ES2199237T3 - Agente de contraste inhalable. - Google Patents

Agente de contraste inhalable.

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ES2199237T3 ES95905462T ES95905462T ES2199237T3 ES 2199237 T3 ES2199237 T3 ES 2199237T3 ES 95905462 T ES95905462 T ES 95905462T ES 95905462 T ES95905462 T ES 95905462T ES 2199237 T3 ES2199237 T3 ES 2199237T3
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Abstract

SE ADMINISTRA A UN PACIENTE UN AGENTE DE CONTRASTE POR INHALACION AL INTERIOR DE LOS PULMONES. EL AGENTE SE TRANSMITE A TRAVES DE LOS PULMONES HACIA LA CORRIENTE SANGUINEA DEL PACIENTE, PARA SU TRANSPORTE HASTA UNA PORCION NO PULMONAR DEL PACIENTE, DE LA CUAL SE VAN A TOMAR IMAGENES. UNA PORCION DEL PACIENTE QUE CONTIENE LAS MICROBURBUJAS SE SOMETE A UN BARRIDO ULTRASONICO, DE FORMA QUE SE OBTIENE UNA IMAGEN GENERADA DE FORMA ULTRASONICA DEL PACIENTE MEJORADA.

Description

Agente de contraste inhalable.
Antecendentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los agentes de contraste utilizados para la formación de imágenes de partes internas de cuerpos de animales.
Descripción de los antecedentes de la técnica
Las imágenes de las estructuras internas y órganos de un paciente se pueden utilizar para llevar a cabo el diagnóstico y control de los pacientes. Tales imágenes internas se pueden obtener, por ejemplo, mediante formación de imagen ultrasónica, formación de imagen por resonancia magnética (MRI) y formación de imagen óptica.
Las imágenes ultrasónicas se forman utilizando ondas de ultrasonido reflejadas, las cuáles se detectan y se convierten electrónicamente en una representación visual.
La formación de imagen ultrasónica es particularmente deseable cuando las estructuras internas de interés del paciente se pueden visualizar utilizando solo el ultrasonido reflejado. Sin embargo, a veces es necesario mejorar el contraste de una imagen de ultrasonido introduciendo un agente de contraste dentro del paciente. Hasta ahora, tales agentes de contraste para ultrasonido, típicamente, se han introducido en los pacientes mediante inyección. Desafortunadamente, la inyección de un agente de contraste para ultrasonido a un paciente destruye la ventaja de formación de la imagen ultrasónica de modo no invasivo.
Otros tipos de formación de imagen interna, tales como MRI y formación de imagen óptica, a menudo también requieren inyección de agentes de contraste para mejorar las imágenes.
Vanderripe en PCT International Publication Nº WO 93/06869 propuso la inhalación de varios gases para producir sobresaturación en la sangre para contrastes de ultrasonido.
La formación de imagen por resonancia magnética, mejorada por contraste, de las vías aéreas de los pulmones utilizando gadopentetato de dimeglumina en aerosol se ha propuesto en Radiology, 183: 667-672 (1992). Sin embargo, no se sugiere el suministro de agente de contraste en el circuito pulmonar para la mejora de la MRI de tejido no pulmonar. Los documentos WO-A-93/027.12 y EP-A-070.067.8 describen los agentes de contraste de acuerdo al preámbulo de la reivindicación 1.
Persiste una necesidad en la técnica, de métodos y composiciones para mejorar el contraste durante la formación de imagen interna de tejido no pulmonar en pacientes, sin necesidad de inyectar invasivamente un agente de contraste al paciente.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un agente de contraste para la formación de imagen en una parte no pulmonar de un mamífero, que comprende un aerosol que incluye partículas que son capaces de entrar en la sangre de un mamífero mediante inhalación de dicho aerosol hacia un pulmón del mamífero, en el que dichas partículas, al introducirse en la sangre de dicho mamífero tras la inhalación por dicho mamífero, son capaces de formar un medio de contraste en dicha sangre, cuyo medio de contraste es capaz de ser transportado a una parte no pulmonar de dicho mamífero, y es capaz de mejorar las imágenes de dicha parte no pulmonar de dicho mamífero, en el que dichas partículas comprenden un líquido sustancialmente libre de burbujas a una temperatura de aproximadamente 20ºC, y en el que dicho líquido forma microburbujas cuando la temperatura de dicho líquido se incrementa hasta aproximadamente 37ºC.
