EP2536686A1 - Zyklische ketoenole zur therapie - Google Patents

Zyklische ketoenole zur therapie

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Publication number
EP2536686A1
EP2536686A1 EP11702063A EP11702063A EP2536686A1 EP 2536686 A1 EP2536686 A1 EP 2536686A1 EP 11702063 A EP11702063 A EP 11702063A EP 11702063 A EP11702063 A EP 11702063A EP 2536686 A1 EP2536686 A1 EP 2536686A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydroxy
halogen
dec
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11702063A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ningshu Liu
Kai Thede
Philip Lienau
Arne Scholz
Christoph-Stephan Hilger
Ulf Bömer
Maher Najjar
Knut Eis
Reiner Fischer
Wahed Ahmed Moradi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Publication of EP2536686A1 publication Critical patent/EP2536686A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to 5 '-biphenyl-substituted cyclic ketoenol to
  • Acetyl-CoA carboxylases play a key role in cellular fatty acid homeostasis.
  • ACCs are biotin-containing enzymes that catalyze the carboxylation of acetyl-CoA to malonyl-CoA in an ATP-dependent manner (Kim, 1997, Harwood, 2005, Tong, 2005).
  • This reaction which runs as two half reactions, a biotin carboxylase (BC) reaction and a carboxyl transferase (CT) reaction, is the first preliminary step in fatty acid biosynthesis and is the rate-limiting step for the pathway.
  • BC biotin carboxylase
  • CT carboxyl transferase
  • ACC1 and ACC2 Two human ACC isoforms are known, ACC1 and ACC2, which are encoded by two different genes (LuTFI ABU-ELHEIGA et al, 1995, Jane WIDMER, et al., 1996).
  • ACC1 is expressed in lipogenic tissue (liver, adipose tissue), located in the cytosol, and fills the malonyl-CoA pool, which serves as a C2 unit donor for the de novo synthesis of long-chain fatty acids by FASN and subsequent chain extension.
  • ACC2 is primarily expressed in oxidative tissues (liver, heart, skeletal muscle) (Bianchi et al., 1990, Kim, 1997), associated with the mitochondria, and regulates a second pool of malonyl-CoA.
  • ACC1 knockout mice are embryonic lethal (Swinnen, et al., 2006, Abu-Elheiga, et al., 2005).
  • ACC2 knockout mice show reduced malonyl-CoA levels in skeletal and cardiac muscle, increased fatty acid oxidation in muscle, decreased liver fat levels, decreased levels
  • EP0454782 and US5759837 protect the use of fatty acid synthesis inhibitors to inhibit tumor cell growth. Cyclic ketoenols are not revealed. A number of substances have been discovered that are capable of inhibiting plants and / or insect ACC.
  • PCT patent application PCT / EPP99 / 01787 published as WO 99/48869 corresponding to European patent EP 1 066 258 B1, relates to novel arylphenyl-substituted cyclic ketoenols, to a majority of the processes for their preparation and their use as Pesticides and herbicides.
  • EP-A-0 262 399 and GB-A-2 266 888 disclose similarly structured compounds (3-aryl-pyrrolidine-2,4-diones), of which, however, no herbicidal, insecticidal or acaricidal activity has become known , Unsubstituted, bicyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives (EP-A-355 599, EP-A-415 211 and EP-A-415 211) are known to have herbicidal, insecticidal or acaricidal activity
  • JP-A-12-053 670 substituted monocyclic 3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives (EP-A-377 893 and EP-A-442 077).
  • EP-A-442 073 polycyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives
  • EP-A-456 063 EP-A-521 334, EP-A- 596,298, EP-A-613,884, EP-A-613,885, WO 95/01 971, WO 95/26954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99 / 43649, WO 99/48869, WO 99/55673,
  • WO 10/063670 discloses herbicidal compositions containing ketoenols.
  • 3-aryl-A ⁇ -dihydrofuranone derivatives having herbicidal, acaricidal and insecticidal properties are known from EP-A-528 156, EP-A-647 637, WO 95/26 954, WO 96/20 196, WO 96 No.
  • Phenyl-pyrone derivatives having herbicidal, acaricidal and insecticidal properties which are substituted in the phenyl ring are described in EP-A-588 137, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97 / 16,436, WO 97/19941, WO 97/36868, WO 98/05638, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/74770, WO 03/013249 , WO 04/080 962, WO 04/111 042, WO 05/092897, WO 06/029799 and
  • WO 96/21 652 WO 99/47525, WO 01/17351, WO 01/17352, WO 01/17353, WO 01/17972, WO 01/17973, WO 03/028 466, WO 03 / 062 244, WO 04/080 962, WO 04/1 11 042, WO 05/005428, WO 05/016873, WO 05/092897, WO 06/029799 and WO 07/096058.
  • 4-phenyl-substituted [1.2] oxazine-3,5-diones are described as herbicides for the first time in WO 01/17972. Furthermore, 4-acyl-substituted [1.2] oxazine-3,5-diones have been described as pesticides, but especially as herbicides and growth regulators, e.g. in EP-A-394889; WO 92/07837, US 5,728,831 and as herbicides and pesticides in WO 03/048138.
  • the object of the present invention is to provide new structures for the therapy of diseases.
  • the structures according to the invention should be suitable for the prophylaxis and therapy of tumor diseases and have advantages over structures known in the prior art. It has now surprisingly been found that a specific subgroup of the aryl-substituted cyclic ketoenols described in the prior art also inhibit human ACC and are suitable for the therapy of diseases. It was unpredictable whether and which of the structures known as insecticides or herbicides would achieve the object according to the invention, namely structures which can be used in the therapy of human diseases.
  • X is halogen, nitro or cyano or
  • Ci-C ö alkyl for a mono- or polysubstituted or optionally substituted by halogen Ci-C ö alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkoxy-Ci-Cö-alkoxy, C3-C 7 -cycloalkyl or a
  • W and Y independently of one another represent hydrogen, nitro, cyano or halogen or
  • V 1 , V 2 and V 3 independently of one another represent hydrogen, halogen, nitro or cyano or a C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno Ci-C 6 -alkoxy,
  • C N group or represents an optionally substituted by Q 3 and Q 4 Ci-C 4 alkylene group, and
  • A is hydrogen or
  • toggle ö with halogen and / or with a C-C alkyl radical may be substituted or polysubstituted by identical or different or
  • Halogen, cyano, nitro and / or a Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 alkyl, Ci-C ö alkoxy and / or halogen-Ci-C ö alkoxy mono- or poly- , may be substituted, identical or different, and
  • B is hydrogen or a Ci-C ö alkyl or
  • Ci-C ö alkoxy-Ci-C ö alkyl group or
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached, a saturated or unsaturated, optionally containing at least one heteroatom
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently
  • Ci-C ö -alkylcarbonyl Ci-C ö alkoxycarbonyl, Ci-C ö alkylaminocarbonyl, Ci-C 6 alkylthio, Ci-C 6 -Alkylsulfmyl-, Ci-C 6 alkylsulfonyl,
  • C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, or
  • radicals mentioned under c) and d) are optionally substituted on the ring system by halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a C 1 -C 6 -alkyl radical,
  • Ci-C 6 alkoxy, halogen-C 6 -alkyl, halo-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, C 3 -C -cycloalkyl 0 - and / or a 3- to 6-membered heterocycloalkyl may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, and / or
  • Cycle T 2 to which they are attached, can form a further saturated or unsaturated, optionally at least one heteroatom-containing cycle T 3 having 3 to 7 ring atoms, which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with the radicals R 4 , R 5 and R 6 , wherein R 4 , R 5 and R 6 are independently a Ci-C ö alkyl or Ci-C 6 alkoxy, and
  • CC 6 alkyl for a CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Ci-C 6 alkoxy-C C 6 - alkyl radical or
  • Ci-C 6 -alkoxy-C can 6 alkyl, C 3 -C mono- 0 cycloalkyl and / or a monocyclic heterocycloalkyl or polysubstituted by identical or different substituents , or
  • a and D together with the atoms to which they are attached, a saturated or unsaturated and optionally at least one further heteroatom
  • R 7 , R 8 and R 9 independently of one another represent hydroxyl, halogen or a C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy radical, and A and Q 1 together with the atoms to which they are attached form a saturated or unsaturated and optionally at least one further heteroatom-containing cycle T 5 having 5 to 7 ring atoms whose ring-forming atoms are halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or with a C 1 -C 6 -alkyl,
  • Ci-C ö alkoxy-Ci-C ö alkyl and / or C 3 -C mono- 0 cycloalkyl may be multiple, identical or different substituents,
  • Q 1 is hydrogen or
  • Ci-C ö alkoxy one or more times, the same or different substituted Ci-C 6 alkyl or Ci-C 6 alkoxy or
  • C3-C7 cycloalkyl a C3-C7 cycloalkyl, C3-C 7 cycloalkyl Ci-C4-alkyl or a monocyclic heterocyclyl or heterocyclyl-Ci-C4-alkyl,
  • halogen optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy and / or halogen-Ci-C ö alkoxy group one or more times, may be the same or different substituted or
  • a phenyl radical which is optionally substituted by halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy,
  • C3-Cio-cycloalkyl may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, and
  • Q 2 , Q 4 , Q 5 and Q 6 are each independently hydrogen or one
  • Q 3 is hydrogen or
  • Ci-C ö alkoxy represents an optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a Ci-C ö alkoxy one or more times, identically or differently substituted Ci-C 6 alkyl or Ci-C ö alkoxy or
  • halogen optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy and / or halogen-Ci-C ö alkoxy group one or more times, may be the same or different substituted or
  • phenyl radical optionally substituted with halo, hydroxy, cyano, nitro and / or a C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy,
  • T 6 having 3 to 7 ring atoms whose ring-forming atoms with halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a Ci-C 6 alkyl, halogen-Ci-C 6 - Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy,
  • Ci-C ö alkoxy-Ci-C ö alkyl and / or C 3 -C mono- 0 cycloalkyl or polysubstituted by identical or different substituents can be, or
  • Atoms with halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C i -C ö alkoxy-Ci-C ö alkyl and / or C 3 -C mono- 0 cycloalkyl group may be substituted or polysubstituted by identical or different,
  • the medicaments are suitable for the prophylaxis and / or therapy of human or animal diseases, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or therapy of cancer.
  • the present invention therefore 5'-biphenyl-substituted ketoenols of the formula (I) for therapeutic purposes, pharmaceutical agents and their use in therapy, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (Ci-C 6 - alkyl), preferably 1 to 4 (Ci-C4 alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C C 3 alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical.
  • Alkylene alkanediyl
  • Alkylene is a linear or branched, saturated, divalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylene), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylene), and more preferably 1 to 3 (C 1 -C 3) alkylene) carbon atoms.
  • Methylene ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, "o-propylene,” o-butylene, sec-butylene, ieri-butylene, "o-pentylene, 2-methylbutylene, 1-methylbutylene, 1-ethylpropylene,
  • Particularly preferred is methylene, ethylene or propylene.
  • Alkenyl is a linear or branched, monovalent hydrocarbon radical having at least one double bond and usually 2 to 6 (C 2 -C 6 alkenyl), preferably 2 to 4 (C 2 -C 4 alkenyl), and particularly preferably 2 or 3 (C 2 -C 3 alkenyl) carbon atoms.
  • Alkenylene is a linear or branched, divalent hydrocarbon radical having at least one double bond and usually 2 to 6 (C 2 -C 6 alkenylene), preferably 2 to 4 (C 2 -C 4 alkenylene), and particularly preferably 2 or 3 ( C2-C3 alkenylene) carbon atoms.
  • Alkynyl represents a linear or branched, monovalent hydrocarbon radical having at least one triple bond and generally 2 to 6 (C 2 -C 6 alkynyl), preferably 2 to 4 (C 2 -C 4 alkynyl), and particularly preferably 2 or 3 (C 2 -C 4 -alkynyl) C3 alkynyl) carbon atoms. Examples and preferred are:
  • Particularly preferred is ethynyl, prop-1-ynyl or prop-2-ynyl.
  • Cycloalkyl is a mono- or bicyclic, saturated, monovalent
  • Hydrocarbon radical with usually 3 to 10 (C3-Cio-cycloalkyl), preferably 3 to 8
  • Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
  • bicyclic cycloalkyl radicals are:
  • Cycloalkylcarbonyl represents the group -C (O) -cycloalkyl.
  • Cycloalkylsulfonyl represents the group -S (O) 2 -cycloalkyl.
  • Cvcloalkylalkyl
  • Cycloalkylalkyl is an alkyl radical containing a cyclic, saturated
  • Cn-Cyclcoalkyl-C m -alkyl means that the alkyl moiety m carbon atoms and the
  • Cycloalkylteil has n carbon atoms.
  • Cycloalkylalkoxy is an alkoxy radical which is cyclic, saturated
  • C "-Cyclcoalkyl-C m -alkoxy means that the alkoxy part has m carbon atoms and the cycloalkyl part has n carbon atoms.
  • Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Alkylthio represents a linear or branched, saturated alkylthioether radical of the formula -S-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylthio), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylthio), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylthio) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical.
  • C 1 -alkoxy-C m -alkyl means that the alkoxy moiety has n carbon atoms and the alkyl moiety, via which the moiety is bonded, has m carbon atoms.
  • Alkylthioalkyl represents an alkyl radical substituted with alkylthio.
  • C "-Alkylthio-C m -alkyl means that the alkylthio part has n carbon atoms and the alkyl part, via which the radical is attached, has m carbon atoms.
  • Alkoxyalkoxy is an alkoxy-substituted alkoxy radical.
  • C "-Alkoxy-C m -alkoxy means that the outer alkoxy part has n carbon atoms and the alkoxy part, via whose oxygen function the radical is bonded, has m carbon atoms. Examples and preferred are: Methoxyethoxy and ethoxyethoxy. alkylamino
  • Alkylamino represents an amino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • (C 1 -C 3) -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3
  • Carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent include:
  • Alkylcarbonyl is the group -C (O) -alkyl having generally 1 to 6, preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety.
  • Examples include:
  • Alkoxycarbonyl is the group -C (O) -O-alkyl having usually 1 to 6, preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety.
  • Examples include:
  • Alkylaminocarbonyl stands for the group -C (O) -alkylamino with one or two
  • alkyl substituents with usually 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • (C 1 -C 3) -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylammocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 in each case
  • Carbon atoms per alkyl substituent examples include:
  • Alkylsulfinyl is a linear or branched, saturated radical of the formula -S (O) -alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylsulfmyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylsulfmyl), and especially preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylsulfinyl) carbon atoms.
  • Methylsulfinyl ethylsulfinyl, propylsulfinyl.
  • Alkylsulfonyl is a linear or branched, saturated radical of the formula -S (O) 2-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylsulfonyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylsulfonyl), and especially preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylsulfonyl) carbon atoms.
  • Methylsulfonyl ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
  • Alkylaminosulfonyl stands for the group -S (0) 2-alkylamino with one or two
  • alkyl substituents with usually 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • (C 1 -C 3) -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylammosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylammosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Examples include:
  • Aryl is a monovalent, aromatic mono- or bicyclic ring system without a heteroatom having 6 or 10 carbon atoms.
  • Arylcarbonyl is the group -C (O) -aryl.
  • Arylsulfonyl represents the group -S (0) 2 -aryl. arylamino
  • Arylamino represents the group -NR-aryl, where R is hydrogen or alkyl.
  • Arylalkyl represents a linear or branched, saturated, monovalent alkyl group which is substituted by an aromatic mono- or bicyclic ring system without heteroatom.
  • C "-Aryl-C m -alkyl means that the alkyl moiety has m carbon atoms and the aryl moiety has n carbon atoms.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • heteroaryl
  • Heteroaryl is a monovalent, mono- or bicyclic ring system having at least one heteroatom and at least one aromatic ring. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example
  • a bicyclic heteroaryl group according to the present invention has 9 or 10 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 9 ring atoms include the rings:
  • Benzofuryl benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, azocinyl, indolizinyl, purinyl, indolinyl.
  • Heteroaryl radicals with 10 ring atoms include, for example, the rings:
  • Monocyclic heteroaryl rings with 5 or 6 ring atoms are preferred.
  • Heteroarylcarbonyl represents the group -C (0) heteroaryl.
  • heteroarylsulfonyl represents the group -C (0) heteroaryl.
  • Heteroarylsulfonyl represents the group -S (0) 2 heteroaryl.
  • Heteroarylamino represents the group -NR-heteroaryl, where R is hydrogen or alkyl.
  • Heteroarylalkyl represents a linear or branched, saturated, monovalent alkyl group substituted with an aromatic, mono- or bicyclic ring system having at least one heteroatom other than a carbon atom.
  • Monocyclic heteroaryl-C m -alkyl means that the alkyl moiety with m carbon atoms and the heteroaryl moiety is monocyclic and therefore has 5 or 6 ring atoms.
  • heterocyclyl
  • Heterocyclyl in the context of the invention is a non-aromatic mono- or bicyclic
  • Ring system with at least one heteroatom or a hetero group As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur. As hetero groups, -S (O) -, -S (O) 2 - or -N ⁇ O " ) - may occur.
  • a monocyclic heterocyclyl according to the present invention may have 3 to 8, preferably 5 to 8, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 5 ring atoms are: pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl and tetrahydrofranyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms are: azepanyl, oxepanyl, [1,3] -diazepanly, [1,4] -diazepanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • a bicyclic heterocyclyl group according to the present invention may have 5 to 12, preferably 8 to 10, ring atoms. Preference is given to 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
  • Heterocyclylalkyl represents an alkyl radical which is substituted by a heterocyclyl radical.
  • a monocyclic heterocyclyl-C m -alkyl radical here means that the alkyl moiety has m carbon atoms and the heterocyclyl moiety has 3 to 8 ring atoms.
  • Heterocvclylcarbonyl Heterocyclylcarbonyl represents the group -C (0) -heterocyclyl.
  • Heterocyclylsulfonyl represents the group -S (0) 2 -heterocyclyl. halogen
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • Cycle includes all ring systems.
  • An unsaturated cycle includes ring systems having at least one double bond in the ring and aromatic ring systems.
  • a group which may be mono-, di- or poly-substituted is a group without, with one, two or more substituents.
  • X may stand for:
  • X may preferably stand for:
  • Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy Halogen or an optionally halogen-mono- or polysubstituted Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy.
  • W and Y may be independently of one another for:
  • W and Y independently of one another may preferably stand for:
  • Ci-C3-alkyl or Ci-C 3 alkoxy for a mono- or polysubstituted or optionally substituted by halogen Ci-C3-alkyl or Ci-C 3 alkoxy.
  • W and Y independently of one another may more preferably stand for:
  • Ci-C3-alkyl or Ci-C 3 alkoxy for a mono- or polysubstituted or optionally substituted by halogen Ci-C3-alkyl or Ci-C 3 alkoxy.
  • W and Y independently of one another may particularly preferably stand for: hydrogen or an optionally mono- or polysubstituted by halogen
  • Ci-C 3 -alkyl radical Ci-C 3 -alkyl radical.
  • V 1 , V 2 and V 3 may independently represent:
  • monocyclic heterocycloalkyl radical, and / or V 1 and V 2 form with the carbon atoms to which they are attached, a saturated or unsaturated and optionally containing at least one further heteroatom cycle T 1 with 4 to 7 ring atoms, the ring-forming atoms, with halogen and / or a Ci- C ö - Alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • V 1 , V 2 and V 3 may independently of one another preferably stand for:
  • V 1 and V 2 form, with the carbon atoms to which they are attached, a cycle containing saturated or unsaturated and optionally at least one further heteroatom
  • T 1 with 5 or 6 ring atoms whose ring-forming atoms may be monosubstituted or polysubstituted by the same or different substituents with halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical.
