ES2209962T3

ES2209962T3 - Metodo para mezclar un agente de contraste que contiene gas con un medio de inyeccion antes de la administracion mediante infusion continua.

Info

Publication number: ES2209962T3
Application number: ES00956668T
Authority: ES
Inventors: Ingrid Henriksen; Tore Omtveit; Vera Kasparkova; Anne Kjersti Fahlvik
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2020-08-25
Also published as: ATE254480T1; DE60006683T2; AU770389B2; US20020197211A1; GB9920392D0; AU6854000A; JP4305603B2; DE60006683D1; CN1382063A; US7597877B2; EP1206286B1; KR20020062916A; JP2003508126A; EP1206286A1; WO2001015742A1; CA2383095A1; CN1182875C

Abstract

Un método de mezclamiento de un agente de contraste que contiene gases con un medio de inyección antes de la administración a un sujeto mediante infusión intravenosa continua, en el que dicho agente de contraste se administra controladamente desde el extremo superior o inferior de un recipiente de administración colocado esencialmente en posición vertical y, subsecuentemente, se mezcla con el medio de inyección.

Description

Método para mezclar un agente de contraste que contiene gas con un medio de inyección antes de la administración mediante infusión continua.

Esta invención se refiere a un aparato y a un método de mezclamiento de un agente de contraste diagnóstico que contiene gases con un medio de inyección antes de la administración controlada y sustancialmente en situación de equilibrio a un sujeto mediante infusión intravenosa continua.

En el campo de la ultraecografía, es bien conocido que los agentes de contraste que comprenden dispersiones de microburbujas de gases son, particularmente, eficaces reflectantes de los ultrasonidos en virtud de la baja densidad y facilidad de compresión de las microburbujas. Tales dispersiones de microburbujas, si se establecen apropiadamente, pueden permitir la visualización eficaz de ultrasonidos del, por ejemplo, sistema vascular y la microvasculatura tisular, frecuentemente, a dosis ventajosamente bajas del agente de contraste.

Los medios de contraste que contienen gases también son conocidos por ser eficaces en el diagnóstico por imagen mediante resonancia magnética (MR, abreviadamente en inglés "magnetic resonance"), por ejemplo, como agentes de contraste sensibles que actuarán para reducir la intensidad de señal MR. Los medios de contraste que contienen oxígeno también representan agentes de contraste de MR paramagnética potencialmente útiles.

En el campo de los gases de diagnóstico por imagen de rayos X, tales como dióxido de carbono, pueden usarse como agentes de contraste intravasculares. Además, se ha propuesto el uso de gases radiactivos, por ejemplo, isótopos radiactivos de gases inertes tales como el xenón, en la gammagrafía, por ejemplo, para el diagnóstico por imagen de las acumulaciones de sangre.

Normalmente, los agentes de contraste por ultrasonidos que contienen gases se administran intravenosamente en forma de una dosificación rápida única o múltiple, que conduce a una rápida y pronunciada, pero relativamente corta, elevación de la intensidad de la reflexión con respecto al tejido y órganos perfundidos con sangre a medida que la dosis rápida se mezcla con la sangre de alrededor y es portada por medio del sistema circulatorio. Por tanto, una gráfica de la intensidad de la reflexión frente al tiempo muestra un pico de alta intensidad y relativamente estrecho; normalmente, las medidas de reflexión se hacen durante la existencia de este pico, aunque esto puede dar lugar a problemas en, por ejemplo, el diagnóstico por imagen de tejidos y órganos más profundos en los que la alta reflexión de los tejidos suprayacentes puede provocar un sombreado expresivo durante el periodo del pico.

Como se discute en el documento WO-A-9748337, los artefactos de diagnóstico tales como el sombreado pueden reducirse controlando la velocidad de administración del agente de contraste y/o administrando un medio de inyección tal como la solución salina normal después de la administración del agente de contraste. Se sugieren velocidades de administración del agente de contraste de 1-8 x 10^{6} vesículas/kg-s o 1 x 10^{-7} a 3 x 10^{-3} centímetros cúbicos de gas/kg-s y velocidades de inyección de 0,01-2,4 ml/s; típicamente, el agente de contraste se administra a lo largo de un periodo de 5-20 segundos y cualquier inyección subsecuente es, típicamente, administrada a lo largo de un periodo en el intervalo de 10 segundos a 10 minutos.

La infusión intravenosa continua de agentes de contraste por ultrasonidos, por ejemplo, a lo largo de un periodo en el intervalo de un minuto a una hora, es de interés potencial porque puede permitir la administración del agente de contraste a una velocidad que minimice los artefactos de diagnóstico tales como el sombreado y puede alargar la ventana de tiempo útil para el diagnóstico por imagen más allá de la relativamente corta duración del pico de reflexión que resulta del paso de una dosis rápida del agente de contraste.