Los agentes de contraste de la presente invención no requieren inyección invasiva de los agentes al cuerpo para la mejora de la imagen interna. En su lugar, los agentes de contraste de aerosol de la presente invención se administran a un mamífero mediante inhalación hacia un pulmón o hacia los pulmones del mamífero. El transporte de tal agente se facilita por la gran superficie específica del pulmón (de 50 a
100 m^{2}), el fino espesor de la membrana (aproximadamente 0,2 m), el elevado flujo sanguíneo y las características de absorción rápida.
Ejemplos de agentes de contraste inventivos incluyen agentes de contraste para ultrasonido, agentes de contraste para MRI y agentes de contraste ópticos. Los agentes de contraste inhalados de la invención también pueden proporcionar tratamiento terapéutico al paciente, si se configuran adecuadamente.
Un agente de contraste para ultrasonido de acuerdo con la presente invención comprende un aerosol que incluye partículas que son capaces de entrar en la sangre del mamífero tras la inhalación del aerosol hacia los pulmones del mamífero.
El aerosol se puede producir por cualquiera de los métodos bien conocidos, por ejemplo, por suspensión de las partículas en propelentes adecuados, tales como propelentes de fluorocarburos, propelentes de hidrocarburos, propelentes de éteres o gases comprimidos. Tales propelentes también se pueden utilizar para formar microburbujas en los agentes de contraste para ultrasonido de acuerdo con la presente invención. En el caso en que se utilicen partículas líquidas, estas se pueden saturar con uno o más propelentes gaseosos.
Los propelentes de fluorocarburos y fluorohalocarburos adecuados pueden incluir clorotrifluorometano (Freón 11), diclorodifluorometano (Freón 12), diclorotetrafluoroetano, difluoroetano, hexafluoroetano, hexafluoropropano, pentafluoropropano, octafluoropropano, decafluorobutano, triclorotrifluoroetano, trifluoroetano, monoclorodifluoroetano, monoclorodifluorometano, trifluoropropano y similares, incluyendo sus mezclas.
Los propelentes de hidrocarburos adecuados, en combinación o individualmente, pueden incluir n-butano, isobutano, propano, metilbutano, pentano, ciclopropano y similares.
Los propelentes de éteres adecuados pueden incluir dimetiléter, etiléter, etilmetiléter, t-butilmetiléter, y similares, y sus mezclas.
Los gases comprimidos adecuados que se pueden utilizar como propelentes y para formar microburbujas pueden incluir dióxido de carbono, óxido nitroso, nitrógeno, helio, neón, argón, criptón, xenón, etc.
Alternativamente, el aerosol se puede producir utilizando un atomizador o nebulizador adecuado.
Las partículas del aerosol de acuerdo con la invención generalmente son menores que aproximadamente 25 micrómetros en tamaño. En realizaciones preferidas, las partículas son lo suficientemente pequeñas como para penetrar profundamente en los pulmones de modo que atraviesen fácilmente la membrana alveolar pulmonar hacia la sangre pulmonar. Las partículas preferidas se encuentran en un intervalo de tamaño de aproximadamente 0,1-10 micrómetros en tamaño, más preferentemente menores que aproximadamente 4 micrómetros en tamaño. En realizaciones particularmente preferidas, el aerosol está compuesto de partículas comprendidas en un intervalo de tamaño de aproximadamente 0,1-3 micrómetros, para ser transportado hacia los sacos alveolares de los pulmones.
De acuerdo a un aspecto de la invención para uso en ultrasonido, las partículas inhaladas se utilizan como transportadoras de precursores de gas o de progenitores de microburbujas. La inhalación de precursores de gas o de progenitores de microburbujas es, con diferencia, más eficiente en base a la concentración que la inhalación de un gas per se, según lo propuesto en la solicitud de PCT por Vanderripe previamente citada.
En realizaciones preferidas, las partículas de la presente invención para uso en ultrasonido forman microburbujas en la sangre del mamífero tras entrar en la sangre a través de los pulmones del mamífero. Las microburbujas formadas en la sangre del mamífero son capaces de mejorar una imagen del mamífero generada ultrasónicamente.
Las microburbujas adecuadas deben ser lo suficientemente pequeñas como para no causar embolia en el mamífero en el que se formen.
