DE69216899T2 - Zytomodulierte Konjugate enthaltend spezifische Bindungspaargliedern - Google Patents

Zytomodulierte Konjugate enthaltend spezifische Bindungspaargliedern

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Description

  • Das Gebiet der vorliegenden Erfindung sind Zytomodulationskonjugate von Bestandteilen spezifischer Bindungspaare und Therapiemittel, bei denen solche Zytomodulationsverbindungen eingesetzt werden.
  • Das Immunsystem ist unser wichtigster Schutz gegen eine große Vielzahl von Erkrankungen. In vielen Situationen scheint das Immunsystem jedoch unfähig zu sein, den Wirt vor der Erkrankung zu schützen oder reagiert abartig und greift den Wirt an, weil es unfähig ist, zwischen Selbst und Nicht-Selbst zu unterscheiden. In beiden Situationen besteht Interesse daran, das Immunsystem modulieren zu können, indem es entweder gegenüber einem bestimmten Ziel aktiviert wird oder indem es inaktiviert wird, um das Angreifen eines Ziels zu verhindern.
  • In den meisten Fällen ist es gelungen, das Immunsystem am Angreifen zu hindern, indem es vollständig gehemmt oder unterdrückt wurde. In dieser Situation wird der Wirt für eine große Vielzahl opportunistischer Infektionen anfällig. Daher muß der Wirt, während das eine Ziel erreicht wird, gegen Pathogene geschützt werden, was zu längeren Spitalsaufenthalten, der fortgesetzten Behandlung mit Antibiotika mit den daraus resultierenden Nebenwirkungen und dergleichen führt. Im Gegensatz dazu wird angenommen, daß das Immunsystem normalerweise fähig ist, den Wirt vor Tumorbildung zu schützen. Jedoch ist die beträchtliche Häufigkeit von Krebs ein Hinweis darauf, daß das Immunsystem unfähig ist, perfekte Überwachung durchzuführen. In dieser Situation besteht Interesse daran, das Immunsystem aktivieren zu können, um seine Fähigkeit zu steigern, Krebszellen anzugreifen.
  • Es besteht daher Interesse daran, Therapien bereitzustellen, die spezifisch bestimmte Zellen aktivieren, um sie auf ein spezifisches Ziel zu lenken, oder spezifische Zellen zu inaktivieren, die auf ein spezifisches Ziel gelenkt sind. Auf diese Weise können zellulare Elemente des Immunsystems selektiv aktiviert oder inaktiviert werden, um ein therapeutisches Ziel zu erreichen. Lorberbaum et al., "J.Biol.Chem." (1990) 265:16311-7 beschreiben ein mit Polyethylenglykol modifiziertes IL-2. Batra et al., ebda (1990) 265:15198-202 beschreiben ein Fusionsprotein, das einen Einzelkettenantikörper umfaßt. Garrido et al., "Cancer Res." (1990) 50:4227-32 beschreiben bispezifische Antikörper, die auf Menschen-T-Lymphozyten gerichtet sind. Pullen et al., "Celi" (1990) 61:1365-74, beschreiben den Bereich der T-Zellrezeptor-β-Kette, der mit dem Selbst-Superantigen MIs-1A interagiert. Garrido et al., "J.Immunol." (1990) 144:2891-8 beschreiben zieltgerichtete zytotoxische Zellen. Junghans et al., "Cancer Res." (1990) 50:1495-502 beschreiben einen humanisierten Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor. Schroeder et al., "Transplantation" (1990) 49:48-51 beschreiben anti-Maus-Antikörperbildung nach der OKT3-Therapie. Kaplan und Mazed, "Int.J.Artif.Organs" (1989) 12:79-804 beschreiben die in vitro-Entfernung von anti-A- und anti-B-Antikörpern mit synthetischen Oligosacchariden. "FEMS Microbiol. Immunol." (1989) 1:321-30 gibt einen Überblick über Blutgruppenantigene.
  • Konjugate selektiver Bindungsgruppen werden verwendet, um die Immunreaktion zu modulieren. Die Konjugate, die als "Komplexine" bezeichnet werden, umfassen eine Gruppe, die sich an einen Zielzellenrezeptor oder -rezeptorkomplex bindet, sowie eine Gruppe, die sich an ein im Wirt endogenes Effektormittel bindet, das für Zytomodulation, normalerweise Zytotoxizität, sorgt. Das Komplexin wird dem Wirt in Mengen verabreicht, die ausreichen, um für die erwünschte prophylaktische oder therapeutische Wirkung zu sorgen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Konjugat zum Inaktivieren einer Zielzelle in einem Säugetierwirt bereit, der die Ziezelle und ein endogenes zytotoxisches Effektorsystem umfaßt, das zumindest ein Effektormittel umfaßt.