  • V 1 may be V 1, V 2 and V 3 independently of one another, more preferably represent hydrogen or halogen or a Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 haloalkyl,
  • V 1 and V 2 together with the carbon atoms to which they are attached form a saturated or unsaturated and optionally at least one further heteroatom-containing cycle T 1 having 5 or 6 ring atoms whose ring-forming atoms are halogen and / or C 1 -C 3 - Alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • V 1 may be V 1, V 2 and V 3 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, halogen or a Ci-C 3 alkyl or Ci-C3 haloalkyl.
  • the group CKE can stand for one of the following groups:
  • the group CKE may more preferably stand for one of the following groups:
  • a substituted ⁇ C N group or an optionally substituted by Q 3 and Q 4 Ci-C 4 alkylene group.
  • U may preferably be an optionally substituted by Q 3 and Q 4 methylene group.
  • A can stand for:
  • Mono- Ci-C ö alkyl group may be substituted or polysubstituted by identical or different, or an aryl, aryl-Ci-C ö alkyl or heteroaryl, optionally substituted with halogen, cyano, nitro and / or a Ci-C 6- alkyl, halo-Ci-C 6 -alkyl, Ci-C 6 alkoxy and / or a halogeno-Ci-C ö alkoxy one or more times, the same or different substituted.
  • A may preferably stand for:
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl radical or 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl radical which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical, or
  • a phenyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl or monocyclic heteroaryl radical which is optionally substituted by halogen, cyano and / or a C 1 -C 3 -alkyl, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 - Alkoxy and / or a halogeno-C 1 -C 3 alkoxy may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • A may more preferably stand for:
  • Ci-Cö-alkyl for an optionally mono- or polysubstituted with halogen Ci-Cö-alkyl or C i -C 6 - alkoxy-C i -C 6 alkyl or
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl radical or 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl radical which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical.
  • A may be particularly preferably:
  • Ci-Cö-alkyl for a mono- or polysubstituted or optionally substituted by halogen Ci-Cö-alkyl or Ci-C 6 -alkoxy-Ci-C 6 -alkyl or
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl radical which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical.
  • B may preferably stand for:
  • C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, or
  • radicals mentioned under c) and d) are optionally substituted on the ring system by halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 6 -alkyl- , halo-Ci-C ö alkoxy, Ci-C ö alkoxy-Ci-C ö alkyl, C3-Cio-cycloalkyl and / or a 3- to 6-membered heterocycloalkyl radical once or more times, identically or may be substituted differently, and / or
  • R 6 wherein R 4 , R 5 and R 6 are independently a Ci-C ö alkyl or
  • a and B may together form, together with the carbon atom to which they are bonded,
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently a) for halogen or hydroxy or
  • radicals mentioned under c) and d) optionally on the ring system with halogen, hydroxy and / or a Ci-C 3 alkyl, halo-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halogen-Ci - C 3 alkoxy and / or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, and / or
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may more preferably form:
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently
  • Ci-C4-alkyl for an optionally substituted in the alkyl moiety with hydroxy Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C 3 -alkoxy-Ci-C 3 -alkyl-, Ci-C 3 -alkoxy-Ci-C 3 - alkoxy, halo-Ci-C 3 -alkyl or halogeno-Ci-C 3 -alkoxy or
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may also form more preferably:
  • Ci-C3 alkoxy group Ci-C3 alkoxy group.
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may particularly preferably form:
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently
  • Ci-C3-alkyl for a optionally substituted in the alkyl moiety with hydroxy Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy- or Halo-Ci-C3-alkoxy, and / or
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may also form particularly preferably:
  • Ring atoms whose ring-forming atoms may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are independently of one another a) for hydroxy or b) a C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-methyl, C 1 -C 2 -alkoxy, methoxy-C 1 -C 2 -alkyl,
  • Trifluoromethyl pentafluoroethyl or 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • radicals mentioned are optionally substituted by halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 - C 3 -C 0 cycloalkyl and / or a monocyclic heterocycloalkyl group may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents from alkoxy, Ci-C6 alkoxy-Ci- C6 alkyl.
  • D may preferably stand for:
  • C 1 -C 3 -alkyl, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl- and / or C 3 -C 7 -cycloalkyl may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • D may be more preferably:
  • C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • D may be particularly preferably:
  • radicals mentioned may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical.
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently hydroxy, halogen or a Ci-C 6 alkyl or CC 6 alkoxy.
  • a saturated or unsaturated and optionally another heteroatom-containing cycle T 4 having 5 to 7 ring atoms, which may be bridged and whose ring-forming atoms may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with the radicals R 7 , R 8 and R 9 , where R 7 , R 8 and R 9 independently of one another represent halogen or a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy radical.
  • R 7 , R 8 and R 9 independently of one another represent halogen or a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy radical.
  • group CKE of formula (I) is group 8
  • a and D together with the atoms to which they are attached may more preferably form:
  • R 7 , R 8 and R 9 independently of one another represent halogen or a C 1 -C 3 -alkyl radical.
  • Ci-C 6 -alkyl, halogen-Ci-C 6 -alkyl, Ci-C 6 -alkoxy, halogen-Ci-C 6 -alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-Ci-C 6 alkyl and / or C 3 -C cycloalkyl mono- or 0 can be substituted several times, the same or different,
  • a and Q 1 together with the atoms to which they are attached, may preferably form:
  • an unsaturated and optionally at least one further heteroatom-containing cycle T 5 having 5 to 7 ring atoms whose ring-forming atoms with halogen and / or a
  • C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents,
  • Ci-C 6 alkyl or Ci-C 6 alkoxy represents an optionally substituted by halogen, hydro xy and / or a mono- or Ci-C ö alkoxy polysubstituted by identical or different substituents, Ci-C 6 alkyl or Ci-C 6 alkoxy or a C 3 -C 7 - Cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl or for a monocyclic heterocyclyl or heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl radical which is optionally substituted by halogen, hydroxyl and / or a C 1 -C 6 -alkyl radical , C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy and / or C 1 -C 6 -haloalkoxy once or more than once, the same or
  • a phenyl radical which is optionally substituted by halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a
  • Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, halogen-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-Ci- C alkyl ö and / or C 3 -Cio-cycloalkyl may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • Q 1 may preferably stand for:
  • Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy for an optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a Ci-C ö alkoxy one or more times, identically or differently substituted Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy or for a C 3 -C 7 - Cycloalkyl- or 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl radical which is optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a C 1 -C 3 -alkyl, halogen-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkoxy, and / or halogeno-Ci-C 3 alkoxy may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • Q 1 can be particularly preferably:
  • Q 2 Q 4, Q 5 and Q 6 are independently hydrogen or a Ci-C ö alkyl.
  • Q 2 , Q 4 , Q 5 and Q 6 independently of one another may preferably be hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl radical.
  • Ci-C 6 alkyl or Ci-C 6 alkoxy polysubstituted by identical or different substituents, Ci-C 6 alkyl or Ci-C 6 alkoxy or a C 3 -C 7 cycloalkyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl- or for a monocyclic heterocyclyl or heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl radical which is optionally substituted by halogen, hydroxyl and / or a C 1 -C 6 -alkyl-, halogen- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy and / or C 1 -C 6 -alkoxy, substituted one or more times, identically or differently or can be
  • a phenyl radical which is optionally substituted by halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-Ci- C 6 alkyl and / or C 3 -C mono- 0 cycloalkyl, or may be multiple, identical or different substituents.
  • Q 3 may preferably stand for:
  • Q 3 particularly preferably represents:
  • Q 1 and Q 2 together with the carbon atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated cycle T 6 having 3 to 7 ring atoms and containing at least one further heteroatom, the ring-forming atoms of which with halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 alkyl, Ci-C 6 - alkoxy, halo-Ci-C 6 alkoxy, Ci- C 6 alkoxy-C 6 alkyl and / or C 3 -C mono- 0 cycloalkyl, or may be multiple, identical or different substituents.
  • a saturated or unsaturated and optionally at least one heteroatom-containing cycle T 7 having 3 to 7 ring atoms whose ring-forming atoms with halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or a Ci-C 6 alkyl, halo-Ci-C 6 alkyl , C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 6 -
  • Q 3 and Q 4 together with the carbon atom to which they are attached may preferably form:
  • a saturated and optionally at least one heteroatom-containing cycle T 7 having 5 to 7 ring atoms whose ring-forming atoms with halogen, hydroxy and / or a Ci-C 3 alkyl, halo-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, halo-Ci-C 3 alkoxy and / or Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 - alkyl mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • Q 3 and Q 4 together with the carbon atom to which they are attached may particularly preferably form:
  • a saturated cycle T 7 having 6 ring atoms, the ring-forming atoms, with halogen and / or a C-C single ö alkyl group may be substituted or polysubstituted by identical or different.
  • a preferred group of compounds of general formula (I) for use as medicaments are compounds of general formula (I)
  • X is halogen
  • W and Y independently of one another represent hydrogen, cyano or halogen or
  • V 1, V 2 and V 3 independently of one another are hydrogen, halogen or cyano, or a Ci-C 3 alkyl, Ci-C3 haloalkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C3 haloalkoxy - or
  • V 1 and V 2 with the carbon atoms to which they are attached, a saturated or
  • U is an optionally substituted by Q 3 and Q 4 methylene group, and A is hydrogen or
  • Heterocyclylrest which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a Ci-C3-alkyl radical or
  • a phenyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl or monocyclic heteroaryl radical which is optionally substituted by halogen, cyano and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical,
  • Halo-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy and / or a halogeno-C 1 -C 3 -alkoxy radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, and B is hydrogen or C 1 -C ö alkyl or
  • Ci-C ö alkoxy-Ci-C ö alkyl group or
  • Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl- or Heterocyclylsulfonylrest wherein said radicals under c) and d) optionally on the ring system with halogen, hydroxy and / or a Ci-C 3 alkyl, halo-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, halogeno-Ci-C 3 -alkoxy and / or Ci-C 3 -alkoxy-Ci-C 3 - alkyl residue one or more times, same or differently substituted be, and / or
  • two of the radicals R 1 , R 2 and R 3 together with the ring or the atoms of Cycle T 2 , to which they are attached, can form a further saturated or aromatic, optionally one or two heteroatoms containing cycle T 3 with 5 to 7 ring atoms, which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with the radicals R 4 , R 5 and R 6 , wherein R 4 , R 5 and R 6 are independently a Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy, and
  • radicals mentioned are optionally substituted by halogen, hydroxy, cyano and / or a C 1 -C 3 -alkyl, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • C 3 -C 7 cycloalkyl may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or
  • a and D alternatively together with the atoms to which they are attached form a saturated or unsaturated and optionally another heteroatom-containing cycle T 4 having 5 to 7 ring atoms, which may be bridged and the ring-forming atoms one or more times, the same or may be substituted differently with the radicals R 7 , R 8 and R 9 ,
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently halogen or a
  • Q 1 is hydrogen or
  • Ci-C 3 alkyl for an optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a Ci-C ö alkoxy one or more times, identically or differently substituted Ci-C 3 alkyl or
  • Ci-C 3 alkoxy represents or
  • C 3 -C 7 cycloalkyl or 4- to 7-membered monocyclic Heterocyclyl radical which is optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a C 1 -C 3 -alkyl, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 - alkoxy, and / or halogeno-C 1 -C 3 -alkoxy may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, and
  • Q 2 > Q 4 > Q 5 and Q 6 independently of one another represent hydrogen or one
  • Q 3 is hydrogen or
  • Ci-C 3 alkyl represents an optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a Ci-C ö alkoxy one or more times, identically or differently substituted Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy, or
  • Ci-C 3 alkyl, halo-Ci-C 3 alkyl, Ci-C ö Alkoxy, halo-C 3 -C 3 alkoxy and / or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • a more preferred group of compounds of general formula (I) for use as medicaments are compounds of general formula (I),
  • X is halogen
  • Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy for a mono- or polysubstituted or optionally substituted by halogen Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy and
  • W and Y are independently hydrogen or halogen or
  • halogen optionally mono- or polysubstituted Ci-C 3 alkyl or
  • V 1 , V 2 and V 3 are independently hydrogen or halogen or a
  • V 1 and V 2 with the carbon atoms to which they are attached, a saturated or
  • U is an optionally substituted by Q 3 and Q 4 methylene group
  • A is hydrogen or
  • Heterocyclylrest which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a Ci-C3-alkyl radical, and
  • B is hydrogen or a Ci-C ö alkyl or
  • Heterocyclyl radical which is optionally substituted on the ring system by halogen, hydroxy and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl radical, C 1 -C 3 -alkoxy radical,
  • Halo-C 1 -C 3 -alkoxy- and / or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, and / or d) two of the radicals R 1 , R 2 and R 3 together with the ring atom (s) of the cycle T 2 to which they are attached can form a further saturated or aromatic, optionally containing one or two heteroatoms, cycle T 3 having 5 to 7 ring atoms which is mono- or polysubstituted by identical or different substituents may be with the radicals R 4 , R 5 and R 6 ,
  • R 4 , R 5 and R 6 independently of one another represent a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy radical
  • D is hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl radical or a C 3 -C 7 -cycloalkyl or 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl radical,
  • radicals mentioned are optionally substituted by halogen and / or hydroxyl and / or a C 1 -C 3 -alkyl, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • Halogeno-C 1 -C 3 -alkoxy- and / or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or
  • a and D alternatively together with the atoms to which they are attached form a saturated or unsaturated and optionally another heteroatom-containing cycle T 4 having 5 to 7 ring atoms, which may be bridged and the ring-forming atoms one or more times, the same or may be substituted differently with the radicals R 7 , R 8 and R 9 , wherein R 7 , R 8 and R 9 independently of one another represent halogen or a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy radical, and
  • C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogen-C 3 -C 4 -alkoxy and / or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl may be monosubstituted or polysubstituted, the same or different,
  • Q 1 is hydrogen or
  • Ci-C 3 alkyl represents an optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a Ci-C ö alkoxy one or more times, identically or differently substituted Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy or
  • Heterocyclylrest which optionally with halogen, hydroxy and / or a CC 3 alkyl, halogeno-Ci-C 3 -alkyl, Ci-C 3 -alkoxy, Ci-C 3 -alkoxy-Ci-C 3 -alkoxy- , and / or halogeno-C 1 -C 3 -alkoxy may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, and
  • Q 2 , Q 4 , Q 5 and Q 6 are each independently hydrogen or one
  • Q 3 is hydrogen or
  • Ci-C 3 alkyl represents an optionally substituted by halogen, hydroxy and / or a Ci-C ö alkoxy one or more times, identically or differently substituted Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy, or
  • X is halogen or an optionally halogen with one or more times
  • W and Y independently of one another represent hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl radical which is optionally monosubstituted or polysubstituted by halogen,
  • V 1 , V 2 and V 3 independently of one another represent hydrogen, halogen or a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -haloalkyl radical, and
  • U represents an optionally substituted by Q 3 and Q 4 methylene group
  • A is hydrogen or an optionally halogen with or
  • B is hydrogen or a Ci-Cö-alkyl
  • D is hydrogen or a Ci-C ö alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical, wherein said radicals with halogen, hydroxy and / or Ci-C 3 alkyl mono- or polysubstituted by identical or different substituents or if CKE is Group 8,
  • a and D alternatively together with the atoms to which they are attached form a saturated, optionally another heteroatom-containing cycle T 4 having 5 to 7 ring atoms, which may be bridged and its ring-forming atoms mono- or polysubstituted by identical or different may be with the radicals R 7 , R 8 and R 9 ,
  • R 7 , R 8 and R 9 independently of one another represent halogen or a C 1 -C 3 -alkyl radical, or
  • Q 2 , Q 4 , Q 5 and Q 6 are each independently hydrogen or one
  • Q 3 is hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl radical
  • a preferred subgroup of compounds of general formula (I) for use as pharmaceuticals are compounds of general formula (1-1),
  • X is halogen
  • Ci-C3-alkyl or Ci-C 3 alkoxy for a mono- or polysubstituted or optionally substituted by halogen Ci-C3-alkyl or Ci-C 3 alkoxy
  • W and Y are independently hydrogen or halogen or
  • V 1 , V 2 and V 3 are independently hydrogen or halogen or a
  • V 1 and V 2 with the carbon atoms to which they are attached, a saturated or
  • A is hydrogen or
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl radical or 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl radical which is monosubstituted or polysubstituted by halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical is identical or can be substituted differently, and
  • B is hydrogen or a Ci-Cö-alkyl
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached, a saturated or unsaturated, optionally containing one or two heteroatoms cycle T 2 with 3 bis
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently
  • R 4 , R 5 and R 6 independently of one another represent a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy radical
  • a C 3 -C 7 -cycloalkyl- or 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl radical where the radicals mentioned are optionally substituted by halogen and / or hydroxyl and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical, halogeno-C 1 -C 3 - Alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkoxy and / or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or
  • a and D together with the atoms to which they are bound, a saturated or
  • unsaturated and possibly another heteroatom-containing cycle T 4 form with 5 to 7 ring atoms whose ring-forming atoms may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with the radicals R 7 , R 8 and R 9 ,
  • R 7 , R 8 and R 9 independently of one another represent halogen or a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy radical.
  • X can stand for:
  • X may preferably stand for:
  • X may be particularly preferably:
  • W and Y may independently stand for:
  • W and Y independently of each other may preferably stand for:
  • W and Y independently of one another more preferably represent: hydrogen or a methyl radical.
  • X is chlorine or a methyl radical
  • W is hydrogen or a methyl radical
  • Y is hydrogen, fluorine, chlorine or a methyl radical, or
  • X and W are methyl and Y is hydrogen, or
  • X and Y are methyl and W is hydrogen, or
  • X is methyl, W is hydrogen and Y is chlorine or fluorine.
  • X is a methyl radical and W and Y are hydrogen, or
  • X and W are methyl and Y is hydrogen, or
  • V 1 , V 2 and V 3 may be independently of one another for:
  • Ci-C 3 alkyl Ci-C3 haloalkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C3 haloalkoxy or
  • V 1 and V 2 together with the carbon atoms to which they are attached form a saturated or unsaturated and optionally at least one further heteroatom-containing cycle T 1 having 5 or 6 ring atoms whose ring-forming atoms are halogen and / or C 1 -C 3 - Alkyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • V 1 , V 2 and V 3 may independently of one another preferably stand for:
  • V 1 and V 2 form, with the carbon atoms to which they are attached, a cycle containing saturated or unsaturated and optionally at least one further heteroatom
  • T 1 with 5 or 6 ring atoms whose ring-forming atoms with fluorine, chlorine and / or a methyl or ethyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • V 1 , V 2 and V 3 may independently of one another preferably stand for:
  • V 1 , V 2 and V 3 more preferably represent:
  • V 1 represents hydrogen, chlorine or fluorine or a methyl or a trifluoromethyl radical
  • V 2 and V 3 are independently hydrogen, chlorine or fluorine.
  • V 1 , V 2 and V 3 may be particularly preferably:
  • V 1 represents chlorine, fluorine or a methyl radical
  • V 2 and V 3 are independently hydrogen, chlorine or fluorine.
  • V 1 can be extremely preferably chlorine or fluorine, in particular chlorine.
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl radical or 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl radical which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical.
  • A may preferably stand for:
  • Ci-C4-alkyl is hydrogen or an optionally halogen-substituted Ci-C4-alkyl or Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl radical or
  • C3-C6-cycloalkyl radical which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical.