De este modo, por ejemplo, Albrecht y col., en Radiology 207, págs. 339-347 (1998) indican que el uso de la infusión intravenosa y continua de agente de contraste para proporcionar un aumento prolongado de las señales Doppler es ventajoso porque puede permitir la conclusión de procedimientos de diagnóstico por imagen prolongados tales como los estudios de las arterias renales o de las venas periféricas de las piernas y puede optimizar la eficacia de la dosis de los agentes de contraste así como reducir los artefactos por saturación.

La administración de agentes de contraste mediante infusión intravenosa también puede ser útil en procedimientos basados en el diagnóstico por imagen del agente de contraste en la fase de recirculación después del mezclamiento con la acumulación de sangre, como se describe en el documento WO-A-9908714.

Un problema con la infusión intravenosa continua de agentes de contraste para el diagnóstico que contienen gases surge de la tendencia de los componentes que contienen gases tales como las microburbujas a flotar, ya que esto puede conducir a una heterogeneidad formada dentro de los recipientes tales como jeringuillas accionadas mecánicamente que pueden usarse para administrar el agente de contraste. Por ejemplo, esto puede conducir a un aumento en la concentración de microburbujas en la parte superior de tal recipiente y/o a cambios en la distribución del tamaño que suceden en diversos puntos dentro del recipiente ya que las microburbujas más grandes flotan más rápidamente que las microburbujas más pequeñas.

Se propone una posible solución a este problema en el documento WO-A-9927981, que describe sistemas de inyección accionados mecánicamente que comprenden una jeringuilla sometida a movimiento rotacional o de balanceo para mantener la homogeneidad en los contenidos de la misma. En las realizaciones específicas, el cilindro de la jeringuilla se coloca horizontalmente en contacto con ruedas o soportes movibles que son capaces de hacer rotar alternativamente a la jeringuilla en direcciones opuestas, aproximadamente en su eje longitudinal (es decir, horizontal).

Se apreciará que la incorporación de tales medios rotacionales o de otro tipo de agitación en el aparato accionador de la jeringuilla complica, necesariamente, el diseño y aumenta significativamente el coste de tales aparatos, por lo que hay una necesidad actual de aparatos que permitan la infusión intravenosa continua de agentes de contraste por ultrasonidos que contienen gases u otras dispersiones de segregación por gravedad mientras se mantiene la homogeneidad sustancial del agente de contraste o de la otra dispersión.

La presente invención se basa en el hallazgo de que puede conseguirse la administración controlada de una dispersión de segregación por gravedad sustancialmente homogénea mediante un procedimiento de infusión intravenosa en el que la dispersión se administra desde un extremo superior o inferior de un recipiente de administración colocado esencialmente en posición vertical, por ejemplo, una jeringuilla, tubo u otro depósito de forma cilíndrica y se mezcla con un medio de inyección antes de la administración a un sujeto.

Usando un recipiente de administración cilíndrico, tal como una jeringuilla, colocado esencialmente en posición vertical, en oposición a la orientación horizontal normalmente empleada en los dispositivos de administración tales como los accionadores de jeringuillas, la altura de la muestra en dispersión en el recipiente se aumenta mucho, extendiéndose, de este modo, la distancia a lo largo de la cual puede ocurrir la segregación por gravedad. Puesto que las porciones dispersadas de relativamente baja densidad, tales como las microburbujas u otros componentes que contienen gases de un tamaño dado se elevarán a lo largo del vehículo líquido a una velocidad constante, esto reducirá significativamente los efectos de la separación por flotación y, de este modo, mejorará el control de la dosis a lo largo de un período de tiempo dado. Se aplican consideraciones similares a las dispersiones de micropartículas de relativamente alta densidad, gotas en emulsión, etc. que tienden a sedimentarse a lo largo del tiempo.

La co-administración de la dispersión con un medio de inyección mezclado aumenta, adicionalmente, la homogeneidad del producto, por ejemplo, reduciendo el tiempo de residencia de la dispersión en el tubo de conexión, etc. reduciéndose, de este modo, la susceptibilidad a la segregación por gravedad. El mezclamiento con el medio de inyección también permite un control particularmente eficaz de la administración de la dispersión ya que las velocidades de flujo de tanto la dispersión como el medio de inyección pueden controlarse independientemente.

El mezclamiento de la dispersión con el medio de inyección casi inmediatamente antes de la administración a un sujeto es particularmente ventajoso en la administración de dispersiones tales como los agentes de contraste que contienen microburbujas de gases, que muestran, frecuentemente, inestabilidad si se guardan en la forma diluida, por ejemplo, si se diluyen antes de la transferencia a una jeringuilla u otro recipiente de administración.

