ES2079176T5 - Agente de contraste para ecografia. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBE UNA PREPARACION ACUOSA QUE SE EMPLEA PARA LA ABSORCION Y ESTABILIZACION DE BURBUJAS DE MICROGAS, PARA LA UTILIZACION COMO MEDIO PARA CONTRASTAR ECOS, CONTENIENDO POLIMERO DE POLIOXIETILENOPOLIOXIPROPILENO Y FOSFOPOLIDA CARGADA NEGATIVAMENTE Y ES APROPIADO PARA LA REPRESENTACION DE LA ZONA IZQUIERDA DEL CORAZON.
Description
Agente de contraste para ecografía.
El invento se refiere a un preparado acuoso
destinado a la recepción y la estabilización de microburbujas
gaseosas, para su utilización como agente de contraste para
ecografía.
Puesto que los ultrasonidos son intensamente
reflejados por las burbujitas gaseosas suspendidas en líquidos, ya
en época temprana se propusieron, como agentes de contraste para el
diagnóstico por ultrasonidos, unos preparados que contenían
microburbujitas gaseosas estabilizadas. Las microburbujitas gaseosas
se pueden estabilizar en preparados acuosos mediante disminución de
la tensión superficial, es decir por adición de agentes
tensioactivos apropiados.
En el documento de patente europea
EP-B-0.077.752 se indica que las
soluciones acosas, que contienen un agente tensioactivo, o una
mezcla de agentes tensioactivos y adicionalmente una sustancia
acrecentadora de la viscosidad, poseen ventajosas propiedades
generadoras de contraste. Como agentes tensioactivos que entran en
cuestión se indican, entre otros, lecitinas y fracciones de
lecitinas no ionógenas así como polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno).
En los seis Ejemplos de preparación del mencionado documento
EP-B-0.077.752 se presentan unos
preparados que, como agente tensioactivo, contienen en cada caso un
polímero de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) y,
como sustancia acrecentadora de la viscosidad, glucosa o dextrano o
el propio polímero de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno).
Un repaso de los Ejemplos de preparación ha puesto de manifiesto que
el efecto de contraste no es satisfactorio. Así, los preparados del
ya señalado documento EP-B-0.077.752
no son apropiados para representaciones de la parte izquierda del
corazón. En el documento
EP-A-0.318.081 se propone
estabilizar soluciones acuosas de anticuerpos mediante adición de
polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) y
fosfolípidos.
Se ha descubierto ahora, con sorpresa, que los
preparados acuosos que, además de polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno),
contienen fosfolípidos cargados negativamente, se adecuan de manera
sobresaliente para la recepción y la estabilización de
microburbujitas gaseosas.
Son objeto del invento, por lo tanto, preparados
destinados a la recepción y la estabilización de microburbujitas
gaseosas para su utilización como agentes de contraste de ecografía,
que contienen unos polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) y
unos fosfolípidos cargados negativamente, con excepción de unas
soluciones acuosas de anticuerpos que contienen polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) y
fosfolípidos, y con excepción de unas soluciones acuosas que
contienen 0,23% (peso/volumen) de polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno).
Otros objetos se ponen de manifiesto a partir de
las reivindicaciones.
Como polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) se
prefieren los que tienen un peso molecular medio de 8.350 a 14.000.
Los polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) se
designan también como "poloxámeros" y son obtenibles en el
comercio, p.ej. bajo la marca registrada Pluronic® (de Wyandotte
Chemicals Corp.). Los preparados conformes al invento contienen de
0,1 a 10%, preferiblemente de 1 a 5%, de un polímero de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno).
Los fosfolípidos cargados negativamente están contenidos en una
proporción de 0,01 a 5%, preferiblemente de 0,5 a 2%. Los datos
porcentuales se refieren en cada caso a peso/volumen.