  • A may more preferably stand for:
  • C 1 -C 4 -alkyl is hydrogen or an optionally halogen-substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl radical or a C 3 -C 6 -cycloalkyl radical.
  • A may particularly preferably stand for:
  • B may stand for:
  • B may preferably stand for:
  • B may more preferably stand for:
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently
  • Ci-C4-alkyl for an optionally substituted in the alkyl moiety with hydroxy Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C 3 -alkoxy-Ci-C 3 -alkyl, Ci-C 3 -alkoxy-Ci-C 3 -alkoxy, halo-Ci-C 3 -alkyl or halo-Ci-C 3 -alkoxy and / or
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may preferably form:
  • R 1 and R2 3 are independently a) for a optionally substituted in the alkyl moiety with hydroxy Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C 3 -alkoxy-Ci-C 3 -alkyl, Ci-C 3 -alkoxy-Ci-C 3 -alkoxy or halo-Ci-C 3 alkoxy, and / or
  • a and B together with the carbon atom to which they are bonded may more preferably form:
  • Ci-C 4 alkyl a Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 - alkoxy, or Halogen-Ci-C 3 -alkoxy, and / or
  • R 1 and R 2 may form containing cycle T 3 with 5 to 7 ring atoms, the radicals, together with the ring atom of the cycle T 2, to which they are attached form a further saturated, optionally containing one or two oxygen atoms, with a Ci- C 3 alkyl may be mono- or di-substituted, or
  • Ring atoms whose ring-forming atoms may be mono- or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are independently a) is a Ci-C 3 alkyl, Ci-C 4 Alkoxy, methoxy-Ci-C 3 -alkyl, Ci-C 2 -alkoxy-ethoxy- or 2,2,2-trifluoroethoxy and / or
  • the radicals R 1 and R 2 together with the ring atom of the cycle T 2 , to which they are attached, can form a further saturated, optionally one or two oxygen atoms containing cycle T 3 with 5 or 6 ring atoms, the one or two times may be substituted with a methyl radical, or
  • Ring atoms whose ring-forming atoms may be mono- or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are independently a) is a Ci-C3-alkyl, Ci-C4-alkoxy -, methoxy-Ci-C 2 -alkyl or 2,2,2-trifluoroethoxy and / or
  • radicals R 1 and R 2 together with the ring atom of the cycle T 2 , to which they are attached, can form a further saturated, optionally one or two oxygen atoms containing cycle T 3 with 5 or 6 ring atoms, the one or two times may be substituted with a methyl radical.
  • a and B may also form particularly preferably together with the carbon atom to which they are attached:
  • Ring atoms whose ring-forming atoms may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are independently of one another a) for hydroxy or
  • a and B together with the carbon atom to which they are bonded may extremely preferably form:
  • R 1 and R 2 independently of one another are a C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, methoxy-C 1 -C 2 -alkyl or 2,2,2-trifluoroethoxy radical.
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may very preferably form a cyclohexane ring or tetrahydropyran ring.
  • substituents R 1 , R 2 and R 3 of the cycle formed by A and B T 2 are preferably independently of one another hydroxy or a substituted in the alkyl moiety with hydroxy Ci-C 3 alkyl, Ci-C2 Alkoxy- or methoxy-C 1 -C 2 -alkyl radical or for a pentafluoroethyl, trifluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethoxy radical.
  • Cyclohexane ring form then is particularly preferred only one substituent, wherein R 1 is a Ci-C 3 alkyl, Ci-C 2 alkoxy, methoxy-Ci-C 2 alkyl, trifluoromethyl or
  • D may stand for:
  • D may more preferably stand for:
  • D may particularly preferably stand for:
  • a and D taken together with the atoms to which they are attached may form: a cycle T 4 having 5 to 7 ring atoms, its ring-forming atoms, or a saturated or unsaturated and optionally another heteroatom can be substituted several times, identically or differently with the radicals R 7 , R 8 and R 9 ,
  • R 7 , R 8 and R 9 independently of one another represent halogen or a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy radical.
  • a and D together with the atoms to which they are attached may preferably form:
  • a and D together with the atoms to which they are bonded may more preferably form:
  • a and D together with the atoms to which they are attached may particularly preferably form:
  • a preferred subgroup of compounds of general formula (II) for use as medicaments are compounds of general formula (II),
  • X is chlorine or a methyl radical
  • W and Y independently of one another represent hydrogen or a methyl radical
  • V 1 , V 2 and V 3 are independently hydrogen, chlorine or fluorine or a
  • A is hydrogen or an optionally substituted with halogen
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl radical which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical
  • B is hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl radical
  • R 1 and R 2 may form containing cycle T 3 with 5 to 7 ring atoms, the radicals, together with the ring atom of the cycle T 2, to which they are attached form a further saturated, optionally containing one or two oxygen atoms, with a Ci- C 3 alkyl may be monosubstituted or disubstituted, or b2) the radicals R 1 and R 2 together with the adjacent ring atoms of the cycle T 2 to which they are attached form a further aromatic cycle T 3 having 6 ring atoms, which may be monosubstituted or disubstituted by a C 1 -C 3 -alkyl radical, and
  • D is hydrogen or a Ci-C ö alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl.
  • X is chlorine or a methyl radical
  • W and Y independently of one another represent hydrogen or a methyl radical
  • V 1 , V 2 and V 3 are independently hydrogen, chlorine or fluorine or a
  • A is hydrogen or an optionally substituted with halogen
  • Ci-C4-alkyl or Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl residue or for a C3-C6-Cycloalkylrest and B stands for hydrogen or for a Ci-C3-Alkylrest, or
  • heteroatom-containing cycle T 2 having 3 to 8 ring atoms whose ring-forming atoms may be mono- or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are independently of one another a) for a C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-ci-
  • R 1 and R 2 may form containing cycle T 3 with 5 to 7 ring atoms, the radicals, together with the ring atom of the cycle T 2, to which they are attached form a further saturated, optionally containing one or two oxygen atoms, with a Ci- C3-alkyl radical may be monosubstituted or disubstituted, or b2) the radicals R 1 and R 2 together with the adjacent ring atoms of the cycle T 2 to which they are attached form a further aromatic cycle T 3 with 6 ring atoms, and
  • D is hydrogen or a Ci-C ö alkyl or C3-C7 cycloalkyl.
  • Another more preferred subgroup of compounds of general formula (I-1) for use as pharmaceuticals are compounds of general formula (I-1),
  • X is chlorine or is a methyl radical
  • W and Y independently of one another represent hydrogen or a methyl radical
  • V 1 is hydrogen, chlorine or fluorine or is a methyl or a
  • V 2 and V 3 independently of one another represent hydrogen, chlorine or fluorine
  • A is hydrogen or a Ci-C4-alkyl, methoxy-Ci-C2-alkyl or
  • B is hydrogen or methyl
  • the radicals R 1 and R 2 together with the ring atom of the cycle T 2 , to which they are attached, can form a further saturated, optionally one or two oxygen atoms containing cycle T 3 with 5 or 6 ring atoms, the one or two times may be substituted with a methyl radical, or
  • X is chlorine or is a methyl radical
  • W and Y independently of one another represent hydrogen or a methyl radical
  • V 1 is chlorine, fluorine or a methyl radical
  • V 2 and V 3 independently of one another represent hydrogen, chlorine or fluorine
  • R 1 and R 2 are independent of each other
  • Ci-C3-alkyl Ci-C4-alkoxy, methoxy-Ci-C2-alkyl- or
  • Cycle containing oxygen atoms T 3 can form with 5 or 6 ring atoms, which may be mono- or di-substituted by a methyl radical, and
  • X is chlorine or is a methyl radical
  • W and Y independently of one another represent hydrogen or a methyl radical
  • V 1 is chlorine, fluorine or a methyl radical
  • V 2 and V 3 independently of one another represent hydrogen, chlorine or fluorine
  • Methoxy-C 1 -C 2 -alkyl trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 2,2,2-trifluoroethoxy, and
  • a preferred subgroup of compounds of general formula (I) for use as pharmaceuticals also form compounds of general formula (1-2),
  • X is halogen
  • Ci-C3-alkyl or Ci-C 3 alkoxy for a mono- or polysubstituted or optionally substituted by halogen Ci-C3-alkyl or Ci-C 3 alkoxy
  • W and Y are independently hydrogen or halogen or
  • V 1 , V 2 and V 3 are independently hydrogen or halogen or a
  • A is hydrogen or
  • C3-C7-cycloalkyl radical or 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl radical which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical
  • B is hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl radical, or A and B together with the carbon atom to which they are bonded, a saturated or unsaturated, if appropriate form one or two heteroatoms containing cycle T 2 with 3 to 8 ring atoms whose ring-forming atoms may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 , R 2 and R 3 ,
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently
  • R 4 , R 5 and R 6 independently of one another represent a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy radical.
  • X may stand for:
  • Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy Halogen or an optionally halogen-mono- or polysubstituted Ci-C 3 alkyl or Ci-C 3 alkoxy.
  • X may preferably stand for:
  • X may preferably stand for: Chlorine or a methyl radical.
  • W and Y may independently stand for:
  • W and Y independently of each other may preferably stand for:
  • W and Y independently of each other may more preferably stand for:
  • X, W and Y may be dependent on each other for:
  • X is chlorine or a methyl radical
  • W is hydrogen or a methyl radical
  • Y is hydrogen, fluorine, chlorine or a methyl radical, or
  • X and W are methyl and Y is hydrogen, or
  • X and Y are methyl and W is hydrogen, or
  • X is methyl, W is hydrogen and Y is chlorine or fluorine.
  • X, W and Y depending on each other may preferably stand for:
  • X is a methyl radical and W and Y are hydrogen, or
  • X and W are methyl and Y is hydrogen, or
  • V 1 , V 2 and V 3 may be independently represented by:
  • Ci-C 3 alkyl Is hydrogen or halogen or a Ci-C 3 alkyl, Ci-C3 haloalkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C3 haloalkoxy or Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 - Alkyl radical, and / or
  • V 1 and V 2 together with the carbon atoms to which they are attached form a saturated or unsaturated and optionally at least one further heteroatom-containing cycle T 1 having 5 or 6 ring atoms whose ring-forming atoms are halogenated and / or are halogenated.
  • C 3 alkyl may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • V 1 , V 2 and V 3 independently of each other may preferably stand for:
  • V 1 and V 2 form with the carbon atoms to which they are attached a saturated or unsaturated and optionally at least one further heteroatom containing cycle T 1 with 5 or 6 ring atoms whose ring-forming atoms with fluorine, chlorine and / or a methyl or Ethyl radical may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • V 1 , V 2 and V 3 independently of each other may preferably stand for:
  • V 1 , V 2 and V 3 more preferably represent:
  • V 1 represents hydrogen, chlorine or fluorine or a methyl or a trifluoromethyl radical
  • V 2 and V 3 are independently hydrogen, chlorine or fluorine.
  • V 1 , V 2 and V 3 may particularly preferably stand for:
  • V 1 represents chlorine, fluorine or a methyl radical
  • V 2 and V 3 are independently hydrogen, chlorine or fluorine.
  • V 1 can be extremely preferably chlorine or fluorine, in particular chlorine.
  • A may preferably stand for:
  • Ci-C4-alkyl for a optionally substituted by halogen Ci-C4-alkyl or Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl or
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl radical which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen and / or a C 1 -C 3 -alkyl radical.
  • A may more preferably stand for:
  • Ci-C4-alkyl or Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl radical or for a C3-C6-cycloalkyl radical for an optionally halogen-substituted Ci-C4-alkyl or Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl radical or for a C3-C6-cycloalkyl radical.
  • A may particularly preferably stand for: Hydrogen or
  • B may preferably stand for:
  • B may preferably stand for:
  • B may more preferably stand for:
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently
  • a and B together with the carbon atom to which they are bonded may preferably form: a saturated, optionally containing an oxygen atom cycle T 2 with 3 to 8
  • Ring atoms whose ring-forming atoms may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , where R 1 and R 2 are independently a) for a Ci-C3-alkyl optionally substituted in the alkyl moiety with hydroxy , C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkoxy or halogeno-C 1 -C 3 -alkoxy, and / or
  • R 1 and R 2 may form containing cycle T 3 with 5 to 7 ring atoms, the radicals, together with the ring atom of the cycle T 2, to which they are attached form a further saturated, optionally containing one or two oxygen atoms, with a Ci- C 3 alkyl may be mono- or di-substituted, or
  • radicals R 1 and R 2 together with the adjacent ring atoms of the cycle T 2 , to which they are attached, can form a further aromatic cycle T 3 having 6 ring atoms, which is mono- or disubstituted by a C 1 -C 3 -alkyl radical may be substituted.
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may also preferably form:
  • a and B together with the carbon atom to which they are bonded may more preferably form:
  • R 1 and R 2 are independent of each other
  • Ci-C 3 alkyl a Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl or halo-Ci-C 3 - alkoxy group and / or
  • radicals R 1 and R 2 together with the ring atom of the cycle T 2 , to which they are attached, can form a further saturated, optionally one or two oxygen atoms containing cycle T 3 with 5 or 6 ring atoms.
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may also more preferably form: a saturated, optionally containing a heteroatom cycle T 2 having 3 to 8 ring atoms whose ring-forming atoms may be mono- or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are independently
  • a and B together with the carbon atom to which they are bonded may particularly preferably form:
  • Ring atoms whose ring-forming atoms may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , where R 1 and R 2 are independently of one another a) is a C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl radical Alkoxy, methoxy-Ci-C2-alkyl or 2,2,2-trifluoroethoxy and / or
  • radicals R 1 and R 2 together with the ring atom of the cycle T 2 , to which they are attached, can form a further saturated, optionally one or two oxygen atoms containing cycle T 3 with 5 or 6 ring atoms, the one or two times may be substituted with a methyl radical.
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may also particularly preferably form:
  • Ring atoms whose ring-forming atoms may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are independently of one another a) for hydroxy or
  • a and B together with the carbon atom to which they are bonded may extremely preferably form:
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached may very preferably form a cyclohexane ring or tetrahydropyran ring.
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached form a
  • substituents R 1 , R 2 and R 3 of the cycle formed by A and B T 2 are preferably independently of one another hydroxy or a substituted in the alkyl moiety with hydroxy Ci-C3-alkyl, Ci-C2- Alkoxy or methoxy-Ci-C 2 - alkyl radical or pentafluoroethyl, trifluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • Cyclohexane ring form then is particularly preferred only one substituent, wherein R 1 is a Ci-C 3 alkyl, CC 2 alkoxy, methoxy-Ci-C 2 alkyl, trifluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethoxy stands.
  • a preferred subgroup of compounds of general formula (1-2) for use as pharmaceuticals are compounds of general formula (1-2),
  • X is chlorine or a methyl radical
  • W and Y independently of one another represent hydrogen or a methyl radical
  • V 1 , V 2 and V 3 independently of one another are hydrogen, chlorine or fluorine or a methyl or a trifluoromethyl radical, and
  • A is hydrogen or an optionally substituted with halogen
  • a C 3 -C ⁇ - cycloalkyl group which is monosubstituted by halogen and / or a Ci-C 3 alkyl or polysubstituted by identical or different substituents can be, and
  • B is hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl radical
  • an oxygen atom-containing cycle T 2 having 3 to 8 ring atoms whose ring-forming atoms may be mono- or disubstituted by identical or different substituents with the radicals R 1 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are independently a) one optionally in the alkyl moiety with hydroxy-substituted C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 1 and R 2 may form containing cycle T 3 with 5 to 7 ring atoms, the radicals, together with the ring atom of the cycle T 2, to which they are attached form a further saturated, optionally containing one or two oxygen atoms, with a Ci- C3-alkyl radical may be monosubstituted or disubstituted, or b2) the radicals R 1 and R 2 together with the adjacent ring atoms of the cycle T 2 to which they are attached, can form a further aromatic cycle T 3 with 6 ring atoms, the may be mono- or disubstituted by a Ci-C3-alkyl radical.
  • X is chlorine or a methyl radical
  • W and Y independently of one another represent hydrogen or a methyl radical
  • V 1 is hydrogen, chlorine or fluorine
  • V 2 and V 3 independently of one another represent hydrogen, chlorine or fluorine
  • A is hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl radical
  • B is hydrogen or methyl
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached, a saturated, optionally containing an oxygen or sulfur atom cycle T 2 with 5 to 7
  • R 1 and R 2 are independent of each other
  • Ci-C 3 -alkyl Ci-C 3 -alkoxy, Ci-C 3 -alkoxy-Ci-C 3 -alkyl- or
  • radicals R 1 and R 2 together with the ring atom of the cycle T 2 , to which they are attached, can form a further saturated, optionally one or two oxygen atoms containing cycle T 3 with 5 or 6 ring atoms.
  • a first group of the compounds of formula (I) described in the experimental part form compounds belonging to the prior art by way of specific disclosure. As far as is known, these are characterized in the present application by reference to the example number or table in the disclosing document.
  • a second group of the compounds of formula (I) described in the experimental section form compounds which fall under a generic disclosure of the prior art. These are characterized by the term "compound according to.”
  • a third group of the compounds of formula (I) described in the experimental section form compounds which are neither part of a specific disclosure of the prior art nor fall under a generic disclosure of the prior art
  • An object of the present application are the compounds of the second and third groups of the compounds of the formula (1-1) described in the experimental part:
  • a further subject of the present application are the compounds of the formula (1-1) described in the experimental part for use as medicaments: - 3- (4'-chloro-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl) -4-hydroxy-8 oxa-l-azaspiro [4.5] dec-3-en-2-one

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Abstract

Die Erfindung betrifft 5' -Biphenyl - substituierte zyklische Ketoenole der Formel (I) zu therapeutischen Zwecken, Pharmazeutische Mittel und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.

Description

Zyklische Ketoenole zur Therapie
Die vorliegende Erfindung betrifft 5 '-Biphenyl-substituierte zyklische Ketoenole zu
therapeutischen Zwecken, Pharmazeutische Mittel und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Acetyl-CoA Carboxylasen (ACCs) spielen eine Schlüsselrolle in der zellulären Fettsäure- Homöostase. ACCs sind Biotin-enthaltende Enzyme, die die Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA in einer ATPabhängigen Weise katalysieren (Kim, 1997; Harwood, 2005; Tong, 2005). Diese Reaktion, die als zwei halbe Reaktionen abläuft, eine Biotin-Carboxylase (BC) Reaktion und eine Carboxyltransferase (CT) Reaktion, ist der erste einleitende Schritt in der Fettsäurebiosynthese und ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für den Pathway.