Además, cuando la administración es mediante inyección intravascular (por ejemplo, intravenosa), la coadministración del medio de inyección mezclado en un sitio único de inyección ayuda en el mantenimiento de una ruta de inyección abierta independiente del flujo de la dispersión y de las variaciones locales del flujo de sangre.

De este modo, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método de mezclamiento de un agente de contraste que contiene gases con un medio de inyección antes de la administración a un sujeto mediante infusión intravenosa continua, en el que dicho agente de contraste se administra controladamente desde un extremo superior o inferior de un recipiente de administración colocado esencialmente en posición vertical, por ejemplo, una jeringuilla y, subsecuentemente, se mezcla con un medio de inyección antes de la administración a un sujeto.

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona un aparato útil en la administración de un agente de contraste que contiene gases, mediante infusión intravenosa continua, comprendiendo dicho aparato (i) un dispositivo de administración adaptado para retener un recipiente de administración que contiene un agente de contraste en una posición esencialmente vertical y para expeler controladamente el agente de contraste desde un extremo superior o inferior de dicho recipiente; (ii) medios de mezclamiento adaptados para llevarse a cabo el mezclamiento de dicho agente de contraste expelido con un medio de inyección y (iii) medios de conducción adaptados para conducir dichos agente de contraste y medio de inyección mezclados a un dispositivo de administración.

El término "esencialmente vertical", tal como se usa en el presente documento, significa que el eje longitudinal del recipiente de administración debe colocarse dentro de los, aproximadamente, 30º de la vertical, preferentemente, dentro de los 15º y, más preferentemente, dentro de los 5º de la vertical. El recipiente puede colocarse para la administración de la dispersión a partir de su extremo superior o bien inferior, es decir, para la administración hacia arriba o hacia abajo, respectivamente.

En el caso de los agentes de contraste que comprenden una fase dispersada de relativamente baja densidad, la flotación tal como puede ocurrir durante la administración de los agentes de contraste conducirá a una reducción en la concentración de la fase dispersada a medida que continúa la administración en el caso en el que el recipiente de administración se coloque para la administración hacia arriba y a un descenso correspondiente en la concentración en el caso en el que el recipiente de administración se coloque para la administración hacia abajo. Se apreciará que lo inverso se aplicará para los agentes de contraste que comprenden una fase dispersada de relativamente alta densidad que es susceptible de sedimentación. Tales cambios en la concentración pueden, si se desea, contrarrestarse mediante el ajuste apropiado de las velocidades a las que se coadministran los agentes de contraste y el medio de inyección. Adicional o alternativamente, el recipiente de administración puede invertirse en una etapa adecuada durante la infusión intravenosa.

Se prefiere que el recipiente de administración esté colocado para que la dirección del flujo del volumen de los agentes de contraste durante la expulsión sea la misma que la dirección de segregación de la fase dispersada, ya que esto ayudará a contrarrestar la formación de gradientes de concentración de la fase dispersada dentro de los agentes de contraste durante la administración. De este modo, en el caso de los agentes de contraste que contienen gases en los que la fase dispersada es susceptible de flotar, se prefiere el uso de recipientes de administración colocados para la administración hacia arriba.

Los dispositivos de administración que pueden usarse en los aparatos de acuerdo con la invención, incluyen medios de accionamiento de la jeringuilla tales como sistemas de inyección automatizada, en los que el émbolo de la jeringuilla se acciona controladamente mediante un mecanismo automático apropiado, por ejemplo, un tornillo de rosca helicoidal o una varilla de empuje alimentado y controlado eléctricamente.

El agente de contraste que contiene gases puede administrarse a una velocidad en el intervalo de 0,001-0,5 ml/minuto, preferentemente, 0,01-0,25 ml/minuto y puede seleccionarse tomando en consideración factores tales como la concentración de gases y, en el caso de estudios por ultrasonido, el grado deseado de atenuación. La velocidad de la infusión intravenosa dependerá del peso corporal del sujeto y, típicamente, será, aproximadamente, 0,06 \mul/kg/hora. Tales agentes de contraste pueden, por ejemplo, administrarse a lo largo de un período de infusión intravenosa de hasta una hora, típicamente, durante un período de 15-20 minutos; la distribución in vivo en situación de equilibrio del agente de contraste se conseguirá, típicamente, después de 1-2 minutos.

El medio de inyección puede ser cualquier líquido biocompatible apropiado, pero, preferentemente, es solución salina normal (es decir, 0,9%). Por ejemplo, puede administrarse mediante flujo gravitacional usando medios de control de la velocidad de flujo apropiados o puede administrarse usando una bomba controlada. Se ha encontrado que las velocidades de flujo de 0,5-2 ml/minuto son apropiadas aunque también pueden ser útiles velocidades de flujo mayores, por ejemplo, hasta 5 ml/minuto.

