BG61667B2 - Контрастно средство за ехография - Google Patents
Контрастно средство за ехография Download PDFInfo
- Publication number
- BG61667B2 BG61667B2 BG098599A BG9859994A BG61667B2 BG 61667 B2 BG61667 B2 BG 61667B2 BG 098599 A BG098599 A BG 098599A BG 9859994 A BG9859994 A BG 9859994A BG 61667 B2 BG61667 B2 BG 61667B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- preparation according
- polymers
- polyoxyethylenepolyoxypropylene
- negatively charged
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 abstract 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 2
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Fish Paste Products (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до воден препарат, който приема и стабилизира микрогазови мехурчета и намира приложение като контрастно средство за ехография. Препаратът съдържа полиоксиетилен/полиоксипропиленови полимери и отрицателно натоварени фосфолипиди с изключение на водни разтвори на антитела, съдържащи полиоксиетилен/полиоксипропиленови полимери и фосфолипиди. Средството е подходящо за изобразяване на лявата част на сърцето. 10 претенции
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до воден препарат за приемане и стабилизиране на микрогазови мехурчета с приложение като контрастно средство за ехография.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че ултразвукът силно се отразява от суспендирани в течности газови мехурчета, затова отдавна са предложени като контрастни средства за ултразвукова диагностика водни препарати, които съдържат стабилизирани микрогазови мехурчета. Микрогазовите мехурчета могат да се стабилизират във водни препарати чрез намаляване на повърхностното напрежение, т.е. чрез прибавяне на подходящи повърхностно активни вещества.
В ЕР-В-0077752 е посочено, че водни разтвори, които съдържат повърхностно активно вещество или смес от такива вещества и освен това още повишаващо вискозитета съединение, показват изгодни контрастни свойства. Като подходящи повърхностно активни вещества са използвани нейоногенен лецитин и лецитинови фракции, както и полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери. В шестте примера за получаване от ЕР-В-0077752 са описани препарати, които съдържат като повърхностно активно вещество полиоксиетиленполиоксипропиленов полимер и като повишаващо вискозитета съединение глюкоза или декстран, или само полиоксиетиленполиоксипропиленов полимер. Изпълнението на примерите за получаване показва, че контрастообразуващото действие е незадоволително. Така препаратите съгласно ЕР-В-0077752 не са подходящи за изобразяване на лявото сърце. В ЕР-А-0318081 са предложени водни разтвори на антитела да се стабилизират чрез прибавяне на полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери и фосфолипиди.
По изненадващ начин сега е установено, че водни препарати, които освен полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери съдържат отрицателно натоварени фосфолипиди са по превъзходен начин подходящи за получаване и стабилизиране на микрогазови мехурчета.
Техническа същност на изобретението
Предмет на изобретението са следователно водни препарати за приемане и стабилизиране на микрогазови мехурчета с приложение като контрастно средство за ехография, които съдържат полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери и отрицателно натоварени фосфолипиди, с изключение на водни разтвори на антитела, съдържащи полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери и фосфолипиди.
Други предмети следват от патентните претенции.
Като полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери се предпочитат такива със средно молекулно тегло от 8350 до 14000. Полиоксиетиленполиоксипропиленовите полимери се наричат още полоксамери и са търговско достъпни например като търговско наименование PluronicsR (Wyandotte Chemicals Corp.). Препаратът съгласно настоящото изобретение съдържа 0,1 до 10 %, за предпочитане 1 до 5 %, полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери. Отрицателно натоварените фосфолипиди се съдържат в количество от 0,01 до 5 %, за предпочитане 0,5 до 2 %. Данните за процентите в двата случая се отнасят за тегло/обем.
Като отрицателно натоварени фосфолипиди се имат предвид фосфатидилглицероли, фосфатидилинозитоли, фосфатидилетаноламини и фосфатидилсерини и техните лизоформи. Под лизоформи на отрицателно натоварените фосфолипиди се разбират отрицателно натоварени фосфолипиди, които съдържат само един ацилов остатък. Предпочитат се лизоформи на отрицателно натоварени фосфолипиди, при които ациловата група е свързана с кислородния атом при първия въглероден атом от глицериновата молекула. Специално предпочитани отрицателно натоварени фосфолипиди са дипалмитоилфосфатидилглицерол (DPPG) и дистеароилфосфатидилглицерол (DSPG), при което дистеароилфосфатидилглицератьт (DSPG) е особено предпочитан.