Es sind zwei humane ACC Isoformen bekannt, ACC1 und ACC2, die von zwei unterschiedlichen Genen codiert werden (LuTFI ABU-ELHEIGA et al, 1995, Jane WIDMER, et al. 1996). ACC1 ist in lipogenem Gewebe exprimiert (Leber, Fettgewebe), im Zytosol lokalisiert, und füllt den Malonyl-CoA Pool, der als C2-Einheiten Donor für die de novo Synthese von langkettigen Fettsäuren durch FASN und anschließende Kettenverlängerung dient. ACC2 ist vor allem in oxidativen Geweben exprimiert (Leber, Herz, Skelettmuskel) (Bianchi et al., 1990; Kim, 1997), mit den Mitochondrien assoziiert, und reguliert einen zweiten Pool von Malonyl-CoA. Dieser steuert die Fettsäureoxidation durch die Hemmung der Carnitinpalmiyltransferase I, dem Enzym das den Eintritt langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien für die ß-Oxidation erleichtert (Milgraum LZ, et al.,1997, Widmer J. et al., 1996). Beide Enzyme zeigen eine sehr große Sequenzhomologie und sind ähnlich reguliert durch eine Kombination von transkriptioneilen, translationellen und prosttranslationellen Mechanismen. In Menschen als auch in Tieren ist die ACC Aktivität streng durch eine Reihe von diätätitschen, hormonellen und anderen physiologischen Mechanismen kontrolliert wie beispielsweise über eine vorwärts allosterische Aktivierung durch Citrat, eine Feedback-Inhibition durch langkettige Fettsäuren, reversible Phosphorylierung und/oder
Inaktivierung bzw. Modulation der Enzymproduktion durch veränderte Genexpression. ACC1 Knockout-Mäuse sind embryonal letal (Swinnen, et al., 2006, Abu-Elheiga, et al. 2005). ACC2 Knockout-Mäuse zeigen reduzierte Malonyl-CoA-Spiegel in Skelett und Herzmuskel, erhöhte Fettsäureoxidation im Muskel, erniedrigte Leberfettlevel, erniedrigte Mengen an
Gesamtkörperfett, erhöhte Level von UCP3 im Skelettmuskel (als Zeichen einer erhöhten
Energieaufwendung), ein erniedrigtes Körpergewicht, erniedrigte Spiegel von freien Fettsäuren im Plasma, erniedrigte Plasma-Glucose-Spiegel, erniedrigte Mengen an Glycogen im Gewebe und sie sind geschützt vor Nahrungs-induziertem Diabetes und Fettleibigkeit (Abu-Elheiga et al., 2001 , 2003; Oh et al., 2005).
Zusätzlich zur Beteiligung an der Fettsäuresynthese in lipogenen Geweben und der Fettsäureoxidation in oxidativen Geweben, wurde eine Hochregulation von ACC und gesteigerte Lipogenese in vielen Tumorzellen beobachtet (Swinnen, et al., 2004, Heemers, et al., 2000, Swinnen, et al., 2002, Rossi, et al., 2003, Milgraum, et al., 1997, Yahagi, et al., 2005). Dieser Phenotyp trägt sehr wahrscheinlich zur Entwicklung und Progression von Tumoren bei, die regulatorischen Mechanismen hierfür müssen jedoch noch geklärt werden.
EP0454782 und US5759837 schützen die Verwendung von Fettsäuresynthesinhibitoren zur Inhibierung von Tumorzellwachstum. Zyklische Ketoenole sind nicht offenbart. Es wurde eine Reihe von Substanzen entdeckt, die in der Lage sind, Pflanzen und/oder Insekten- ACC zu inhibieren.
Die PCT Patent Applikation PCT/EPP99/01787, publiziert als WO 99/48869, die dem europäischen Patent EP 1 066 258 Bl entspricht, bezieht sich auf neue Arylphenyl-substituierte zyklische Ketoenole, zu einer Mehrheit der Prozesse für ihre Herstellung und ihre Nutzung als Pestizide und Herbizide.
Von 3-Acyl-pyrrolidin-2,4-dionen sind pharmazeutische Eigenschaften vorbeschrieben (S. Suzuki et al. Chem. Pharm. Bull. j_5 1120 (1967)). Weiterhin wurden N-Phenylpyrrolidin-2,4-dione von R. Schmierer und H. Mildenberger (Liebigs Ann. Chem. 1985, 1095) synthetisiert. Eine biologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde nicht beschrieben.
In EP-A-0 262 399 und GB-A-2 266 888 werden ähnlich strukturierte Verbindungen (3-Aryl-pyr- rolidin-2,4-dione) offenbart, von denen jedoch keine herbizide, Insektizide oder akarizide Wirkung bekannt geworden ist. Bekannt mit herbizider, insektizider oder akarizider Wirkung sind unsub- stituierte, bicyclische 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-355 599, EP-A-415 211 und
JP-A-12-053 670) sowie substituierte monocyclische 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A- 377 893 und EP-A-442 077).
Weiterhin bekannt sind polycyclische 3-Arylpyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-442 073) sowie lH-Arylpyrrolidin-dion-Derivate (EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A-596 298, EP-A-613 884, EP-A-613 885, WO 95/01 971, WO 95/26 954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673,
WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/062244, WO 2004/007448, WO 2004/024 688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/111042, WO 05/044791,
WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897,
WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281, WO 06/056282, WO 06/089633,
WO 07/048545, DEA 102 00505 9892, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881, WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/067911, WO 08/138551,
WO 09/015801, WO 09/039975, WO 09/049851, WO 09/115262, WOlO/052161, WO 10/063378,
WO 10/063670, WO10/063380, WO10/066780 und WO10/102758. Außerdem sind ketalsubstituierte l-H-Arylpyrrolidin-2,4-dione aus WO 99/16748 und (spiro)- ketalsubstituierte N-Alkoxy-alkoxy-substituierte Aryl-pyrrolidindione aus JP-A-14 205 984 und Ito M. et al. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003) bekannt. Außerdem sind aus WO 06/024411 herbizide Mittel enthaltend Ketoenole bekannt. Es ist bekannt, dass bestimmte substituierte herbizide Eigenschaften besitzen (vgl. DE-A-4 014 420). Die Synthese der als Ausgangsverbindungen verwendeten Tetronsäurederivate (wie z.B. 3-(2-Methyl-phenyl)-4-hydroxy-5-(4-fluorphenyl)-A^-di- hydroftiranon-(2)) ist ebenfalls in DE-A-4 014 420 beschrieben. Ähnlich strukturierte Verbindungen ohne Angabe einer insektiziden und/oder akariziden Wirksamkeit sind aus der Publikation Campbell et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1985, (8) 1567-76 bekannt. Weiterhin sind 3-Aryl-A^-dihydrofuranon-Derivate mit herbiziden, akariziden und insektiziden Eigenschaften bekannt aus: EP-A-528 156, EP-A-647 637, WO 95/26 954, WO 96/20 196, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 98/05 638, WO 98/06 721, WO 99/16 748, WO 98/25 928, WO 99/43 649, WO 99/48 869, WO 99/55 673, WO 01/23354, WO 01/74 770, WO 01/17 972, WO 04/024 688, WO 04/080 962, WO 04/111 042, WO 05/092 897, WO 06/000 355, WO 06/029 799, WO 07/048545, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881, WO 08/067911, WO 08/083950, WO 09/015801,WO09/039975 und PCT/EP2010/003020. Auch 3-Aryl-A3-dihydrothiphen-on-Derivate sind bekannt aus (WO 95/26 345, 96/25 395,
WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 98/05638, WO 98/25928, WO 99/16748, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/ 17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 04/080 962, WO 04/111 042, WO 05/092897, WO 06/029799 und
WO 07/096058.
Bestimmte, im Phenylring unsubstituierte Phenyl-pyron-Derivate sind bereits bekannt geworden (vgl. A.M. Chirazi, T. Kappe und E. Ziegler, Arch. Pharm. 309, 558 (1976) und K.-H. Boitze und K. Heidenbluth, Chem. Ber. 9J_, 2849). Im Phenylring substituierte Phenyl-pyron-Derivate mit herbiziden, akariziden und insektiziden Eigenschaften sind in EP-A-588 137, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/16 436, WO 97/19 941, WO 97/36 868, WO 98/05638, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 04/080 962, WO 04/111 042, WO 05/092897, WO 06/029799 und
WO 07/096058 beschrieben. Bestimmte, im Phenylrmg unsubstituierte 5-Phenyl-l,3-thiazin-Derivate sind bereits bekannt geworden (vgl. E. Ziegler und E. Steiner, Monatsh. 95, 147 (1964), R. Ketcham, T. Kappe und E. Ziegler, J. Heterocycl. Chem. 10, 223 (1973)). Im Phenylring substituierte 5-Phenyl-l,3-thiazin- Derivate mit herbizider, akarizider und insektizider Wirkung sind in WO 94/14 785,
WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 04/080 962, WO 04/1 11 042, WO 05/092897, WO 06/029799 und WO 07/096058 beschrieben.
Es ist bekannt, dass bestimmte substituierte 2-Arylcyclopentandione, herbizide, msektizide und akanzide Eigenschaften besitzen (vgl. z.B. (US-4 283 348; 4 338 122; 4 436 666; 4 526 723; 4 551 547; 4 632 698; WO 96/01 798; WO 96/03 366, WO 97/14 667 sowie WO 98/39281 , WO 99/43649, W099/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/74770, WO 03/062244, WO 04/080962, WO04/1 11042, WO05/092897, WO06/029799, WO07/080066, WO07/096058 WO09/019005, WO09/019015, WO09/049851, WO 10/069834, WO10/000773, WO 10/057880, WO 10/081894, WO 10/089210, WO 10/102848 und WO 10/133232. Außerdem sind ähnlich substituierte Verbindungen bekannt; 3-Hydroxy-5,5-dimethyl-2-phenylcyclopent-2-en-l -on aus der Publikation Micklefield et al., Tetrahedron, (1992), 7519-26 sowie der Naturstoff Involutin (-)-cis- 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-cyclopent-2-en-one aus der Publikation Edwards et al., J. Chem. Soc. S, (1967), 405-9. Eine msektizide oder akanzide Wirkung wird nicht beschrieben. Außerdem ist 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)-l,3-indandion aus der Publikation J. Economic Entomology, 66, (1973), 584 und der Offenlegungsschrift DE-A
2 361 084 bekannt, mit Angabe von herbiziden und akariziden Wirkungen.
Es ist bekannt, dass bestimmte substituierte 2-Arylcyclohexandione herbizide, msektizide und akarizide Eigenschaften besitzen (US-4 175 135, 4 256 657, 4 256 658, 4 256 659, 4 257 858, 4 283 348, 4 303 669, 4 351 666, 4 409 153, 4 436 666, 4 526 723, 4 613 617, 4 659 372, DE-A 2 813 341, sowie Wheeler, T.N., J. Org. Chem. 44, 4906 (1979)), WO 99/43649,
WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 04/080 962, WO 04/1 11 042, WO 05/092897, WO 06/029799, WO 07/096058, WO 08/071405,
WO 08/110307, WO 08/1 10308, WO 09/074314, WO 08/145336, WO 09/015887, WO09/074314, WO 10/046194, WO 10/081755, und WOl 0/089211.
Es ist bekannt, dass bestimmte substituierte 4-Aryl-pyrazolidin-3,5-dione akarizide, msektizide und herbizide Eigenschaften besitzen (vgl. z.B. WO 92/16 510, EP-A-508 126, WO 96/1 1 574,
WO 96/21 652, WO 99/47525, WO 01/17 351, WO 01/17 352, WO 01/17 353, WO 01/17 972, WO 01/17 973, WO 03/028 466, WO 03/062 244, WO 04/080 962, WO 04/1 11 042, WO 05/005428, WO 05/016873, WO 05/092897, WO 06/029799 und WO 07/096058.
Es ist bekannt, dass bestimmte Tetrahydropyridone herbizide Eigenschaften besitzen (JP 0832530). Außerdem sind spezielle 4-Hydroxytetrahydropyridone mit akariziden, Insektiziden und herbiziden Eigenschaften bekannt (JP 11152273). Weiterhin bekannt wurden 4-Hydroxytetrahydropyridone als Schädlingsbekämpfungsmittel und Herbizide in WO 01/79204 und
WO 07/096058. 4-Hydroxy-chinolone sind offenbart in WO 03/01045.
Es ist bekannt, dass bestimmte 5,6-Dihydropyron-Derivate als Proteaseinhibitoren antivirale Eigenschaften haben (WO 95/14012). Weiterhin ist das 4-Phenyl-6-(2-phenethyl)-5,6- dihydropyron aus der Synthese von Kawalakton-Derivaten bekannt (Kappe et al., Arch. Pharm. 309, 558-564 (1976). Außerdem sind 5,6-Dihydropyron-Derivate als Zwischenprodukte bekannt (White, J.D., Brenner, J.B., Deinsdale, M. J., J. Amer. Chem. Soc. 93, 281 - 282 (1971). 3-Phenyl- 5,6-dihydropyron-Derivate mit Anwendungen im Pflanzenschutz sind in WO 01/98288 und WO 07/09658 beschrieben.
4'-Biphenyl-substituierte Tetronsäurederivate werden in WO 2008/022725 für die Therapie viraler Erkrankungen offenbart. WO 2005/089118 und WO2007/039286 offenbaren genetisch stickstoffhaltige bizyklische
Strukturen für die Therapie, wobei 5'-Biphenyl-substituierte zyklische Ketoenole nicht spezifisch genannt sind.
4-Phenylsubstituierte [1.2]-Oxazin-3,5-dione sind als Herbizide erstmalig in WO 01/17972 beschrieben. Weiterhin wurden 4-Acyl-substituierte [1.2]-Oxazin-3,5-dione als Pestizide vor allem aber als Herbizide und Wachstumsregulatoren beschrieben z.B. in EP-A-39 48 89; WO 92/07837, US 5,728,831 sowie als Herbizide und Schädlingsbekämpfungsmittel in WO 03/048138.
Ausgehend von diesem Stand der Technik, ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Strukturen für die Therapie von Erkrankungen zur Verfügung zu stellen. Insbesondere sollen die erfindungsgemäßen Strukturen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sein und Vorteile gegenüber im Stand der Technik bekannte Strukturen aufweisen. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine spezielle Untergruppe der im Stand der Technik beschriebenen arylsubstituierten zyklischen Ketoenole auch humane ACC inhibieren und für die Therapie von Erkrankungen geeignet sind. Dabei war nicht vorhersehbar, ob und welche der als Insektizide oder Herbizide bekannten Strukturen die erfindungsgemäße Aufgabe lösen, nämlich Strukturen darstellen, die bei der Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden können.
Der Anmelderin ist nicht bekannt, dass im Stand der Technik 5 '-Biphenyl-substituierte zyklische Ketoenole gemäß der vorliegenden Erfindung zur Therapie von Erkrankungen beschrieben sind, insbesondere nicht zur Therapie von Tumor erkrankungen.
Die Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der Formel (I). Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel (I)
in welcher
X für Halogen, Nitro oder Cyano steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder einen
C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C6-alkoxyrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Halogen stehen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-C6-Alkoxy- oder C3-C7-Cycloalkylrest, und
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Cyano stehen oder für einen Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-alkoxy-,
Ci-C6-Alkylthio-, Ci-C6-Alkylsulfmyl-, Ci-C6-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl-,
C3-Ci0-Cycloalkyl- oder für einen monocyclischen Heterocycloalkylrest, und/oder V1 und V2 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 4 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-Cö-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
CKE für eine der Gruppen
worin U für -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -O-,
O
, eine substituierte ^. C=N Gruppe oder für eine gegebenenfalls durch Q3 und Q4 substituierte Ci-C4-Alkylengruppe steht, und
A für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl- oder
Ci-C6-Alkylthio-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest,
die mit Halogen und/oder mit einem Ci-Cö-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Aryl-, Aryl-Ci-Cö-alkyl- oder Heteroarylrest, die gegebenenfalls mit
Halogen, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy- und/oder einem Halogen-Ci-Cö-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und
B für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder
Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-alkylrest, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden
Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen, Hydroxy oder Cyano oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten
Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl-,
Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylthio-, Ci-C6-Alkylsulfmyl-, Ci-C6-Alkylsulfonyl-,
Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy-, Halogen-Ci-C6- alkyl- oder Halogen-Ci-C6-alkoxyrest, oder
c) für einen Aryl-, Arylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Heteroraryl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder Heteroarylaminorest, oder d) für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkylcarbonyl-,
C3-C7-Cycloalkylsulfonyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylcarbonyl- oder Heterocyclylsulfonylrest,
wobei die genannten Reste unter c) und d) gegebenenfalls am Ringsystem mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-,
Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, C3-Ci0-Cycloalkyl- und/oder einem 3- bis 6- gliedrigen Heterocycloalkylrest ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und/oder
e) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des
Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T3 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxyrest, und
D für Wasserstoff steht oder
für einen C C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Ci-C6-Alkoxy-C C6- alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest oder für einen Aryl-, Aryl-Ci-Cö-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-Cö-alkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, C3-Ci0-Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, oder
A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom
enthaltenden Zyklus T4 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden, der überbrückt sein kann und dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9,
wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Halogen oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxyrest, und A und Q1 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T5 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder mit einem Ci-C6-Alkyl-,
Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-,
Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- und/oder C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass B und Q2 für eine Bindung stehen, wenn der von A und Q1 gebildete Zyklus T5 aromatisch ist,
Q1 für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem
Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxyrest steht oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest,
die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy- und/oder Halogen-Ci-Cö-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- und/oder
C3-Cio-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
Q2, Q4, Q5 und Q6 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für einen
Ci-C6-Alkylrest, und
Q3 für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C6-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxyrest steht oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest,
die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy- und/oder Halogen-Ci-Cö-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- und/oder
C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
oder
Q1 und Q2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T6 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-,
Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- und/oder C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, oder
Q3 und Q4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T7 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden
Atome mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- und/oder C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
geeignet sind zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Arzneimittel eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von menschlichen oder tierischen Erkrankungen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumor erkrankungen. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Krebs.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher 5'-Biphenyl-substituierte Ketoenole der Formel (I) zu therapeutische Zwecken, Pharmazeutische Mittel und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Die Therapie von Erkrankungen ist bevorzugt. Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkyl:
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6- Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, «o-Propyl-, «o-Butyl-, sec-Butyl, ieri-Butyl-, «o-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 -Methylbutyl-, 1 -Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, «eo-Pentyl-,
1.1- Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1 -Methylpentyl-,
2- Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest.
Alkylen = Alkandiyl:
Alkylen steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, divalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylen), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkylen), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylen)Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-,Hexylen-, «o-Propylen-, «o-Butylen-, sec-Butylen, ieri-Butylen-, «o-Pentylen-, 2-Methylbutylen-, 1 -Methylbutylen-, 1-Ethylpropylen-,
1.2- Dimethylpropylen, «eo-Pentylen-, 1,1-Dimethylpropylen-, 4-Methylpentylen-,
3- Methylpentylen-, 2-Methylpentylen-, 1-Methylpentylen-, 2-Ethylbutylen-, 1-Ethylbutyl-,
3.3- Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutylen-, 1,1-Dimethylbutylen-, 2,3-Dimethylbutylen-, 1 ,3 -Dimethylbutyen- 1 ,2-Dimethylbutylen-.
Besonders bevorzugt ist Methylen, Ethylen oder Propylen.