El mezclamiento del agente de contraste y el medio de inyección puede, por ejemplo, llevarse a cabo en un conector de tres vías, por ejemplo, una pieza en T, una pieza en Y o un grifo tal como una llave de paso de tres vías, que también está conectado a través de un tubo apropiado a un dispositivo de administración, por ejemplo, un dispositivo de inyección tal como una aguja o un catéter. Se prefiere que las conexiones se mantengan en un mínimo y que se hagan usando tubos de bajo volumen para minimizar el tiempo de tránsito del agente de contraste y minimizar, de este modo, la posible segregación de la fase dispersada.

Los gases que pueden estar presentes en los agentes de contraste que contienen gases administrados de acuerdo con la invención incluyen cualquier sustancia biocompatible, incluyendo mezclas, que estén, al menos parcialmente, por ejemplo, sustancial o completamente, en forma gaseosa o de vapor a la temperatura normal del cuerpo humano de 37ºC. De este modo, los gases representativos incluyen el aire; nitrógeno; oxígeno; dióxido de carbono; hidrógeno; gases inertes tales como helio, argón, xenón o criptón; fluoruros de azufre tales como hexafluoruro de azufre, decafluoruro de diazufre o pentafluoruro de trifluorometilazufre; hexafluoruro de selenio; silanos opcionalmente halogenados tales como metilsilano o dimetilsilano; hidrocarburos de bajo peso molecular (por ejemplo, que contengan hasta 7 átomos de carbono), por ejemplo, alcanos tales como metano, etano, un propano, un butano o un pentano, cicloalcanos tales como ciclopropano, ciclobutano o ciclopentano, alquenos tales como etileno, propeno, propadieno o un buteno y alquinos tales como acetileno o propino; éteres tales como éter dimetílico; cetonas; ésteres; hidrocarburos de bajo peso molecular halogenados (por ejemplo, que contengan hasta 7 átomos de carbono) y mezclas de cualquiera de los anteriores. De modo ventajoso, al menos algunos de los átomos de halógeno de los gases halogenados son átomos de flúor; de este modo, los gases de hidrocarburos halogenados biocompatibles pueden, por ejemplo, seleccionarse del bromoclorodifluorometano, clorodifluorometano, diclorodifluorometano, bromotrifluorometano, clorotrifluorometano, cloropentafluoroetano, diclorotetrafluoroetano, clorotrifluoroetileno, fluoroetileno, fluoruro de etilo, 1,1-difluoroetano y perfluorocarburos. Los perfluorocarburos representativos incluyen perfluoroalcanos tales como perfluorometano, perfluoroetano, perfluoropropanos, perfluorobutanos (por ejemplo, perfluoro-n-butano, mezclado opcionalmente con otros isómeros tales como perfluoro-iso-butano), perfluoropentanos, perfluorohexanos o perfluoroheptanos; perfluoroalquenos tales como perfluoropropeno, perfluorobutenos (por ejemplo, perfluorobut-2-eno), perfluorobutadieno, perfluoropentenos (por ejemplo, perfluoropent-1-eno) o perfluoro-4-metilpent-2-eno; perfluoroalquinos tales como perfluorobut-2-ino; y perfluorocicloalcanos tales como perfluorociclobutano, perfluorometilciclobutano, perfluorodimetilciclobutanos, perfluorotrimetilciclobutanos, perfluorociclopentano, perfluorometilciclopentano, perfluorodimetilciclopentanos, perfluorociclohexano, trifluorometilciclohexano o perfluorocicloheptano. Otros gases halogenados incluyen el cloruro de metilo, cetonas fluoradas (por ejemplo, perfluoradas) tales como perfluoroacetona y éteres fluorados (por ejemplo, perfluorados) tales como el éter perfluorodietílico. El uso de los gases perfluorados, por ejemplo, hexafluoruro de azufre y perfluorocarburos tales como perfluoropropano, perfluorobutanos, perfluoropentanos y perfluorohexanos puede ser particularmente ventajoso en vista de la gran estabilidad reconocida de las microburbujas que contienen tales gases en la corriente sanguínea. Otros gases con características fisicoquímicas que provocan que formen microburbujas altamente estables en la corriente sanguínea pueden ser análogamente útiles.

