ES2099211T5 - Conjugados citomoduladores de miembros de parejas de union especifica. - Google Patents
Conjugados citomoduladores de miembros de parejas de union especifica.Info
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Abstract
SE PRESENTAN NUEVOS CONJUGADOS QUE CONTIENE UNA UNIDAD CAPAZ DE ENLAZARSE ESPECIFICAMENTE A UNA CELULA OBJETIVO UNIDA A UNA UNIDAD SELECTIVA PARA ENLAZARSE A UN AGENTE PROVOCADOR DE EFECTOS ENDOGENO, CAPAZ DE CAUSAR LA INACTIVACION DE LA CELULA O CITOTOXICIDAD. EJEMPLOS DE CONJUGADOS SON UN LIGANDO PARA UNA PROTEINA DE MEMBRANA SUPERFICIAL, EJ. UN RECEPTOR DE IL-2, UNIDO A UN ANTIGENO A O B POLISACARIDO. LOS CONJUGADOS SE PUEDEN UTILIZAR ESPECIFICAMENTE PARA DESTRUIR LAS CELULAS ASOCIADAS A UNA CONDICION PATOGENICA.
Description
Conjunto citomoduladores de miembros de parejas
de unión específica.
El campo de la presente invención son conjugados
citomoduladores de miembros de parejas de unión específica y en la
plano terapéutico la utilización de conjugados citomoduladores de
este tipo.
El sistema inmunológico es nuestra mejor defensa
contra una amplia gama de enfermedades. A pesar de esto, en muchas
situaciones el sistema inmunológico parece ser incapaz de proteger
al hospedador de enfermedades, o es aberrante y ataca el
hospedador, siendo incapaz de distinguir lo propio de lo ajeno. En
ambas situaciones existe un interés en ser capaces de modular el
sistema inmunológico, ya sea activando el sistema inmunológico
hacia una diana específica, o inactivando el sistema inmunológico
para evitar el ataque a una diana.
En la mayoría de los casos se ha conseguido
evitar el éxito en la prevención del ataque del sistema
inmunológico mediante una inhibición o supresión total del mismo.
En esta situación el hospedador se vuelve susceptible a una amplia
gama de infecciones oportunistas. Así pues, aunque se consiga un
objetivo, uno debe proteger al hospedador de los patógenos, lo cual
puede dar como resultado prolongados periodos de hospitalización,
mantenimiento con antibióticos con los efectos secundarios
resultantes, y similares. Por otro lado, se cree que el sistema
inmunológico es capaz generalmente de proteger al hospedador de
tumorigénesis. No obstante, la incidencia considerable de cáncer
evidencia la incapacidad del sistema inmunológico para mantener una
vigilancia perfecta. En esta situación, existe un interés en ser
capaces de activar el sistema inmunológico con tal de aumentar su
capacidad de atacar células cancerígenas.
Existe, por tanto, un interés en desarrollar
terapias que puedan ser específicas para activar células
determinadas que se dirijan a una diana determinada o la
inactivación específica de células determinadas que se dirigen a
una diana determinada. De esta manera, se pueden activar o
desactivar de manera selectiva miembros celulares del sistema
inmunológico para conseguir un fin terapéutico.
Loberbaum et al., J. Biol. Chem. (1990)
265:16311-7, describen una IL-2
modificada mediante polietilenglicol. Batra et al., ibid
(1990) 265:15198-202, describen una proteína de
fusión que comprende un anticuerpo de una sola cadena. Garrido el
al., Cancer Res. (1990) 50:4227-32, describen
anticuerpos biespecíficos para linfocitos T humanos diana. Pullen et
al., Cell (1990) 61:1365-74, describen la región de
la cadena beta del receptor de células T que interacciona con el
superantígeno propio Mls-1ª. Garrido et al., J.
Immunol (1990) 144:2891-8, describen células
citotóxicas convertidas en diana. Junghans et al., Cancer Res.
(1990) 50:1495-502, describen un anticuerpo
humanizado para el receptor de IL-2. Schroeder et
al., Transplantation (1990) 49:48-51, describen la
formación de anticuerpos antimurino después de terapia con OKT3.
Kaplan y Mazed, Int. J. Artif. Organs (1989)
12:79-804, describen la eliminación in vitro
de anticuerpos anti-A y anti-B con
oligosacáridos sintéticos. Puede encontrarse una revisión de
antígenos de grupos sanguíneos en FEMS Microbiol. Immunol. (1989)
1:321-30.