Препаратът съгласно изобретението се отличава спрямо предшестващото състояние на техниката с това, че ехографско контрастно средство, съдържащо микрогазови мехурчета, може да се получи с минимална механична сложност, което поради голямата си стабилност може да произвежда дълготраен контраст и отлично подхожда също за изображения на лявото сърце. Особено трябва да се изтъкне, че препаратът съгласно изобретението отлично подхожда за изобразяване на вътрешни повърхностни структури, тъй като микрогазовите мехурчета изглежда се залавят добре за повърхности и така също и след промиване на намиращите се в лумена на съдовете микрогазови мехурчета произвеждат удобен контраст. Поради това е възможно например, дори след отмиване на контрастното средство, да се изобрази ясно динамиката на сърцето.
Получаването на препарата съгласно изобретението е безпроблемно и може да се осъществи като отделните компоненти се вложат заедно или един след друг във водата и ако е нужно да се разтворят при загряване и разбъркване. По желание могат още да се стерилизират, например чрез топлинна стерилизация.
Като особено подходящи за нагласяване на изотоничността на препарата съгласно изобретението са глицерин, манит и амониеви соли на аминокиселини, предимно глицин.
Образуването на микрогазови мехурчета се осъществява целесъобразно кратко време преди приемането от изследвания пациент и се извършва по известен начин. Ако например препаратът съгласно изобретението е на разположение във флакон с пробиваема запушалка, разтворът може да се изтегли заедно с необходимото количество въздух в обикновена спринцовка и отново да се впръсне през тясна канюла в пробития флакон. В случай на необходимост, изтеглянето и впръскването може да се повторят многократно. Алтернативно, препаратът съгласно изобретението може също да се вкарва под натиск, между две впръсквания, през свързваща част с тесен диаметър или между двете впръсквания през включена смесителна камера. Последният метод води до особено информативни ултразвукови картини, при които резултатността се увеличава допълнително.
Като газове за получаване на микрогазови мехурчета се имат предвид всички физиологично поносими газове. Препаратът съгласно изобретението се разпенва с 0,01 до 0,1, за предпочитане с 0,04 до 0,06 ml газ за 1 ml. Той се прилага след образуването на микрогазови мехурчета за предпочитане венозно. Според целта на приложението се прилагат от 1 до 20 ml, за предпочитане от 2 до 8 ml и особено за предпочитане 5 ml от препарата съгласно изобретението.
Специално трябва да се изтъкне, че препаратът съгласно изобретението, поради неговата по-висока ефикасност в сравнение с предшестващото състояние на техниката, може да се дозира в по-ниски дози.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 3,0 g полиоксиетиленполиоксипропиленов полимер със средно молекулно тегло 8400 (Pluronic* F68), 1,0 g дипалмитоилфосфатидилглицерол (DPPG) и 3,6 g глицерин се прибавят към 80 ml вода. Нагрява се до 80°С и се разбърква, докато настъпи пълно разтваряне. След охлаждане се допълва до 100 ml с дестилирана вода.
Пример 2. Постъпва се както в пример 1, с тази разлика, че вместо DPPG се използва сояфосфатидилглицерол (фирма Lucas Meyer, Hamburg).
Пример 3. В 80 ml се прибавя 1,1 g глицин. С разреден амоняк се наглася pH от 6 до 7. В разтвора се прибавят 3,0 g полиоксиетиленполиоксипропиленов полимер със средно молекулно тегло 8400 (PluronicR F68) и 1,0 g DPPG. Нагрява се до около 80°С и се разбърква, докато настъпи пълно разтваряне. След охлаждане се допълва до 100 ml с дестилирана вода.
Пример 4. Постъпва се както в пример 3, с тази разлика, че вместо DPPG се използва 1,0 g сояфосфатидилглицерол (фирма Lucas Meyer).
Пример 5. В 80 ml вода се прибавят 4,0 g полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери (Poloxamer 188, Pluronic F68), 1,0 g дистеароилфосфатидилглицерол и 5,4 g манит. Нагрява се до около 80°С и се разбърква до пълно разтваряне. След охлаждане се допълва с дестилирана вода до 100 ml.