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Los ejemplos representativos de formulaciones de agentes de contraste que incluyen microburbujas de gas estabilizado (por ejemplo, al menos parcialmente encapsulado) mediante una membrana de superficie resistente a la coalescencia (por ejemplo gelatina, como se describe, por ejemplo, en el documento WO-A-8002365), mediante una proteína generadora de películas (por ejemplo una albúmina tal como la seroalbúmina humana, como se describe, por ejemplo, en los documentos US-A-4718433, US-A-4774958, US-A-4844882, EP-A-0359246, WO-A-9112823, WO-A-9205806, WO-A-9217213, WO-A-9406477, WO-A-9501187 o WO-A-9638180), mediante una sustancia polimérica (por ejemplo un polímero biodegradable sintético, como se describe en el documento EP-A-0398935; una membrana polimérica sintética, elástica e interfacial como se describe en el documento EP-A-0458745; un polialdehído biodegradable microparticulado como se describe en el documento EP-A-0441468; un derivado ácido N-dicarboxílico microparticulado de una imida policíclica de poliaminoácido como se describe en el documento EP-A-0458079 o un polímero biodegradable como se describe en los documentos WO-A-9317718 o WO-A-9607434), mediante una sustancia formadora de paredes no polimérica y no polimerizable (por ejemplo, como se describen el documento WO-A-9521631) o mediante un tensioactivo (por ejemplo un tensioactivo copolimérico por bloques de polioxietileno-polioxipropileno tal como un Pluronic; un tensioactivo polimérico como se describe en el documento WO-A-9506518 o un tensioactivo formador de películas tal como un fosfolípido como se describe, por ejemplo, en los documentos WO-A-9211873, WO-A-9217212, WO-A-9222247, WO-A-9409829, WO-A-9428780, WO-A-9503835 o WO-A-9729783). También pueden usarse formulaciones de agentes de contraste que comprenden microburbujas libres de gases seleccionados como se describe, por ejemplo, en el documento WO-A-9305819 o que comprenden una emulsión de líquido en líquido en la que el punto de ebullición de la fase dispersada está por debajo de la temperatura corporal del sujeto sometido a diagnóstico por imagen como se describe, por ejemplo, en el documento WO-A-9416739.

Otras formulaciones útiles de agentes de contraste que contienen gases incluyen sistemas sólidos que contienen gases, por ejemplo, micropartículas (especialmente, agregados de micropartículas) que tienen gases contenidos dentro de las mismas o asociados de otro modo con las mismas (por ejemplo, adsorbidos en la superficie de las mismas y/o contenidos dentro de sopladuras, cavidades o poros en las mismas como se describe, por ejemplo, en los documentos EP-A-0122624, EP-A-0123235, EP-A-0365467, WO-A-9221382, WO-A-9300930, WO-A-9313802, WO-A-9313808 o WO-A-9313809). Se apreciará que la capacidad de generar eco de tales agentes de contraste microparticulados puede derivar directamente del gas contenido/asociado y/o del gas (por ejemplo, microburbujas) liberado a partir de la sustancia sólida (por ejemplo, tras la disolución de la estructura microparticulada). La invención también puede ser útil en conjunción con sistemas de agentes de contraste a base de microesferas que comprenden un compuesto terapéutico como se describe en, por ejemplo, los documentos WO-A-9851284 y WO-A-9927981.

Preferentemente, las microburbujas de gas y otras sustancias que contienen gases tales como micropartículas tienen un tamaño medio inicial que no excede de 10 \mum (por ejemplo, 7 \mum o menos) para permitir el paso con libertad a través del sistema pulmonar después de la administración, por ejemplo, mediante una inyección intravenosa. Sin embargo, pueden emplearse microburbujas mayores que, por ejemplo, contienen una mezcla de uno o más gases relativamente solubles en la sangre o con capacidad de difusión de otro modo, tales como el aire, oxígeno, nitrógeno o dióxido de carbono con uno o más gases sustancialmente insolubles y sin capacidad de difusión tales como los perfluorocarburos. La difusión hacia fuera del contenido de gas soluble y con capacidad de difusión después de la administración provocará que tales microburbujas se encojan rápidamente hasta un tamaño que estará determinado por la cantidad de gas insoluble y sin capacidad de difusión presente y que puede ser seleccionado para permitir el paso de las microburbujas resultantes a través de los capilares del pulmón del sistema pulmonar.