  • Das Konjugat wird in den Wirt in ausreichender Menge eingebracht, um die Zielzellenpopulation beträchtlich zu verringern, wobei das Konjugat dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine Gruppe umfaßt, die für einen Oberflächenmembranrezeptor spezifisch ist, und die mit einer selektiven Gruppe verbunden ist, die sich an das Effektorsystem binden kann, um einen Zellinaktivierungskomplex zu bilden, mit der Maßgabe, daß, wenn sich die selektive Gruppe an eine T-Zeile bindet, sie sich an den T-Zellrezeptor bindet, worin das Effektorsystem umfaßt: (1) Antikörper, die für das selektive Mittel spezifisch sind und ein vom Antikörper abhängiges zytotoxisches System, das zumindest ein Effektormittel umfaßt, oder (2) eine T-Zelle, wodurch, wenn das Konjugat an die Zielzelle und das Effektormittel gebunden ist, die Zelle inaktiviert wird. Die selektive Gruppe kann ein Blutgruppenantigen oder ein Superantigen sein. Die selektive Gruppe kann sich an eine zytotoxische T-Zelle binden. Die Gruppe für das Oberflächenmembranprotein kann ein Ligand für einen Zytokinoberflächenmembranproteinrezeptor der Ziezelle sein. Der Ligand kann IL-2 sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Konjugat zum Inaktivieren einer Zielzelle in einem Säugetierwirt bereit, der die Zielzelle umfaßt.
  • Das Konjugat wird in den Wirt eingebracht, der ein endogenes zellulares Effektorsystem umfaßt, das zumindest ein Effektormittel umfaßt, das die Zielzelle inaktivieren kann, worin das Konjugat dadurch gekennzeichnet ist, daß es einen Liganden umfaßt, der sich an einen Oberflächenmembranproteinrezeptor binden kann, und der mit einer selektiven Gruppe verbunden ist, die sich an das Effektormittel binden kann, um einen Zellinaktivierungskomplex zu bilden, worin die selektive Gruppe ein Blutgruppenantigen oder zumindest ein Teil eines Proteinimpfstoffs ist und das Effektormittel ein Immunglobulin umfaßt, wodurch, wenn das Konjugat an die Zielzelle und das Effektormittel gebunden wird, die Zelle inaktiviert wird. Der Ligand kann ein Zytokin oder ein Antikörper für einen Zytokinrezeptor sein. Der Ligand kann IL-2 sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung bereit, die einen Liganden umfaßt, der sich an ein Oberflächenmembranprotein binden kann, und der kovalent mit einem Blutgruppenantigen oder Superantigen oder zumindest einem Abschnitt eines Impfstoffimmunogens verbunden ist. Der Ligand in der Zusammensetzung kann mit einem Blutgruppenantigen verbundenes IL-2 sein.
  • Gemäß vorliegender Erfindung werden Verfahren und Zusammensetzungen zur therapeutischen Behandlung eines Wirts bereitgestellt, wobei die Wirkung des Immunsystems moduliert wird, um prophylaktische oder therapeutische Wirkung zu erzielen. Bei dem Mittel wird ein Konjugat mit zwei Gruppen eingesetzt, wobei jede Gruppe physiologische Aktivität aufweist. Eine Gruppe sorgt für die Bindung an eine Zielzelle. Die andere Gruppe sorgt für die Wechselwirkung mit einem Bestandteil des Immunsystems, wodurch endogene Mittel für die prophylaktische oder therapeutische Wirkung sorgen. Die Konjugate können das Ergebnis entweder kovalenter oder nichtkovalenter chemischer Bindung sein, oder ein durch Gentechnologie hergestelltes Fusionsprotein. Somit können die Komplexinkomponenten durch eine synthetische Brücke, eine Peptidbrücke, eine Membran, z.B. Liposom, Polymer oder Teilchen usw. zusammengehalten werden.
  • Die Konjugate werden als "Komplexine" bezeichnet, weil sie zur Bildung von Komplexen mit Bestandteilen des Immunsystems führen, die für Modulation der Aktivität einer Zielzelle sorgen. Durch Verabreichung der Komplexine an einen Wirt binden sich diese Komplexine an ein Oberflächenmembranprotein oder einen Proteinkomplex der Zielzelle, während sie sich auch an ein im Wirt vorhandenes endogenes Effektormittel binden. Das endogene Effektormittel führt zu einem endogenen Reaktionsablauf, der zur Inaktivierung oder zum Entfernen der Zielzelle vom Wirt führt. In den meisten Fällen wird Zytotoxizität erzielt, wodurch die Zielzelle getötet wird.