Сравнителни опити
Изследванията се провеждат над будни мъжки Beagle-кучета (телесно тегло 18,2-30,5 kg). На кучетата се прилагат венозно по 5 ml от следните описани по-долу контрастни препарати:
А: Инфузионен разтвор за заместване на плазмата, съдържащ 35 g омрежен полипептид на 1000 ml. (Haemaccelk от фирма Behringwerkc).
B: Echovist” (Контрастно средство за ехография от фирма Schering).
С: Воден разтвор, съдържащ 4 % тегл. Poloxamer 188 (Pluronic* F68) и 4 % тегл. глюкоза (пример 1 от ЕР 0077752). 5
D: Воден разтвор, съдържащ 2 % тегл.
Poloxamer и 4 % тегл. глюкоза (пример 2 от ЕР 0077752).
Е: Воден разтвор, съдържащ 1 % тегл. Poloxamer и 4 % тегл.глюкоза (пример 3 от ЕР 10 0077752).
F: Препарат съгласно изобретението от пример 5.
Разтворите A, С, D, Е u F се изтеглят без въздух в първа спринцовка. След това тази 15 спринцовка се свързва със свободния край на смесителна камера, съдържаща 0,18 ml въздух, закрепена здраво към втора спринцовка. Непосредствено преди приложението разтворите се изпомпват петкратно от първата спринцовка 20 през смесителната камера във втората спринцовка и отново обратно.
Обичайното търговскодостъпно контраст но средство В се приготвя съгласно указанието в приложението на опаковката.
Ехокардиографските ултразвукови снимки се правят на ултразвуков апарат Sonoscope 4, с механична глава, при 3,5 MHz. Видеоотпечатъците на получените ултразвукови картини се оценяват денситометрично по отношение на интензитета на контраста. Използваният денситометър (Gretag D 182) определя промените в яркостта в 100 стъпки в областта от 0,00 до 2,5 единици плътност (density units). Калибрирането се извършва посредством дадена от производителя готова калибрационна карта по D1N 16536 (calibration reference), при което на най-светлото бяло се приписва стойност 1,64 и на най-тъмното черно стойността 0,00. Средното от четири отделни определения на една повърхност от 1 cm х 1 cm дава стойността за всяко животно за приложения препарат.
Получените резултати са дадени в следващата таблица.
Таблица
| 5 ml | Дясна сърдечна камера | Лява сърдечна камера | ||||
| Контраст | Интензитет | Контраст | Интензитет | |||
| max | 10 sec | max | 10 sec | |||
| А | има | 1,18 | 0,86 | няма | 0,00 | 0,00 |
| В | има | 1,09 | 0,65 | няма | 0,00 | 0,00 |
| С | има | 1,20 | 0,78 | няма | 0,00 | 0,00 |
| D | има | 1,23 | 0,87 | няма | 0,00 | 0,00 |
| Е | има | 1,22 | 0,93 | няма | 0,00 | 0,00 |
| F | има | 1,19 | 0,82 | има | 0,78 | 0,72 |
| Интензитет в единици плътност (DU) |
От резултатите се вижда, че контрастните средства за ехография съгласно изобрсте- ^0 нието, обратно на ехоконтрастните средства от предшестващото състояние н? шхпиката пр-то никват в белите дробове и затова са отлично подходящи за диагностика на лявото сърце. Приложимостта на ултразвуковите картини в аи . i поетиката на сърцето се разширява зна чително посредством контрастните средства за ехография съгласно изобретението.
Освен това е намерено, че микромехурчетата от контрастните средства за ехография съгласно изобретението изглежда показват значителен афинитет към вътрешните повърхности на съдовете и кухините на тялото. В резултат на това, очертанията на съдовете и на кухините могат да се изобразяват много по-добре и с това по-информативно отколкото с контрастните средства от предшестващото състояние на техниката. Особено изгодно при това е, че силно подобреното изображение на повърхностите на съдовете и кухините още остава да съществува, ако луменът на съдовете или на кухините вече е освободен от контрастното средство за ехография. Това изненадващо контрастиране на повърхностите може да се използва например за наблюдение на ейдокарда.
На фигури 1 и 2 е представен резултатът от опит за потвърждение на това нов тип контрастиране на повърхностните структури.
Фигура 1 показва ехокардиографската картина на ендокарда на будно куче в така наречения четирикамерен поглед непосредствено преди появата на първия контраст след прилагането на 1 ml от ехоконтрастното средство от пример 1.