Alkenyl:
Alkenyl steht für einen linearen oder verzweigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Doppelbindung und in der Regel 2 bis 6 (C2-C6 Alkenyl), bevorzugt 2 bis 4 (C2-C4 Alkenyl), und besonders bevorzugt 2 oder 3 (C2-C3 Alkenyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Vinyl-, Allyl-, (E)-2-Methylvinyl-, (Z)-2-Methylvinyl-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)-But-2- enyl-, (E)-But-l-enyl-, (Z)-But-l-enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent-3-enyl-, (E)-Pent- 2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, (E)-Pent-l-enyl-, (Z)-Pent-l-enyl-, Hex-5-enyl-, (E)-Hex-4-enyl-, (Z)-Hex-4-enyl-, (E)-Hex-3-enyl-, (Z)-Hex-3-enyl-, (E)-Hex-2-enyl-, (Z)-Hex-2-enyl-, (E)-Hex-l- enyl-, (Z)-Hex-l-enyl-, Isopropenyl-, 2-Methylprop-2-enyl-, l-Methylprop-2-enyl-, 2-Methylprop- 1-enyl-, (E)-l-Methylprop-l-enyl-, (Z)-l-Methylprop-l-enyl-, 3-Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut- 3 -enyl-, l-Methylbut-3-enyl-, 3-Methylbut-2-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2- enyl-, (E)-l-Methylbut-2-enyl-, (Z)-l-Methylbut-2-enyl-, (E)-3-Methylbut-l-enyl-,
(Z)-3-Methylbut-l-enyl-, (E)-2-Methylbut-l-enyl-, (Z)-2-Methylbut-l-enyl-, (E)-l-Methylbut-l- enyl-, (Z)-l-Methylbut-l-enyl-, l,l-Dimethylprop-2-enyl-, 1-Ethylprop-l-enyl-, 1 -Propylvinyl-,
1 - Isopropylvinyl-, 4-Methylpent-4-enyl-, 3-Methylpent-4-enyl-, 2-Methylpent-4-enyl-,
1 -Methylpent-4-enyl-, 4-Methylpent-3-enyl-, (E)-3-Methylpent-3-enyl-, (Z)-3-Methylpent-3-enyl-, (E)-2-Methylpent-3-enyl-, (Z)-2-Methylpent-3-enyl-, (E)-l-Methylpent-3-enyl-, (Z)-l-Methylpent- 3-enyl-, (E)-4-Methylpent-2-enyl-, (Z)-4-Methylpent-2-enyl-, (E)-3-Methylpent-2-enyl-,
(Z)-3-Methylpent-2-enyl-, (E)-2-Methylpent-2-enyl-, (Z)-2-Methylpent-2-enyl-, (E)-l-Methylpent-
2- enyl-, (Z)-l-Methylpent-2-enyl-, (E)-4-Methylpent-l-enyl-, (Z)-4-Methylpent-l-enyl-,
(E)-3-Methylpent-l-enyl-, (Z)-3-Methylpent-l-enyl-, (E)-2-Methylpent-l-enyl-, (Z)-2-Methylpent-
1- enyl-, (E)-l-Methylpent-l-enyl-, (Z)-l-Methylpent-l-enyl-, 3-Ethylbut-3-enyl-, 2-Ethylbut-3- enyl-, l-Ethylbut-3-enyl-, (E)-3-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-2-enyl-, (E)-2-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-2-Ethylbut-2-enyl-, (E)- 1 -Ethylbut-2-enyl-, (Z)- 1 -Ethylbut-2-enyl-, (E)-3-Ethylbut- 1 -enyl-, (Z)-3-Ethylbut-l-enyl-, 2-Ethylbut-l-enyl-, (E)-l-Ethylbut-l-enyl-, (Z)-l-Ethylbut-l-enyl-,
2- Propylprop-2-enyl-, 1 -Propylprop-2-enyl-, 2-Isopropylprop-2-enyl-, 1 -Isopropylprop-2-enyl-, (E)-2-Propylprop- 1 -enyl-, (Z)-2-Propylprop- 1 -enyl-, (E)- 1 -Propylprop- 1 -enyl-, (Z)- 1 -Propylprop- 1 -enyl-, (E)-2-Isopropylprop-l -enyl-, (Z)-2-Isopropylprop-l -enyl-, (E)-l -Isopropylprop-1 -enyl-, (Z)- 1 -Isopropylprop- 1 -enyl-, (E)-3,3 -Dimethylprop- 1 -enyl-, (Z)-3 ,3-Dimethylprop- 1 -enyl-, 1-(1,1-Dimethylethyl)ethenyl, Buta-l,3-dienyl-, Penta-l,4-dienyl-, Hexa-l,5-dienyl,
Methylhexadienyl.
Besonders bevorzugt ist Vinyl- oder Allyl. Alkenylen = Alkendiyl:
Alkenylen steht für einen linearen oder verzweigten, divalenten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Doppelbindung und in der Regel 2 bis 6 (C2-C6 Alkenylen), bevorzugt 2 bis 4 (C2-C4 Alkenylen), und besonders bevorzugt 2 oder 3 (C2-C3 Alkenylen) Kohlenstoffatomen.
Alkinyl:
Alkinyl steht für einen linearen oder verzweigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Dreifachbindung und in der Regel 2 bis 6 (C2-C6 Alkinyl), bevorzugt 2 bis 4 (C2-C4 Alkinyl), und besonders bevorzugt 2 oder 3 (C2-C3 Alkinyl)Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Ethinyl-, Prop-l-inyl-, Prop-2-inyl-, But-l-inyl-, But-2-inyl-, But-3-inyl-, Pent-l-inyl-, Pent-2-inyl- , Pent-3-inyl-, Pent-4-inyl-, Hex-l-inyl-, Hex-2-inyl-, Hex-3-inyl-, Hex-4-inyl-, Hex-5-inyl-, 1 -Methylprop-2-inyl-, 2-Methylbut-3-inyl-, l-Methylbut-3-inyl-, l-Methylbut-2-inyl-,
3- Methylbut-l-inyl-, l-Ethylprop-2-inyl-, 3-Methylpent-4-inyl, 2-Methylpent-4-inyl, 1-Methyl- pent-4-inyl, 2-Methylpent-3-inyl, l-Methylpent-3-inyl, 4-Methylpent-2-inyl, 1 -Methylpent-2-inyl,
4- Methylpent-l-inyl, 3-Methylpent-l-inyl, 2-Ethylbut-3-inyl-, l-Ethylbut-3-inyl-, 1 -Ethylbut-2- inyl-, l-Propylprop-2-inyl-, l-Isopropylprop-2-inyl-, 2,2-Dimethylbut-3-inyl-, l,l-Dimethylbut-3- inyl-, l,l-Dimethylbut-2-inyl- oder eine 3,3-Dimethylbut-l-inyl-.
Besonders bevorzugt ist Ethinyl-, Prop-l-inyl- oder Prop-2-inyl.
Cvcloalkyl:
Cycloalkyl steht für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten, monovalenten
Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 8
(C3-C8-Cycloalkyl), und besonders bevorzugt 3 bis 7 (C3-C7-Cycloalkyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.
Beispielhaft für bicyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Perhydropentalenyl, Decalinyl.
Cvcloalkylcarbonyl
Cycloalkylcarbonyl steht für die Gruppe -C(O)- Cycloalkyl. Cvcloalkylsulfonyl
Cycloalkylsulfonyl steht für die Gruppe -S(0)2-Cycloalkyl. Cvcloalkylalkyl:
Cycloalkylalkyl steht für einen Alkylrest, der mit einem cyclischen, gesättigten,
Kohlenwasserstoffring substituiert ist.
Cn-Cyclcoalkyl-Cm-alkyl bedeutet dabei, dass der Alkylteil m Kohlenstoffatome und der
Cycloalkylteil n Kohlenstoffatome aufweist.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Cyclopropylmethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylethyl. Cvcloalkylalkoxy :
Cycloalkylalkoxy steht für einen Alkoxyrest, der mit einem cyclischen, gesättigten,
Kohlenwasserstoffring substituiert ist.
C„-Cyclcoalkyl-Cm-alkoxy bedeutet dabei, dass der Alkoxyteil m Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil n Kohlenstoffatome aufweist.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylethoxy, Cyclopentylethoxy.
Alkoxy:
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylthio
Alkylthio steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkylthioetherrest der Formel -S-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylthio), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkylthio), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylthio) Kohlenstoffatomen.
Alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest.
Cn-Alkoxy-Cm-alkyl bedeutet dabei, dass der Alkoxyteil n Kohlenstoffatome und der Alkylteil, über den der Rest gebunden ist, m Kohlenstoffatome aufweist.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl und Ethoxyethyl.
Alkylthioalkyl
Alkylthioalkyl steht für einen mit Alkylthio substituierten Alkylrest.
C„-Alkylthio-Cm-alkyl bedeutet dabei, dass der Alkylthioteil n Kohlenstoffatome und der Alkylteil,, über den der Rest gebunden ist, m Kohlenstoffatome aufweist.
Alkoxyalkoxy
Alkoxyalkoxy steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkoxyrest.
C„-Alkoxy-Cm-alkoxy bedeutet dabei, dass der äußere Alkoxyteil n Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil, über dessen Sauerstofffunktion der Rest gebunden ist, m Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Methoxyethoxy und Ethoxyethoxy. Alkylamino
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft seien genannt:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Alkylcarbonyl
Alkylcarbonyl steht für die Gruppe -C(0)-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Beispielhaft seien genannt:
Acetyl- und Propanoyl. Alkoxycarbonyl
Alkoxycarbonyl steht für die Gruppe -C(0)-0-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Beispielhaft seien genannt:
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n- Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für steht für die Gruppe -C(0)-Alkylamino mit einem oder zwei
(unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. mit in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Ci-C3)-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylammocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3
Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft seien genannt:
Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethyl- aminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl undN-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylsulfinyl
Alkylsulfinyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(0)-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylsulfmyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkylsulfmyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfinyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl.
Alkylsulfonyl
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(0)2-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylsulfonyl), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkylsulfonyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl.
Alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für steht für die Gruppe -S(0)2-Alkylamino mit einem oder zwei
(unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. mit in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Ci-C3)-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylammosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylammosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Beispielhaft seien genannt:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.- Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfonyl, n-Hexylaminosulfonyl, NN-Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-t-Butyl-N-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino- sulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. Aryl
Aryl ist ein monovalentes, aromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem ohne Heteroatom mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Phenyl (C6-Aryl), Naphthyl (Cio-Aryl).
Bevorzugt ist Phenyl.
Arylcarbonyl
Arylcarbonyl steht für die Gruppe -C(0)-Aryl.
Arylsulfonyl
Arylsulfonyl steht für die Gruppe -S(0)2-Aryl. Arylamino
Arylamino steht für die Gruppe -NR- Aryl, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht. Arylalkyl
Arylalkyl steht für eine lineare oder verzweigte, gesättigte, monovalente Alkylgruppe, die mit einem aromatischen mono- oder bicyclischen Ringsystem ohne Heteroatom substituiert ist.
C„-Aryl-Cm-alkyl bedeutet dabei, dass der Alkylteil m Kohlenstoffatome und der Arylteil n Kohlenstoffatome aufweist.
Beispielhaft und bevorzugt seien:
Phenylmethyl, Phenylethyl. Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen. Heteroaryl
Heteroaryl ist ein monovalentes, mono- oder bicyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom und mindestens einem aromatischen Ring. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom sein. Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise
Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Ein bicyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome.
Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-,
Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, Indolinyl.
Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Isochinolinyl-, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-
1,7- or 1,8-Naphthyridinyl-, Pteridinyl, Chromanyl.
Monocyclische Heteroarylringe mit 5 oder 6 Ringatomen sind bevorzugt.
Heteroarylcarbonyl
Heteroarylcarbonyl steht für die Gruppe -C(0)-Heteroaryl. Heteroarylsulfonyl
Heteroarylsulfonyl steht für die Gruppe -S(0)2-Heteroaryl.
Heteroarylamino
Heteroarylamino steht für die Gruppe -NR-Heteroaryl, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht.
Heteroarylalkyl
Heteroarylalkyl steht für eine lineare oder verzweigte, gesättigte, monovalente Alkylgruppe, die mit einem aromatischen, mono- oder bicyclischen Ringsystem mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom substituiert ist.
Monocyclisches Heteroaryl-Cm-alkyl bedeutet dabei, dass der Alkylteil m Kohlenstoffatome und der Heteroarylteil monocyclisch ist und daher 5 oder 6 Ringatome aufweist. Heterocyclyl
Heterocyclyl im Sinne der Erfindung ist ein nicht aromatisches mono- oder bicyclisches
Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom oder einer Heterogruppe. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Als Heterogruppen können -S(O)-, -S(0)2- oder -N^O")- vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylnng gemäß der vorliegenden Erfindung kann 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 8, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 3 Ringatomen seien genannt: Aziridinyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl , Pyrazolidinyl, Pyrrolinyl, Dioxolanyl und Tetrahydrof ranyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Dioxanyl, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholinyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl, Oxepanyl, [1,3]-Diazepanly, [1,4]-Diazepanyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl, Azocanyl.
Ein bicyclischer Heterocyclylrest gemäß der vorliegenden Erfindung kann 5 bis 12, bevorzugt 8 bis 10 Ringatome aufweisen. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrolidinyl. Heterocylylalkyl :
Heterocyclylalkyl steht für einen Alkylrest, der mit einem Heterocyclylrest substituiert ist.
Ein monocyclischer Heterocyclyl-Cm-alkylrest bedeutet dabei beispielsweise, dass der Alkylteil m Kohlenstoffatome und der Heterocyclyteil 3 bis 8 Ringatome aufweist.
Heterocvclylcarbonyl Heterocyclylcarbonyl steht für die Gruppe -C(0)-Heterocyclyl.
Heterocvclylsulfonyl
Heterocyclylsulfonyl steht für die Gruppe -S(0)2-Heterocyclyl. Halogen
Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Halogenalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl oder 5,5,5,4,4,3,3-Heptafluorpentyl.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Halogenalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Bevorzugt sind Fluoralkoxyreste.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Difluorethoxy-, Trifluomethoxy- oder 2,2,2 -Trifluorethoxyrest.
Zyklus
Zyklus umfasst alle Ringsysteme.
Ungesättigter Zyklus
Ein ungesättigter Zyklus umfasst Ringsysteme mit mindestens einer Doppelbindung im Ring und aromatische Ringsysteme.
Ein Rest, der ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein kann, ist ein Rest ohne, mit einem, zwei oder mehreren Substituenten.
In der Formel (I) kann X stehen für:
Halogen, Nitro oder Cyano oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder einen
C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C6-alkoxyrest. In der Formel (I) kann X bevorzugt stehen für:
Halogen oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest.
In der Formel (I) können W und Y unabhängig voneinander stehen für:
Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Halogen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-C6-Alkoxy- oder C3-C7-Cycloalkylrest.
In der Formel (I) können W und Y unabhängig voneinander bevorzugt stehen für:
Wasserstoff, Cyano oder Halogen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest.
In der Formel (I) können W und Y unabhängig voneinander mehr bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder Halogen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest.
In der Formel (I) können W und Y unabhängig voneinander besonders bevorzugt stehen für: Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
Ci-C3-Alkylrest.
In der Formel (I) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander stehen für:
Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Cyano oder für einen Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-alkoxy-, C C6-Alkylthio-, C C6-Alkylsulfmyl-,
Cj-C8-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl-, C3-Ci0-Cycloalkyl- oder für einen
monocyclischen Heterocycloalkylrest, und/oder V1 und V2 bilden mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 4 bis 7 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci- Cö-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Formel (I) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander bevorzugt stehen für:
Wasserstoff, Halogen oder Cyano oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Halogenalkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Halogenalkoxy- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest, und/oder
V1 und V2 bilden mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus
T1 mit 5 oder 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci- C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Formel (I) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander mehr bevorzugt stehen für: Wasserstoff oder Halogen oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Halogenalkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Halogenalkoxy- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest, und/oder
V1 und V2 bilden mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 5 oder 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci- C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Formel (I) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander besonders bevorzugt stehen für: Wasserstoff, Halogen oder einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Halogenalkylrest. Die Gruppe CKE kann für eine der folgenden Gruppen stehen:
Die Gruppe CKE kann mehr bevorzugt für eine der folgenden Gruppen stehen:
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann U stehen für:
-S-, -S(0)-, -S(0)2-, -0-,
o
, eine substituierte ^ C=N Gruppe oder für eine gegebenenfalls durch Q3 und Q4 substituierte Ci-C4-Alkylengruppe.
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann U bevorzugt stehen für eine gegebenenfalls durch Q3 und Q4 substituierte Methylengruppe. In der Gruppe CKE der Formel (I) kann A stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl-,
C2-C6-Alkenyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl- oder Ci-C6-Alkylthio-Ci-C6-alkylrest oder für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest, die mit Halogen und/oder mit einem
Ci-Cö-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder für einen Aryl-, Aryl-Ci-Cö-alkyl- oder Heteroarylrest, die gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy- und/oder einem Halogen-Ci-Cö-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. In der Gruppe CKE der Formel (I) kann A bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl- oder C l -Cö-Alkoxy-C i -Cö-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkylrest oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, die mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Phenyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder monocyclischen Heteroarylrest, die gegebenenfalls mit Halogen, Cyano und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- und/oder einem Halogen-Ci-C3-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten sein können.
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann A mehr bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl- oder C i -C6- Alkoxy-C i -C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkylrest oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, die mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann A besonders bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C6-Cycloalkylrest, der mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann B stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann B bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder C1-C3 -Alkoxy-C i-C3-alkylrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden:
einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen, Hydroxy oder Cyano oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-,
Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylthio-, Ci-C6-Alkylsulfmyl-, Ci-C6-Alkylsulfonyl-,
Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy-, Halogen-Ci-C6-alkyl- oder Halogen-Ci-C6-alkoxyrest, oder
c) für einen Aryl-, Arylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Heteroraryl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder Heteroarylaminorest, oder
d) für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-C7-Cycloalkylsulfonyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclylcarbonyl- oder Heterocyclylsulfonylrest,
wobei die genannten Reste unter c) und d) gegebenenfalls am Ringsystem mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- und/oder einem 3- bis 6-gliedrigen Heterocycloalkylrest ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und/oder
e) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T3 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und
R6, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-Cö-Alkyl- oder
Ci-C6-Alkoxyrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt bilden:
einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen a) für Halogen oder Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C5-Alkyl-, Ci-C5-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkoxycarbonyl-,
Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylthio-, Ci-C3-Alkylsulfmyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl- oder
Halogen-Ci-C3-alkoxyrest oder
c) für einen Phenyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenylaminorest, oder
d) für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-C7-Cycloalkylsulfonyl- oder jeweils 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclyl-, Heterocyclylcarbonyl- oder Heterocyclylsulfonylrest,
wobei die genannten Reste unter c) und d) gegebenenfalls am Ringsystem mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci- C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und/oder
e) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder
C C3-Alkoxyrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, mehr bevorzugt bilden:
einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen oder Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy- Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest oder
c) für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, die gegebenenfalls am Ringsystem mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen - Ci-C3-Alkyl-, C C3-Alkoxy-, Halogen-C C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3- Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und/oder d) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxyrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenso mehr bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen
a) für Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl oder Halogen-
Ci-C3-alkoxyrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest, und/oder
b) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls mindestens ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach mit einem Ci-C3-Alkylrest substituiert sein kann.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenso besonders bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 5 bis 6
Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für Hydroxy oder b) für einen Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-methyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-Alkyl-,
Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann D stehen für:
Wasserstoff oder
für einen Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest, oder
für einen Aryl-, Aryl-Ci-Cö-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-Cö-alkylrest,
wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci- C6-Alkyl-, C3-Ci0-Cycloalkyl-und/oder einem monocyclischen Heterocycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. In der Gruppe CKE der Formel (I) kann D bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder
für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest oder für einen Phenyl- oder Phenyl-Ci-C3-alkylrest,
wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano und/oder einem
Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci- C3-Alkyl- und/oder C3-C7-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. In der Gruppe CKE der Formel (I) kann D mehr bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder
für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen und/oder Hydroxy oder einem
C C3-Alkyl-, Halogen-C C3-Alkyl-, C C3-Alkoxy-, Halogen-C C3-Alkoxy- und/oder
Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. In der Gruppe CKE der Formel (I) kann D besonders bevorzugt stehen für:
für Wasserstoff oder
für einen Ci-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest,
wobei die genannten Reste mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, alternativ bilden:
einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 3 bis 7 Ringatomen, der überbrückt sein kann und dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9,
wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Halogen oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder C C6-Alkoxyrest.