  • Die Gruppe, die sich an den Zielzellenrezeptor bindet, kann eines einer großen Vielzahl von Molekülen sein, einschließlich Immunglobuline, Fragmente davon, einschließlich schwere Ketten, leichte Ketten, Fab, F(ab')&sub2;, Fv, Fc, entweder monoklonal oder polyklonal und dergleichen; anti-Idiotyp-Antikörper, die einen Liganden simulieren; Liganden für Rezeptoren, wie z.B. die Interleukine 1-10, insbesondere -2, -4 und -6; Moleküle, die sich an Oberflächenmembranproteine mit Clusterbezeichnung binden, wie z.B. CD3, -4, -5, -8, -10, -15, -19, -69 usw.; Wachstumsfaktoren, wie z.B. GM-CSF, G-CSF, M-CSF, EGF, TGF, TNF, Interferone usw.; Moleküle, die sich an einen der Bestandteile des T-Zellrezeptors binden, entweder die Untereinheiten Ti oder T3; sig, Moleküle, die sich an Infektionserreger binden, usw.; Moleküle, die sich an LPS binden, oder andere pathogene zelluläre Markierungen, Moleküle, die sich an bakterielle Rezeptoren binden, usw.; im Fall von Organtransplantationen, HLA-Moleküle oder davon abstammende Fragmente, die von Spender-HLA-Antigenen abgeleitet sind, insbesondere der variable Bereich, während die HLA-Moleküle bei Knochenmarkstransplantationen von den Rezipientenantigenen stammen, usw.
  • Die andere Gruppe des Konjugats ist ein selektiver Bestandteil, wobei sich der Bestandteil direkt oder indirekt selektiv an ein Effektorsystem bindet, das ein oder mehrere im Wirt endogene Effektormittel umfaßt. Mit endogen ist ein Mittel gemeint, das natürlich vorhanden ist oder dem Wirt gefahrlos verabreicht werden kann, z.B. Antikörper, sodaß es mit den selektiven Bestandteilen reagieren kann. Der Bestandteil kann ein Antigen umfassen, gegen das der Wirt zuvor sensibilisiert worden ist oder gegen das der Wirt natürliche Antikörper aufweist, sodaß Erinnerungszellen und/oder spezifische lösliche Antikörper im Blutstrom vorhanden sind, wie z.B. Oligosaccharid A- oder B-Antigene, Impfstoffantigene (Immunogene), die auf Antikörper aufgrund einer vorhergehenden Immunreaktion treffen, z.B. Diphtherie- oder Tetanusantitoxin, Influenzavirushemagglutinin, HBs-Antigen, Poliovirus-, Rötelvirus- oder Masernvirus- Antikörper, wie Antikörper gegen DNA, RNA oder Ribonukleoprotein; für eine T-Zellen- Reaktion, Tuberkulin, HIV, insbesondere gp 120; ein Superantigen, wie z.B. aus Staphylococcus oder anderen Bakterien stammende Toxine, z.B. SEC1, SEA, SBB, EXFT, TSST1, MIs oder Nebenhistokompatibilitätsantigene aus Säugetierzellen. Die Superantigene binden sich an einen wesentlichen Teil der Vß-Ketten des T-Zellrezeptors, Ti. In allen Fällen können stellvertretende Gruppen verwendet werden, die die gleiche Funktion, z.B. Bindung, erfüllen. Von besonderem Interesse sind anti-Idiotyp-Antikörper oder deren variable Bereiche, die die selektive Gruppe nachahmen oder sich an im Wirt vorhandene Antikörper binden. Die Antikörper können mit den Elementen der Komplementkaskade oder einem anderen zytotoxischen Mittel, z.B. ADCC, interagieren, um die Zielzelle zu töten, oder der selektive Bestandteil kann sich an eine T-Zelle binden, die eine zytotoxische Funktion erfüllt.
  • Bei den Bestandteilen des Konjugats kann es sich neben den bereits beschriebenen Molekülen um Polypeptide, Saccharide, Lipide, Nukleinsäuren oder natürlich auftretende oder synthetische organische Moleküle handeln. Die Bestandteile des Konjugats können direkt oder durch eine Brücke aus nicht mehr als etwa 50 Elementen in der Kette, üblicherweise nicht mehr als etwa 20 Elementen in der Kette verbunden werden, wobei die Elemente der Kette Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phospor und dergleichen sein können. So können je nach Beschaffenheit der Bestandteile des Konjugats, den Bindungsstellen der Bestandteile des Konjugats, der Zweckmäßigkeit und dergleichen verschiedene Techniken eingesetzt werden, um die beiden Elemente des Konjugats zu verbinden. Funktionelle Gruppen, die beteiligt sein können, umfassen Ester, Amide, Ether, Phosphate, Amino, Hydroxy, Thio, Aldehyd, Keto und dergleichen. Die Brücke kann aliphatische alizyklische, aromatische oder heterozyklische Gruppen umfassen. Es gibt umfangreiche Literatur über das Kombinieren organischer Gruppen, um für stabile Konjugate zu sorgen. Konjugate, an denen nur Proteine oder Glykoproteine beteiligt sind, können chimäre oder rekombinante Fusionsmoleküle sein, die aus der Expression ligierter offener Leserahmen von natürlichen Sequenzen, synthetischen Sequenzen oder Kombinationen daraus resultieren.
