JPH09507078A - 吸入可能な造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 肺への吸入によって患者に造影剤を投与する。この薬剤は、イメージングすべき肺以外の部位への移行のため、肺を経由して患者の血流に送られる。微細泡を含む患者の部位を超音波走査にかけて、超音波による高度のイメージを得る。

Description

【発明の詳細な説明】 吸入可能な造影剤発明の背景 発明の分野 本発明は、動物身体内部のイメージング（造影法）の分野に関する。背景技術の記載 患者の内部構造および内部器官のイメージ（影像）は、診断を行い、患者を監 視するのに利用できる。このような内部イメージは、例えば、超音波イメージン グ、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、および光学イメージングにより、得るこ とができる。 超音波イメージは、検出および視覚ディスプレイに電子的に変換される反射超 音波を利用して形成される。 超音波イメージングは、特に、患者の対象となる内部構造が反射超音波のみを 利用してイメージできる場合に望ましい。しかしながら、時折、造影剤を患者に 導入して超音波イメージのコントラストを増強することが必要である。これまで 、このような超音波造影剤は、典型的には、注射により患者に導入されてきた。 あいにく、患者への超音波造影剤の注射は、その他超音波イメージングの非侵襲 的利点を損なうものである。 その他の型の内部イメージング、例えば、ＭＲＩおよび光学イメージングもま た、イメージを増強するために造影剤の注射が必要であることが多い。 VanderripeのＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９３／０６８６９は、超音波コントラス トが血液中で過飽和を生じる様々なガスの吸入を提案した。 両肺の気道のコントラスト増強磁気共鳴イメージングは、Radiology，183：66 7−672（1992）において、エアゾール化ガドペンテテートジメグルミンを用いて 提案されている。しかしながら、肺以外の組織のＭＲＩ増強のために肺循環へと 造影剤をデリバリーすることについては何の示唆もない。 該分野では患者の肺以外の組織の内部イメージング中、造影剤を患者に侵襲的 に注射する必要なくコントラストを増強する方法および組成物に対する要望が残 っ ている。発明の概要 本発明によると、哺乳動物の肺以外の部位をイメージングする方法は、粒子を 含有するエアゾール造影剤を哺乳動物に、その薬剤の吸入によって該哺乳動物の 肺に投与することからなる。造影剤は、肺を経由して哺乳動物の血流に送られ、 血流によりイメージングすべき哺乳動物の部位に運ばれる。その後、その哺乳動 物をイメージング走査にかけ、この動物の肺以外の内部部位の高度イメージを得 る。 本発明は、さらに、哺乳動物の肺へのエアゾールの吸入を通して血流中に移入 しえる粒子を含むエアゾールからなる吸入可能な造影剤を包含する。その粒子は 血流中で造影媒質を形成し、この媒質は哺乳動物の高度のイメージを可能にする ことができる。好ましい実施態様の詳細な記載 本発明の造影剤は、内部イメージ増強のために該剤を体内へ侵襲的に注射する 必要がない。その代わり、本発明のエアゾール造影剤は、哺乳動物の肺または両 肺への吸入により哺乳動物に投与する。このような薬剤の移送は、肺の広い表面 領域（５０ないし１００ｍ²）、薄い膜厚（約０.２ｍ）、高い血流、および迅速 な吸収特性により促進される。 発明的な造影剤の例には、超音波造影剤、ＭＲＩ造影剤、および光学造影剤が ある。本発明の吸入された造影剤は、適切に形成すれば、患者の治療的処置を提 供することもできる。 本発明の一実施態様の超音波造影剤は、哺乳動物の両肺へエアゾールを吸入し た後、哺乳動物の血流に入ることが可能な粒子を含むエアゾールからなる。エア ゾールの粒子は、例えば、液体または固体であることができる。本明細書で使用 する“固体”という語句は、半固体粒子を含む、液体でないあらゆる粒子を意味 することを意図する。 エアゾールは、よく知られている任意の手段、例えば、粒子を適切な噴射剤（ propellants）、例えば、フルオロカーボン噴射剤、ハイドロカーボン噴射剤、 エ ーテル噴射剤または圧縮ガスに懸濁することにより製造できる。