RU2091079C1 - Водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, и способ его получения - Google Patents
Водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2091079C1 RU2091079C1 RU9293052889A RU93052889A RU2091079C1 RU 2091079 C1 RU2091079 C1 RU 2091079C1 RU 9293052889 A RU9293052889 A RU 9293052889A RU 93052889 A RU93052889 A RU 93052889A RU 2091079 C1 RU2091079 C1 RU 2091079C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- negatively charged
- solution
- preparing
- phospholipids
- polyoxyethylene polyoxypropylene
- Prior art date
Links
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims abstract 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 10
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 7
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- -1 polyhydroxyethylene Polymers 0.000 abstract 7
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 2
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
Abstract
Использование: в медицине для ультразвуковой диагностики. Сущность изобретения: водный раствор для получения контрастной среды содержит 0,1-10% мас. /об. полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера и 0,01-5% мас./об. отрицательно заряженных фосфолипидов. Предпочтительна средняя молекулярная масса полимеров 8350-14000. Предпочтительно содержание 1-5 мас.% полимеров. Целесообразно содержание в растворе следующих фосфолипидов: фосфатидилглицеролов, фосфатидилиноситолов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, в особенности дистеароилфосфатидилглицерола. Предпочтительно раствор содержит 3% мас./об. полиоксиэтиленполиоксипропиленовых полимеров со средней молекулярной массой 8400 и 1% мас./об., дистеароилфосфатидилглицерола. Фосфолипиды могут находиться в лизоформе. Раствор может содержать вспомогательные вещества для создания изотонии. Раствор получают растворением в воде полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера до концентрации 0,1-10% мас./об. и поверхностно-активного вещества - отрицательно заряженных фосфолипидов до концентрации 0,01-5% мас./об. В раствор могут быть дополнительно введены вспомогательные вещества для создания изотонии. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относиться к водному раствору для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, и касается водного состава для поглощения и стабилизации газовых микропузырьков, применяемого в качестве эхоконтрастных веществ.
Известен раствор, пригодный для создания воздушных микроскопических пузырьков, используемый при ультразвуковой диагностики, являющийся ближайшим аналогом предлагаемого (EP 77752, кл. A 61 K 49/00, 1983).
В этом патенте указывается, что водные растворы, содержащие одно поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ и дополнительно вещество, способствующее повышению вязкости, обладают предпочтительными контрастными свойствами. Как поверхностно-активные вещества, среди прочего, указываются неионогенные лецитины и лецитиновые фракции, а также полиоксиэтиленполиоксипропиленовые полимеры. В шести примерах приготовления патента указываются растворы, которые в качестве поверхностно-активного вещества содержат соответственно полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер, а как вещество, способствующее повышению вязкости, глюкозу или декстран, или полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер непосредственно. Последующее осуществление примеров получения показало, что обеспечивающее контраст действие является неудовлетворительным. Так, препараты по Европейскому патенту EP B-0077752 не пригодны для получения изображения левого предсердия.
Теперь неожиданно было установлено, что водные растворы, содержащие наряду с полиоксиэтиленполиоксипропиленовыми полимерами отрицательно заряженные фосфолипиды, неожиданным образом годятся для поглощения и стабилизации газовых микропузырьков. Объектом данного изобретения является водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, содержащий 0,1-10% мас. /об. полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера, отличающийся тем, что он дополнительно содержит 0,01-5% мас./об. отрицательно заряженных фосфолипидов.
Как отрицательно заряженные фосфолипиды рассматриваются фосфатидилглицероли, фосфатидилинозитоли, фосфатидилэтаноламины и фосфатидилсерины и их лизоформы. Под лизоформами отрицательно заряженных фосфолипидов понимают отрицательно заряженные фосфолипиды, которые содержат только лишь один ацильный остаток. Предпочтительными являются лизоформы отрицательно заряженных фосфолипидов, в которых ацильная группа связана с кислородом углеродного атома 1 глицериновой молекулы. Особенно предпочтительные отрицательно заряженные фосфолипиды это дипальмитилфосфатидилглицерол и дистеарилфосфатидилглицерол, при этом особенно предпочтительным является дистеарилфосфатидилглицерол.