  • Veranschaulichende Beispiele für Komplexine sind IL-2- oder CD69-Bindeprotein, die einzeln mit Polysaccharid-A und Polysaccarid-B-Antigen als Gemisch verbunden sind, worin das Komplexin einzelne A- und B-Moleküle umfaßt, obwohl es in manchen Situationen wünschenswert sein kann, daß mehr als ein A- oder B-Molekül pro Konjugat vorhanden ist, um für eine höhere Avidität oder Aktivität zu sorgen oder die in vitro- Löslichkeit des Komplexes zu variieren, oder aus ähnlichen Gründen für erweiterte Immunkomplexe und/oder mehr als eine Ligandgruppe pro Konjugat zu sorgen. Da etwa 95% aller Individuen natürliche anti-A- und/oder anti-B-Antikörper aufweisen, sind die Komplexine bei etwa 95% aller Individuen wirksam. Daher könnte man eine Kombination aus IL-2, IL-4 und/oder CD69-Bindeprotein oder eine Kombination aus sei ektiven Gruppen, z.B. A + B + Impfstoff-Ag verwenden.
  • Das mehrwertige Komplexin führt bei intravenöser Verabreichung zu Immunkomplexen mit einer Größe, die die Löslichkeit im Kreislauf zuläßt, und diese binden sich an T- Zellen, die das Zieloberflächenmembranprotein exprimieren. Wenn es gewünscht wird, aktivierte T-Zellen zu zerstören, die einen hohen Wert von IL-2-Rezeptor aufweisen oder CD69 exprimieren, dienen die vorliegenden Komplexine dazu, sich über Antikörper an die selektive Gruppe zu binden, um die aktivierte T-Zellen-Population zu ergänzen, oder ein anderes zytotoxisches Mittel, wie z.B. ADCC-Zellen, zu binden, um die aktivierte T-Zellen-Population beträchtlich zu verringern. Die Bindung der Immunkomplexe an die Zielzellen führt zu Komplementaktivierung und/oder Opsonisierung, was zur Zielzellenlyse führt. Andere Effektormittel umfassen Lymphozyten oder Neutrophile, wie T-Zellen oder K-Zellen, NK-Zellen, Monozyten, Makrophagen, Basophile, Eosinophile, Mastozyten, Erythrozyten usw. Durch den Einsatz von Superantigen, das für zytotoxische T-Zellen selektiv ist, können solche Zellen wegen ihrer zytotoxischen Wirkung ausgewählt werden.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen können für die Behandlung einer großen Vielzahl von Pathologien verwendet werden, indem die Gruppe für die Zielzelle variiert wird. So kann zu den Behandlungen die Immunsuppression für Organtransplantation, die Behandlung von Neoplasie, wie z.B. Karzinomen, Leukämien, Lymphomen, Sarkomen, Melanomen usw., Autoimmunerkrankungen, wie rheumatischer Arthritis, multipler Sklerose, Lupus usw.; zellularer Pathogene; und dergleichen gehören.
  • Ein Beispiel ist die Immununterdrückung in Verbindung mit Organtransplantation. In dieser Situation wäre es erwünscht, T-Zellen zu inaktivieren oder zu zerstören, die gegen das Organtransplantat aktiv sind. So können jene T-Zellen, die aktiviert sind und hohe Mengen an IL-2-Rezeptor aufweisen oder das HLA-Antigen erkennen, selektiv für die Zerstörung unter Verwendung eines Komplexins ins Visier genommen werden, das ein oder mehrere IL-2-Liganden oder deren Bindeabschnitte oder andere Liganden, z.B. ein anderes Interleukin, oder ein oder mehrere HLA-Antigene oder deren variable Bereiche des Organspenders umfassen. Im Fall einer bakteriellen Infektion kann ein Lektin oder Antikörper verwendet werden, der für eine Epitopstelle des Pathogens spezifisch ist, das bzw. der an das A- und/oder B-Antigen gebunden ist, um die Immunreaktion gegen das Pathogen zu verstärken.