Las microburbujas que mejoran la imagen del ultrasonido, generalmente, son menores que aproximadamente 15 micrómetros en tamaño, y preferentemente son en su mayoría de aproximadamente 8 micrómetros en tamaño o menores. Las microburbujas que son más grandes en tamaño que aproximadamente 8 micrómetros, generalmente, son demasiado grandes como para pasar a través de los lechos capilares de los pulmones. Una discusión del efecto del tamaño de la microburbuja en agentes de contraste inyectables para ultrasonido, se puede encontrar en PCT International Publication Nº WO 93/058.19 de Steven C. Quay, que reivindica la prioridad de los números de serie de EE.UU. 07/761.311 (presentada el 17 de septiembre de 1991) y 07/893.657 (presentada el 5 de junio de 1992).
En las realizaciones particularmente preferidas de la presente invención, los microburbujas formadas en la sangre del mamífero están en su mayoría dentro del intervalo de tamaño de aproximadamente 0,5-8 micrómetros, más preferentemente dentro del intervalo de tamaño de aproximadamente 1-7 micrómetros.
De acuerdo con un aspecto de la invención, las partículas liberan microburbujas que mejoran el contraste de ultrasonido al entrar en la sangre del mamífero después de la inhalación. Una partícula que comprende principalmente peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) diluido (por ejemplo, aproximadamente 0,1-3% en peso), o progenitor de peróxido de hidrógeno, es un ejemplo. Cuando se suministra intravenosamente, Wang, et al. en Chin. Med. J. 1979; 92, 595-599; y en Chin. Med. J. 1979; 92, 693-702 y más tarde Gaffney, et al. en Am. J. Cardiol. 1983, 52, 607-609 han demostrado el uso de peróxido de hidrógeno diluido (0,1-3%, 0,5 hasta 2,0 mL) para producir microburbujas de oxígeno gaseoso en contacto con las oxidasas y peroxidasas de la sangre, para producir sin complicaciones opacificación densa de la cavidad derecha del corazón. Las partículas de peróxido de hidrógeno diluido transportadas a través de los pulmones hacia la circulación pulmonar, igualmente presentan opacificación ultrasónica.
El peróxido de hidrógeno también se puede suministrar como un adjunto para radioterapia en el tratamiento de neoplasmas del mamífero.
En una realización preferida, las partículas de aerosol son líquidas y las microburbujas formadas en la sangre están compuestas de un gas. Los gases de microburbujas adecuados para el uso de acuerdo con la presente invención están descritos en la previamente citada PCT International Publication Nº WO 93/058.19, e incluyen fluorocarburos tales como decafluorobutano y perfluoropentano. Los líquidos orgánicos que pueden ser adecuados para el uso en la presente invención están descritos en PCT International Publication Nº WO 89/069.78 y en la Solicitud de Patente Europea Nº 0.441.468.A2.
La invención utiliza un cambio de fase líquido-gas, en el que las partículas de aerosol líquidas permanecen en una disolución líquida o en una disolución líquida saturada de gas que atraviesa la membrana alveolar pulmonar hacia la sangre pulmonar, y a partir de entonces se libera un volumen suficiente de microburbujas debido a un incremento en la temperatura de las partículas del líquido hasta la temperatura corporal, al entrar en la sangre.
Las partículas de aerosol son líquidas. El líquido puede ser una disolución viscosa, por ejemplo, por inclusión de uno o más potenciadores de viscosidad tal como el sorbitol. El uso de líquidos viscosos puede reducir la velocidad a la que se disuelven las microburbujas en la sangre y se disipan. Las partículas liquidas del aerosol pueden incluir además uno o más de los siguientes tipos de componentes: electrolitos isotónicos tales como el NaCl, líquidos transportadores hidrófobos tales como el aceite de soja, tensioactivos tales como el Tween 20, agua y potenciadores de la permeabilidad tales como dimetilsulfóxido (DMSO) o
1-dodecilcilazacicloheptan-2-ona (Azona) y/o etanol.
En realizaciones en las que el agente de contraste forma microburbujas en la sangre que mejoran la imagen del ultrasonido, se lleva a cabo un escáner de formación de imagen sometiendo al menos una parte del mamífero que contiene las microburbujas a un escáner de ultrasonido, para así obtener una imagen mejorada de dicha parte del mamífero, generada ultrasónicamente.
De acuerdo con ciertos aspectos de la presente invención, se proporcionan aerosoles de agentes de contraste para MRI, tales como quelatos de metales adecuados. Los quelatos de metales del aerosol pueden incluir metales seleccionados del grupo formado por miembros de las series de lantánidos con número atómico 57-70, y miembros de los metales de transición que presentan un número atómico seleccionado del grupo formado por 21-29, 42 y 44.
