40, página 636 (1985). En el procedimiento, se extrae
lentamente en una jeringa una solución estéril, 2,5 ml, de la sal
sódica del ácido hialurónico injertado con un antioxidante
(concentración de ácido hialurónico injertado: 10 mg/ml) en
solución salina tamponada (cloruro sódico 8,5 mg/ml, fosfato sódico
dibásico 0,537 mg/ml, dihidrógenofosfato sódico 0,016 mg/ml) para
garantizar la ausencia de bolsas de aire. La rodilla se prepara
seguidamente para la inyección limpiando con jabón, secando con
bromuro de cetil trimetilamonio y aplicando tintura de yodo. La
solución se inyecta en una cavidad sinovial a través de un arco
triangular previamente marcado en el costado lateral de la
articulación unida por la meseta tibial, el borde del ligamento
rotuliano, y la curva del cóndilo femoral lateral. Se puede usar
anestesia local antes de la inyección. En ciertos casos, puede ser
necesaria una aspiración de la rodilla con solución salina
tamponada antes de la inyección de suplemento del líquido sinovial.
Dicho procedimiento se describe por Dahlberg et al, en
Arthritis & Rheumatism, 37, 1994, página 521.
La solución inyectable puede contener otros
materiales además de la composición injertada. Estos incluyen
polímeros solubles en agua como condroitín-sulfato,
dermatán-sulfato y/o un fosfolípido para mejorar el
carácter lubricante de la solución. También se pueden añadir
anestésicos, reactivos antiinflamatorios, antibióticos,
antibacterianos, citotoxinas y azúcares.
Los polisacáridos injertados con un antioxidante
de esta invención, particularmente en forma reticulada, se pueden
usar como sistema de liberación de fármacos. Las composiciones
preferidas para este uso son ácido hialurónico injertado con fenol
impedido estéricamente o ácido hialurónico reticulado injertado con
fenol impedido estéricamente, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables. El ácido hialurónico reticulado forma una estructura
"o jaula" molecular en la que pueden estar dispersadas
las moléculas con actividad farmacológica. La sustancias contenidas
en la estructura se pueden liberar al entorno por difusión. La
molécula farmacológica, o mezcla de moléculas farmacológicas,
pueden estar unidas al ácido hialurónico de forma covalente o no
covalente. El enlace covalente puede producirse mediante la unión al
grupo ácido carboxílico o hidroxilo de los restos ácido hialurónico.
Los geles, películas, perlas, partículas o esponjas de composición
a base de ácido hialurónico pueden colocarse, pulverizarse,
ingerirse, inyectarse o implantarse en una posición en la que sea
necesaria la sustancia farmacológica que contienen. Estas sustancias
pueden ser fármacos terapéuticos (como anestésicos, analgésicos,
antiinflamatorios, diuréticos, antagonistas, antibióticos, hormonas,
antirreumáticos, agonistas adrenérgicos, citoestáticos,
antihipertensores o agentes inmunosupresores), factores de
crecimiento, enzimas o compuestos contra la adhesión celular.
Los polisacáridos injertados con un antioxidante
de esta invención también actúan como componentes de cosméticos
para usos tópicos. Las composiciones preferidas para este uso son
ácido hialurónico injertado con fenol impedido estéricamente o
ácido hialurónico reticulado injertado con fenol impedido
estéricamente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Puesto que el ácido hialurónico ha demostrado retener la humedad en
condiciones de humedad relativamente baja y proporcionar una
sensación agradable y suave en condiciones de humedad elevada, éste
se ha usado como hidratante en formulaciones cosméticas. Las
composiciones de esta invención proporcionarán efectos similares.
Se pueden emplear también mezclas de composiciones de ácido
hialurónico con otros polímeros solubles en agua de bajo coste como
carboximetilcelulosa, pectina, alginato, proteína de soja, caseína y
gelatina.
Se pueden mezclar extractos naturales de origen
vegetal, como aloe vera de cactus, mezquite, manzanilla dulce,
cúrcuma, zanahoria, jojoba, rosa y otros, en una formulación
cosmética que contenga ácido hialurónico injertado. Se pueden añadir
a la formulación alfa-hidroxiácidos como el ácido
láctico para mejorar la elasticidad de la piel.