  • Die vorliegenden Konjugate werden größtenteils parenteral verabreicht, insbesondere intravaskulär, topisch, als Aerosol, oral oder dergleichen, je nach dem/der speziellen Organ, System oder Kammer, das/die zu behandeln ist. Die Menge des Konjugats, das verabreicht wird, variiert stark je nach der Beschaffenheit des Konjugats, der Art der zu behandelnden Erkrankung, je nachdem, ob eine oder mehrere Verabreichungen erfolgen sollen, der endogenen Menge des Effektors oder der vom Komplexin stimulierten Menge, dem gewünschten zytotoxischen Wert und dergleichen. So wird für jedes Konjugat die für eine bestimmte Indikation zu verabreichende Menge empirisch bestimmt. Die Konjugate können in jedem zweckmäßigen Träger, wie z.B. destilliertem Wasser, phosphatgepufferter Salzlösung, Salzlösung, wäßrigem Ethanol, Blutderivat oder einem anderen herkömmlichen Träger verabreicht werden. Es können andere Additive enthalten sein, wie z.B. Stabilisatoren, Biozide, Puffer, Salz und dergleichen, wobei diese Additive zum Stand der Technik gehören und in herkömmlichen Mengen verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung des obigen und nicht zur Einschränkung.
    • VERSUCH
  • Beispiel 1. Komplexin mit rotem Blutgruppe A-Antigen
  • Synthetische Blutgruppe A-Trisaccharide (8-Azidocarbonyloctylderivate von alphaGalNacl, 3-[alphaFuc 1,2]betaGal, so derivatisiert, daß es eine C-terminale Aminogruppe enthält, wird wie folgt an Interleukin 2 konjugiert:
  • 1. Aktivierung von Interukin 2
  • 1.0,2 mg mg (13 nMol) IL-2 wird in 0,3 ml 0,1 M Natriumphosphat, pH 7,5, aufgelöst.
  • 2.2,3 mg N-Succinimidul S-Acetylthiolacetat wird in 1 ml DMSO aufgelöst.
  • 3. 10 µl N-Succinimidyl-S-Acetylthiolacetat wird der IL-2-Lösung zugegeben, und das Gemisch wird bei 25ºC 30 min lang inkubiert.
  • 4. Das Reaktionsgemisch wird durch eine G-25-Säule geschickt, die mit 0,1 M Phosphatpuffer, ph 6,0, äquilibriert ist. Freie Thiolgruppen werden eingeführt, indem der 1L2-Lösung 100 µl 0,5 M Hydroxylamin/0,05 M Natriumphosphat, pH 7,5, zugegeben wird, das 0,025 M EDTA enthält. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 120 min lang gerührt. Die Lösung wird durch eine G-25-Säule geschickt, und freie SH- Gruppen auf IL-2 werden erhalten. Freie SH-Gruppen werden unter Einsatz des Ellman's-Test quantifiziert, indem das Absorptionsvermögen bei 412 nm gemessen wird.
    • II. Aktivierung von Blutgruppe A-Trisaccharid (A-Antigen) mit Maleimidogruppe
  • 1. Ein Antigen (0,50 bis 2 x molarer Überschuß an IL-2 wird in 1,0 ml 0,1 M Natriumphosphat, pH 7,5, aufgelöst.
  • 2. Succinimidyl-N-malemido-6-aminocaproyl-(2-nitro-4-sulfonsäure)phenylester-Na (MALSAC-HNSA) (100facher molarer Überschuß) wird in 20 µl Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst.
  • 3. Die Reagenslösung (2) wird der A-Antigen-Lösung zugegeben, und das Gemisch wird bei 25ºC 1 h lang inkubiert.
  • 4. Die Reaktion wird durch das Verdünnen von 10µl des Reaktionsgemisches in 1,0 ml 0,01 M Natriumphosphat, pH 7, in zeitlich festgelegten Intervallen überwacht. Jedes Aliquot wird durch das Ablesen der Absorption bei 406 nm (A406) vor und nach der Zugabe von 50 µl 5 N NaOH analysiert. Der Prozentsatz an Aktivester zu jedem Zeitpunkt wird unter Verwendung folgender Formel berechnet: [(A406(NaOH) - A406)/A406(NaOH)] x 100 berechnet. Aus der Differenz zwischen der Estermenge bei t&sub0; und einem Zeitpunkt danach wird die zu diesem Zeitpunkt verwendete Estermenge berechnet. Das entspricht der Gesamtmenge an modifizierter Aminogruppe.
  • 5. Das Reaktionsgemisch wird kurz zentrifugiert, um den Überschuß an ausgefälltem Reagens zu entfernen, und der Überstand wird auf eine Sephadex G-25-Säule aufgegeben, die in 0,1 M Phosphat, pH 6,0, äquilibriert ist.