Allí donde se emplean las formulaciones de agentes de contraste que contienen fosfolípidos de acuerdo con la invención, por ejemplo, en la forma de microburbujas de gases estabilizadas con fosfolípidos, los ejemplos representativos de fosfolípidos útiles incluyen lecitinas (es decir, fosfatidilcolinas), por ejemplo lecitinas naturales tales como la lecitina del vitelo de huevo o la lecitina de soja, lecitinas semisintéticas (por ejemplo, parcial o totalmente hidrogenadas) y lecitinas sintéticas tales como dimiristoilfosfatidilcolina, dipalmatoilfosfatidilcolina o diestearoilfosfatidilcolina; ácidos fosfatídicos; fosfatidiletanolaminas; fosfatidilserinas; fosfatidilgliceroles; fosfatidilinositoles; cardiolipinas; esfingomielinas; análogos fluorados de cualquiera de los anteriores; mezclas de cualquiera de los anteriores y mezclas con otros lípidos tales como el colesterol. Puede ser particularmente ventajoso el uso de fosfolípidos que comprenden predominantemente (por ejemplo, al menos el 75%) moléculas que llevan una carga neta global, por ejemplo, carga negativa, como, por ejemplo, en las fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilinositoles, ácidos fosfatídicos y/o cardiolipinas que se presentan naturalmente (por ejemplo, las derivadas de la soja o del vitelo de huevo), semi sintéticas (por ejemplo, parcial o totalmente hidrogenadas) y sintéticas como se describe, por ejemplo, en el documento WO-A-9729783.

Los ejemplos representativos de sustancias útiles en las micropartículas de agentes de contraste que contienen gases incluyen los carbohidratos (por ejemplo, hexosas tales como la glucosa, fructosa o galactosa; disacáridos tales como la sacarosa, lactosa o maltosa; pentosas tales como la arabinosa, xilosa o ribosa; ciclodextrinas \alpha, \beta y \gamma; polisacáridos tales como el almidón, almidón hidroxietilado, amilosa, amilopectina, glucógeno, inulina, pulullano, dextrano, carboximetildextrano, fosfato de dextrano, cetodextrano, aminoetildextrano, alginatos, quitina, quitosano, ácido hialurónico o heparina; y alcoholes azúcares incluyendo alditoles tales como manitol o sorbitol), sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro sódico), sales orgánicas (por ejemplo, citrato sódico, acetato sódico o tartratos sódico), agentes de contraste por rayos X (por ejemplo, cualquiera de los ácidos carboxílicos disponibles comercialmente y agentes de contraste no iónicos amídicos que contienen, típicamente, al menos, un grupo 2,4,6-triyodofenilo que tiene sustituyentes tales como carboxilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N-hidroxialquilcarbamoilo, acilamino, N-alquilacilamino o acilaminometilo en la posición 3 y/o 5, como en el ácido metrizoico, ácido diatrizoico, ácido yodotalámico, ácido yodoxaglícico, yodohexol, yodopentol, yodopamidol, yododixanol, yodopromida, metrizamida, yododipamida, yododipamida de meglumina, acetrizoato de meglumina y diatrizoato de meglumina), polipéptidos y proteínas (por ejemplo, gelatina o albúmina tal como seroalbúmina humana) y mezclas de cualquiera de los anteriores.

El método y el aparato de la invención pueden ser particularmente útiles para la infusión intravenosa de los agentes de contraste por ultrasonidos de nombres comerciales registrados conocidos como Levovist, Albunex, Optison, Definity, Imagent, Sonovue, Echogen, Sonogen y Sonazoid.

El método y el aparato de la invención también pueden ser útiles en los procedimientos de diagnóstico por imagen secuenciales, por ejemplo, en los que un paciente sufre un primer periodo de infusión intravenosa del agente de contraste y diagnóstico por imagen, seguidamente, se somete a estrés (por ejemplo, por medio de ejercicio o mediante la administración de un agente farmacológico de estrés tal como adenosina, dobutamina, dipiridamol o arbutamina) y sufre un segundo periodo de infusión intravenosa del agente de contraste y diagnóstico por imagen durante o después de este sometimiento a estrés.

Breve descripción de los dibujos

En los dibujos que se acompañan:

La figura 1 es una representación esquemática de una realización del aparato útil de acuerdo con la invención;

la figura 2 comprende una representación de la concentración de microburbujas frente al tiempo de infusión intravenosa en el sistema de ensayo in vitro que se describe en el ejemplo 6 de aquí en adelante y en un estudio comparativo usando una jeringuilla colocada en posición horizontal; y

la figura 3 comprende una representación de la capacidad de generación de eco frente al tiempo obtenida de acuerdo con los estudios in vivo que se describen en el ejemplo 15 de aquí en adelante.