Предложенные растворы отличаются от эхоконтрастных веществ по уровню техники тем, что только путем небольших механических затрат можно производить эхоконтрастные вещества, содержащие газовые микропузырьки, причем в результате своей большой стабильности эти эхоконтрастные вещества создают долго сохраняющийся контраст, и они отлично пригодны также для изображения левого предсердия. Особенно следует подчеркнуть то, что предложенные растворы отлично пригодны для изображения внутренних поверхностных структур, так как газовые микропузырьки, вероятно, прилипают к поверхностям и, таким образом, после промывания находящихся в полости сосудов газовых микропузырьков создают четкий контраст. Благодаря этому, например, возможно более отчетливо изображать динамику сердца также после вымывания контрастного вещества.
Другим объектом изобретения является способ получения водного раствора для получения контрастной среды, включающий растворение в воде полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера до концентрации 0,1-10% мас./об. и поверхностно-активного вещества, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют отрицательно заряженный фосфолипид в концентрации 0,01-5% мас./об.
При желании можно осуществлять и стерилизацию, например, стерилизацию при высоких температурах. Для создания изотонии в раствор можно дополнительно вводить вспомогательные вещества. Как особенно пригодными для установления изотонии предложенных растворов оказались глицерин, маннит и аммониевые соли аминокислот, преимущественно глицин.
Создание газовых микропузырьков осуществляется надлежащим образом лишь незадолго до введения исследуемым пациентам и производится известным способом. Если, например, предложенный раствор находится в бутылке, которую можно прокалывать, то этот раствор можно набирать в обычный шприц вместе с желаемым количеством воздуха и снова впрыскивать в такую же прокалываемую бутылку с максимально высоким давлением через узкую канюлю. При необходимости процесс набирания и выпрыскивания повторяют многократно. Альтернативно предложенные растворы можно также нагнетать и выдавливать между двумя шприцами через соединительный элемент с узким поперечным сечением или посредством смесительной камеры, включенной между обоими шприцами. Последний из названных способов позволяет получать особенно информативные ультразвуковые изображения, при этом одновременно еще более повышается продуктивность.
Как газы для создания газовых микропузырьков рассматриваются все физиологически совместимые газы. Предложенные растворы вспенивают на 1 мл посредством газа в количестве 0,01 до 0,1 преимущественно с 0,04 до 0,06 мл газа. После образования газовых микропузырьков их вводят преимущественно внутривенно. В зависимости от цели применения вводят от 1 до 20 мл, главным образом от 2 до 8 мл, и особенно предпочтительно 5 мл предложенных растворов.
Особенно следует подчеркнуть, что предложенные растворы в результате их более высокой по сравнению с уровнем техники продуктивностью могут применяться с более низкой дозировкой.
Пример 1. 3,0 г полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера со средним молекулярным весом 8400, 1,0 г дипальмитилфосфатидилглицерола (ДПФГ) и 3,6 г глицерина помещают в 80 мл воды. Нагревают примерно до 80oC, до тех пор, пока не произойдет полное растворение. После охлаждения наполняют дистиллированной водой до отметки 100 мл.
Пример 2. Поступают точно так же, как в примере 1, с той разницей, что вместо ДПФГ применяют 1,0 г соевого фосфатидилглицерола.
Пример 3. В 80 мл воды помещают 1,1 г глицина. Посредством разбавленного аммиака устанавливается величина pH от 6 до 7. В раствор вводят 3,0 г полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера со средним молекулярным весом 8400 и 1,0 г ДПФГ. Нагревают до 80oC и помешивают до тех пор, пока не произойдет полное растворение. После охлаждения наполняют дистиллированной водой до отметки 100 мл.
Пример 4. Поступают точно так же, как в примере 3, с тем отличием, что вместо ДПФГ применяют 1,0 г соевого фосфатидилглицерола.
Пример 5. В 80 мл воды помещают 4,0 г полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера, 1,0 г дистеарилфосфатидилглицерола и 5,4 г маннита. Осуществляют нагревание до температуры около 80oC и помешивание до полного растворения. После охлаждения наполняют дистиллированной водой до отметки 100 мл.
Сравнительные примеры.