このような噴射 剤は、本発明の超音波造影剤において微細泡（microbubble）を形成するのに利 用することもできる。液体粒子を利用する場合は、それらを１またはそれ以上の 気体状噴射剤で飽和させてもよい。 適切なフルオロカーボンおよびフルオロハロカーボン噴射剤は、クロロトリフ ルオロメタン（フレオン１１）、ジクロロジフルオロメタン（フレオン１２）、 ジクロロテトラフルオロエタン、ジフルオロエタン、ヘキサフルオロエタン、ヘ キサフルオロプロパン、ペンタフルオロプロパン、オクタフルオロプロパン、デ カフルオロブタン、トルクロロトリフルオロエタン、トリフルオロエタン、モノ クロロジフルオロエタン、モノクロロジフルオロメタン、トリフルオロプロパン 、および同種物を含むことができ、これらの混合物も含む。 組合わせでまたは個々に適切なハイドロカーボン噴射剤は、ｎ−ブタン、イソ ブタン、プロパン、メチルブタン、ペンタン、シクロプロパン、および同種物を 含むことができる。 適切なエーテル噴射剤は、ジメチルエーテル、エチルエーテル、エチルメチル エーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、および同種物およびこれらの混合物を含 むことができる。 噴射剤として、および微細泡を形成するために使用し得る適切な圧縮ガスは、 二酸化炭素、酸化窒素、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセ ノン等を含むことができる。 別法として、適切なアトマイザーまたはネブライザーを利用してエアゾールを 製造することもできる。 本発明のエアゾールの粒子は、一般に、サイズ約２５ミクロン以下である。好 ましい実施態様では、粒子は、両肺へ深く浸透するのに充分小さく、そのためそ れらが容易に肺の肺胞膜を経由して肺動脈流へ入る。好ましい粒子は、サイズ約 ０.１−１０ミクロンのサイズ範囲内であり、より好ましくは、サイズ約４ミク ロン以下である。特に好ましい実施態様では、エアゾールは、両肺の肺胞嚢内に 移送されるように約０.１−３ミクロンのサイズ範囲内の粒子から構成される。 超音波使用のための本発明の一態様によると、吸入された粒子をガス先駆物質 （gas precursors）または微細泡発生物（microbubble progenitors）のコンベ ヤーとして利用する。ガス先駆物質または微細泡発生物の吸入は、先に引用した VanderripeのＰＣＴ出願において提案されているように、ガス自身の吸入よりも 濃度基準において更に効率的である。 好ましい実施態様では、本発明の超音波使用のための粒子は、哺乳動物の両肺 から血流に入った後、哺乳動物の血流中で微細泡を形成する。哺乳動物の血流中 で形成された微細泡は、哺乳動物の超音波によるイメージを増強することができ る。 適切な微細泡は、それらが形成される哺乳動物において塞栓症を引き起こさな いように充分に小さくなければならない。 超音波イメージ増強微細泡は、一般に、サイズ約１５ミクロン以下であり、好 ましくは、優位にはサイズ約８ミクロンまたはそれ以下である。サイズ８ミクロ ン以上の微細泡は、一般に、肺の毛細血管床を通過するには大きすぎる。注射用 超音波造影剤における微細泡サイズの影響についての議論は、本明細書に参照し て組み込んである、米国出願番号０７／７６１，３１１（１９９１年９月１７日 出願）および０７／８９３，６５７（１９９２年６月５日出願）から優先権主張 しているSteven C．QuayのＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９３／０５８１９に見ること ができる。 本発明の特に好ましい実施態様では、哺乳動物の血流中に形成された微細泡は 、優位には、約０.５−８ミクロンのサイズ範囲内、最も好ましくは、約１−７ ミクロンのサイズ範囲内である。 本発明の一態様によると、粒子は、吸入後哺乳動物の血流に入る際、超音波コ ントラスト増強微細泡を放出する。一例は、主に、希釈（例えば、約０.１−３ 重量％）過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）、または過酸化水素発生物（hydrogen peroxide progenitor）からなる粒子である。静脈的に与える場合、Wang，et al．のChin ．Med．J．1979；92，595-599およびChin．Med．J．