Ist die Gruppe CKE der Formel (I) die Gruppe 8, können A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, alternativ bevorzugt bilden:
einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 5 bis 7 Ringatomen, der überbrückt sein kann und dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9, wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Halogen oder einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest. Ist die Gruppe CKE der Formel (I) die Gruppe 8, können A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, alternativ mehr bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 5 bis 7 Ringatomen, der überbrückt sein kann und dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9,
wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Halogen oder einen Ci-C3-Alkylrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und Q1 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bilden:
einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T5 mit 5 bis 7 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen,
Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder mit einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- und/oder C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass B und Q2 für eine Bindung stehen, wenn der von A und Q1 gebildete Zyklus T5 aromatisch ist. In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und Q1 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bevorzugt bilden:
einen ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T5 mit 5 bis 7 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem
Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy- und/oder
Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass B und Q2 für eine Bindung stehen, wenn der von A und Q1 gebildete Zyklus T5 aromatisch ist. In der Gruppe CKE der Formel (I) können A und Q1 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, besonders bevorzugt bilden:
einen aromatischen Zyklus T5 mit 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass B und Q2 dann für eine Bindung stehen.
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann Q1 stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydro xy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxyrest oder für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest, die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy- und/oder Halogen-Ci-C6-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem
Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl- und/oder C3-Cio-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann. In der Gruppe CKE der Formel (I) kann Q1 bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydro xy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest oder für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, und/oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. In der Gruppe CKE der Formel (I) kann Q1 besonders bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C3-Alkylrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können Q2, Q4, Q5 und Q6 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder für einen Ci-Cö-Alkylrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können Q2, Q4, Q5 und Q6 unabhängig voneinander bevorzugt stehen für Wasserstoff oder für einen Ci-C3-Alkylrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann Q3 stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxyrest oder für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest, die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy- und/oder Halogen-Ci-C6-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci- C6-Alkyl- und/oder C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
In der Gruppe CKE der Formel (I) kann Q3 bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest. In der Gruppe CKE der Formel (I) kann Q3 besonders bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C3-Alkylrest.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können Q1 und Q2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T6 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- und/oder C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können Q3 und Q4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden:
einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T7 mit 3 bis 7 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-
Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- und/oder C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können Q3 und Q4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt bilden:
einen gesättigten und gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T7 mit 5 bis 7 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3- alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Gruppe CKE der Formel (I) können Q3 und Q4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt bilden:
einen gesättigten Zyklus T7 mit 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-Cö-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für Halogen steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxyrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cyano oder Halogen stehen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxyrest, und
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Cyano stehen oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Halogenalkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Halogenalkoxy- oder
C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkylrest, und/oder
V1 und V2 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder
ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-C3 -Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
CKE für eine der Gruppen
worin
U für eine gegebenenfalls durch Q3 und Q4 substituierte Methylengruppe steht, und A für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
C i -C6-Alkyl- oder C i -C6-Alkoxy-C i -C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkylrest oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen
Heterocyclylrest, die mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Phenyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder monocyclischen Heteroarylrest, die gegebenenfalls mit Halogen, Cyano und/oder einem Ci-C3-Alkyl-,
Halogen-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- und/oder einem Halogen-Ci-C3-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten sein können, und B für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder
Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-alkylrest, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen oder Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten
Ci-Cj-Alkyl-, Ci-C5-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-,
Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkoxycarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylthio-, Ci-C3-Alkylsulfmyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl-,
Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-,
Halogen-Ci-C3-alkyl- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest und/oder
c) für einen Phenyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenylaminorest, oder
d) für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkylcarbonyl-,
C3-C7-Cycloalkylsulfonyl- oder jeweils 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen
Heterocyclyl-, Heterocyclylcarbonyl- oder Heterocyclylsulfonylrest, wobei die genannten Reste unter c) und d) gegebenenfalls am Ringsystem mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3- Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und/oder
e) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest, und
D für Wasserstoff steht oder
für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen
Heterocyclylrest oder
für einen Phenyl- oder Phenyl-Ci-C3-alkylrest,
wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl- und/oder
C3-C7-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, oder
wenn CKE die Gruppe 8 ist,
A und D alternativ gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, der überbrückt sein kann und dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9,
wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Halogen oder einen
Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest, und
A und Q1 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T5 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem
C C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-C C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass B und Q2 für eine Bindung stehen, wenn der von A und Q1 gebildete Zyklus T5 aromatisch ist, und
Q1 für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C3-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxyrest steht oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, und/oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und
Q2 > Q4 > Q5 und Q6 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für einen
Ci-C3-Alkylrest, und
Q3 für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest steht, oder
Q3 und Q4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten und gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T7 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci- C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
Eine mehr bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für Halogen steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxyrest, und
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für einen
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Halogenalkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Halogenalkoxy- oder
C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkylrest, und/oder
V1 und V2 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder
ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-C3 -Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
CKE für eine der Gruppen
worin
U für eine gegebenenfalls durch Q3 und Q4 substituierte Methylengruppe steht, und
A für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkylrest oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen
Heterocyclylrest, die mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und
B für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest, oder A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen oder Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten
Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl- oder Halogen-Ci-C3- alkoxyrest oder
c) für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen
Heterocyclylrest, die gegebenenfalls am Ringsystem mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und/oder d) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6,
wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest, und
D für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö- alkylrest oder für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest,
wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen und/oder Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, oder
wenn CKE die Gruppe 8 ist,
A und D alternativ gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, der überbrückt sein kann und dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9, wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Halogen oder einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest, und
A und Q1 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T5 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem
Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-C C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass B und Q2 für eine Bindung stehen, wenn der von A und Q1 gebildete Zyklus T5 aromatisch ist,
Q1 für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest steht oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen
Heterocyclylrest, die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem C C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, und/oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und
Q2, Q4, Q5 und Q6 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für einen
Ci-C3-Alkylrest, und
Q3 für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest steht, oder
Q3 und Q4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten und gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T7 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci- C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für Halogen steht oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach
substituierten Ci-C3-Alkylrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkylrest,
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Halogen oder einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Halogenalkylrest, und
CKE eine der Gruppen
(1 1 ) steht,
worin
U für eine gegebenenfalls durch Q3 und Q4 substituierte Methylengruppe steht,
A für Wasserstoff steht oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder
mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-alkylrest oder für einen C3-C6-Cycloalkylrest, der mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
B für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest, oder A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest, und/oder
b) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls mindestens ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach mit einem Ci-C3-Alkylrest substituiert sein kann, und
D für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, wobei die genannten Reste mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, oder wenn CKE die Gruppe 8 ist,
A und D alternativ gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, der überbrückt sein kann und dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9,
wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Halogen oder einen Ci-C3-Alkylrest, oder
A und Q1 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen
Zyklus T5 mit 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass B und Q2 dann für eine Bindung stehen, und Q1 für Wasserstoff steht oder für einen Ci-C3-Alkylrest, und
Q2, Q4, Q5 und Q6 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für einen
Ci-C3-Alkylrest, und
Q3 für Wasserstoff steht oder für einen Ci-C3-Alkylrest, oder
Q3 und Q4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten Zyklus T7 mit 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-Cö-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
Innerhalb der Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ergeben sich je nach CKE- Gruppe folgende Untergruppen:
Verbindungen der allgemeinen Formel (1-1)
Verbindungen der allgemeinen Formel (1-2)
Verbindungen der allgemeinen Formel (1-3)
Verbindungen der allgemeinen Formel (1-4) Verbindungen der allgemeinen Formel (1-5)
Verbindungen der allgemeinen Formel (1-6)
Verbindungen der allgemeinen Formel (1-7)
Verbindungen der allgemeinen Formel (1-9)
Verbindungen der allgemeinen Formel (1-11)
Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (1-1),
in welcher
X für Halogen steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkylrest, und
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für einen
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Halogenalkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Halogenalkoxy- oder
C l -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkylrest, und/oder
V1 und V2 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder
ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-C3 -Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
A für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkylrest oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, die mit Halogen und/oder einem Ci-C3 -Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und
B für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder
C i -C3 -Alkoxy-C 1 -C3 -alkylrest, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis
8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen oder Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-,
Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, C1-C3 -Alkoxy-C i-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest und/oder
c) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind , einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7
Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6,
wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest, und
D für Wasserstoff steht oder
für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen und/oder Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3 -Alkoxy-C i-C3 -Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, oder
A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder
ungesättigten und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9,
wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Halogen oder einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest. In der Formel (I-l) kann X stehen für:
für Halogen oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder d-C3-Alkoxyrest. In der Formel (I-l) kann X bevorzugt stehen für:
für Chlor, Brom oder für einen Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxyrest.
In der Formel (I-l) kann X besonders bevorzugt stehen für:
für Chlor oder für einen Methylrest.
In der Formel (I-l) können W und Y unabhängig voneinander stehen für:
Wasserstoff oder Halogen oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkylrest.
In der Formel (I-l) können W und Y unabhängig voneinander bevorzugt stehen für:
Wasserstoff , Fluor, Chlor oder für einen Methyl-, Ethyl- oder Trfluormethylrest.
In der Formel (I-l) können W und Y unabhängig voneinander mehr bevorzugt stehen für: Wasserstoff oder für einen Methylrest.
In der Formel (I-l) können X, W und Y abhängig voneinander stehen für:
X für Chlor oder für einen Methylrest, W für Wasserstoff oder für einen Methylrest und Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder für einen Methylrest, oder
X und W für Methyl und Y für Wasserstoff, oder
X und Y für Methyl und W für Wasserstoff, oder
X für Methyl, W für Wasserstoff und Y für Chlor oder Fluor.
In der Formel (I-l) können X, W und Y abhängig voneinander bevorzugt stehen für:
X für einen Methylrest und W und Y für Wasserstoff, oder
X und W für einen Methylrest und Y für Wasserstoff, oder
X und Y für einen Methylrest und W für Wasserstoff. In der Formel (I-l) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander stehen für:
Wasserstoff oder Halogen oder
für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Halogenalkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Halogenalkoxy- oder
Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest, und/oder
V1 und V2 bilden mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 5 oder 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci- C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. In der Formel (I-l) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder Fluor, Chlor, Brom oder
für einen Methyl,-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Difluormethoxy-,
Trifluormethoxy- oder einen Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest und/oder
V1 und V2 bilden mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus
T1 mit 5 oder 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Fluor, Chlor und/oder einem Methyl- oder Ethylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. In der Formel (I-l) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander bevorzugt stehen für:
für Wasserstoff, Chlor oder Fluor oder für einen Methyl- oder einen Trifluormethylrest.
In der Formel (I-l) können V1, V2 und V3 mehr bevorzugt stehen für:
V1 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor oder für einen Methyl- oder einen Trifluormethylrest, und
V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor.
In der Formel (I-l) können V1, V2 und V3 besonders bevorzugt stehen für:
V1 für Chlor, Fluor oder einen Methylrest
und
V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor.
In der Formel (I-l) kann V1 außerordentlich bevorzugt stehen für Chlor oder Fluor, insbesondere für Chlor.
In Formel (I-l) kann A stehen für:
für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl- oder C i -C6- Alkoxy-C i -C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkylrest oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest , die mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Formel (1-1) kann A bevorzugt stehen für:
für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Ci-C4-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest oder
für einen C3-C6- Cycloalkylrest, der mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
In der Formel (1-1) kann A mehr bevorzugt stehen für:
für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Ci-C4-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest oder für einen C3-C6- Cycloalkylrest.
In der Formel (1-1) kann A besonders bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C4-Alkyl, Methoxy-Ci-C2-alkyl- oder für einen C3-C6- Cycloalkylrest, insbesondere für einen Methyl-, Ethyl-, i-Propyl-, n-Propyl-, iso-Butyl-, sec.Butyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
In der Formel (1-1) kann B stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder C1-C3 -Alkoxy-C i-C3-alkylrest. In der Formel (1-1) kann B bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C3-Alkylrest, insbesondere für einen Methyl-, Ethyl oder n-Propylrest.
In der Formel (1-1) kann B mehr bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Methylrest steht. In der Formel (1-1) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden:
einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen oder Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest und/oder
c) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind , einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxyrest.
In der Formel (1-1) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R23 unabhängig voneinander stehen a) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest, und/oder
bi) die Reste R1 und R3 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder
b2) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit den benachbarten Ringatomen des Zyklusses T2, an denen sie gebunden sind, einen weiteren aromatischen Zyklus T3 mit 6 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann In der Formel (1-1) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenso bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl oder Halogen- Ci-C3-alkoxyrest.
In der Formel (1-1) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, mehr bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen
a) für einen Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3- alkoxy- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest, und/oder
bi) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder
b2) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit den benachbarten Ringatomen des Zyklusses T2, an denen sie gebunden sind, einen weiteren aromatischen Zyklus T3 mit 6 Ringatomen bilden können. In der Formel (1-1) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenso mehr bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen
a) für Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl oder Halogen- Ci-C3-alkoxyrest. In der Formel (I-l) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenso mehr bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8
Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-ethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest und/oder
bi) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden können, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Methylrest, oder
bi) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit den benachbarten Ringatomen des Zyklusses T2, an denen sie gebunden sind, einen weiteren aromatischen Zyklus T3 mit 6 Ringatomen bilden können. In der Formel (I-l) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 5 bis 6
Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-alkyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest und/oder
b) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden können, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Methylrest.
In der Formel (I-l) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenso besonders bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 5 bis 6
Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für Hydroxy oder
b) für einen Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-methyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-Alkyl-,
Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest. In der Formel (1-1) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, außerordentlich bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2,
wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Methoxy- Ci-C2-alkyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
In der Formel (1-1) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, sehr bevorzugt bilden einen Cyclohexanring oder Tetrahydropyranring.
Wenn A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclohexanring bilden, dann stehen die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten R1, R2 und R3 des von A und B gebildete Zyklusses T2 bevorzugt unabhängig voneinander für Hydroxy oder für einen im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy- oder Methoxy-Ci-C2- Alkylrest oder für einen Pentafluorethyl-, Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
Wenn A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclohexanring bilden, dann stehen die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten R!und R2 des von A und B gebildete Zyklusses T2 mehr bevorzugt unabhängig voneinander für Hydroxy oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Methyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-Alkyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
Wenn A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclohexanring bilden, dann ist besonders bevorzugt nur ein Substituent, wobei R1 für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-Alkyl-, Trifluormethyl- oder
2,2,2-Trifluorethoxyrest steht.
In der Formel (1-1) kann D stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen und/oder Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkoxy- Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. In der Formel (1-1) kann D bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest.
In der Formel (1-1) kann D mehr bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest, insbesondere für einen Methyl- , Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
In der Formel (1-1) kann D besonders bevorzugt stehen für:
Wasserstoff.
In der Formel (1-1) können A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bilden: einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 5 bis 7 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9,
wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Halogen oder einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest.
In der Formel (1-1) können A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bevorzugt bilden:
einen gesättigten gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 5 bis 7 Ringatomen.
In der Formel (1-1) können A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, mehr bevorzugt bilden:
einen gesättigten gegebenenfalls Schwefel als ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit
5 bis 7 Ringatomen.
In der Formel (1-1) können A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, besonders bevorzugt bilden:
einen gesättigten gegebenenfalls Schwefel als ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit
6 Ringatomen. Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l) zur Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l),
in welcher
X für Chlor steht oder für einen Methylrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen Methylrest stehen,
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen oder für einen
Methyl- oder einen Trifluormethylrest, und
A für Wasserstoff steht oder für einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten
Ci-C4-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest oder
für einen C3-C6- Cycloalkylrest, der mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
B für Wasserstoff oder für einen Ci-C3-Alkylrest steht, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten,
gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen
a) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-,
Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest, und/oder
bi) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder b2) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit den benachbarten Ringatomen des Zyklusses T2, an denen sie gebunden sind, einen weiteren aromatischen Zyklus T3 mit 6 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann, und
D für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest. Eine mehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l) zur
Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l),
in welcher
X für Chlor steht oder für einen Methylrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen Methylrest stehen,
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen oder für einen
Methyl- oder einen Trifluormethylrest, und
A für Wasserstoff steht oder für einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten
Ci-C4-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest oder für einen C3-C6- Cycloalkylrest, und B für Wasserstoff oder für einen Ci-C3-Alkylrest steht, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten,
gegebenenfalls ein Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für einen Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-
C3-alkoxy- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest, und/oder
bi) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder b2) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit den benachbarten Ringatomen des Zyklusses T2, an denen sie gebunden sind , einen weiteren aromatischen Zyklus T3 mit 6 Ringatomen bilden können, und
D für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest.
Eine ebenso mehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l) zur Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l),
in welcher
X für Chlor steht oder für einen Methylrest steht, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen Methylrest stehen,
V1 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht oder für einen Methyl- oder einen
Trifluormethylrest, und
V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen,
A für Wasserstoff oder für einen Ci-C4-Alkyl, Methoxy-Ci-C2-alkyl- oder
für einen C3-C6- Cycloalkylrest steht,
B für Wasserstoff oder für einen Methylrest steht, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C2-Alkoxy- ethoxy- oder 2,2,2 -Trifluorethoxyrest und/oder
bi) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden können, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Methylrest, oder
bi) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit den benachbarten Ringatomen des Zyklusses T2, an denen sie gebunden sind , einen weiteren aromatischen Zyklus T3 mit 6 Ringatomen bilden können, und
für Wasserstoff steht oder für einen Ci-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest. Eine besonders bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l) zur Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l),
in welcher
X für Chlor steht oder für einen Methylrest steht, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen Methylrest stehen,
V1 für Chlor, Fluor oder einen Methylrest steht, und
V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen,
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 5 bis 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2,
wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen
a) für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-alkyl- oder
2,2,2 -Trifluorethoxyrest und/oder
b) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei
Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden können, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Methylrest, und
D für Wasserstoff steht. Eine ebenso besonders bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l) zur Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I-l), in welcher
X für Chlor steht oder für einen Methylrest steht, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen Methylrest stehen,
V1 für Chlor, Fluor oder einen Methylrest steht, und
V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen,
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Methyl-, Ci-C2-Alkoxy-,
Methoxy-Ci-C2-Alkyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest, und
D für Wasserstoff steht.
Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel bilden auch Verbindungen der allgemeinen Formel (1-2),
in welcher
X für Halogen steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkylrest, und
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für einen
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Halogenalkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Halogenalkoxy- oder C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkylrest, und/oder V1 und V2 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
A für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkylrest oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclylrest, die mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und
B für Wasserstoff steht oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest, oder A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen oder Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-,
Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen- Ci-C3-alkyl- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest und/oder
c) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6,
wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest.
In der Formel (1-2) kann X stehen für:
Halogen oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest.
In der Formel (1-2) kann X bevorzugt stehen für:
für Chlor, Brom oder für einen Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy- oder
Trifluormethoxyrest.
In der Formel (1-2) kann X bevorzugt stehen für: Chlor oder für einen Methylrest.
In der Formel (1-2) können W und Y unabhängig voneinander stehen für:
Wasserstoff oder Halogen oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkylrest.
In der Formel (1-2) können W und Y unabhängig voneinander bevorzugt stehen für:
Wasserstoff, Fluor, Chlor oder für einen Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethylrest. In der Formel (1-2) können W und Y unabhängig voneinander mehr bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Methylrest.