Se utilizan conjugados de miembros de unión
selectiva para modular la respuesta inmunológica. Los conjugados,
denominados ``complexinas'', comprenden un miembro que se une a un
receptor o complejo receptor celular diana y un miembro que se une
a un agente efector, endógeno al hospedador, que proporciona
citomodulación, normalmente citotoxicidad. La complexina se
administra al hospedador en cantidades suficientes para
proporcionar el efecto profiláctico o terapéutico deseado.
La presente invención proporciona un conjugado
para la inactivación de una célula diana en un hospedador mamífero
que comprende dicha célula diana y un sistema efector citotóxico
endógeno que comprenda por lo menos un agente efector.
El conjugado se introduce en dicho hospedador en
una cantidad suficiente para reducir de manera considerable la
población de células diana, donde dicho conjugado se caracteriza
por consistir esencialmente en un miembro específico de un receptor
de superficie de membrana de dicha célula diana, siendo dicho
miembro diferente de un anticuerpo o fragmento del mismo, acoplado a
un miembro selectivo capaz de unirse a dicho sistema efector para
formar un complejo celular de inactivación,
en donde dicho sistema efector comprende (1)
anticuerpos específicos de dicho miembro selectivo y un sistema
citotóxico dependiente de anticuerpo que comprende por lo menos un
agente efector o (2) una célula T, con la condición de que cuando
dicho miembro selectivo se una a una célula T, se una al complejo de
receptor célula T,
por lo cual cuando dicho conjugado se une a dicha
célula diana y a dicho agente efector, dicha célula diana se
inactiva, en donde el miembro específico de un receptor de
superficie de membrana de dicha célula diana es una citoquina, un
ligando para una proteína de membrana de superficie de designación
de grupo (en inglés ``cluster designation'') de dicha célula diana,
un factor de crecimiento, un ligando que se une a un agente
infeccioso, un ligando que se une a un receptor bacteriano, un
ligando que se une a un receptor de célula T y un ligando que se
une a moléculas de HLA o fragmentos de las mismas y el miembro
selectivo es un antígeno para el cual ha sido previamente
sensibilizado el hospedador o para el cual el hospedador tiene
anticuerpos naturales. El miembro selectivo puede ser un antígeno o
superantígeno de grupo sanguíneo. El miembro selectivo puede unirse
a una célula T citotóxica. El miembro para dicha proteína de
superficie de membrana puede ser un ligando de un receptor e una
proteína de membrana de citoquina de dicha célula diana. El ligando
puede ser IL-2.
La presente invención también proporciona un
conjugado para inactivar una célula diana en un hospedador mamífero
que comprende dicha célula diana.
El conjugado se introduce en dicho hospedador,
que comprende por lo menos un agente efector capaz de inactivar
dicha célula diana, donde en donde dicho conjugado se caracteriza
por consistir esencialmente en un ligando capaz de unirse a un
receptor de una proteína de superficie de membrana, siendo dicho
ligando diferente de un anticuerpo o fragmento del mismo, acoplado a
un miembro selectivo capaz de unirse a dicho agente efector para
formar un complejo celular de inactivación, en donde dicho miembro
selectivo es un antígeno para el cual el hospedador ha sido
sensibilizado previamente o para el cual el hospedador tiene
anticuerpos naturales y en donde dicho agente efector comprende una
inmunoglobulina específica para dicho miembro selectivo, por lo
cual, cuando dicho conjugado se une a dicha célula diana y a dicho
agente efector, dicha célula diana se inactiva. El ligando puede
ser un citoquina tal como la IL-2.
La presente invención también proporciona una
composición que consiste esencialmente en un ligando capaz de unirse
a una proteína de superficie de membrana, cuyo ligando es diferente
de un anticuerpo o fragmento del mismo, unido, de manera covalente,
a un antígeno o superantígeno de un grupo sanguíneo o, por lo
menos, a una porción de un inmunógeno de vacuna. El ligando, en la
composición, puede ser IL-2 unido a un antígeno de
grupo sanguíneo.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan procedimientos y composiciones para el tratamiento
terapéutico de un hospedador, en el cual se modula la acción del
sistema inmunológico, para conseguir un efecto profiláctico o
terapéutico. El agente se sirve de un conjugado que tiene dos
miembros, teniendo cada uno de los miembros actividad fisiológica.