Фигура 2 показва ендокарда на животното, след като ехоконтрастното средство вече отново е отмито от сърцето.
От сравнението на двете фигури се вижда, че чрез контрастното средство за ехография съгласно изобретението е възможно неочаквано обрисуване на ендокарда, което за целите на диагностиката означава висока информация. ,
Claims (10)
- Патентни претенции1. Воден препарат за приемане и стабилизиране на микрогазови мехурчета за използване като контрастно средство за ехография, съдържащ полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери и отрицателно натоварени фосфолипиди, с изключение на водни разтвори на антитела, съдържащи полиоксиетиленполиок сипропиленови полимери и фосфолипиди.
- 2. Препарат съгласно претенция I, характеризиращ се с това, че се използват полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери със средно молекулно тегло от 8350 до 14000.
- 3. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полиоксиетиленполиоксипропиленовите полимери се съдържат в количество от 0,1 до 10 тегл./об. %.
- 4. Препарат съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че полиоксиетиленполиоксипропиленовите полимери се съдържат в количество от 1 до 5 тегл./об. %.
- 5. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като отрицателно натоварени фосфолипиди се съдържат фосфатидилглицероли, фосфатидилинозитоли, фосфатидилетаноламини и/или фосфатидилсерини.
- 6. Препарат съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че като отрицателно натоварен фосфолипид се съдържа дистеароилфосфатидилглицерол.
- 7. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че отрицателно натоварения фосфолипид се съдържа в количество от 0,01 до 5 тегл./об. %.
- 8. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа 3 тегл./ об. % полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери със средно молекулно тегло от 8400 и 1 тегл./об. % дистеароилфосфатидилглицерол.
- 9. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че отрицателно натовареният(е) фосфолипид(и) се прилага (т) като такъв или като лизоформа.
- 10. Метод за получаване на воден препарат за приемане и стабилизиране на микромехурчета за прилагане като контрастно средство за ехография, характеризиращ се с това, че полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери се разтварят във вода заедно с отрицателно натоварен фосфолипид и с обичайни помощни вещества за постигане на изотония.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4100470A DE4100470A1 (de) | 1991-01-09 | 1991-01-09 | Echokontrastmittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61667B2 true BG61667B2 (bg) | 1998-02-27 |
Family
ID=6422745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098599A BG61667B2 (bg) | 1991-01-09 | 1994-02-28 | Контрастно средство за ехография |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5599523A (bg) |
| EP (2) | EP0494615A1 (bg) |
| JP (1) | JP3290655B2 (bg) |
| KR (1) | KR100203221B1 (bg) |
| AT (1) | ATE126708T1 (bg) |
| AU (1) | AU652803B2 (bg) |
| BG (1) | BG61667B2 (bg) |
| CA (1) | CA2098915C (bg) |
| CZ (1) | CZ280939B6 (bg) |
| DE (3) | DE4100470A1 (bg) |
| DK (1) | DK0566601T4 (bg) |
| ES (1) | ES2079176T5 (bg) |
| FI (1) | FI119913B (bg) |
| GR (1) | GR3017925T3 (bg) |
| HK (1) | HK1006147A1 (bg) |
| HU (1) | HU220763B1 (bg) |
| IE (1) | IE70131B1 (bg) |
| IL (1) | IL100607A (bg) |
| NZ (1) | NZ241246A (bg) |
| PL (1) | PL167253B1 (bg) |
| RU (1) | RU2091079C1 (bg) |
| SK (1) | SK278776B6 (bg) |
| UA (1) | UA27121C2 (bg) |
| WO (1) | WO1992011873A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA92118B (bg) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| IN172208B (bg) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5993805A (en) | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
| US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| DK0605477T4 (da) * | 1991-09-17 | 2007-10-01 | Ge Healthcare As | Gasformige ultralydskontrastmidler |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| GB9221329D0 (en) | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
| US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
| PL176116B1 (pl) * | 1993-01-25 | 1999-04-30 | Sonus Pharma Inc | Środek kontrastowy do ultrasonografii i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| CA2164813C (en) * | 1993-07-30 | 2009-11-24 | Ernest G. Schutt | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| DE4328642A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Ultraschallkontrastmittel |
| GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| HU225495B1 (en) * | 1993-12-15 | 2007-01-29 | Bracco Research Sa | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
| GB9417941D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5540909A (en) | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| WO2004073750A1 (en) | 1995-06-07 | 2004-09-02 | Harald Dugstad | Improvements in or relating to contrast agents |