    • III. Konjugation
  • 6. Zu Maleimido-A-Antigen (in 0,1 M Phosphat, pH 6,0) wird IL-2-SH-Verbindung zugegeben und bei 4ºC über Nacht gerührt. Das Endmolverhältnis zwischen Mal-A- Antigen und IL-2-SH wird von 0,2 bis 5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Sephacryl-200 geschickt. Die Fraktionen mit Peaks in gewünschten Molgewichtsbereichen werden gesammelt.
  • Die antigene Reaktivität des Konjugats wird durch Western-blot unter Verwendung von anti-Blutgruppenantigen-Humanserum und monoklonalem anti-IL2-Antikörper getestet.
    • C: Funktionales Assay von A-Komplexin
  • Bei diesem Versuch wird ermittelt, ob das A-Komplexin verwendet werden kann, um in vitro das spezifische Abtöten von Lymphozyten, die einen IL-2-Rezeptor mit hoher Affinität exprimieren, herbeiführen zu können, wenn es mit Humanserum vermischt wird, das anti-Blutgruppe A-Antikörper und Komplement enthält. &sup5;¹cr-markierte CTL-L2- Lymphozyten werden mit A-Komplexin (von 40 µg/ml bis 0,1 ng/ml) inkubiert. Nach 45minütiger Inkubation bei 37ºC wird Humanserum, das anti-Blutgruppe A-Antikörper (B Gruppe) enthält, in verschiedenen Verdünnungen zugegeben und 30 min lang bei 37ºC inkubiert; Kaninchen-Komplement wird dann zugegeben und 1 h lang bei 37ºC inkubiert. Die freigesetzte &sup5;¹Cr-Menge wird dann geschätzt und der Prozentsatz en spezifischer Zell-Lyse berechnet. Beträchtliche Lyse von CTL-L2-Zellen wird nach Inkubation mit A-Komplexin beobachtet. Die Phänomen ist von der Dosis abhängig (erhöhte Zytotoxizität), mit höheren Mengen sowohl an A-Komplexin als auch an Anti- Blutgruppe A-positivem Serum) und spezifisch, da IL2-Rezeptor-negative Zellinien (wie z.B. DA-1a-Mauszellen) unter den gleichen Assaybedingungen nicht abgetötet werden. Weiters wird keine wesentliche Zytotoxizität beobachtet, wenn Humanserum von einem Individuum mit Blutgruppe AB oder A verwendet wird.
    • HBs-Komplexin
  • Ein zyklisches Peptid, das aus der Aminosäuresequenz (Aminosäuren 139-147) des Hepatitis B-Virus-Oberflächeantigen (HBsAg) stammt und antigene Reaktivität mit polyklonalen und monoklonalen Antikörpern aufweist, die das a-Epitop von HBsAg (HBs-Peptid) definieren, wird zur Konjugation mit Interleukin 2 verwendet. Die Peptidsequenz ist: NH2-Cys-Thr-Lys-Pro-Thr-Asp-Gly-Asn-Cys-Tyr-COOH. Sie wird nach dem Festphasenverfahren (Merrifield) unter Verwendung von FMOC-Chemie synthetisiert. Sie wird durch HPLC gereinigt. Eine Disulfidbindung wird durch Oxidation mit Kaliumferricyanid zwischen den beiden terminalen Cysteinresten eingefügt.
  • HBs-Peptid wird wie folgt an Interleukin 2 konjugiert:
  • 1. Aktivierung von Interleukin 2
  • 1. 0,2 mg (13 nmol) IL-2 werden in 0,3 ml 0,1 M Natriumphosphat, pH 7,5, aufgelöst.
  • 2. 2,3 mg N-Succinimidyl-S-Acetylthiolacetat werden in 1 ml DMSO aufgelöst.
  • 3. 10 µl N-Succinimidyl-S-Acetylthiolacetat wird der IL-2-Lösung zugegeben, und das Gemisch wird bei 25ºC 30 min lang inkubiert.
  • 4. Das Reaktionsgemisch wird durch eine G-25-Säule geschickt, die mit 0,1 M Phosphatpuffer, pH 6,0, äquilibriert ist. Freie Thiolgruppen werden eingeführt, indem der IL-2-Lösung 100 µl 0,5 M Hydroxylamin/0,05 M Natriumphosphat, pH 7,5, zugegeben werden, das 0,025 M EDTA enthält. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 120 min lang gerührt. Die Lösung wird durch eine G-25-Säule geschickt, und freie SH- Gruppen auf IL-2 werden erhalten. Freie SH-Gruppen werden unter Verwendung des Ellman's Test quantifiziert, indem das Absorptionsvermögen bei 412 nm gemessen wird.
    • II. Aktivierung von HBs-Peptid mit der Maleimidogruppe
  • 1. HBs-Peptid (0,50 bis 2 x molarer Überschuß von IL-2) wird in DMSO mit 10 mg/ml aufgelöst und in 1,0 ml 0,1 M Natriumphosphat, pH 7,5, verdünnt.