1979；92，693-702、および 後のGaffney，et al．のAm．J．Cardiol，1983，52，607-609が、なんら合併症 を 伴わずに右心室の濃い混濁化を起こすために血液のオキシダーゼおよびペルオキ シダーゼとの接触により酸素ガス微細泡を生成するための希釈過酸化水素（０. １−３％、０.５ないし２.０ml）の使用を示した。肺を経由して肺循環に移送さ れた希釈過酸化水素の粒子は、同様に超音波混濁化を与える。 過酸化水素はまた、哺乳動物の腫瘍を処置するための放射線治療に対する補助 剤として提供することもできる。 好ましい一実施態様では、エアゾール粒子は、液体であり、血流の中に形成さ れる微細泡は、ガスからなる。本発明における使用に適した微細泡ガスは、先に 引用したＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９３／０５８１９に開示されており、デカフル オロブタンおよびペルフルオロペンタンなどのフルオロカーボンを含む。本発明 における使用に適し得る有機液体は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ８９／０６９７８ およびヨーロッパ特許出願番号０ ４４１ ４６８ Ａ２に記載されている。 特に好ましい実施態様では、液体は、実質的に室温（例えば約２０℃）で泡の ない状態であり、液体の温度が哺乳動物の体温、例えば、約３７℃に上がると、 液体粒子が微細泡を形成する。この実施態様は、液相−気相変化を利用するもの であり、ここでは、液体エアゾール粒子が、肺胞膜を経由して主たる血流に入り 、その後、血流に入ると体温に対する液体粒子温度の上昇により十分な容量の微 細泡を放出する、液体またはガス飽和液体溶液のままである。 これとは別に、液体エアゾール粒子は、哺乳動物の血流に入ると血流の成分と 化学的に反応することにより、微細泡を生成できる。 エアゾール粒子が液体である場合の好ましい実施態様では、液体は、例えば、 ソルビトールのような粘性増強剤の１またはそれ以上を含めることにより、粘性 溶液であることができる。粘性液体の使用により、微細泡が血流に溶解し、消散 する速度を低減できる。エアゾールの液体粒子は、更に、１またはそれ以上の下 記成分類を含み得る：ＮaＣlなどの等張性電解質、大豆油などの疎水性キャリア ー液体、トゥイーン２０などの界面活性剤、水、およびジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）または１−ドデシルシルアザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）お よび／またはエタノールなどの浸透増強剤。 別の実施態様では、エアゾールの粒子は固体である。このような固体粒子は、 微細泡を含有でき、従って、それ自身が、超音波イメージを増強する哺乳動物の 血流中に生じる微細泡からなる。また、固体粒子は、血流に入ると、血流の成分 と化学的に反応することにより、微細泡を生成できる。例えば、その構造内に過 酸化水素を含有する固体、例えば、無機ホスフェート類、カーボネート類、およ び同種物、または有機化合物類、例えば、尿素および同種物などを使用できる。 造影剤が血流中で超音波イメージ増強微細泡を生成する場合の好ましい実施態 様では、微細泡を含有する哺乳動物の少なくとも一部を超音波走査にかけること により、イメージング走査を実施し、そうして、哺乳動物の部位の超音波による 高度のイメージを得る。 本発明のある実施態様によると、適切な金属キレートなどのＭＲＩ造影剤のエ アゾールを提供する。エアゾールの金属キレートは、原子番号５７−７０のラン タニド系列元素、および２１−２９、４２および４４からなる群から選択される 原子番号を有する遷移金属元素からなる群から選択される金属を含み得る。 一般に、このようなＭＲＩ造影剤は、さらに、医薬的に許容され得るキャリア ーを含む。 