In der Formel (1-2) können X, W und Y abhängig voneinander stehen für:
X für Chlor oder für einen Methylrest, W für Wasserstoff oder für einen Methylrest und Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder für einen Methylrest, oder
X und W für Methyl und Y für Wasserstoff, oder
X und Y für Methyl und W für Wasserstoff, oder
X für Methyl, W für Wasserstoff und Y für Chlor oder Fluor. In der Formel (1-2) können X, W und Y abhängig voneinander bevorzugt stehen für:
X für einen Methylrest und W und Y für Wasserstoff, oder
X und W für einen Methylrest und Y für Wasserstoff, oder
X und Y für einen Methylrest und W für Wasserstoff. In der Formel (1-2) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander stehen für:
Wasserstoff oder Halogen oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Halogenalkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Halogenalkoxy- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest, und/oder
V1 und V2 bilden mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 5 oder 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-
C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können. In der Formel (1-2) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder Fluor, Chlor, Brom oder
für einen Methyl,-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Difluormethoxy-,
Trifluormethoxy- oder einen Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest und/oder
V1 und V2 bilden mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 5 oder 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome mit Fluor, Chlor und/oder einem Methyl- oder Ethylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können.
In der Formel (1-2) können V1, V2 und V3 unabhängig voneinander bevorzugt stehen für:
für Wasserstoff, Chlor oder Fluor oder für einen Methyl- oder einen Trifluormethylrest.
In der Formel (1-2) können V1, V2 und V3 mehr bevorzugt stehen für:
V1 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor oder für einen Methyl- oder einen Trifluormethylrest, und
V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor.
In der Formel (1-2) können V1, V2 und V3 besonders bevorzugt stehen für:
V1 für Chlor, Fluor oder einen Methylrest
und
V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor.
In der Formel (1-2) kann V1 außerordentlich bevorzugt stehen für Chlor oder Fluor, insbesondere für Chlor.
In der Formel (1-2) kann A bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Ci-C4-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3- alkylrest oder
für einen C3-C6- Cycloalkylrest, der mit Halogen und/oder einem C1-C3 -Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
In der Formel (1-2) kann A mehr bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Ci-C4-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3- alkylrest oder für einen C3-C6- Cycloalkylrest.
In der Formel (1-2) kann A besonders bevorzugt stehen für: Wasserstoff oder
für einen Ci-C4-Alkyl, Methoxy-Ci-C2-alkyl- oder für einen C3-C6- Cycloalkylrest, insbesondere für einen Methyl-, Ethyl-, i-Propyl-, n-Propyl-, iso-Butyl-, sec.Butyl-, Methoxymethyl-,
Methoxyethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
In der Formel (1-2) kann B stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest.
In der Formel (1-2) kann B bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C3-Alkylrest, insbesondere für einen Methyl-, Ethyl oder n-Propylrest.
In der Formel (1-2) kann B bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Ci-C3-Alkylrest.
In der Formel (1-2) kann B mehr bevorzugt stehen für:
Wasserstoff oder für einen Methylrest steht.
In der Formel (1-2) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden:
einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen oder Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl- oder Halogen- Ci-C3-alkoxyrest und/oder
c) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind , einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxyrest.
In der Formel (1-2) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt bilden: einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8
Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest, und/oder
bi) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind , einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder
b2) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit den benachbarten Ringatomen des Zyklusses T2, an denen sie gebunden sind , einen weiteren aromatischen Zyklus T3 mit 6 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann. In der Formel (1-2) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenso bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl oder Halogen- Ci-C3-alkoxyrest. In der Formel (1-2) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, mehr bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltenden Zyklus T2 mit 5 bis 7 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2,
wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen
a) für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl- oder Halogen-Ci-C3- alkoxyrest und/oder
b) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden können.
In der Formel (1-2) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenso mehr bevorzugt bilden: einen gesättigten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen
a) für Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl oder Halogen- Ci-C3-alkoxyrest.
In der Formel (1-2) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 5 bis 6
Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-alkyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest und/oder
b) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden können, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Methylrest.
In der Formel (1-1) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenso besonders bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 5 bis 6
Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für Hydroxy oder
b) für einen Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-methyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-Alkyl-,
Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest. In der Formel (1-2) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, außerordentlich bevorzugt bilden:
einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 6 Ringatomen, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen
für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-alkyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest. In der Formel (1-2) können A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, sehr bevorzugt bilden einen Cyclohexanring oder Tetrahydropyranring. Wenn A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclohexanring bilden, dann stehen die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten R1, R2 und R3 des von A und B gebildete Zyklusses T2 bevorzugt unabhängig voneinander für Hydroxy oder für einen im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy- oder Methoxy-Ci-C2- Alkylrest oder für einen Pentafluorethyl-, Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
Wenn A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclohexanring bilden, dann stehen die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten R!und R2 des von A und B gebildete Zyklusses T2 mehr bevorzugt unabhängig voneinander für Hydroxy oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Methyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-Alkyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
Wenn A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclohexanring bilden, dann ist besonders bevorzugt nur ein Substituent, wobei R1 für einen Ci-C3-Alkyl-, C C2-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-Alkyl-, Trifluormethyl- oder 2,2,2- Trifluorethoxyrest steht.
Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (1-2) zur Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (1-2),
in welcher
X für Chlor steht oder für einen Methylrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen Methylrest stehen,
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen oder für einen Methyl- oder einen Trifluormethylrest, und
A für Wasserstoff steht oder für einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten
Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest oder
für einen C3-CÖ- Cycloalkylrest, der mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
B für Wasserstoff oder für einen Ci-C3-Alkylrest steht, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten,
gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest, und/oder bi) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder b2) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit den benachbarten Ringatomen des Zyklusses T2, an denen sie gebunden sind, einen weiteren aromatischen Zyklus T3 mit 6 Ringatomen bilden können, der mit einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder zweifach substituiert sein kann. Eine mehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (1-2) zur Verwendung als Arzneimittel bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (1-2),
in welcher
X für Chlor steht oder für einen Methylrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für einen Methylrest,
V1 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, und
V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen,
A für Wasserstoff steht oder für einen Ci-C3-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest, und
B für Wasserstoff oder für einen Methylrest steht, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltenden Zyklus T2 mit 5 bis 7
Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2,
wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen
a) für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl- oder
Halogen-Ci-C3-alkoxyrest und/oder
b) die Reste R1 und R2 gemeinsam mit dem Ringatom des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden können.
Eine erste Gruppe der im experimentellen Teil beschriebenen Verbindungen der Formel (I) bilden Verbindungen, die durch eine spezifische Offenbarung zum Stand der Technik gehören. Soweit bekannt sind diese in der vorliegenden Anmeldung durch Hinweis auf die Beispielnummer oder Tabelle in der offenbarenden Schrift gekennzeichnet.
Eine zweite Gruppe der im experimentellen Teil beschriebenen Verbindungen der Formel (I) bilden Verbindungen, die unter eine generische Offenbarung des Standes der Technik fallen. Diese sind gekennzeichnet durch den Hinweis„Verbindung gemäß". Eine dritte Gruppe der im experimentellen Teil beschriebenen Verbindungen der Formel (I) bilden Verbindungen, die weder durch eine spezifische Offenbarung zum Stand der Technik gehören noch unter eine generische Offenbarung des Standes der Technik fallen
Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die Verbindungen der zweiten und dritten Gruppe der im experimentellen Teil beschriebenen Verbindungen der Formel (1-1):
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-5-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4,4'-Dichlor-3'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- 3-(4'-Chlor-3 6-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on
- (5s,8s)-4-Hydroxy-8-(trifluormethyl)-3-(3',4',5-trifluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- 3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4-Chlor-3',4'-difluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
- 3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
- (5s,8s)-3-(3^4'-Difluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-3^5-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl) azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-3',5-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-5-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
- (5s,8s)-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(3',4',5-trifluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on
- (5s,8s)-3-(4',6-Dichlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-
3- en-2-on
- (5s,8s)-3-(4',6-Dichlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3 en-2-οη
- (5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
- (5r,8r)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]d^ 3-en-2-on
- (5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5r,8r)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5r,8r)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5r,8r)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on - (5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azas
3-en-2-on
- (5r,8r)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-h^
3-en-2-on
- (5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on )
- (5r,8r)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5S,7S)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
- (5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
- (5S,7S)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on - 3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8,8-dimethyl-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- 3 -(4,4'-Dichlorbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy-8-methyl- 1 -azaspiro [4.5]dec-3 -en-2-οη
- 3 -(4,4'-Dichlorbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 -azaspiro [4.5]dec-3 -en-2-οη
- (5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-isopropyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(2'-Chlor-4'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die im experimentellen Teil beschriebenen Verbindungen der Formel (1-1) zur Verwendung als Arzneimittel: - 3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(Bsp. 1-1),
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-2),
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-methyl-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-3),
- 3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-4),
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-5),
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-6), - 3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(Bsp. 1-7), 3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-8),
3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-9),
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-10),
3- (4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-11),
4- Hydroxy-3-[4-methyl-4'-(trifluormethyl)biphenyl-3-yl]-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-12),
3 -(4,4'-Dimethylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 -azaspiro [4.5]dec-3 -en-2-οη (Bsp. 1-13), 3-(4,4'-Dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-14), 3-(4,4'-Dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-15), 3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 -methyl- 1 ,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
(Bsp. 1-16),
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 -(propan-2-yl)- 1 ,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (Bsp. 1-17),
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)- 1 -cyclopropyl-4-hydroxy- 1 ,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (Bsp. 1-18),
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy-5 -methyl- 1 -(propan-2-yl)- 1 ,5-dihydro-2H- pyrrol-2-οη (Bsp. 1-19),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8,8-dimethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-20),
7-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-hydroxy-l,3,4,8a-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,l- c][l,4]thiazin-6-on (Bsp. 1-21),
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)- 1 -cyclohexyl-4-hydroxy- 1 ,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (Bsp. 1-22),
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 -azaspiro [4.7]dodec-3 -en-2-οη
(Bsp. 1-23),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(propan-2-yl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-24),
4'-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-3 '-hydroxy- 1 ,3 -dihydrospiro [inden-2,2'-pyrrol]-5'(rH)-on (Bsp. 1-25),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.6]undec-3-en-2-on (Bsp. 1-26), 3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 -(2-methylpropyl)- 1 ,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (Bsp. 1-27), 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-ethoxy-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(Bsp. 1-28),
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-29),
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-30),
3-(4'-Fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-l-azaspiro[4.5]dec-3 en-2-οη (Bsp. 1-31),
3-(4'-Fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on (Bsp. 1-32),
3- (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en
2- on (Bsp. 1-33),
1 l-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-12-hydroxy-l-oxa-9-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en 10-on (Bsp. 1-34),
1 l-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-12-hydroxy-l-oxa-9-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en 10-on (Bsp. 1-35),
4- Hydroxy-3-(3',4',5'-trifluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-36),
3- (3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-37),
3-(4-Chlor-3 4',5'-trifluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-38),
3-(4-Chlor-3'-fluor-4'-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-39),
3-(4'-Fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-40), 3 -(4-Chlor-4'-fluorbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy-8-oxa- 1 -azaspiro [4.5]dec-3 -en-2-οη (Bsp. 1-41), (5s,8s)-3-(4'-Fluor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-42),
(5s,8s)-3-(3'-Chlor-4'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-43),
(5s,8s)-3-(4-Chlor-4'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-44),
(5s,8s)-3-(4'-Fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on (Bsp. 1-45),
3- (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5-(methoxymethyl)-5-methyl-l,5-dihydro-2H- pyrrol-2-οη (Bsp. 1-46),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5-(2-methoxyethyl)-5-methyl-l,5-dihydro-2H- pyrrol-2-οη (Bsp. 1-47),
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-methoxy-l-azaspiro[4.4]non-3-en-2-on (Bsp. 1-48),
rel-(5R,7R)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(2-methylpropoxy)-l- azaspiro[4.4]non-3-en-2-on (Bsp. 1-49),
rel-(5R,7S)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-7-(2-ethoxyethoxy)-4-hydroxy-l- azaspiro[4.4]non-3-en-2-on (Bsp. 1-50),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on (Bsp. 1-51),
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-52),
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on (Bsp. 1-53),
3- (4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-54),
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(2-methoxyethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on (Bsp. 1-55),
3- (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on (Bsp. 1-56),
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2-methoxyethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on (Bsp. 1-57),
3- (4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-9,13-dioxa-l-azadispiro[4.2.5.2]pentadec-3-en-2-on (Bsp. 1-58),
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy-9, 13 -dioxa- 1 -azadispiro [4.2.5.2]pentadec-3 -en-
2- on (Bsp. 1-59),
1 l-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-12-hydroxy-l,4-dioxa-9-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l 1-en-
10- on (Bsp. 1-60),
1 l-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-12-hydroxy-l,4-dioxa-9-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-οη (Bsp. 1-61),
11- (4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-12-hydroxy-2-methyl-l,4-dioxa-9- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-οη (Bsp. 1-62),
1 l-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-12-hydroxy-2-methyl-l,4-dioxa-9- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-οη (Bsp. 1-63),
l l-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-12-hydroxy-2,3-dimethyl-l,4-dioxa-9- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-οη (Bsp. 1-64),
3- (4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l l,l l-dimethyl-9,13-dioxa-l- azadispiro[4.2.5.2]pentadec-3-en-2-on (Bsp. 1-65), 3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 11 -methyl-9, 13 -dioxa- 1 - azadispiro[4.2.5.2]pentadec-3-en-2-on (Bsp. 1-66),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l 1,11 -dimethyl-9,13-dioxa-l - azadispiro[4.2.5.2]pentadec-3-en-2-on (Bsp. 1-67),
1 l-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-12-hydroxy-2-methyl-l,4-dioxa-9-azadispiro[4.2.4.2]tetradec- l l-en-10-οη (Bsp. 1-68),
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l 1 -methyl-9, 13-dioxa-l -azadispiro[4.2.5.2]pentadec-3- en-2-οη (Bsp. 1-69),
I l-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-12-hydroxy-l,4-dioxa-9-azadispiro[4.2.4.2]tetradec- l l-en-10-οη (Bsp. 1-70),
I I -(4,4'-Dichlorbiphenyl-3 -yl)-l 2-hydroxy-2,3-dimethyl- 1 ,4-dioxa-9- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-οη (Bsp. 1-71),
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-72),
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-7-ethoxy-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-73),
rel-(5R,7R)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on (Bsp. 1-74),
3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-8-ethoxy-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-75),
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy-8-methyl- 1 -azaspiro [4.5]dec-3 -en-2-οη
(Bsp. 1-76),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1 -77), 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5-methyl-5-(propan-2-yl)-l,5-dihydro-2H- pyrrol-2-οη (Bsp. 1-78),
3-(3'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-ethoxy-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(Bsp. 1-79),
3-(2',5'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-80),
3 -(3 ',4'-Dichlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy-8-methoxy- 1 -azaspiro [4.5]dec-3 -en-2-οη (Bsp. 1-81),
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy-7-methyl- 1 -azaspiro [4.5]dec-3 -en-2-οη
(Bsp. 1-82), 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-propyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-83),
6-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-7-hydroxy-4-azaspiro[2.4]hept-6-en-5-on (Bsp. 1-84), 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -azaspiro[4.4]non-3-en-2-on (Bsp. 1 -85), 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-5-cyclopropyl-4-hydroxy-5-methyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol- 2-on (Bsp. 1-86),
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-8-methyl-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-87),
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-8-ethyl-4-hydroxy-8-methoxy-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-88),
(5r,8r)-8-Ethyl-3-(4'-fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-89),
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-90
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-5-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-91)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlor-3'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]d en-2-οη (Bsp. 1-92)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l^ azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-93)
3-(4'-Chlor-3 6-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-^
3-en-2-on (Bsp. 1-94)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.^ 3-en-2-on (Bsp. 1-95)
(5s,8s)-4-Hydroxy-8-(trifluormethyl)-3-(3 4',5-trifluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-96)
3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hyd
on (Bsp. 1-97)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.^ 3-en-2-on (Bsp. 1-98)
(5s,8s)-3-(4-Chlor-3 4'-difluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]de en-2-on (Bsp. 1-99)
3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-on (Bsp. 1-100)
(5s,8s)-3-(3^4'-Difluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-101)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3',5-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-102)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlor-3'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-103)
(5s,8s)-3-(4-Chlor-3 4'-difluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-104)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3',5-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on (Bsp. 1-105)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-5-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-106)
(5s,8s)-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(3 4 5-trifluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on (Bsp. 1-107)
(5s,8s)-3-(4',6-Dichlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-
3- en-2-on (Bsp. 1-108)
(5s,8s)-3-(4',6-Dichlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on (Bsp. 1-109)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on (Bsp. 1-110)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-111)
(5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-112)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlor-3'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-
3- en-2-on (Bsp. 1-113)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2-methoxyethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-114)
3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-115) (5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-116)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-on (Bsp. 1-117)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-118)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]de en-2-on (Bsp. 1-119) (5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-120)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on (Bsp. 1-121)
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on (Bsp. 1-122)
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-123)
(5r,8r)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-124)
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-125)
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-126)
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-127)
(5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro 3-en-2-on (Bsp. 1-128)
(5r,8r)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec 3-en-2-on (Bsp. 1-129)
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-130)
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-131)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on (Bsp. 1-132)
(5S,7S)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-133)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-134)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-135)
(5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on (Bsp. 1-136)
(5S,7S)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-137)
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8,8-dimethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-138) - 3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-139)
- 3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-140)
- (5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-isopropyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp.