Сравнительные опыты. Исследования осуществлялись на собаках самцах (вес тела 18,2-30,5 кг). Этим собакам применяли соответственно 5 мл внутривенно нижеописанных растворов контрастного вещества:
А раствор для внутривенного введения, содержащий на каждые 1000 мл 35 г сшитых полипептидов, для замены плазмы (производитель фирма "Берингверке");
B эховист (эхоконтрастное вещество фирмы "Шеринг");
C водный раствор, содержащий 4 мас. полоксамера 188 и 4 мас. глюкозы (пример 1 из EP 0 077 752);
D водный раствор, содержащий 2 мас. полоксамера и 4 мас. глюкозы (пример 2 из EP 0 077 752);
E водный раствор, содержащий 1 мас. полоксамера и 4 мас. глюкозы (пример 3 из EP 0 077 752);
F раствор по изобретению согласно примеру 5.
А раствор для внутривенного введения, содержащий на каждые 1000 мл 35 г сшитых полипептидов, для замены плазмы (производитель фирма "Берингверке");
B эховист (эхоконтрастное вещество фирмы "Шеринг");
C водный раствор, содержащий 4 мас. полоксамера 188 и 4 мас. глюкозы (пример 1 из EP 0 077 752);
D водный раствор, содержащий 2 мас. полоксамера и 4 мас. глюкозы (пример 2 из EP 0 077 752);
E водный раствор, содержащий 1 мас. полоксамера и 4 мас. глюкозы (пример 3 из EP 0 077 752);
F раствор по изобретению согласно примеру 5.
Растворы A,C,D,E и F набираются без доступа воздуха в первый шприц. Этот шприц соединяется затем со свободным концом смесительной камеры, прочно связанной со вторым шприцом. Непосредственно перед применением эти растворы пять раз перекачиваются из первого шприца через смесительную камеру во второй шприц и снова назад.
Торговое контрастное вещество B приготовляют согласно инструкции упаковочного приложения.
Эхокардиографические ультразвуковые снимки были получены с помощью ультразвукового прибора СОНОСКОП 4 с механической головкой при 3,5 Мгц. Видеоснимки полученных ультразвуковых изображений подвергали анализу относительно интенсивности контраста с помощью денситометра. Применяемый денситометр определяет изменения яркости в 100 шагов в диапазоне от 0,00 до 2,50 единиц плотности. Калибровка осуществляется на основе предоставляемой изготовителем калибровочной шкалы по ДИН 16536, причем к наиболее яркому белому цвету относится величина 1,64, а наиболее темному черному цвету соответствует величина 0,00. Средняя величина из четырех отдельных определений на поверхности 1 см x 1 см дает величину для каждого животного для применяемого раствора. Полученные результаты приведены в таблице.
Из результатов видно, что предложенные эхоконтрастные вещества в противоположность эхоконтрастным веществам согласно уровню техники являются употребительными для легких и поэтому отлично пригодны для диагностики левого предсердия. Возможность применения ультразвукового изображения в диагностике сердечных заболеваний значительно расширяется в результате использования предложенных эхоконтрастных веществ.
Помимо этого, было установлено, что микропузырьки предложенных эхоконтрастных веществ имеют, вероятно, значительное сродство с внутренними поверхностями сосудов и полостей тела. Это способствует тому, что контуры сосудов и полостей могут быть изображены значительно лучше и, следовательно, информативнее, чем это было возможно с помощью контрастных веществ согласно уровню техники. Особенно предпочтительным при этом является то, что такое значительно улучшенное изображение поверхностей сосудов и полостей также еще остается, если просвет сосуда или полости уже свободен от эхоконтрастного вещества. Такое неожиданное контрастирование поверхностей можно использовать, например, для наблюдения эндокарда.
С помощью использования предложенных эхоконтрастных веществ возможен неожиданный рисунок эндокарда, имеющий для диагностических целей высокое информационное содержание.
Claims (10)
1. Водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, содержащий 0,1 10 мас. на объем полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера, отличающийся тем, что он дополнительно содержит 0,01 5 мас. на объем отрицательно заряженных фосфолипидов.
2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что полиоксиэтиленполиоксипропиленовые полимеры имеют среднюю молекулярную массу 8350 14000.
3. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит 1 5 мас. на объем полиоксиэтиленполиоксипропиленовых полимеров.
4. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве отрицательно заряженных фосфолипидов он содержит фосфатидилглицеролы, фосфатидилиноситолы, фосфатидилэтаноламины и/или фосфатидилсерины.
5. Раствор по п.4, отличающийся тем, что в качестве отрицательно заряженного фосфолипида он содержит дистеароилфосфатидилглицерол.
6. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит 3 мас. на объем полиоксиэтиленполиоксипропиленовых полимеров со средней молекулярной массой 8400 и 1 мас. на объем дистеароилфосфатидилглицерол.
7. Раствор по п.1, отличающийся тем, что отрицательно заряженный фосфолипид или фосфолипиды находятся в лизоформе.
8. Раствор по пп.1 7, отличающийся тем, что он дополнительно содержит вспомогательные вещества для создания изотонии.
9. Способ получения водного раствора для получения контрастной среды, включающий растворение в воде полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера до концентрации 0,1 10 мас. на объем и поверхностно-активного вещества, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют отрицательно заряженный фосфолипид в концентрации 0,01 5 мас. на объем.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в раствор дополнительно вводят вспомогательные вещества для создания изотонии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4100470A DE4100470A1 (de) | 1991-01-09 | 1991-01-09 | Echokontrastmittel |
| DEP4100470.1 | 1991-01-09 | ||
| PCT/EP1992/000012 WO1992011873A1 (de) | 1991-01-09 | 1992-01-04 | Echokontrastmittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93052889A RU93052889A (ru) | 1996-10-10 |
| RU2091079C1 true RU2091079C1 (ru) | 1997-09-27 |
Family
ID=6422745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9293052889A RU2091079C1 (ru) | 1991-01-09 | 1992-01-04 | Водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, и способ его получения |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5599523A (ru) |
| EP (2) | EP0566601B2 (ru) |
| JP (1) | JP3290655B2 (ru) |
| KR (1) | KR100203221B1 (ru) |
| AT (1) | ATE126708T1 (ru) |
| AU (1) | AU652803B2 (ru) |
| BG (1) | BG61667B2 (ru) |
| CA (1) | CA2098915C (ru) |
| CZ (1) | CZ280939B6 (ru) |
| DE (3) | DE4100470A1 (ru) |
| DK (1) | DK0566601T4 (ru) |
| ES (1) | ES2079176T5 (ru) |
| FI (1) | FI119913B (ru) |
| GR (1) | GR3017925T3 (ru) |
| HK (1) | HK1006147A1 (ru) |
| HU (1) | HU220763B1 (ru) |
| IE (1) | IE70131B1 (ru) |
| IL (1) | IL100607A (ru) |
| NZ (1) | NZ241246A (ru) |
| PL (1) | PL167253B1 (ru) |
| RU (1) | RU2091079C1 (ru) |
| SK (1) | SK278776B6 (ru) |
| UA (1) | UA27121C2 (ru) |
| WO (1) | WO1992011873A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA92118B (ru) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (ru) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
| DE605477T1 (de) * | 1991-09-17 | 1998-09-24 | Sonus Pharma Inc | Gasförmige ultraschallkontrastmittel und verfahren zur auswahl von gasen für die verwendung als ultraschallkontrastmittel. |
| US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| GB9221329D0 (en) * | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
| IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
| DE69427185T2 (de) * | 1993-01-25 | 2001-12-06 | Sonus Pharma Inc | Phase-Stift Kolloide zur Verwendung als Ultraschallkontrastmittel |
| US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| US5605673A (en) | 1993-07-30 | 1997-02-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| DE4328642A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Ultraschallkontrastmittel |
| GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| CN1068229C (zh) * | 1993-12-15 | 2001-07-11 | 勃勒柯研究有限公司 | 超声对比介质、含该介质的对比剂及方法 |
| GB9417941D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| WO2004073750A1 (en) | 1995-06-07 | 2004-09-02 | Harald Dugstad | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| PL328406A1 (en) | 1996-02-19 | 1999-01-18 | Nycomed Imaging As | Improved contrast media |
| CZ281298A3 (cs) * | 1996-03-05 | 1999-01-13 | Acusphere, Inc. | Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření |
| DE19626530A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | MR-Kontrastmittelzubereitungen |
| MXPA99001053A (es) * | 1996-08-02 | 2002-03-11 | Nycomed Imaging As | Mejoramientos en o que se relacionan con agentes de contraste. |
| US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
| US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
| US6054118A (en) * | 1997-01-22 | 2000-04-25 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising two types of gas-containing microparticles |