Uno de los miembros posibilita la unión a una célula diana. El otro
miembro posibilita la interacción con un miembro del sistema
inmunológico, donde agentes endógenos proporcionan el efecto
profiláctico o terapéutico. Los conjugados pueden ser resultado de
unión química, ya sea covalente o no covalente, o una proteína de
fusión mediante la ingeniería genética. Así pues, los componentes de
la complexina pueden mantenerse unidos a través de un puente
sintético, un puente peptídico, una membrana, por ejemplo un
liposoma, polímero o partícula, etc.
Los conjugados se llaman ``complexinas'', dado
que originan la formación de complejos con miembros del sistema
inmunológico, que posibilitan la modulación de la actividad de una
célula diana. Al administrar complexinas a un hospedador, las
complexinas se unirán a una proteína o complejo proteico de
superficie de membrana de la célula diana, uniéndose también a un
agente efector endógeno presente en el hospedador. El agente
efector endógeno da como resultado una ruta endógena que lleva a la
inactivación o eliminación de la célula diana del hospedador. En la
mayoría de los casos se consigue citotoxicidad, eliminándose así la
célula diana.
El miembro que se une al receptor celular diana
puede ser cualquiera de entre una amplia gama de moléculas,
incluyendo ligandos para receptores, como las interleuquinas,
1-10, especialmente -2, -4 y
\hbox{-6};
moléculas que se unen a proteínas de superficie de membrana
designadoras de grupo, como CD-3, -4,
\hbox{-5}, -8, -10, -15, -19, -69, etc; factores de
crecimiento, como GM- CSF, M-CSF, EGF, TGF, TNF,
interferones, etc.; moléculas que se unen a cualquiera de los
miembros del receptor de células T, tanto las subunidades de Ti
como de T3; slg, moléculas que se unen a agentes infecciosos, etc.;
moléculas que se unen a LPS o a otro marcador celular patogénico;
moléculas que se unen a receptores bacterianos, etc.; en caso de
transplantes de órganos, moléculas HLA o fragmentos derivados de
las mismas, derivados de antígenos HLA del donante, especialmente
la región variable, mientras que para transplantes de médula ósea
las moléculas HLA serán de antígenos del receptor, etc.
El otro miembro del conjugado es un miembro
selectivo, de manera que el miembro se une selectivamente, de manera
directa o indirecta, a un sistema efector, que comprende uno a más
agentes efectores endógenos al hospedador. Por endógeno se entiende
un agente que se halla presente de manera natural o que puede
administrarse al hospedador de manera segura, por ejemplo
anticuerpos, de manera que pueda reaccionar con los miembros
selectivos. El miembro puede incluir un antígeno para el cual el
hospedador ya ha sido previamente sensibilizado o para el cual el
hospedador posee anticuerpos naturales, de manera que tenga células
de memoria y/o anticuerpos solubles específicos en la corriente
sanguínea, como antígenos de A o B oligosacáridos, antígenos de
vacunas (inmunógenos) para los cuales existen anticuerpos debido a
una respuesta inmune anterior, por ejemplo antitoxina del tétanos o
difteria, hemaglutinina del virus de la gripe, antígenos HBs,
anticuerpos contra el virus de la polio, de la rubéola o del
sarampión, como anticuerpos contra el ADN, ARN o
ribonucleoproteínas; para una respuesta de células T, tuberculina,
HIV, especialmente gp 120; un superantígeno, como toxinas derivadas
de Staphylococcus u otras bacterias, por ejemplo SEC1, SEA, SBB,
EXPT, TSST1, Mls, o antígenos de histocompatibilidad menor de
células de mamífero. Los superantígenos se unen a una fracción
considerable de las cadenas V\beta del receptor de células T, Ti.
En todos los casos pueden utilizarse grupos no relacionados que
proporcionen la misma función, por ejemplo la unión. De interés
especial son los anticuerpos anti-idiotipo o las
regiones variables de los mismos, que imitaran al miembro selectivo
o se unirán a anticuerpos que se hallen en el hospedador. Los
anticuerpos pueden interaccionar con miembros de la cascada del
complemento u otros agentes citotóxicos, por ejemplo DAC, para
destruir la célula diana, o el miembro de selección puede unirse a
una célula T que tenga una función citotóxica.