Una composición cosmética antienvejecimiento
típica es:
ácido 2-hidroxietanoico, 7%,
propilenglicol, 15%, solución de ácido hialurónico injertada con
fenol, impedido estéricamente, (1 g/100 ml), 1%, agua, 60% y
alcohol etílico, 17%, estando todos los porcentajes en peso.
Una formulación para un gel blando facial es:
suspensión acuosa de carboximetilcelulosa (3 g/100 ml), 25%,
solución acuosa de trietanolamina (10 g/100 ml), 11%, Methyl
Gluceth-10, 5%, solución acuosa de ácido hialurónico
injertado con fenol, impedido estéricamente, (1 g/100 ml), 1%,
perfume y conservantes, 1%, agua, 57%, estando todos los porcentajes
en peso.
Una composición hidratante para la piel esencial
típica es: hidroxietilcelulosa, 0,5%, Methyl
Gluceth-10, 2%, glicerina, 2%, solución acuosa de
ácido hialurónico injertado con fenol, impedido estéricamente (1
g/100 ml), 1%, agua, 94%, conservantes perfume, 0,5%, estando
todos los porcentajes en peso.
La invención se ilustra por los siguientes
ejemplos, que se proporcionan a título representativo y no se
considerarán limitantes del alcance de la invención. A no ser que
se especifique de otro modo, en los ejemplos, todas las partes y
porcentajes se expresan en peso.
Se llevó a ebullición durante 4,5 horas una
mezcla de ácido
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoico
(4 gramos), 20 ml de hexano y 20 ml de cloruro de tionilo. Se
eliminaron por destilación el disolvente y el cloruro de tionilo en
exceso, dejando un sólido que se usó sin purificación adicional.
Para confirmar la identidad del cloruro de ácido, se enfrió una
pequeña muestra con etanol anhidro y trietilamina en exceso. La
muestra enfriada se extrajo con agua y cloruro de metileno. Después
de evaporar el disolvente, se obtuvo un aceite. El espectro de RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, ppm respecto a TMS) confirmó que el aceite
era el éster correspondiente: 7,9 ppm (s, Ar, 2), 5,25 ppm (s, OH,
1), 4,3 ppm (q, CH_{3}, 18) y 1,44 ppm (t, CH_{3}, 3). Este
resultado confirma que se había formado el cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoílo.
Se llevó a ebullición durante 1,5 horas una
mezcla de 1 g de
2,6-di-t-butil-4-metilfenol,
0,9 g de N-bromosuccinimida y 40 ml de tetracloruro
de carbono. Se eliminó la succinimida por filtración y se evaporó la
solución orgánica resultante dando un líquido viscoso con el
siguiente espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, ppm respecto a
TMS): 7,05 ppm (s, ArH, 2), 5,15 ppm (s, OH, 1), 4,35 ppm (s,
CH_{2}Br, 2) y 1,3 ppm (s, CH_{3}, 18).
Se calentó a ebullición durante 4 días en un
matraz de 250 ml equipado con una trampa de
Dean-Stark, una mezcla de 5 g de ácido
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoico,
3,7 g de
2-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]etanol, 0,1
g de ácido p-toluenosulfónico y 60 ml de tolueno. La
mezcla resultante se extrajo con agua y cloruro de metileno y luego
se secó la solución en cloruro de metileno sobre MgSO_{4}. La
evaporación del disolvente proporcionó 6,97 g del éster con el
siguiente espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, ppm respecto a
TMS): 7,9 ppm (s, ArH, 2), 5,72 ppm (s, OH, 1), 5,45 ppm (m,
CH_{2}, 2), 3,86 ppm (m, CH_{2}, 2), 3,7 ppm (m, CH_{2}, 6),
3,6 ppm (m, CH_{2}, 2) y 2,45 ppm (s, CH_{3}, 18).