| GB9701237D0 (en) * | 1997-01-22 | 1997-03-12 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| DE19805012A1 (de) * | 1998-02-07 | 1999-08-12 | Thomas Gieselmann | Kontrastmittel zur Verwendung als Diagnostikum bei bildgebenden Verfahren sowie seine Herstellung |
| GB9912356D0 (en) | 1999-05-26 | 1999-07-28 | Btg Int Ltd | Generation of microfoam |
| US8512680B2 (en) | 2001-08-08 | 2013-08-20 | Btg International Ltd. | Injectables in foam, new pharmaceutical applications |
| PT1694292E (pt) | 2003-11-17 | 2009-10-26 | Btg Int Ltd | Espuma terapêutica |
| US8048439B2 (en) | 2003-11-17 | 2011-11-01 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| GB0509824D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Btg Int Ltd | Therapeutic foam |
| WO2007070827A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardium perfusion imaging |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| EP0318081B1 (en) * | 1987-11-27 | 1991-07-24 | Akzo N.V. | Stabilization of antibodies |
| IN172208B (ru) † | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa |
-
1991
- 1991-01-09 DE DE4100470A patent/DE4100470A1/de not_active Ceased
-
1992
- 1992-01-04 RU RU9293052889A patent/RU2091079C1/ru active
- 1992-01-04 EP EP92901804A patent/EP0566601B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 EP EP92100093A patent/EP0494615A1/de active Pending
- 1992-01-04 DE DEEP9200012T patent/DE4290068D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 SK SK729-93A patent/SK278776B6/sk unknown
- 1992-01-04 CZ CS931780A patent/CZ280939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 HU HU9301703A patent/HU220763B1/hu unknown
- 1992-01-04 UA UA94040995A patent/UA27121C2/ru unknown
- 1992-01-04 WO PCT/EP1992/000012 patent/WO1992011873A1/de active IP Right Grant
- 1992-01-04 ES ES92901804T patent/ES2079176T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 DK DK92901804T patent/DK0566601T4/da active
- 1992-01-04 AT AT92901804T patent/ATE126708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 CA CA002098915A patent/CA2098915C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 PL PL92299987A patent/PL167253B1/pl unknown
- 1992-01-04 KR KR1019930702025A patent/KR100203221B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 JP JP50166892A patent/JP3290655B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 DE DE59203392T patent/DE59203392D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 AU AU11547/92A patent/AU652803B2/en not_active Expired
- 1992-01-07 IL IL10060792A patent/IL100607A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-07 IE IE920038A patent/IE70131B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 NZ NZ241246A patent/NZ241246A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 ZA ZA92118A patent/ZA92118B/xx unknown
-
1993
- 1993-07-08 FI FI933137A patent/FI119913B/fi active IP Right Grant
-
1994
- 1994-02-28 BG BG98599A patent/BG61667B2/bg unknown
- 1994-11-22 US US08/347,206 patent/US5599523A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-31 GR GR950403031T patent/GR3017925T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-08 HK HK98105041A patent/HK1006147A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Заявка ЕПВ N 77752, кл. A 61 K 49/00, 1983. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2091079C1 (ru) | Водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, и способ его получения | |
| AU681812B2 (en) | Method of making suspensions of air or gas filled microbubbles | |
| DE69636486T2 (de) | Gasemulsionen, die durch fluorierte Ether mit niedrigen Ostwaldkoeffizienten stabilisiert sind | |
| KR100407755B1 (ko) | 초음파조영용의,인지질을함유한안정화된기체에멀젼 | |
| AP890A (en) | "Gas-containing contrast agents of use in diagnostic imaging. | |
| NO314019B1 (no) | Ultralydkontrastmedium, kontrastmidler inneholdende mediet og fremgangsmåtederav | |
| JPS5879930A (ja) | 超音波診断用造影剤として使用する、生理学的に許容しうるガスで満たされた気泡の発生及び安定化用液体組成物及びその製造方法 | |
| EP0660724A1 (en) | Improvements in or relating to contrast agents | |
| CN107233582B (zh) | 一种基于叔丁醇/水混合溶剂制备超声造影剂的方法 | |
| JP2000504317A (ja) | 気泡懸濁物と超音波造影剤への応用 | |
| JPH08310971A (ja) | 超音波診断用造影剤 | |
| NO309459B1 (no) | Ekkokontrastmiddel, samt fremgangsmåte ved fremstilling derav |