金属キレートＭＲＩ造影剤の例には、Ｇd（ＤＴＰＡ）^2-：ガドリニウム(III) −ジエチレントリアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"−ペンタアセテート；Ｇd（ＤＴＰ Ａ）−ＢＭＡ：ガドリニウム(III)−ジエチレントリアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ" −ペンタアセテート−ビス（メチルアミド）；Ｄy（ＤＴＰＡ）^2-：ジスプロシ ウム(III)−ジエチレントリアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"−ペンタアセテート；Ｇ Ｄ（ＤＯＴＡ）^-：ガドリニウム(III)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ カン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"−テトラアセテート；Ｍn（ＣＤＴＡ）^2-：マンガン(II) −トランス−１,２−シクロヘキシレンジニトリロテトラアセテート；Ｍn（ＮＯ ＴＡ）^-：マンガン(II)−１,４,７−トリアザシクロノナン−Ｎ,Ｎ',Ｎ"−トリ アセテート；Ｍn（ＥＤＴＡ）^2-：マンガン(II)−エチレンジアミンテトラアセ テート；Ｍn（ＨＥＤＴＡ）^-：マンガン(II)−ヒドロキシルエチルエチレンジア ミントリアセテート；Ｆe（ＥＨＰＧ）：鉄(III)−Ｎ,Ｎ'−エチレンビス（２− ヒドロキシ フェニルグリシン）エチレンジアミン；Ｆe（ＨＢＥＤ）：鉄(III)−Ｎ,Ｎ'−ビ ス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミンジアセテート、および同種物が ある。 好ましいＭＲＩ剤は、ガドリニウム、鉄、またはマンガンのキレートである。 適切なＭＲＩ剤は、ニトロキシドラジカル、その他の安定化ラジカル、または 酸素ガスを含むこともある。安定な有機フリーラジカルには、ＤＯＸＹＬ：（４ ,４−ジメチル−３−オキサゾリジニルオキシ、フリーラジカル）；ＰＲＯＸＹ Ｌ：（２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル、フリーラジカル 、２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−カルボン酸の例 として）；ＴＥＭＰＯ：（２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキ シ、フリーラジカル、２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジン−１−オキ シル−４−カルボン酸の例として）、および同種物がある。 エアゾールの粒子は、Ｆ¹⁹核の磁気共鳴イメージングのために高度にフッ化ハ イドロカーボンの溶液または懸濁液を含んでなることもできる。このようなＦ¹⁹ ＭＲＩ造影剤は、ペルフルオロオキチルブロミドおよび同種物などのペルフルオ ロカーボンの生体適合性処方を含み得る。 粒子含有ＭＲＩ造影剤は、更に、ＤＭＳＯ、アゾンおよび／またはエタノール などの肺組織浸透性増大物質を含み得る。このような浸透性増大物質は、肝臓、 脾臓、心臓等の器官のイメージングを増強するのに十分な濃度の造影剤の肺血液 へのデリバリーを容易ならしめる。 本発明の造影剤が光学造影剤であるとき、それはポジティブまたはネガティブ 光学コントラストのいずれかを提供できる。該造影剤を含有する該哺乳動物の少 なくとも一部を電磁放射を利用して光学走査にかけることにより、イメージ走査 を行い、そうして、該哺乳動物の部位の高度の光学イメージを得る。本発明の光 学造影剤は、適切な光学色素、例えば、ｅｍｒ（電磁放射）−吸収色素および電 圧感受性色素を含むこともでき、これらは、インビボ投与に安全である。このよ うな色素は、シアニン類、メロシアニン類、オキソノール類、スチリル色素類、 および同種物からなる群から選択され得る。このような色素の一つは、メロシア ニ ンオキサゾロンである。粒子は、光学造影剤の溶液または懸濁液を含んでなるこ ともあり、また、さらに、ジメチルスルホキシド、１−ドデシルシルアザシクロ ヘプタン−２−オン（アゾン）および／またはエタノールなどの浸透性増大物質 を含んでなることもある。 本発明を下記実施例により例示説明するが、限定を意図するものではない。実施例１ クロロトリフルオロメタン（フレオン−１１）をトゥイーン２０界面活性剤と 共にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。こうして生成した溶液は、 キャップ付バイアル中、室温で安定な透明液体の状態であった。この溶液は、３ ７℃の脱イオン水または室温の塩水のいずれかに注ぐと、非常に小さい泡が一瞬 見えた。