Los miembros del conjugado pueden ser
polipéptidos, sacáridos, lípidos, ácidos nucleicos, o moléculas
orgánicas naturales o sintéticas diferentes de las moléculas
descritas anteriormente. Los miembros del conjugado pueden unirse
directamente o mediante un puente de no más de aproximadamente 50
miembros en la cadena, generalmente no más de aproximadamente 20
miembros en la cadena, donde los miembros de la cadena pueden ser
carbono, nitrógeno, oxígeno, sulfuro, fósforo y similares. Así
pues, pueden utilizarse varias técnicas para unir los dos miembros
del conjugado, dependiendo de la naturaleza de los miembros del
conjugado, los puntos de unión de los miembros del conjugado,
conveniencia, y similares. Entre los grupos funcionales que pueden
estar involucrados se incluyen ésteres, amidas, éteres, fosfatos,
amino, hidroxi, tio, aldehido, ceto, y similares. El puente puede
involucrar grupos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o
heterocíclicos. Existe una cantidad de literatura considerable
sobre la combinación de grupos orgánicos para conseguir conjugados
estables. Los conjugados que solo involucren proteínas o
glicoproteínas pueden ser quiméricas o moléculas recombinantes de
fusión resultante de la expresión de marcos abiertos, de secuencias
naturales, sintéticas o combinaciones de las mismas.
Son ilustrativas de complexinas las proteínas de
unión IL-2 o CD69 unidas de manera individual a
antígenos de polisacárido A o polisacárido B como una mezcla, donde
la complexina comprende moléculas A y B individuales, aunque en
algunas situaciones puede ser deseable tener más de una molécula A o
B por conjugado para conseguir una avidez o actividad más altas, o
varias la solubilidad in vitro del complejo, o para
complejos imunológicos mayores y/o más de un miembro ligando por
conjugado, por razones similares. Dado que aproximadamente el 95%
de los individuos tienen anticuerpos naturales
anti-A y/o anti-B, la complexina
será efectiva en aproximadamente el 95% de los individuos. De esta
manera, podría utilizarse una combinación de proteínas de unión
IL-2, IL-4 y/o CD69 o una
combinación de miembros selectivos, por ejemplo A + B + Ag de
vacuna.
Al administrar la complexina multivalente por vía
intravenosa se obtendrían complejos inmunológicos de un tamaño que
posibilitaría su solubilidad en la circulación, y se unirían a
células T que expresarán la proteína diana de superficie de
membrana. Si uno deseara destruir células T activadas con nivel
elevado de receptor de IL-2 o que expresen CD69, las
complexinas de la presente invención servirán para unirse, a través
de anticuerpos contra el miembro selectivo, al complemento u otro
agente citotóxico, como células ADCC, para reducir de manera
considerable la población de células T activadas. La unión de los
complejos inmunológicos a las células diana resultará en la
activación del complemento y/o opsonización, originando la lisis de
la célula diana. Otros agentes efectores también incluyen
linfocitos o neutrófilos, como células T o células K, células NK,
monocitos, macrófagos, basófilos, eosinófilos, mastocitos,
eritrocitos, etc. Mediante la utilización de superantígenos
selectivos para células T citotóxicas, es posible secuestrar estas
células por su efecto citotóxico.
Las composiciones de la presente invención pueden
utilizarse para el tratamiento de una amplia gama de patologías,
variando el miembro para la célula diana. Así pues, los
tratamientos pueden incluir la inmunosupresión para el transplante
de órganos, el tratamiento de la neoplasia, como carcinomas,
leucemias, linfomas, sarcomas, melanomas, etc., enfermedades
autoinmunes, como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple,
lupus, etc.; patógenos celulares; y similares.
Un ejemplo es la supresión inmunológica asociada
con el transplante de órganos. En esta situación sería deseable
inactivar o destruir células T que son activas contra el órgano
transplantado. Así pues, aquellas células T que se encuentran
activadas y que tienen niveles elevados del receptor de
IL-2 o que reconocen el antígeno HLA pueden
convertirse en dianas que serán destruidas mediante la utilización
de una complexina que comprenda uno a más ligandos
IL-2 o un fragmento de unión del mismo u otros
ligandos, por ejemplo otra interleuquina, o uno o más antígenos HLA
o las regiones variables de los mismos del donante de órganos. En
el caso de una infección bacteriana, puede utilizarse una lectina o
un anticuerpo específico de un dominio de epítopo del patógeno,
unido al antígeno A y/o B, para incrementar la respuesta
inmunológica al patógeno.