En referencia a la figura 1 en más detalle, el accionador de la jeringuilla 1 (detalle no mostrado) se adapta para recibir la jeringuilla 2 colocada en posición vertical y accionar controladamente el émbolo de la jeringuilla 3 en una dirección hacia arriba para expeler la dispersión 4 a través de la salida de administración 5 en el extremo superior de la jeringuilla. La llave de paso de tres vías 6 conecta la salida 5 y la alimentación 7 de la minibolsa 8 de infusión intravenosa de solución salina para conducir el tubo 9 que se conecta a través del cierre Luek 10 con la línea de alimentación de la infusión intravenosa 11, que a su vez puede conectarse con una aguja o catéter de inyección (no mostrados). La velocidad de flujo de la dispersión es controlable mediante el ajuste del accionador de la jeringuilla 1. La velocidad de flujo de la solución salina desde la minibolsa 8 es controlable mediante el ajuste de una o más llaves de paso 6, válvulas 12 y de la altura de la minibolsa.

Preparación 1 Microburbujas de perfluorobutano encapsuladas en fosfatidilserina hidrogenada

Se homogeneizaron en línea la fosfatidilserina hidrogenada (5 mg/ml en una solución de propilenglicol 1% p/p en agua purificada) y el gas perfluorobutano a 7800 rpm y ca. 40ºC para proporcionar una dispersión de microburbujas blanca y cremosa. La dispersión se fraccionó para eliminar sustancialmente las microburbujas que estuvieran por debajo del tamaño (<2 \mum) y el volumen de la dispersión se ajustó hasta la concentración de microburbujas deseada. Seguidamente, se añadió sacarosa hasta una concentración de 92 mg/ml. Se llenaron viales de 10 ml de culo plano especialmente diseñados para la liofilización con porciones de 2 ml de la dispersión resultante y se liofilizaron los contenidos para proporcionar una torta porosa blanca. Seguidamente, se llenó la cámara de liofilización con perfluorobutano y los viales se sellaron. A no ser que se indique de otro modo, se añadieron 2 ml de agua al vial que contenía el producto liofilizado antes del uso y los contenidos se agitaron con la mano durante varios segundos, proporcionándose una dispersión de microburbujas de perfluorobutano con una concentración que varía de 5 a 20 x 10^{8} microburbujas/ml (7-13 \mul/ml).

Ejemplos 1-6

Estudios in vitro

Los contenidos de los viales preparados como en la preparación 1 se mezclaron con agua (5 ml) de una jeringuilla y se agitaron suavemente con la mano para proporcionar dispersiones de microburbujas de perfluorobutano con una concentración de microburbujas de, aproximadamente, 3 \mul/ml (ejemplos 1 a 5). En el procedimiento del ejemplo 6, los contenidos de tres viales se mezclaron, cada uno de ellos, con 2 ml de agua y, seguidamente, las dispersiones resultantes se mezclaron. Cada una de las dispersiones de microburbujas obtenidas de este modo se extrajo hacia una jeringuilla, que estaba colocada en posición vertical en una bomba de jeringuilla en módulo DPC y conectada a un tubo de extensión de bajo volumen equipado con una llave de paso de tres vías y un conjunto de administración para la administración de solución salina normal desde una minibolsa de infusión intravenosa, como se muestra en la figura 1. La velocidad de la bomba de la jeringuilla y la velocidad de la solución salina se variaron como se muestra en la tabla 1, que también registra las concentraciones de microburbujas calculadas y observadas y los periodos observados a lo largo de los cuales se mantuvo la infusión intravenosa en situación de equilibrio (medidos como cronometrajes a partir del comienzo de la infusión intravenosa).

TABLA 1

1

La figura 2 muestra una representación de la concentración de microburbujas (expresada como porcentaje de la concentración inicial) frente al tiempo tal como se determinó en el procedimiento del ejemplo 6. Para comparar, también se muestran la variación de la concentración de microburbujas con el tiempo determinada usando un procedimiento equivalente con una jeringuilla colocada en posición horizontal. Puede verse fácilmente que en el procedimiento de acuerdo con la invención se mantiene una concentración de microburbujas sustancialmente en equilibrio mientras que en el ensayo comparativo la concentración de microburbujas desciende rápidamente a medida que continúa la infusión intravenosa.

Se apreciará que la longitud de la ventana de administración se acortará a velocidades mayores de la bomba de la jeringuilla dado un volumen fijo de agente de contraste presente en una jeringuilla.

Ejemplos 7-14

Estudios in vitro

Para demostrar la posibilidad de ajustar la dosis de microburbujas en diferentes procedimientos de infusión intravenosa, se realizó un estudio de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 6 anterior, usando una velocidad de infusión intravenosa de la solución salina de 2 ml/minuto mientras variaba la velocidad de la bomba de la jeringuilla como se muestra en la tabla 2, que también registra las concentraciones de microburbujas calculadas y observadas.