Como fosfolípidos cargados negativamente entran
en cuestión fosfatidil-gliceroles,
fosfatidil-inositoles,
fosfatidil-etanolaminas y
fosfatidil-serinas y lisoformas. Como lisoformas de
los fosfolípidos cargados negativamente se entienden los
fosfolípidos cargados negativamente, que sólo contienen un radical
acilo. Son preferidas las lisoformas de los fosfolípidos cargados
negativamente, en las cuales el grupo acilo está unido al oxígeno
del átomo de carbono 1 de la molécula de glicerol. Los fosfolípidos
cargados negativamente, que se manifiestan especialmente
preferidos, son
dipalmitoíl-fosfatidil-glicerol
(DPPG) y
diestearoíl-fosfatidil-glicerol
(DSPG), siendo muy especialmente preferido el
diestearoíl-fosfatidil-glicerol
(DSPG).
Los preparados de acuerdo con el invento se
distinguen con respecto de los del estado de la técnica porque se
pueden producir, con pequeño gasto o consumo mecánico, agentes de
contraste para ecografía que contienen microburbujitas gaseosas, los
cuales, a causa de su gran estabilidad, generan un contraste
largamente persistente y se adecuan excelentemente también para la
representación de la parte izquierda del corazón. Hay que resaltar
especialmente que los preparados conformes al invento se adecuan
excelentemente para la representación de estructuras superficiales
interiores, ya que aparentemente las microburbujitas gaseosas se
adhieren bien a las superficies y de este modo, incluso después de
haber separado por lavado o barrido las microburbujitas gaseosas que
se encuentran en el ánima o lumen de los recipientes, generan un
contraste rico en resolución. Con ello es por ejemplo posible
representar con mayor claridad la dinámica del corazón, incluso
después de haber eliminado por lavado el agente de
contraste.
contraste.
La producción de los preparados conformes al
invento carece de problemas y puede efectuarse incorporando en agua
los componentes individuales, en común o consecutivamente, y en caso
necesario disolviéndolos mediando calentamiento y agitación. En
caso deseado, se puede además esterilizar, por ejemplo por
esterilización en caliente.
Se han manifestado como especialmente bien
adecuados para el ajuste de la isotonía de los preparados conformes
al invento, glicerol, manita y sales de amonio de aminoácidos,
preferiblemente glicina.
La generación de las microburbujitas gaseosas se
efectúa convenientemente tan sólo poco antes de la administración a
los pacientes que han de ser investigados, y se lleva a cabo de un
modo en sí conocido. Sí p.ej. el preparado de acuerdo al invento se
pone a disposición en un frasco con punción a través del tapón, la
solución, conjuntamente con la cantidad deseada de aire, se puede
introducir en una jeringa usual e inyectar nuevamente con la presión
más alta que sea posible, a través de una estrecha cánula, en el
frasco con punción a través del tapón. En caso necesario, se
repiten varias veces las operaciones de introducción y de retirada
con la jeringa. Alternativamente, los preparados conformes al
invento se pueden comprimir en vaivén entre dos jeringas a través de
una pieza de comunicación con estrecha sección transversal o de una
cámara mezcladora conectada entre ambas jeringas. El procedimiento
mencionado en último conduce a imágenes de ultrasonidos
especialmente informativas, aumentándose al mismo tiempo la
productividad.
Como gases para la generación de las
microburbujitas gaseosas entran en cuestión todos los gases
fisiológicamente compatibles. Los preparados conformes al invento
son espumados, por cada porción de 1 ml, con 0,01 a 0,1 ml,
preferiblemente con 0,04 hasta 0,06 ml de gas. Éstos, después de
haberse generado las microburbujitas gaseosas, se administran
preferiblemente por vía intravenosa. Dependiendo de la finalidad de
utilización se administran de 1 a 20 ml, preferiblemente de 2 a 8
ml, y de modo especialmente preferido 5 ml de los preparados
conformes al invento.
Hay que resaltar especialmente que los
preparados conformes al invento, a causa de su productividad,
aumentada con respecto a la del estado de la técnica, se pueden
dosificar en proporciones más bajas.
- 1.
- Se incorporan 3,0 g de un polímero de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) con un peso molecular medio de 8.400 (Pluronic® F68), 1,0 g de dipalmitoíl-fosfatidil-glicerol (DPPG) y 3,6 g de glicerol en 80 ml de agua. Se calienta aproximadamente a 80ºC y se agita hasta que haya tenido lugar una disolución completa. Después del enfriamiento, se completa hasta 100 ml con agua destilada.