En la mayoría de los casos, los conjugados de la
presente invención se administrarán por vía parenteral,
especialmente intravascular, por vía tópica, como un aerosol, por
vía oral, o similares, dependiendo del órgano, sistema o cámara a
tratar en concreto. La cantidad del conjugado que se administre
oscilará ampliamente, dependiendo de la naturaleza del conjugado, de
la naturaleza de la enfermedad en tratamiento, de si se realizan una
o más administraciones, del nivel endógeno del efector o del nivel
estimulado por la complexina, del nivel citotóxico deseado, y
similares. Así pues, se determinará empíricamente, para cada
conjugado, la cantidad a administrar para una indicación concreta.
Los conjugados pueden administrarse a través de cualquier medio
adecuado, como agua destilada, tampón fosfato salino, tampón salino,
etanol acuoso, derivados de sangre u otros medios típicos. También
pueden incluirse otros aditivos, como estabilizadores, biocidas,
tampones, sal, y similares, siempre que se trate de aditivos típicos
utilizados en cantidades típicas.
Los siguientes ejemplos tienen fines ilustrativos
de lo anteriormente mencionado, y no limitativos.
Se conjugan trisacáridos sintéticos de grupo
sanguíneo A (derivados 8-azidocarboniloctil de
alfaGalNac1), 3-[alfaFuc1,2]betaGal, derivatizados para
incluir un grupo amino C-terminal, con interleuquina
2 de la siguiente manera:
1. Se disuelven 0,2 mg (13 nmoles) de
IL-2 en 0,3 ml de fosfato sódico 0,1 M pH 7,5.
2. Se disuelven 2,3 mg de
N-succinimidil S-acetiltiolacetato
en 1 ml de DMSO.
3. Se añaden 10 \mul de
N-succinimidil S-acetiltiolacetato a
la solución de IL-2 y la mezcla se incuba a 25ºC
durante 30 minutos.
4. La mezcla de reacción se pasa a través de una
columna de G-25 equilibrada con tampón fosfato 0,1 M
pH 6,0. Se introducen grupos de tilo libres mediante la adición de
100 \mul de hidroxilamina 0,5 M/fosfato sódico 0,05 M pH 7,5, que
contiene EDTA 0,025 M, a la solución de IL-2. La
solución se agita durante 120 minutos a temperatura ambiente. La
solución se pasa a través de una columna G-25 y se
obtienen grupos SH libres en IL-2. Se cuantifican
los grupos SH libres mediante el test de Ellman, midiendo la
absorvancia a 412 nm.
1. El antígeno A (0,50 a 2 x exceso molar de
IL-2) se disuelven en 1,0 ml de fosfato sódico 0,1
M pH 7,5.
2. Se disuelve succinimidil
N-maleido-6-aminocaproil
(ácido
2-nitro-4-sulfónico)
fenil éster. Na (MALSAC-HNSA) (exceso molar de 100)
en 20 \mul de dimetil sulfóxido (DMSO).
3. La solución de reactivo (2) se añade a la
solución de antígeno A y la mezcla se incuba a 25ºC durante 1
hora.
4. Se realiza un seguimiento de la reacción
diluyendo 10 \mul de la mezcla de reacción en 1,0 ml de fosfato
sódico 0,01 M pH 7 a intervalos de tiempo. Se analiza cada alícuota
mediante la lectura de la absorvancia a 406 nm (A406) antes y
después de la adición de 50 \mul de NaOH 5 N. El porcentaje de
éster activo en un tiempo dado se calcula utilizando la fórmula:
[(A406 (NaOH) - (A406/A406(NaOH)] x 100. La cantidad de éster
utilizada en un determinado tiempo se calcula a partir de la
diferencia entre la cantidad de éster en t_{0} y en este tiempo
posterior. Esto corresponde a la cantidad de grupos amino totales
modificados.
5. La mezcla de reacción se centrífuga brevemente
para eliminar el exceso de reactivo precipitado y el sobrenadante se
aplica a una columna de Sephadex G-25 equilibrada
con fosfato 0,1 M pH 6,0.