  • 2. Succinimidyl-N-Maleimido-6-aminocaproyl-(2-nitro-4-sulfonsäure)phenylester. Na (MAL-SAC-HNSA) (100facher molarer Überschuß) wird in 20 µl N-N-Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst.
  • 3. Die Reagenslösung (2) wird der HBs-Peptidlösung zugegeben und das Gemisch bei 25ºC 1 h lang inkubiert.
  • 4. Die Reaktion wird überwacht, indem 10 µl des Reaktionsgemisches in zeitlich festgelegten Intervallen in 1,0 ml 0,01 M Natriumphosphat, pH 7, verdünnt werden. Jedes Aliquot wird analysiert, indem das Absorptionsvermögen bei 406 nm (A406) vor und nach der Zugabe von 50 µl 5 N NaOH abgelesen wird. Der Prozentsatz an Aktivester zu jedem Zeitpunkt wird unter Verwendung folgender Formel berechnet: [(A406(NaOH) - A406)/A406(Na/OH)] x 100. Aus der Differenz zwischen der bei t&sub0; und zu einem späteren Zeitpunkt vorhandenen Estermenge wird die zu diesem Zeitpunkt verwendete Estermenge berechnet. Das entspricht der Gesamtmenge an modifizierter Aminogruppe.
  • 5. Das Reaktionsgemisch wird kurz zentrifugiert, um den Überschuß an ausgefälltem Reagens zu entfernen, und der Überstand wird auf eine Sephadex aufgetragen (G-25- Säule, die in 0,1 M Phosphat, pH 6,0, äquilibriert ist).
    • III. Konjugation.
  • 6. Zu Maleimido-HBs-Peptid (in 0,1 M Phosphat, pH 6,0) wird IL-2-SH-Verbindung zugegeben und bei 4ºC über Nacht gerührt. Das Endmolarverhältnis zwischen Mal- HBs-Peptid und 1L2-SH wird von 0,2 bis 5 eingestellt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch durch Sephacryl-200 geschickt. Die Peaks in den erwünschten Molekulargewichtsbereichen werden gesammelt.
  • Die antigene Reaktivität des Konjugats wird durch Western Blot unter Verwendung von monoklonalem anti-HBs-Antikörper (A spezifisch) und monoklonalem anti-IL-2- Antikörper getestet.
    • C. Funktionales Assay von HBs-Komplexin:
  • Bei diesem Versuch wird ermittelt, ob das HBs-Komplexin verwendet werden kann, um in vitro das spezifische Abtöten von Lymphozyten, die einen IL-2-Rezeptor mit hoher Affinität exprimieren, herbeizuführen, wenn es mit Humanserum vermischt wird, das anti-HBs-Antikörper und Komplement enthält. &sup5;¹Cr-markierte CTL-L2-Lymphozyten werden mit HBs-Komplexin (von 20 µg/ml bis 0,1ng/ml) inkubiert. Nach 45minütiger Inkubation bei 37ºC wird Humanserum, das anti-HBs-Antikörper enthielt (von einem Patienten abgenommen, der unter Verwendung von Hevac B, Pasteur-Impfstoff, geimpft und durch ELISA (Abbott Laboratories) auf anti-HBs-Antikörper getestet wurde), in verschiedenen Verdünnungen zugegeben, 30 min lang bei 37ºC inkubiert; Kaninchen- Komplement wird dann zugegeben und 1 h lang bei 37ºC inkubiert. Die freigesetzte &sup5;¹Cr-Menge wird dann geschätzt und der Prozentsatz an spezifischer Zelllyse berechnet.
  • Beträchtliche Lyse von CTL-L2-Zellen wird nach Inkubation mit HBs-Komplexin beobachtet. Das Phänomen ist von der Dosis abhängig: erhöhte Zytotoxizität wird sowohl bei höheren Mengen an HBs-Komplexin als auch Anti-HBs-positivem Serum beobachtet. Die Zytotoxizität ist spezifisch, da IL-2-Rezeptor-negative Zell-Linien (wie DA-1a-Mauszellen) unter den gleichen Assaybedingungen nicht abgetötet werden. Weiters wird keine wesentliche Zytotoxizität beboachtet, wenn Humanserum verwendet wird, das anti-HBs-Anti körper-negativ ist.