このＤＭＳＯ溶液は水または塩水よりも大きい密度を示し、混合物を含 有するバイアルの底に素早く沈んだ。さらに数分後、３７℃の水または塩水のい ずれかと合わせ、続いて穏やかに振り混ぜると、さらに気泡が生じたのが見えた 。実施例２ 実施例１に記載したように超音波造影剤を、エアゾールの形態にし、これを患 者が吸引して、両肺を経由して患者の血流へと移送し、そこで、該剤は、超音波 イメージ増強微細泡を血流中に形成する。その後、患者を超音波走査にかけて、 患者の、主に心臓の超音波による高度のイメージを得る。実施例３ ３％過酸化水素溶液をフルオロカーボン噴射剤スプレー器により内部膜へと吸 引した。その膜を３７℃で約１％のヘパリン化イヌ血液を含有する正常塩水溶液 に置いた。微細泡が、ほんの一瞬、膜の外部表面に生じたのが見えた。脱イオン 水のエアゾールを施用しても、認識できる微細泡はなんら生じなかった。実施例４ 実施例３に概要記載したように０.２％過酸化水素のエアゾールを患者が吸引 して、患者の両肺を経由して患者の血流へと移送し、そこで、該剤は、超音波イ メージ増強酸素微細泡を血流中に形成する。その後、患者を超音波走査にかけて 、患者の、主に心臓の超音波による高度のイメージを得る。実施例５ ジメチルスルホキシドおよび水中、Ｎ,Ｎ"−ビス（Ｎ−（２−メトキシエチル ）カルバモイルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリアセテート− ガドリニウム(III)のエアゾールを患者が吸引して、患者の両肺を経由して患者 の血流へと移送し、そこで、コントラスト増強剤を血流にデリバーする。その後 、患者を磁気共鳴走査にかけて、患者の対象となる特定領域の高度のイメージを 得る。実施例６ メロシアニンオキサゾロンを含有するエアゾールを患者が吸引し、患者の両肺 を経由して患者の血流へと移送し、そこで、コントラスト増強剤を血流にデリバ ーする。その後、患者を光学走査にかけて、患者の対象となる特定領域の高度の イメージを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．a)粒子を含むエアゾール造影剤を哺乳動物に肺への造影剤の吸入により投 与し、イメージングすべき哺乳動物の肺以外の部位への移行のために、この造影 剤は肺を経由して血流に送られ、 b)この造影剤を含む肺以外の部位にイメージング走査を行い、肺以外の内部部 位の高度イメージを得る、 ことよりなる哺乳動物の肺以外の部位をイメージングする方法。 ２．粒子が液体粒子および固体粒子からなる群より選ばれる、請求項１記載の 方法。 ３．造影剤が血流中で超音波イメージ増強微細泡を形成し、微細泡を含む哺乳 動物の、少なくとも１カ所の部位を超音波走査にかけることによりイメージング 走査が行われ、哺乳動物の該部分の超音波による高度のイメージを得る、請求項 ２記載の方法。 ４．造影剤がさらに浸透性増大物質を含む、請求項３記載の方法。 ５．浸透性増大物質がスルホキサイド、１−ドデシルシルアザシクロヘプタン −２−オン(アゾン)およびエタノールからなる群より選ばれる、請求項４記載の 方法。 ６．粒子が過酸化水素または過酸化水素発生物を含む、請求項３記載の方法。 ７．粒子が０.１−３％（重量）の過酸化水素を含む、請求項６記載の方法。 ８．過酸化水素が哺乳動物の腫瘍の処置のために放射治療の補助剤として提供 される、請求項７記載の方法。 ９．粒子が二酸化炭素で飽和された液体である、請求項３記載の方法。 １０．エアゾール中の粒子が固体であり、そして粒子が血流中で超音波イメー ジ増強微細泡を含む、請求項３記載の方法。 １１．粒子が血流に入ったときに微細泡を放出する、請求項３記載の方法。 １２．エアゾール粒子が液体である、請求項１１記載の方法。 １３．エアゾール粒子が少なくとも１つのガスを含む液体である、請求項１１ 記載の方法。 １４．微細泡が少なくとも１つのガス状噴射剤を含む、請求項１３記載の方法 。 １５．微細泡がハイドロカーボン、フルオロカーボン、フルオロハロカーボン 、エーテルおよびこれらの混合物からなる群より選ばれる少なくとも１つのもの を含む、請求項１２記載の方法。 １６．液体が約２０℃の温度で実質的に泡のない状態であり、その液体の温度 を約３７℃まで上げたときに微細泡を形成する、請求項１２記載の方法。 １７．