6. Se añade el compuesto
IL-2-SH a
maleimido-antígeno A (en fosfato 0,1 M pH 6,0) y se
dejan en agitación a 4ºC durante toda la noche. La relación molar
final de Mal-antígeno A y
IL-2-SH se ajusta entre 0,2 y 5. La
mezcla de reacción se pasa entonces a través de
Sephacryl-200. Se recogen las fracciones que
contienen picos a los intervalos de peso molecular deseados.
La reactividad antigénica del conjugado se
comprueba por immunotransferencia de tipo Western utilizando suero
humano contra antígeno de grupo sanguíneo y anticuerpo monoclonal
contra IL-2.
En este experimento se determina si la
Complexina-A puede utilizarse para inducir la
destrucción in vitro específica de linfocitos que expresen
receptores de IL-2 de elevada afinidad, cuando se
mezcla con suero humano que contenga anticuerpos contra el grupo
sanguíneo A. Se incubaron linfocitos CTL-L2
marcados con ^{51}CR con Complexina-A (de 40
\mug/ml a 0,1 ng/ml). Después de incubar durante 45 minutos a
37ºC, se añadió suero humano que contenía anticuerpos contra grupo
sanguíneo A, (grupo B) a diferentes diluciones y se incubó durante
30 minutos a 37ºC; se añadió, después, complemento de conejo y se
incubó durante una hora a 37ºC. A continuación, se estima la
cantidad de ^{51}CR liberado y se calcula el porcentaje de lisis
específica de células CTL-L2. Se observa lisis
significativa de células CTL-L2 después de
incubación con Complexina-A. El fenómeno es
dependiente de dosis (aumento de citotoxicidad), con cantidades más
elevadas, tanto de Complexina-A como de suero
positivo contra el grupo sanguíneo A), y específico, dado que
líneas celulares negativas para receptor de IL-2
(como células de ratón DA-la) no son destruidas en
las mismas condiciones. Además, no se observa una citotoxicidad
significativa cuando se utiliza suero humano de individuos de grupo
AB o A.
Se utiliza un péptido cíclico, obtenido a partir
de la secuencia aminoacídica (aminoácidos 139-147)
del antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B (HbsAg), y
que presenta reactividad antigénica con anticuerpos monoclonales y
policlonales que definen el epítopo a de HbsAg (péptido Hbs),
para la conjugación con interleuquina 2. La secuencia del péptido
es:
NH_{2}-Cys-Thr-Lys-Pro-Thr-Asp-Gly-Asn-Cys-Tyr-COOH.
Se sintetiza mediante el procedimiento de fase sólida (Merrifield)
utilizando química FMOC. Se purifica mediante HPLC. Se introduce un
puente disulfuro entre las dos cisteínas terminales mediante
oxidación con ferricianuro de potasio.
El péptido Hbs se conjuga con interleuquina 2 de
la siguiente manera:
1. Se disuelven 0,2 mg. (13 nmoles) de
IL-2 en 0,3 ml de fosfato sódico 0,1 M pH 7,5.
2. Se disuelven 2,3 mg de
N-succinimidil S-acetiltiolacetato
en 1 ml de DMSO.
3. Se añaden 10 \mul de
N-succinimidil S-acetiltiolacetato a
la solución de Il-2 y la mezcla se incuba a 25ºC
durante 30 minutos.
4. La mezcla de reacción se pasa a través de una
columna de G-25 equilibrada con tampón fosfato 0,1 M
pH 6,0. Se introducen grupos tilo libres mediante la adición de 100
\mul de hidroxilamina 0,5 M/fosfato sódico 0,05 M pH 7,5, que
contiene EDTA 0,025 M, a la solución de IL-2. La
solución se agita durante 120 minutos a temperatura ambiente. La
solución se pasa a través de una columna G-25 y se
obtienen grupos SH libres en IL-2. Se cuantifican
los grupos SH libres mediante el test de Ellman, midiendo la
absorvancia a 412 nm.
1. El péptido HBs(0,50 a 2 x exceso molar
de IL-2) se disuelve en DMSO 1,0 ml de fosfato
sódico 0,1 M pH 7,5.
2. Se disuelve succinimidil
N-maleimido-6-aminocaproil
(ácido
2-nitro-4-sulfónico)
fenil éster. Na (MAL-SAC-HNSA)
(exceso molar de 100) en 20 \mul de
N,N-dimetilsulfóxido (DMSO).