Generalmente, tales agentes de contraste para MRI incluirán además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de agentes de contraste para MRI de tipo quelatos de metales paramagnéticos incluyen
Gd(DTPA)^{2-}: gadolinio(III)-dietilentriamina-N,N,N', N'',N''-pentaacetato; Gd(DTPA)-BMA: gadolinio(III)-dietilentriamina-N,N,N',N'',N''-pentaacetato-bis(metilamida); Di(DTPA)^{2-}: Disprosio(III)-dietilentriamina-N,N,N',N'',N''-pentaacetato; GD(DOTA
\hbox{) ^{-} :}
gadolinio(III)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N'',N''-tetraacetato; Mn(CDTA)^{2-}: manganeso(II)-trans-1,2-ciclohexilendinitrilotetraacetato; Mn(NOTA)^{-}: manganeso(II)-1,4,7-triazaciclonoano-N,N',N''-triacetato; MN(EDTA)^{2-}: manganeso(II)-etilendiaminotetraacetato; Mn(HEDTA)^{-}: manganeso(II)-hidroxietiletilendiaminotriacetato; Fe(EHPG): hierro(III)-N,N'-etilenbis(2-hidroxifenilglicina) etilendiamina; FE(HBED): hierro(III)-N,N'-bis(2-hidroxibencil)etilendiaminodiacetato, y similares.
Los agentes para MRI preferidos son quelatos de gadolinio, hierro o manganeso.
Los agentes para MRI adecuados también pueden incluir radicales nitróxido, otros radicales estabilizados u oxígeno gaseoso. Los radicales libres orgánicos estables incluyen DOXYL: (4,4-dimetil-3-oxazolidiniloxi, radical libre); PROXYL: (2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-1-oxil, radical libre, como un ejemplo ácido 2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-1-oxil-3-carboxílico); TEMPO: (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre, como un ejemplo ácido 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidin-1-oxil-4-carboxílico), y similares.
Las partículas del aerosol también pueden comprender una disolución o una suspensión de hidrocarburos altamente fluorados para la formación de imágenes por resonancia magnética de núcleos F^{19}. Tales agentes de contraste para MRI F^{19} pueden incluir formulaciones biocompatibles de perfluorocarburos, tal como bromuro de perfluorooctilo y similares.
Las partículas que contienen agentes de contraste para MRI además pueden incluir una sustancia que aumente la permeabilidad del tejido pulmonar tal como DMSO, Azona y/o etanol. Tales sustancias que incrementan la permeabilidad facilitan el suministro de concentraciones suficientes de agente de contraste hacia la sangre pulmonar para mejorar la formación de imágenes de órganos tales como el hígado, el bazo, el corazón, etc.
Cuando el agente de contraste de la invención es un agente de contraste óptico, éste puede proporcionar contraste óptico positivo o negativo. Se lleva a cabo un escáner de la imagen sometiendo al menos una parte de dicho mamífero que contiene dicho agente a un escáner óptico utilizando radiación electromagnética, para obtener una imagen óptica mejorada de dicha parte de dicho mamífero. Los agentes de contraste ópticos de acuerdo con la invención pueden comprender colorantes ópticos adecuados, tales como colorantes absorbentes de rem y sensibles a voltaje que son seguros para la administración in vivo. Tales colorantes se pueden seleccionar del grupo formado por cianinas, merocianinas, oxonoles, colorantes de estirilo, y similares. Uno de tales colorantes es oxazolona de merocianina. Las partículas pueden comprender una disolución o una suspensión de un agente de contraste óptico, y además pueden comprender una sustancia que incremente la permeabilidad, tal como dimetilsulfóxido, 1-dodecilcilazacicloheptan-2-ona (Azona) y/o etanol.
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, que no se pretende que sean limitantes.
Ejemplo 1
Se disolvió clorotrifluorometano (Freón 11) en dimetilsulfóxido (DMSO) con tensioactivo Tween 20. La disolución así formada permaneció, como un líquido claro, estable a temperatura ambiente en un vial taponado. La disolución produjo un enrojecimiento visible de burbujas muy pequeñas cuando se vertió en agua desionizada a 37ºC o en agua salina a temperatura ambiente. Esta disolución de DMSO exhibió mayor densidad que la del agua o la de la salina, y rápidamente cayó al fondo del vial que contenía la mezcla. Incluso varios minutos después de combinar bien con agua a 37ºC o bien con la salina, la posterior agitación ligera produjo una producción visible adicional de burbujas de gas.