  • Gemäß vorliegender Erfindung werden Mittel bereitgestellt, die sich über einen spezifischen Bindungsliganden spezifisch an eine Zielzelle, eine menschliche Zelle, die mit Bakterien oder Viren infiziert ist oder parasitisch ist, binden können. So können Mittel ausgewählt werden, die geringe Affinität für Zellen aufweisen, die sich mit dem komplementären Rezeptorbindeelement nicht paaren. Während spezifische Mittel verwendet werden, die mit einem endogenen Effektormolekül interagieren, kann Zytotoxizität gegenüber der Zielzelle nach der Bindung des Konjugats an die Zielzelle erreicht werden. Durch den Einsatz von Mitteln für die Ligandgruppe, die keine wesentliche Immunreaktion herbeiführen, wie z.B. Molekülen, die im wesentlichen endogen sind oder geringe Immunogenität aufweisen, kann eine Immunreaktion vermieden werden und so verhindert werden, daß Mittel der Immunreaktion das therapeutische Konjugat zerstören oder inaktivieren. Im Gegensatz dazu können, indem die bereits bestehende Immunreaktion gegen die selektive Gruppe ausgenützt wird, und weil die Ligandengruppe funktionell bleibt, die vorliegenden Mittel auf chronischer Basis verwendet werden.
  • Alle Veröffentlichungen und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung genannt werden, sind durch Verweis darin so eingeschlossen, als wäre jede einzelne Veröffentlichung oder Patentanmeldung spezifisch und einzeln als durch Verweis eingeschlossen genannt.
  • Nachdem die Erfindung nun vollständig beschrieben worden ist, wird einem Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung klar sein, daß viele Änderungen und Modifikationen daran vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der beiliegenden Ansprüche abzuweichen.

Claims (13)

1. Konjugat zum Inaktivieren einer Zielzelle in einem Säugetierwirt, der ein endogenes zytotoxisches Effektorsystem aufweist, das zumindest ein Effektormittel umfaßt, wobei das Konjugat eine Gruppe umfaßt, die für einen Oberflächenmembran- Rezeptor der Zielzelle spezifisch ist und die mit einer selektiven Gruppe verbunden ist, die sich an das Effektorsystem binden kann, um einen Zellinaktivierungskomplex zu bilden, worin das Effektorsystem umfaßt: (1) Antikörper, die für die selektive Gruppe spezifisch sind, und ein antikörperabhängiges zytotoxisches System, das zumindest ein Effektormittel umfaßt, oder (2) eine T-Zelle, mit der Maßgabe, daß, wenn sich die selektive Gruppe an eine T-Zelle bindet, sie sich an den T-Zellen-Rezeptorkomplex bindet,
wodurch, wenn das Konjugat an die Zielzelle und das Effektormittel gebunden ist, die Zielzelle inaktiviert ist.
2. Konjugat nach Anspruch 1, worin die selektive Gruppe ein Blutgruppenantigen oder ein Superantigen ist.
3. Konjugat nach Anspruch 1, worin sich die selektive Gruppe an eine zytotoxische T-Zelle bindet.
4. Konjugat nach Anspruch 1, worin die Gruppe für das Oberflächenmembranprotein ein Ligand für einen Zytokin-Oberflächenmembran-Proteinrezeptor der Zielzelle ist.
5. Konjugat nach Anspruch 4, worin der Ligand IL-2 ist.
6. Konjugat zum Inaktivieren einer Zielzelle in einem Säugetierwirt, der ein endogenes zellulares Effektorsystem aufweist, das zumindest ein Effektormittel umfaßt, wobei das Konjugat einen Liganden umfaßt, der sich an einen Oberflächenmembran- Proteinrezeptor binden kann und der mit einer selektiven Gruppe verbunden ist, die sich an das Effektormittel binden kann, um einen Zellinaktivierungskomplex zu bilden, worin die selektive Gruppe ein Blutgruppenantigen oder zumindest ein Teil eines Proteinimpfstoffs ist,
und worin das Effektormittel ein Immunglobulin umfaßt, wodurch, wenn das Konjugat an die Zielzelle und das Effektormittel gebunden ist, die Zielzelle inaktiviert ist.
7. Konjugat nach Anspruch 6, worin der Ligand ein Zytokin oder ein Antikörper für einen Zytokinrezeptor ist.
8. Konjugat nach Anspruch 7, worin der Ligand IL-2 ist.
9. Pharmazeutikum, das ein Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 umfaßt.
10. Verwendung eines Konjugats nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Inaktivierung einer Zielzelle in einem Säugetierwirt.
11. Zusammensetzung, die einen Liganden umfaßt, der sich an ein Oberflächenmembran-Protein binden kann und der kovalent mit einem Blutgruppenantigen oder einem Superantigen oder zumindest mit einem Teil eines Impfstoffimmunogens verbunden ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin der Ligand IL-2 ist, das mit einem Blutgruppenantigen verbunden ist.
13. Nukleotidsequenz, die für ein Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 kodiert, worin ein solches Konjugat ein Protein ist.
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