| CA2246779C (en) | 1996-02-19 | 2008-04-29 | Nycomed Imaging A/S | Improvements in or relating to contrast agents |
| CZ281298A3 (cs) * | 1996-03-05 | 1999-01-13 | Acusphere, Inc. | Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření |
| DE19626530A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | MR-Kontrastmittelzubereitungen |
| NZ334365A (en) * | 1996-08-02 | 1999-10-28 | Nycomed Imaging As | Use of a contrast agent comprising microbubbles of biocompatible gas stabilised by opsonisable amphiphilic material for ultrasound imaging of the liver |
| US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
| US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
| US6054118A (en) * | 1997-01-22 | 2000-04-25 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising two types of gas-containing microparticles |
| GB9701237D0 (en) * | 1997-01-22 | 1997-03-12 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| DE19805012A1 (de) * | 1998-02-07 | 1999-08-12 | Thomas Gieselmann | Kontrastmittel zur Verwendung als Diagnostikum bei bildgebenden Verfahren sowie seine Herstellung |
| GB9912356D0 (en) | 1999-05-26 | 1999-07-28 | Btg Int Ltd | Generation of microfoam |
| US8512680B2 (en) | 2001-08-08 | 2013-08-20 | Btg International Ltd. | Injectables in foam, new pharmaceutical applications |
| US8048439B2 (en) | 2003-11-17 | 2011-11-01 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
| PL223344B1 (pl) | 2003-11-17 | 2016-10-31 | Btg Int Ltd | Pakiet do skleroterapii |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| GB0509824D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Btg Int Ltd | Therapeutic foam |
| WO2007070827A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardium perfusion imaging |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| DE3863908D1 (de) * | 1987-11-27 | 1991-08-29 | Akzo Nv | Stabilisierung von antikoerpern. |
| IN172208B (bg) † | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa |
-
1991
- 1991-01-09 DE DE4100470A patent/DE4100470A1/de not_active Ceased
-
1992
- 1992-01-04 DE DE59203392T patent/DE59203392D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 EP EP92100093A patent/EP0494615A1/de active Pending
- 1992-01-04 AT AT92901804T patent/ATE126708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 CA CA002098915A patent/CA2098915C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 ES ES92901804T patent/ES2079176T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 PL PL92299987A patent/PL167253B1/pl unknown
- 1992-01-04 CZ CS931780A patent/CZ280939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 SK SK729-93A patent/SK278776B6/sk unknown
- 1992-01-04 AU AU11547/92A patent/AU652803B2/en not_active Expired
- 1992-01-04 KR KR1019930702025A patent/KR100203221B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 WO PCT/EP1992/000012 patent/WO1992011873A1/de active IP Right Grant
- 1992-01-04 EP EP92901804A patent/EP0566601B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 UA UA94040995A patent/UA27121C2/uk unknown
- 1992-01-04 RU RU9293052889A patent/RU2091079C1/ru active
- 1992-01-04 JP JP50166892A patent/JP3290655B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 DE DEEP9200012T patent/DE4290068D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 DK DK92901804T patent/DK0566601T4/da active
- 1992-01-04 HU HU9301703A patent/HU220763B1/hu unknown
- 1992-01-07 IL IL10060792A patent/IL100607A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-07 IE IE920038A patent/IE70131B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 NZ NZ241246A patent/NZ241246A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 ZA ZA92118A patent/ZA92118B/xx unknown
-
1993
- 1993-07-08 FI FI933137A patent/FI119913B/fi active IP Right Grant
-
1994
- 1994-02-28 BG BG098599A patent/BG61667B2/bg unknown
- 1994-11-22 US US08/347,206 patent/US5599523A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-31 GR GR950403031T patent/GR3017925T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-08 HK HK98105041A patent/HK1006147A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61667B2 (bg) | Контрастно средство за ехография | |
| EP0619743B1 (en) | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography | |
| EP0682530B1 (en) | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media | |
| US20120093732A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| JPH09507078A (ja) | 吸入可能な造影剤 | |
| CA2253734A1 (en) | Pressure resistant protein microspheres as ultrasonic imaging agents | |
| JP2001515053A (ja) | 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 | |
| NO309459B1 (no) | Ekkokontrastmiddel, samt fremgangsmåte ved fremstilling derav |