3. La solución de reactivo (2) se añade a la
solución de péptido HBs y la mezcla se incuba a 25ºC durante 1
hora.
4. Se realiza un seguimiento de la reacción
diluyendo 10 \mul de la mezcla de reacción en 1,0 ml de fosfato
sódico 0,01 M pH 7 a intervalos de tiempo. Se analiza cada alícuota
mediante la lectura de la absorvancia a 406 nm (A406) antes y
después de la adición de 59 \mul de NaOH 5 N. El porcentaje de
éster activo en un tiempo dado se calcula utilizando la fórmula:
[(A406(NaOH) - A406)/A406(NaOH)] x 100. La cantidad
de éster utilizada en un determinado tiempo se calcula a partir de
la diferencia entre la cantidad de éster presente en t_{0} y en
un tiempo posterior. Esto corresponde a la cantidad de grupos amino
totales modificados.
5. La mezcla de reacción se centrífuga brevemente
para eliminar el exceso de reactivo precipitado y el sobrenadante se
aplica a una columna de Sephadex G-25 equilibrada
con fosfato 0,1 M pH 6,0.
6. Se añade el compuesto
IL-2-SH al
maleimido-péptido HBs (en fosfato 0,1 M pH 6,0) y
se deja en agitación a 4ºC durante toda la noche. La relación molar
final de Mal-péptido HBs y
IL-2-SH se ajusta entre 0,2 y 5.
Finalmente, la mezcla de reacción se pasa a través de
Sephacryl-200. Se recogen las fracciones que
contienen picos a los intervalos de peso molecular deseados.
La reactividad antigénica del conjugado se
comprueba mediante immunotransferencia de tipo Western utilizando
anticuerpo monoclonal contra HBs (específico de A) y anticuerpo
monoclonal contra IL-2.
En este experimento se determina si la
Complexina-HBs puede utilizarse para inducir in
vitro la destrucción específica de linfocitos que expresen
receptores de IL-2 de alta afinidad, cuando se
mezcla con un suero humano que contiene anticuerpos
CTL-L2 marcados con ^{51}Cr con
Complexina-HBs (de 20 \mug/ml a 0,1 ng/ml).
Después de incubar durante 45 minutos a 37ºC, se añadió suero
humano que contenía anticuerpos anti-HBs (obtenido a
partir de un paciente vacunado utilizando Hevac B, vacunas Pasteur
y analizada la presencia de anticuerpos anti-HBs
mediante ELISA (Abbott Laboratories)) a diferentes diluciones y se
incubó durante 30 minutos a 37ºC; se añadió, entonces, complemento
de conejo y se incubó durante una hora a 37ºC. A continuación, la
cantidad de ^{51}Cr liberado y se calcula el porcentaje de lisis
celular específica. Se observa lisis significativa de células
CTL-L2 después de incubar con
Complexina-Hbs. El fenómeno es dependiente de dosis:
se observa un aumento de la citotoxicidad tanto con cantidades más
elevadas de Complexina-HBs como de suero positivo
anti-HBs. La citotoxicidad es específica, dado que
líneas celulares negativas para el receptor de IL-2
(como células de ratón DA-la) no son destruidas en
las mismas condiciones. Además, no se observa una citotoxicidad
significativa cuando se utiliza suero humano negativo para
anticuerpos anti-HBs.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan agentes que pueden unirse a una célula diana humana,
bacteria, infectada por virus o parasitaria, de manera específica,
a través de un ligando de unión específica. De este modo, pueden
seleccionarse agentes que presenten una baja afinidad o células que
no se aparejen con el miembro de unión complementario al receptor.
Mediante la utilización de agentes específicos que interacciones
con una molécula efectuar endógena, se puede conseguir
citotoxicidad dirigida a la célula diana después de la unión del
conjugado a la célula diana. Mediante la utilización de agentes
para el miembro ligando que no induzcan una respuesta inmune
significativa como moléculas que son sustancialmente endógenas o que
presenten una inmunogenicidad baja, puede evitarse una respuesta
inmune y evitar, así, que agentes de la respuesta inmunológica
destruyan o inactiven el conjugado terapéutico. Por el contrario,
aprovechando la respuesta inmune preexistente contra el miembro
selectivo, y dado que el miembro ligando se mantiene funcional,
pueden utilizarse los agentes de la presente invención de manera
crónica.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente
mencionadas en esta memoria se incorporan en la presente invención a
título de referencia como si cada publicación o solicitud de
patente individual se indicara de manera específica e individual
para ser incorporada a título de referencia.