- 2.
- Se procede igual que en el Ejemplo 1, con la diferencia de que, en lugar de DPPG, se utiliza 1,0 g de fosfatidil-glicerol de soja (entidad Lucas Meyer, Hamburg).
- 3.
- En 80 ml de agua se incorporan 1,1 g de glicina. Con amoníaco diluido se ajusta un pH de 6 a 7. En la solución se introducen 3,0 g de un polímero de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) con un peso molecular medio de 8.400 (Pluronic® F68) y 1,0 g de DPPG. Se calienta a aproximadamente 80ºC y se agita hasta que haya tenido lugar una disolución completa. Después del enfriamiento, se completa con agua destilada hasta un volumen de 100 ml.
- 4.
- Se procede igual que en el Ejemplo 3, con la diferencia de que, en lugar de DPPG, se utiliza 1,0 g de fosfatidil-glicerol de soja (entidad Lucas Meyer).
- 5.
- En 80 ml de agua se incorporan 4,0 g de un polímero de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) (Poloxamer 188, Pluronic7 68), 1,0 g de diestearoíl-fosfatidil-glicerol y 5,4 g de manita. Se calienta a aproximadamente 80ºC y se agita hasta la disolución total. Después del enfriamiento, se completa con agua destilada hasta un volumen de 100 ml.
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Las investigaciones se llevaron a cabo en perros
Beagle (sabuesos pequeños) machos despiertos (con un peso corporal
de 18,2-30,5 kg). A los perros se les aplicaron en
cada caso 5 ml por vía i. v. (intravenosa) de los preparados de
agentes de contraste seguidamente descritos:
- A:
- Una solución de infusión que por cada 1.000 ml contiene 35 g de polipéptidos reticulados para reemplazar al plasma (Haemaccel® de la entidad Behringwerke).
- B:
- Echovist® (agente de contraste para ecografía de la entidad Schering).
- C:
- Una solución acuosa que contiene 4% en peso del Poloxamer 188 (Pluronic® F68) y 4% en peso de glucosa (Ejemplo 1 en el documento EP-0.077.752).
- D:
- Una solución acuosa que contiene 2% en peso de un poloxámero y 4% en peso de glucosa (Ejemplo 2 en el documento EP-0.077.752).
- E:
- Una solución acuosa que contiene 1% en peso de un poloxámero y 4% en peso de glucosa (Ejemplo 3 en el documento EP-0.077.752).
- F:
- Preparado conforme al invento según el Ejemplo 5.
Las soluciones A, C, D, E y F se introducen,
libres de aire, dentro de una primera jeringa. Esta jeringa es
luego conectada con el extremo libre de una cámara mezcladora, que
contiene 0,18 ml de aire, fijamente unida con una segunda jeringa.
Inmediatamente antes de la aplicación, las soluciones son bombeadas
cinco veces desde la primera jeringa, pasando a través de la cámara
mezcladora, dentro de la segunda jeringa, y luego de nuevo en la
dirección inversa.
El agente de contraste B usual en el comercio es
preparado según las instrucciones que aparecen en el suplemento del
envase.
Las fotografías ecocardiográficas por
ultrasonidos se llevaron a cabo con un aparato de ultrasonidos
Sonoscope 4 con cabeza mecánica a 3,5 MHz. Las videoimpresiones de
las imágenes de ultrasonidos obtenidas se evaluaron
densitométricamente en lo referente a la intensidad del contraste.
El densitómetro utilizado (Gretag D182) determina las
modificaciones de luminosidad (brigthness) en 100 graduaciones en un
margen de 0,00 hasta 2,50 unidades de densidad (density units). La
calibración se efectúa con ayuda de la tarjeta de calibración puesta
a disposición por el fabricante según la norma DIN 16536
(calibration reference), asociándose con el blanco más luminoso el
valor 1,64 y con el negro más oscuro el valor 0,00. El promedio de
cuatro determinaciones individuales sobre una superficie de 1 cm x
1 cm proporciona el valor para cada animal correspondiente al
preparado aplicado.