Ejemplo 2
Se forma un agente de contraste para ultrasonido, según se describe en el Ejemplo 1, en un aerosol y se inhala por un paciente para transmitir el agente a través de los pulmones del paciente hacia la sangre del paciente, en la que el agente forma microburbujas que mejoran la imagen del ultrasonido en la sangre. A continuación, se somete al paciente a un escáner de ultrasonido, para obtener una imagen mejorada del paciente, generada ultrasónicamente, principalmente del corazón.
Ejemplo 3
Se aspiró una disolución al 3% de peróxido de hidrógeno hacia una membrana intestinal, mediante un atomizador de propelente de fluorocarburo. La membrana se colocó en una disolución salina normal a 37ºC que contenía aproximadamente 1% de sangre canina heparinizada. Se observó la formación de microburbujas sobre la superficie exterior de la membrana en menos de un minuto. La aplicación de un aerosol de agua desionizada produjo microburbujas no discernibles.
Ejemplo 4
Se inhala por un paciente un aerosol de peróxido de hidrógeno al 0,2%, según se describe en el Ejemplo 3, para transmitir el agente a través de los pulmones del paciente hacia la sangre del paciente, en la que el agente forma microburbujas de oxígeno que mejoran la imagen de ultrasonido en la sangre. A continuación, se somete al paciente a un escáner por ultrasonido, para obtener una imagen mejorada del paciente, generada ultrasónicamente, principalmente del corazón.
Ejemplo 5
Se inhala por un paciente un aerosol de N,N''-bis(N-(2-metoxietil)-carbamoilmetil) dietilentriamina-N-N',N'-triacetato-gadolinio(III) en dimetilsulfóxido y agua, para trasmitir el agente a través de los pulmones del paciente hacia la sangre del paciente, en la que el agente que mejora el contraste se suministra a la sangre. A continuación, se somete al paciente a un escáner por resonancia magnética, para obtener una imagen mejorada del área particular de interés del paciente.
Ejemplo 6
Se inhala por un paciente un aerosol que contiene oxazolona de merocianina, para transmitir el agente a través de los pulmones del paciente hacia la sangre del paciente, en la que el agente que mejora el contraste se suministra a la sangre. A continuación, se somete al paciente a un escáner óptico, para obtener una imagen mejorada del área particular de interés del paciente.

Claims (8)

1. Un agente de contraste para la formación de imágenes de una parte no pulmonar de un mamífero, que comprende un aerosol que incluye partículas que son capaces de entrar en la sangre del mamífero mediante la inhalación de dicho aerosol hacia un pulmón del mamífero, en el que dichas partículas, al introducirse en la sangre de dicho mamífero tras la inhalación por dicho mamífero, son capaces de formar un medio de contraste en dicha sangre, cuyo medio de contraste es capaz de ser transportado a una parte no pulmonar de dicho mamífero, y es capaz de mejorar las imágenes de dicha parte no pulmonar de dicho mamífero, caracterizado por que dichas partículas comprenden un líquido sustancialmente libre de burbujas a una temperatura de aproximadamente 20ºC, y por que dicho líquido forma microburbujas cuando la temperatura de dicho líquido se incrementa hasta aproximadamente 37ºC.
2. El agente de contraste para ultrasonido de la reivindicación 1, en el que dichas microburbujas comprenden al menos un miembro seleccionado del grupo formado por gases de fluorocarburos, gases de fluorohalocarburos, gases de hidrocarburos, éteres volátiles y sus mezclas.
3. El agente de contraste de la reivindicación 1, en el que dichas partículas comprenden aproximadamente 0,1-3% en peso de peróxido de hidrógeno.
4. El agente de contraste de la reivindicación 1, en el que dichas partículas además comprenden una sustancia que mejora la permeabilidad.
5. El agente de contraste de la reivindicación 4, en el que dicha sustancia que mejora la permeabilidad se selecciona del grupo formado por dimetilsulfóxido, 1-dodecilcilazacicloheptan-2-ona y etanol.
6. El agente de contraste de la reivindicación 3, en el que dichas partículas además comprenden al menos un miembro seleccionado del grupo formado por hidrocarburos, fluorocarburos y fluorohalocarburos.
7. El agente de contraste de la reivindicación 3, en el que dichas partículas además comprenden al menos un gas propelente.
8. El agente de contraste de la reivindicación 3, en el que dichas partículas están saturadas con dióxido de carbono.
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