Ahora que la invención ya se ha descrito en su
totalidad, resultará evidente para cualquier experto en la materia
que pueden realizarse muchos cambios y modificaciones sin apartarse
del alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (13)
1. Procedimiento que comprende la preparación de
un conjugado para la inactivación de una célula diana en un
hospedador mamífero que posee un sistema efector citotóxico endógeno
que comprende al menos un agente efector consistiendo esencialmente,
dicho conjugado, en un miembro específico de un receptor de
superficie de membrana de dicha célula diana, siendo dicho miembro
diferente de un anticuerpo o un fragmento del mismo, acoplado a un
miembro selectivo capaz de unirse a dicho sistema efector para
formar un complejo de inactivación celular, en donde dicho sistema
efector comprende (1) anticuerpos específicos para dicho miembro
selectivo y un sistema citotóxico dependiente de anticuerpo que
comprenda al menos un agente efector o (2) una célula T, a condición
de que cuando dicho miembro selectivo se una a una célula T, se una
al complejo de receptor de células T;
por lo cual cuando dicho conjugado se une a dicha
célula diana y a dicho agente efector, dicha célula diana es
inactiva, en donde el miembro específico para un receptor de
superficie de membrana de dicha célula diana es una citoquina, un
ligando para una proteína de superficie de membrana designadora de
grupos de dicha célula diana, un factor de crecimiento, un ligando
que se une a un agente infeccioso, un ligando que se une a un
receptor bacteriano, un ligando que se une a un receptor de célula
T y un ligando que se une a moléculas de HLA o a fragmentos de las
mismas y el miembro selectivo es un antígeno para el cual, el
hospedador ha sido sensibilizado previamente o para el cual el
hospedador tiene anticuerpos naturales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde
dicho miembro selectivo es un antígeno o superantígeno de grupo
sanguíneo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde
dicho miembro selectivo se une a una célula T citotóxica.
Procedimiento según la reivindicación 1, donde dicho miembro para
dicha proteína de superficie de membrana es un ligando de un
receptor de citoquinas de superficie de membrana de dicha célula
diana.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde
dicho miembro para dicha proteína de superficie de membrana es un
ligando de un receptor de citoquinas de superficie de membrana de
dicha célula diana.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, donde
dicho ligando es IL-2.
6.Procedimiento que comprende la preparación de
un conjugado para inactivar una célula diana en un hospedador
mamífero que posee un sistema efector celular endógeno, que
comprende al menos un agente efector consistiendo esencialmente,
dicho conjugado, en un ligando capaz de unirse a un receptor de una
proteína de superficie de membrana, siendo, dicho ligando, diferente
de un anticuerpo o un fragmento del mismo, unido a un miembro
selectivo capaz de unirse a dicho agente efector para formar un
complejo de inactivación celular, donde dicho miembro selectivo es
un antígeno para el cual el hospedador ha sido sensibilizado
previamente o para el cual el hospedador tiene anticuerpos
naturales, y en donde dicho agente efector comprende una
inmunoglobulina específica de dicho miembro selectivo, por lo cual
cuando dicho conjugado se une a dicha célula diana y a dicho agente
efector, dicha célula diana se inactiva.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde
dicho ligando es una citoquina.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde
dicho ligando es IL-2.
9. Procedimiento que comprende la preparación de
un fármaco que comprende un conjugado según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
10. Utilización de un conjugado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento
para inactivar una célula diana en un hospedador mamífero.
11. Procedimiento para la preparación de una
composición que consiste esencialmente en un ligando, capaz de
unirse a una proteína de superficie de membrana, siendo dicho
ligando diferente de un anticuerpo o un fragmento del mismo, unido
de manera covalente a un antígeno o superantígeno de grupo
sanguíneo o al menos a un fragmento de un inmunógeno de vacuna.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
donde dicho miembro es IL-2 unido a un antígeno de
grupo sanguíneo.
13. Procedimiento que comprende la obtención de
una secuencia nucleotídica que codifique para un conjugado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho conjugado es
una proteína.
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