Se agitó conjuntamente a temperatura ambiente
durante 17 horas una mezcla de 1 g de ácido
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoico,
0,7 g de 1,1'-dicarbonildiimidazol y 50 ml de
cloruro de metileno. A continuación, el disolvente se eliminó y el
producto se recristalizó en tolueno y hexano proporcionando un
sólido higroscópico. Se mezcló una pequeña muestra de sólido con
0,2 g de etanol y 2 ml de cloruro de metileno y se dejó en reposo
durante 10 horas. Después de eliminar el disolvente, solo se
identificó por RMN de ^{1}H como en el Ejemplo 1 el éster etílico
correspondiente. Este resultado indicó que se había formado el
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoil-1-imidazol.
Se añadió una solución de 50 g de cloruro de
metiltricaprilamonio (Aliquat 336, Aldrich Chemical, Milwaukee,
Wisconsin) en 50 ml de acetona a una solución de 10 g de
hialuronato sódico (producto de fermentación, Chisso Corporation,
Chiba, Japón). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se
filtró el precipitado gomoso, se lavó con agua y acetona y
seguidamente se secó a vacío durante toda la noche. De nuevo se
empapó en 500 ml de acetona durante 7 horas y se secó a vacío
durante toda la noche dando 46,9 g de material gomoso.
Se añadieron 0,4 g de cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoílo
(Ejemplo 1) a una solución de 10 g de la sal metiltricaprilamonio
del ácido hialurónico (preparada por el método del Ejemplo 5) en
1.000 ml de N-metilpirrolidinona (NMP) seca. La
mezcla se hizo girar en un tambor durante 3 horas y luego se
almacenó a 10ºC durante 16 horas. Para el intercambio iónico de
nuevo a la forma de sal de sodio, se añadió seguidamente a la
mezcla de reacción una solución acuosa de NaCl (15 g en 250 ml de
agua). Después de agitar la solución resultante durante 1 hora, se
añadieron 3 g de bicarbonato sódico y 200 ml de acetona para
precipitar el producto. El polímero se filtró y se lavó cinco veces
con acetona/agua (relación: 4:1, 200 ml) y luego con 100 ml de
acetona. El producto se purificó adicionalmente redisolviendo el
mismo en 1 litro de agua y precipitando a continuación en un gran
volumen de metanol. Se obtuvieron cuatro gramos de producto.
Se añadieron 0,25 g de
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoil-1-imidazol
(Ejemplo 4) a una solución de 2 g de sal metiltricaprilamonio del
ácido hialurónico (preparada por el método del Ejemplo 5) en 280 ml
de NMP. La mezcla se mantuvo a 45ºC durante 20 horas y luego se
realizó el intercambio iónico de nuevo a la forma de sal sódica
como se describe en el Ejemplo 6. El producto pesó 0,92 g.
La reacción de reticulación se llevó a cabo
mezclando en primer lugar 2 g de la sal metiltricaprilamonio del
ácido hialurónico (preparada por el método del Ejemplo 5), 0,2 g de
diglicidiléter del bisfenol A y 280 ml de NMP, y manteniendo la
mezcla a 45ºC durante 24 horas. A esta mezcla se añadieron 0,2 g de
cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoílo
y a continuación se mantuvo toda la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 17 horas. El producto se convirtió en
la sal sódica y se trató como se describe para el Ejemplo 6.
Se añadieron 0,5 g de dianhídrido del ácido
1,2,4,5- bencenotetracarboxílico a una solución de 5 g de sal
metiltricaprilamonio del ácido hialurónico (preparada por el método
del Ejemplo 5) en 700 ml de NMP. La mezcla se mantuvo a 10ºC
durante 7 días. Se añadieron entonces a la mezcla de reacción
trietilamina (1 ml) y cloruro de
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoílo
(0,5 g). Después de 16 horas, se realizó el intercambio iónico en
el producto con una solución de NaCl (0,5 g) y NaHCO_{3} (0,5 g)
en 50 ml de agua y luego se precipitó mediante la adición de 400 ml
de acetona. El producto se filtró y se lavó con 4/1 de agua/acetona
y luego con acetona pura. Después de secar, se obtuvieron 2,9 g de
polímero.