Los resultados obtenidos se reproducen en la
siguiente tabla:
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A partir de los resultados se pone de manifiesto
que los agentes de contraste para ecografía conformes al invento
pueden pasar por los pulmones, en contraposición con los agentes de
contraste de ecografía según el estado de la técnica, y por lo
tanto son excelentemente apropiados para el diagnóstico de la parte
izquierda del corazón. La aplicabilidad de la formación de imágenes
de ultrasonidos en el diagnóstico del corazón se amplia
considerablemente mediante los agentes de contraste para ecografía
conformes al invento.
Además de ello, se descubrió que las
microburbujitas de los agentes de contraste conformes al invento
tienen aparentemente una considerable afinidad con las superficies
interiores de vasos y cavidades vacías del cuerpo. Esto tiene como
consecuencia que los contornos de vasos y cavidades vacías se
representan muchísimo mejor y por lo tanto más informativamente que
lo que era posible con los agentes de contraste de acuerdo con el
estado de la técnica. Resulta especialmente ventajoso en el presente
caso que esta representación muy mejorada de las superficies de los
vasos y de las cavidades vacías se conserva también todavía cuando
el lumen del vaso o de la cavidad vacía ya está exento del agente
de contraste para ecografía. Esta sorprendente formación de
contraste de superficies se puede aprovechar por ejemplo para la
observación del endocardio.
En las Figuras 1 y 2 se representa el resultado
de un experimento para la demostración documental de este nuevo
modo de formación de contraste de estructuras superficiales.
La Figura 1 muestra el cuadro ecocardiográfico
del endocardio de un perro Beagle despierto en la denominada vía
con cuatro cámaras, inmediatamente antes de aparecer el primer
contraste después de la administración de 1 ml de agente de
contraste para ecografía según el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra en endocardio del animal
después de que el agente de contraste de ecografía ya hubiera sido
de nuevo separado por lavado desde el corazón.
A partir de la comparación de ambas figuras se
pone de manifiesto que con los agentes de contraste para ecografía
conforme al invento es posible una inesperada representación en
dibujo del endocardio, que significa una elevada ganancia de
información para finalidades de diagnóstico.
Claims (9)
1. Procedimiento para la producción de
preparados acuosos para la recepción y la estabilización de
microburbujitas gaseosas destinadas a utilizarse como agentes de
contraste de ecografía, con excepción de unas soluciones acuosas de
anticuerpos o de fisostigmina, que contienen polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) y
fosfolípidos, caracterizado porque se disuelven en agua
polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)
en una cantidad diferente de 0,23% (peso/volumen) y fosfolípidos
cargados negativamente.
2. Procedimiento según la reivindicación
1, caracterizado porque se utilizan unos polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)
con un peso molecular medio de 8.350 hasta 14.000.
3. Procedimiento según la reivindicación
1, caracterizado porque los polímeros de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)
se disuelven en una proporción de 1 a 5% (peso/volumen).
4. Procedimiento según la reivindicación
1, caracterizado porque como fosfolípidos cargados
negativamente se utilizan fosfatidil-gliceroles,
fosfatidil-inositoles,
fosfatidil-etanolaminas y/o
fosfatidil-serinas.
5. Procedimiento según la reivindicación
4, caracterizado porque como fosfolípido cargado
negativamente se utiliza
diestearoíl-fosfatidil-glicerol.
6. Procedimiento según la reivindicación
1, caracterizado porque el fosfolípido cargado negativamente
se disuelve en una proporción de 0,01 a 5% (peso/volumen).
7. Procedimiento según la reivindicación
1, caracterizado porque se disuelven 3% (peso/volumen) de un
polímero de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)
con un peso molecular medio de 8.400 y 1% (peso/volumen) de
diestearoíl-fosfatidil-glicerol.
8. Procedimiento según la reivindicación
1, caracterizado porque el o los fosfolípido(s)
cargado(s) negativamente se utilizan como una lisoforma.
9. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque adicionalmente se disuelven en agua las
sustancias coadyuvantes usuales para conseguir la isotonía.
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