TABLA 2

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Ejemplo 15 Estudio in vivo

Se realizó un diagnóstico por imagen mediante generación del segundo armónico del miocardio anterior en un modelo en pecho abierto en 6 perros (15-25 kg, ambos sexos) usando un ecógrafo ATL HDI 3000 con un índice mecánico del 0,6 y disparador 1:4. las imágenes se registraron tras la inyección de una dosis rápida de agente de contraste preparado como en la preparación 1 a una concentración de 30 nl de perfluorobutano/kg y durante la infusión intravenosa del agente de contraste de acuerdo con el método de la invención a velocidades correspondientes a 5, 15, 45 y 135 nl de perfluorobutano/kg/min. los efectos del contraste en la región de interés se muestran en la figura 3.

Ejemplo 16

Se preparó una suspensión de microburbujas como en el ejemplo 1 del documento WO-A-9748337 y se administró de acuerdo con el método de la invención.

Ejemplo 17

Se administró el producto de diagnóstico por ultrasonidos disponible comercialmente con el nombre Optison de acuerdo con el método de la invención.

Ejemplo 18

Se prepararon agentes de contraste como en el ejemplo 2 del documento WO-A-9927981 y se administraron de acuerdo con el método de la invención.

Ejemplo 19

Se realizó una ecocardiografía por disparo ultra armónico en un paciente con las arterias cardíacas normales con disparo en cada latido del corazón, en cada segundo latido del corazón, en cada cuarto latido del corazón y en cada octavo latido del corazón. El corazón se visualizó a partir de la vista apical en 2 cámaras y de la vista en 4 cámaras durante el estrés inducido por dipiridamol. El agente de contraste preparado como en la preparación 1 se sometió a infusión intravenosa a una velocidad de 10 \mul/kg/minuto a lo largo del periodo de diagnóstico por imagen entero.

Se observó una videodensidad aumentada en cada uno de los segmentos del miocardio (el miocardio se dividió en 16 segmentos de acuerdo con las definiciones de la American Society of Echocardiography) en cada uno de los intervalos de disparo. El aumento de la intensidad varió de 8 a 10 dB en los diferentes segmentos del miocardio en el intervalo de disparo mayor (octavo latido del corazón).

Claims

1. Un método de mezclamiento de un agente de contraste que contiene gases con un medio de inyección antes de la administración a un sujeto mediante infusión intravenosa continua, en el que dicho agente de contraste se administra controladamente desde el extremo superior o inferior de un recipiente de administración colocado esencialmente en posición vertical y, subsecuentemente, se mezcla con el medio de inyección.

2. Un método según la reivindicación 1, en el que dicho recipiente de administración comprende una jeringuilla.

3. Un método según la reivindicación 2, en el que la administración de dicho agente de contraste desde dicha jeringuilla se controla mediante un accionador de jeringuilla.

4. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho gas comprende hexafluoruro de azufre o un hidrocarburo perfluorado de bajo peso molecular.

5. Un método según la reivindicación 4, en el que dicho hidrocarburo perfluorado es perfluoropropano o perfluorobutano.

6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho gas está presente en forma de microburbujas estabilizadas con albúmina.

7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho gas está presente en forma de microburbujas estabilizadas con fosfolípidos.

8. Un método según la reivindicación 7, en el que dicho fosfolípido comprende predominantemente fosfatidil-
serina.

9. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el recipiente de administración comprende una jeringuilla colocada en posición para la administración hacia arriba de dicho agente de contraste.

10. Un método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho medio de inyección es solución salina normal.

11. El aparato para el uso en la administración de un agente de contraste que contiene gases mediante infusión intravenosa continua, comprendiendo dicho aparato:

(i): un dispositivo de administración adaptado para recibir un recipiente de administración que contiene el agente de contraste en una posición esencialmente vertical y para expeler controladamente el agente de contraste desde un extremo superior o inferior de dicho recipiente;

(ii): medios de mezclamiento adaptados para llevar a cabo el mezclamiento de dicho agente de contraste expelido con un medio de inyección; y

(iii): medios de conducción adaptados para conducir dichos agente de contraste y medio de inyección mezclados a un dispositivo de administración.

12. El aparato según la reivindicación 11, en el que dicho dispositivo de administración es un accionador de jeringuilla adaptado para recibir una jeringuilla colocada en posición esencialmente vertical.

13. El aparato según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que dichos medios de mezclamiento comprenden un conector de tres vías o un grifo adaptado para conectar dicho recipiente de administración y una fuente del medio de inyección a dichos medios de conducción.

14. El aparato según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que comprende, adicionalmente, medios de control de la velocidad de flujo para controlar la velocidad de flujo de dicho medio de inyección.

15. El aparato según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende, adicionalmente, medios para invertir la posición de dicho recipiente de administración.

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16. El uso del aparato según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el mezclamiento de un agente de contraste que contiene gases con un medio de inyección antes de la administración a un sujeto mediante infusión intravenosa continua.