微細泡がフルオロカーボンガス、フルオロハロカーボンガス、ハイドロ カーボンガス、揮発エーテルおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる、少 なくとも１つのものを含む、請求項１６記載の方法。 １８．造影剤が磁気共鳴造影剤であり、造影剤がポジティブまたはネガティブ いずれかのイメージコントラストを提供し、そしてイメージング走査が造影剤を 含む哺乳動物の、少なくとも１カ所の部位を磁気共鳴走査にかけ、その部分に高 度の磁気共鳴イメージを得る、請求項２記載の方法。 １９．エアゾール粒子が金属キレートを含む、請求項１８記載の方法。 ２０．エアゾール金属キレートが原子番号５７−７０のランタニド系列元素お よび２１−２９、４２および４４からなる群より選ばれる原子番号を有する遷移 金属元素からなる群より選ばれる、請求項１９記載の方法。 ２１．粒子の金属キレートがガドリニウムキレート、鉄キレートおよびマンガ ンキレートからなる群から選ばれる、請求項１９記載の方法。 ２２．エアゾール中の粒子がニトロオキサイド基を含む、請求項１８記載の方 法。 ２３．エアゾール中の粒子がＦ¹⁹核の磁気共鳴イメージのための高度沸化ハイ ドロカーボンを含む、請求項１８記載の方法。 ２４．粒子が高度沸化ハイドロカーボン溶液または懸濁液を含み、粒子がさら に浸透性増大物質を含む、請求項２２記載の方法。 ２５．浸透性増大物質がジメチルスルホキサイド、１−ドデシルシルアザシク ロヘプタン−２−オン(アゾン)およびエタノールからなる群より選ばれる、請求 項２４記載の方法。 ２６．造影剤が光学造影剤を含み、光学造影剤がポジティブまたはネガティブ のいずれかの光学コントラストを提供し、造影剤を含む哺乳動物の、少なくとも １カ所の部位を光学走査にかけることによりイメージ走査が行われ、その部位の 高度光学イメージを得る、請求項２記載の方法。 ２７．造影剤が光学色素である、請求項２６記載の方法。 ２８．粒子が光学造影剤の溶液または懸濁液であり、粒子がさらに浸透性増大 物質を含む、請求項２６記載の方法。 ２９．浸透性増大物質が、ジメチルスルホキシド、１−ドデシルシルアザシク ロヘプタン−２−オン(アゾン)およびエタノールからなる群より選ばれる、請求 項２８記載の方法。 ３０．哺乳動物の肺への吸入を通して血流に移入しえる粒子を含むエアゾール であって、その粒子は吸入された後、血流に導入される際に、血流中で造影媒質 を形成し、この媒質は肺以外の部位に運ばれ、その部分の高度のイメージを可能 にする、哺乳動物の肺以外の部位をイメージングするための造影剤。 ３１．粒子が液体および固体の粒子からなる群より選ばれる、請求項３０記載 の造影剤。 ３２．粒子が血流への導入に際して微細泡を含む造影媒質を形成し、微細泡は 哺乳動物の肺以外の部位の超音波によるイメージを増強し得る、請求項３１記載 の造影剤。 ３３．エアゾールの粒子が固体であり、粒子が血流への導入の際に微細泡を含 む、請求項３２記載の造影剤。 ３４．粒子が血流に入った際に微細泡を放出する、請求項３２記載の造影剤。 ３５．エアゾール粒子が液体である、請求項３２記載の造影剤。 ３６．微細泡が少なくとも１つのガス状噴射剤を含む、請求項３５記載の造影 剤。 ３７．液体が約２０℃の温度で実質的に泡のない状態であり、その液体の温度 を約３７℃まで上げた時に微細泡を放出する、請求項３５記載の造影剤。 ３８．微細泡がフルオロカーボンガス、フルオロハロカーボンガス、ハイドロ カーボンガス、揮発性エーテル、およびこれらの混合物からなる群より選ばれる 少なくとも１つのものを含む、請求項３５記載の造影剤。 ３９．エアゾール中の粒子が固体であり、そして過酸化水素または過酸化発生 物を含む、請求項３２記載の造影剤。 ４０．粒子が約０.１−３％（重量）過酸化水素を含む、請求項３５の造影剤 。 ４１．粒子がさらに浸透性増大物質を含む、請求項３０記載の造影剤。 ４２．浸透性増大物質がジメチルスルホキシド、１−ドデシルシルアザシクロ ヘプタン−２−オン(アゾン)およびエタノールからなる群より選ばれる、請求項 ４１記載の造影剤。 ４３．粒子がハイドロカーボン、フルオロカーボンおよびフルオロハロカーボ ンからなる群より選ばれる少なくとも１つのものを含む、請求項４０記載の造影 剤。 ４４．粒子がさらに少なくとも１つのガス状噴射剤を含む、請求項４０記載の 造影剤。 ４５．粒子が二酸化炭素で飽和している、請求項４０記載の造影剤。