Se mantuvo a 45ºC durante 20 horas una mezcla de
2 g de sal metiltricaprilamonio del ácido hialurónico (preparada
por el método del Ejemplo 5) y 0,25 g de éster de
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoil-2-[2-(2-cloroetoxi)
-etoxi]etilo en 280 ml de NMP. La mezcla se trató con una
solución de 0,1 g de NaCl y 0,1 g de NaHCO_{3} en 20 ml de agua y
se trató como en el Ejemplo 9. Después de secar, se obtuvieron 1,0
g de polímero.
Se generaron radicales hidroxilo mediante la
reacción de ion férrico con ácido ascórbico como se describe por
Wong et al., Inorganic Biochemistry, 14, página 127
(1981).
Se añadieron 0,25 ml de solución de cloruro
férrico (1,1 g en 20 ml de agua) y 0,25 ml de una solución de ácido
ascórbico (0,64 g en 20 ml de agua) a una solución acuosa de 100 ml
de sal sódica de hialuronato injertado con fenol, impedido
estéricamente, 0,3 a 0,6% peso/vol, según se indique, tamponada a pH
7,4. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 segundos y luego
se midió la primera viscosidad (Brookfield) después de 10 minutos.
Se consideró que la viscosidad en este punto era del 100%. Se
valoró la resistencia a la degradación de la muestra midiendo el
tiempo necesario para reducir la viscosidad al 50% del valor que
tenía a los 10 minutos (semivida de la viscosidad). El control
consistía en hialuronato sódico. Los resultados se expresan en la
Tabla 1.
Claims (17)
1. Una composición de polisacárido injertado que
comprende un polisacárido injertado con un antioxidante en al menos
un grupo hidroxilo del polisacárido, en el que el polisacárido
injertado comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que
consiste en:
en las que R representa la cadena
principal del polisacárido o polisacárido reticulado que contiene
grupos ácidos o sus sales, -(O)- es el resto de un grupo hidroxilo
del polisacárido, R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20}, fenilo o fenilo sustituido,
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{20}, fenilo o fenilo
sustituido y Ar es arilo o arilo sustituido; y el polisacárido
comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste
en ácido hialurónico, condroitín-sulfato,
queratán-sulfato, dermatán-sulfato,
heparán-sulfato, heparina, carboximetilcelulosa,
hidroxietilcarboximetilcelulosa,
carboximetil-almidón, pectina, xantano, ácido
algínico, ácido poligalacturónico, ácido polimanurónico, ácido
poliglucurónico y
carragenano.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el antioxidante comprende un fenol impedido estéricamente.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que las sales comprenden sales de un metal alcalino o
alcalinotérreo, de aluminio o de amonio.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el antioxidante injertado
está presente a un nivel de 1 equivalente por 1.000 unidades
repetitivas de polisacárido a 1 equivalente por 10 unidades
repetitivas de polisacárido.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el antioxidante injertado
está presente a un nivel de 1 equivalente por 700 unidades
repetitivas de polisacárido a 1 equivalente por 100 unidades
repetitivas de polisacárido.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el antioxidante injertado
está presente a un nivel de 1 equivalente por 600 unidades
repetitivas de polisacárido a 1 equivalente por 400 unidades
repetitivas de polisacárido.
\newpage
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición de
polisacárido injertado está reticulada.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición de
polisacárido injertado está reticulada mediante reacción con di- o
polianhídrido de un ácido carboxílico.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el polisacárido injertado
comprende ácido hialurónico injertado.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que el ácido hialurónico injertado tiene una resistencia
sustancialmente mayor a radicales hidroxilo que la que tiene el
ácido hialurónico no injertado.
11. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10.
12. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento útil
para prevenir adhesiones postoperatorias en mamíferos.
13. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento útil en
el tratamiento de las heridas crónicas en mamíferos.
14. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento útil en
el tratamiento de la inflamación de articulaciones de mamíferos.
15. Uso de la composición según las
reivindicaciones 9 ó 10 en la preparación de un medicamento útil en
el tratamiento de la artritis en un mamífero.
16. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un sistema de
liberación de fármaco.
17. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 como un componente de cosméticos para usos
tópicos.
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