1-141)
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-2'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-142)
- (5s,8s)-3-(2',4'-Dichlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on (Bsp. 1-143)
- (5s,8s)-3-(2'-Chlor-4'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (Bsp. 1-144)
- (5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-ethoxy-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-146)
- (5r,8r)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-ethoxy-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 1-147)
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die im experimentellen Teil beschriebenen Verbindungen der Formel (1-2) zur Verwendung als Arzneimittel: - 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-ethyl-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-1),
- 3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-on (Bsp. 2-2),
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5,5-dimethylfuran-2(5H)-on (Bsp. 2-3),
- 3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-4),
- 3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5,5-dimethylfuran-2(5H)-on (Bsp. 2-5), - 3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-6),
- 3-(2'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(Bsp. 2-7),
- 6-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-7-hydroxy-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-5-on (Bsp. 2-8),
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l,7-dioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-9), - 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-10),
- 3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-methoxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-11),
- 3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-methoxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-12),
- 3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-methoxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-13),
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-methoxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2- 14),
1 l-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-12-hydrox
on (Bsp. 2-15),
3- (4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-16),
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on (Bsp. 2-17),
3- (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(2-methoxyethyl)-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2- on (Bsp. 2-18),
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(2-methoxyethyl)-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-19),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2- on (Bsp. 2-20),
3-(4'-Fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-21), 3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -oxaspiro[4.4]non-3-en-2-on (Bsp. 2-22), 3 -(3 '-Chlor-4'-fluor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 -oxaspiro [4.4]non-3 -en-2-οη
(Bsp. 2-23),
3-(4-Chlor-3',4',5'-trifluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -oxaspiro[4.4]non-3-en-2-on (Bsp. 2-24), 3-(4-Chlor-3',4'-difluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-25), (5s,8r)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l,9-dioxadispiro[4.2.4.2]tetradec-3- en-2-οη (Bsp. 2-26),
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l,9-dioxadispiro[4.2.4.2]tetradec-3-en-2-on
(Bsp. 2-27),
(5r,8s)-3-(4'-Fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l,9-dioxadispiro[4.2.4.2]tetradec-3-en-2- on (Bsp. 2-28),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l,9-dioxadispiro[4.2.4.2]tetradec-3-en-2-on (Bsp. 2-29),
(5r,8s)-3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l,9-dioxadispiro[4.2.4.2]tetradec-3- en-2-οη (Bsp. 2-30),
(5r,8s)-3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l,9-dioxadispiro[4.2.4.2]tetradec-3- en-2-οη (Bsp. 2-31),
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-l-oxaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on (Bsp. 2-32),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-
2- on (Bsp. 2-33),
3- (4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-34),
5-tert-Butyl-3-(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxyfuran-2(5H)-on (Bsp. 2-35), 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-propyl-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-36),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l ,8-dioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-37), 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -oxaspiro[4.6]undec-3-en-2-on (Bsp. 2-38), 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-39),
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-5-cyclohexyl-4-hydroxy-5-methylfuran-2(5H)-on
(Bsp. 2-40),
3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l ,8-dioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2 41),
3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-oxa-8-thiaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-42),
3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -oxaspiro[4.6]undec-3-en-2-on (Bsp. 2-43), 3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-44),
3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5-methylfuran-2(5H)-on (Bsp. 2-45), 3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l ,7-dioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2 46),
3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-propoxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 2-47),
3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.6]undec-3-en-2-on
(Bsp. 2-48),
3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-on
(Bsp. 2-49),
3-(3'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -oxaspiro[4.6]undec-3-en-2-on (Bsp. 2-50),
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die im experimentellen Teil beschriebenen Verbindungen der Formel (1-3), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10) und (1-11) zur Verwendung als Arzneimittel: - 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-thiaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 3-1)
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-thiaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 3-2)
- 3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-thiaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 3-3)
- 3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-thiaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 3-4) - 3-(4,4'-Dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxyspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 6-1)
- 3-(2',4'-Dichlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxyspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 6-2)
- 3-(3'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxyspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 6-3)
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxyspiro[4.4]non-3-en-2-on (Bsp. 6-4)
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-ethyl-4-hydroxyspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 6-5) - 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-propylspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 6-6)
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxyspiro[4.6]undec-3-en-2-on (Bsp. 6-7)
- 3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxyspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 6-8)
- 3-(4'-Chlor-2,4,6-trimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxyspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Bsp. 6-9)
- 2-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-3-hydroxy-5-methylcyclohex-2-en-l-on (Bsp. 7-1) - 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxyspiro[5.5]undec-3-en-2-on (Bsp. 7-2)
- 2-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-3-hydroxy-5,5-dimethylcyclohex-2-en-l-on (Bsp. 7-3)
- 2-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-3-hydroxy-4,4-dimethylcyclohex-2-en-l-on (Bsp. 7-4)
- 2-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-3-hydroxy-5,5-dimethylcyclohex-2-en-l-on (Bsp. 7-5)
- 2-(4'-Fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3 -yl)tetrahydro- 1 H-pyrazolo [ 1 ,2-a]pyridazin- 1 ,3 (2H)-dion (Bsp. 8-1)
- 2-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)tetrahydro-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-l,3(2H)-dion (Bsp. 8-2)
- 2-(4'-CMor-4-methylbiphenyl-3-yl)tetrahydro-l H-pyrazolo[ 1 ,2-a]pyridazin- 1 ,3(2H)-dion (Bsp. 8-3)
- 2-(3 ',4-Dichlor-4'-fluorbiphenyl-3 -yl)tetrahydro- 1 H-pyrazolo [ 1 ,2-a]pyridazin- 1 ,3 (2H)-dion (Bsp. 8-4)
- 8-(2 4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)tetrahydro-7H-pyrazolo[l,2-d][l,4,5]oxadiazepin- 7,9(8H)-dion (Bsp. 8-5)
- 8-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)tetrahydro-7H-pyrazolo[l,2-d][l,4,5]oxadiazepin-7,9(8H)- dion (Bsp. 8-6)
- 8-(4'-Fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)tetrahydro-7H-pyrazolo[l,2-d][l,4,5]oxadiazepin- 7,9(8H)-dion (Bsp. 8-7) 8-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)tetrahydro-7H-pyrazolo[l,2-d][l,4,5]oxadiazepin- 7,9(8H)-dion (Bsp. 8-8)
8-(2 4,4'-Trichlorbiphenyl-3-yl)tetrahydro-7H-pyrazolo[l,2-d][l,4,5]oxadiazepin-7,9(8H)-dion (Bsp. 8-9)
8-(3 4,4'-Trichlorbiphenyl-3-yl)tetrahydro-7H-pyrazolo[l,2-d][l,4,5]oxadiazepin-7,9(8H)-dion (Bsp. 8-10)
8-(4-Chlor-2',4'-difluorbiphenyl-3-yl)tetrahydro-7H-pyrazolo[l,2-d][l,4,5]oxadiazepin-7,9(8H)- dion (Bsp. 8-11)
2-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-6-fluor-6-methyldihydro-lH,5H-pyrazolo[l,2-a]pyrazol- l,3(2H)-dion (Bsp. 8-12)
2-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-6-fluor-6-methyldihydro-lH,5H-pyrazolo[l,2-a]pyrazol-l,3(2H)- dion (Bsp. 8-13)
4-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-l,2-dimethyl-lH-pyrazol-3,5(2H,4H)-dion (Bsp. 8-14) 4-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-l,2-dimethyl-lH-pyrazol-3,5(2H,4H)-dion (Bsp. 8-15)
2-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)tetrahydro-lH-5,8-methanopyrazolo[l,2-a]pyridazin- l,3(2H)-dion (Bsp. 8-16)
2- (4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)tetrahydro-lH-5,8-methanopyrazolo[l,2-a]pyridazin-l,3(2H)-dion (Bsp. 8-17)
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy-6,6-dimethyl-5,6-dihydropyridin-2( 1 H)-on (Bsp. 9-1)
3- (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyridin-2(lH)-on (Bsp. 9-2)
4- (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-5-hydroxy-2-azaspiro[5.5]undec-4-en-3-on (Bsp. 9-3)
3 -(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 ,6,6-trimethyl-5,6-dihydropyridin-2( 1 H)-on (Bsp. 9-4) 9
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxychinolin-2(lH)-on (Bsp. 9-5)
7-Chlor-4-hydroxy-3-[4-methyl-4'-(trifluormethyl)biphenyl-3-yl]chinolin-2(lH)-on (Bsp. 9-6) 7-Chlor-3-(3',4'-dichlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxychinolin-2(lH)-on (Bsp. 9-7) 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-7-fluor-4-hydroxychinolin-2(lH)-on (Bsp. 9-8)
7-Fluor-3-(4'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxychinolin-2(lH)-on (Bsp. 9-9)
7-Fluor-4-hydroxy-3-[4-methyl-4'-(trifluormethyl)biphenyl-3-yl]chinolin-2(lH)-on (Bsp. 9-10) 7-Chlor-3-(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxychinolin-2(lH)-on (Bsp. 9-11)
7-Chlor-3-(4'-chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxychinolin-2(lH)-on (Bsp. 9-12) 7-Chlor-3-(4,4'-dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxychinolin-2(lH)-on (Bsp. 9-13)
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5,5,6,6-tetramethyl-5,6-dihydropyridin-2(lH)-on (Bsp. 9-14) - 3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5,5,6,6-tetramethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (Bsp. 10-1)
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-5,5,6,6-tetramethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (Bsp. 10-2)
- 4-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-2,6,6-trimethyl-l,2-oxazinan-3,5-dion (Bsp. 11-1)
Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl, Alkandiyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z.B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Gegebenenfalls substituierte Reste können, sofern nicht anderes angegeben ist, einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen sind alle Verbindungen, die sich ergeben durch jede mögliche Kombination der oben genannten möglichen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen der Substituenten.
Besondere Ausführungsformen der Erfindung bestehen darüber hinaus in Verbindungen, die sich durch Kombination der direkt in den Beispielen offenbarten Bedeutungen für die Substituenten ergeben.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure - additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infosionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen.
Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen gemäß der Formeln (I), (I-l) und (1-2) für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen, insbesondere von Tumorerkrankungen.
Die Verbindungen gemäß der Formeln (I), (I-l) und (1-2) können insbesondere verwendet werden, um die Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptosis zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
- gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore. Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
- Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
- entzündliches Mammakarzinom.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome und
kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelb;
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und
Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelb;
Prostatakarzinome,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome. Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
- Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
- Analkarzinome
Magenkarzinome
Pankreaskarzinome
Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
- Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
Intraokulare Melanome
Als Tumore des Leber sind beispielsweise behandelbar:
- Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
- Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore der Kopf und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
- Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
- Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien Besonders vorteilhaft können die Verbindungen gemäß der Formel (I), (I-l) und (1-2) verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von:
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, sowie
Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinom, Kolorektalen Karzinomen und Prostatakarzinomen.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die Verbindungen gemäß der Formel (I), (I-l) oder (1-2) zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumor erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist sind die Verbindungen gemäß der Formel (I), (I-l) oder (1-2) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen,
Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen, Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere auch der Formeln (I-l) und (1-2) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der Verbindungen gemäß der Formel (I), (I-l) oder (1-2) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumor erkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der Verbindungen gemäß der Formel (I), (I-l) oder (1-2) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen,
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder
Prostatakarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der Verbindungen gemäß der Formel (I), (I-l) oder (1-2) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der Verbindungen gemäß der Formel (I), (I-l) oder (1-2) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen, Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine Verbindung gemäß Formel (I), (1-1) oder (1-2) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen, Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Pro statakarzinomen .
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfin- dungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Beta- methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubidin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5- Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma- 1 a, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lapatinib, Lentinan-Sulfat, Letrozol,
Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid,
Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, RDEA119, Rebif, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall,
Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin- Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, BAY 43-9006 (Sorafenib), Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium- 166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron- PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L-651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lona- farnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat- Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, 13-c«-Retinsäure, Satra- platin, Seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verte- porfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon. In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anti-hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft - ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre - sein können:
Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxy- progesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin,
Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphono- acetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Tri- methylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinan- ten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, Regorafenib, Recentin, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen; • das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Vergleichsbeispiele
Tabelle V.1 listet verwandte Strukturen des Standes der Technik auf und gibt an, in welchem Recht die Herstellung offenbart ist.
Tabelle V.l
Verbindungen gemäß Formel (I-l)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-l) sind bekannt und/oder können hergestellt werden mit den Syntheserouten A und/oder B.
Syntheseroute A
Ein Arylbromid-Derivat der Form
in welcher A, B, D, W, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird in einer Suzuki- Kupplung umgesetzt mit Verbindun (III)
in welcher V1, V2 und V3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z1 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3T steht.
Die Suzuki-Kupplungen erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 130 °C bei Normaldruck. Die Reaktionen können auch in einem geschlossenen Gefäß unter Erhitzen in der Mikrowelle durchgeführt werden.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium auf Kohle, Palladium(II)acetat,
Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Palladium(II)acetoacetonat/Tri-tert- butylphosphoniumtetrafluoroborat, Dichlor[ 1 , 1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-
Dichlormethan-Komplex oder Palladium(II)acetat mit einem Liganden wie Dicyclohexyl[2',4',6'- tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kalium- oder Cäsiumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natrium- carbonat, Kalium-tert-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Natrium- oder
Kaliumhydroxid, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Cäsiumcarbonat und/oder wässrige Natriumhydroxid-Lösung.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist 1,2-Dimethoxyethan.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt und/oder können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IV)
in welcher A, B, D, W, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z2 für Ci-Cö-Alkyl, bevorzugt Ethyl oder Methyl, steht, unter Dieckmann-Kondensations-Bedingungen umsetzt.
Die Dieckmann-Kondensationen erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 130 °C bei
Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert-butylat, Natriummethanolat oder -ethanolat, bevorzugt ist Kalium-tert-butylat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Alkohole wie Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt und/oder können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (V) oder ein Salz von Verbindungen der Formel (V)
in welcher A, B, D und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel (VI)
in welcher X, Y und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Amid-Kupplungs- Bedingungen umsetzt. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, indem die Verbindungen der Formel (VI) zunächst mit Thionylchlorid oder einem dem Fachmann bekannten äquivalenten Reagenz und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (V) oder einem Salz der
Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart einer Base wie z. B. Triethylamin oder
Kaliumcarbonat umgesetzt werden. In einem alternativen Verfahren kann die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30 °C bis 50 °C bei Normaldruck erfolgen.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Toluol.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hy- drogencarbonat oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N- Diethyl-, N,N, '-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, oder 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra- methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluroni- umtetrafluoroborat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN'N'-tetramethyl-uroniumhexa- fluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxy- tris(dirnethylarnino)-phosphoniurnhexafluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-l-yloxytris(pyrro- lidino)-phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit PyBOP, TBTU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht:
a) : 1. SOCl2, 80 °C, 2. K2C03, Acetonitril, Raumtemperatur;
b) : KOtBu, DMF, 80 °C;
c) : cat. Dichlor[l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex, CS2CO3,
1 ,2-Dimethoxyethan/Wasser, Rückfluss. Syntheseroute B
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1-1) hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VII)
in welcher A, B, D, W, X, Y, V1, V2, V3 und Z2 die ob beenn aannggeeggeebbeenen Bedeutungen haben, unter oben angegebenen Bedingungen in einer Dieckmann-Kondensation umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt und/oder können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (V) oder ein Salz von Verbindungen der Formel (V), in welcher A, B, D und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher X, Y, W, V1, V2 und V3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den oben angegebenen Amid-Kupplungs-Bedingungen umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt und/oder können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IX)
in welcher X, Y und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einer Suzuki-Reaktion unter den oben angegebenen Bedingungen mit Verbindungen der Formel (III), in welcher V1, V2, V3 und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
b)
a): cat. Palladium(II)acetylacetonat, cat. Tri-tert-butylphosphoniumtetrafluoroborat, NaOH,
THF/Wasser;
b): 1. SOCl2, 80 °C, 2. K2C03, Acetonitril, Raumtemperatur;
c): KOtBu, DMF, 80 °C].
Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I-l) und (II) tragen gegebenenfalls Schutzgruppen, die nach dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten werden können, um weitere Verbindungen der Formel (I-l) und (II) zu erhalten.
So können z.B. erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-la)
in welcher D, X, Y, W, V1, V2 und V3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden,
in welcher D, X, Y, W, V1, V2 und V3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, spaltet. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, indem die Verbindungen der Formel (I-lb) mit Natriumiodid/Trimethylsilylchlorid oder mit Trimethylsilyliodid oder mit Bortribromid oder mit Bortrichlorid oder mit Hydrogenbromid/Essigsäure oder mit
Aluminiumtribromid/Ethanthiol oder einem dem Fachmann bekannten äquivalenten Reagenz unter Umständen in Gegenwart einer Base in einem Temperaturbereich von -78 °C bis zum Rückfluss des j eweiligen Lösungsmittels bei Normaldruck umgesetzt werden.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Acetonitril und Dichlormethan. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hy- drogencarbonat oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Spaltung mit Natriumiodid/Trimethylsilylchlorid in Acetonitril durchgeführt.
So können auch z.B. erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (IIa)
in welcher D, X, Y und W die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z3 für Fluor oder Trifluormethyl steht, hergestellt werden, indem man Ketone der Formel (IIb)
in welcher D, X, Y und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit
(Trifluormethyl)trimethylsilan oder (Pentafluorethyl)trimethylsilan umsetzt. Die Umsetzungen der Ketone der Formel (IIb) mit (Trifluormethyl)trimethylsilan oder
(Pentafluorethyl)trimethylsilan zu den Verbindungen der Formel (IIa) erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20 °C bis 100 °C bei Normaldruck. Katalysatoren sind beispielsweise Alkali- oder
Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat. Desweiteren können Alkali-, Erdalkalifluoride wie Lithium- und Cäsiumfluorid sowie Fluoridsalze organischer Basen wie zum Beispiel Tetraethylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid zur Katalyse der gewünschten Reaktion verwendet werden. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder Carbonsäureamide wie
Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, bevorzugt ist Dimethylformamid. Die primär anfallenden Silylderivate der Formel (IIa) werden abschließend gemäß dem Fachmann bekannten Methoden (siehe Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene) abgespalten.
Die Verbindungen der Formel (IIb) sind bekannt und/oder können hergestellt werden, indem man die Ketal-Schutzgruppe in Verbindun en der Formel (IIc)
in welcher D, W, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, gemäß dem Fachmann bekannten Methoden (siehe Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene) abspaltet. Abkürzungen und Akronyme:
Ac Acetyl
Bn Benzyl
Bu Butyl
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
EtOAc Ethylacetat
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie i. Vak. im Vakuum
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl
min Minute (n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
wässr. wässrig, wässrige Lösung LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (UPLC-MS)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7
50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nM.
Methode 2 (UPLC-MS):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nM. Methode 3 (UPLC-MS):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7
50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Methode 4 iHPLC-MS):
Instrument MS: Waters ZQ; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Säule: Acquity BEH C18 (Waters), 50 mm x 2.1 mm, 1.7 μιη; Eluent A: Wasser +0,1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (Lichrosolv Merck); Gradient: 0.0 min 99% A - 1.6 min 1% A - 1.8 min 1%A - 1.81 min 99% A - 2.0 min 99% A; Ofen: 60 °C; Fluss: 0.800 ml/min; UV-Detektion PDA 210-400 nm.
Tabelle 1 listet einige Strukturen der Formel (I-l) des Standes der Technik auf und gibt an, in welchem Recht die Herstellung offenbart ist.
Tabelle 1
3.54
(m, -
2H), (d, -
(m, - (d, -
Ausgangsverbindungen und Intermediate für Verbindungen der Formel (1-1):
Beispiel 1A
(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetylchlorid
5.00 g (19.18 mmol) (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure (EP 2029531 AI und US 2009/298828 AI) wurden in 36.51 g (306.84 mmol) Thionylchlond gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde vier Stunden bei 80 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknung im Feinvakuum erhielt man 5.4 g (100% d. Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl.
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.35 - 7.55 (m, 6H). Beispiel 2A
Methyl-cis- 1 - { [(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
5.00 g (19.09 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3), 4.83 g (47.73 mmol) Triethylamin und 117 mg (0.955 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 40 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man eine Lösung von 5.33 g (19.09 mmol) (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3- yl)acetylchlorid (Beispiel 1A) in 40 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende
Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, 5%-iger Citronensäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Nach Eindampfen und Trocknen wurden 6.36 g (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 - 1.80 (m, 6H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.56 - 7.65 (m, 2H), 8.34 (s, 1H). LC-MS (Methode 3): R, = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]
Beispiel 3A
(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)acetylchlorid
40.40 g (143.70 mmol) (4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)essigsäure (EP 1943218 A2 und US
2009/215624 AI) wurden in 350 g (2946 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde sechs Stunden bei 80 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach
Trocknung im Feinvakuum erhielt man 43.10 g (100% d. Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl.
!H-NMR (300MHz, CDC13): δ [ppm] = 4.35 (s, 2H), 7.37 - 7.60 (m, 7H). Beispiel 4A
Methyl-cis- 1 - { [(4,4'-dichlorbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4-methoxycyclohexancarboxylat
35.24 g (157.52 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-methoxycyclohexancarboxylathydrochlorid (EP 1791816 AI und WO 2006/29799 AI) und 31.88 g (315.00 mmol) Triethylamin wurden bei Raumtemperatur in 350 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man unter Eiskühlung eine Lösung von 42.90 g (143.2 mmol) (4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)acetylchlorid (Beispiel 3A) in 350 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde drei Tage bei
Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger, 5%-iger
Citronensäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand in Diethylether verrührt. Nach Abfiltrieren und Trocknen wurden 54.56 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 - 1.47 (m, 2H), 1.56 - 1.70 (m, 2H), 1.71 - 1.84 (m, 2H), 1.97 - 2.10 (m, 2H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.44 - 7.56 (m, 4H), 7.62 - 7.69 (m, 3H), 8.35 (s, 1H). LC-MS (Methode 2): R, = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H] .
Beispiel 5A
(3-Brom-2,6-dimethylphenyl)acetylchlorid
6.00 g (24.68 mmol) (3-Brom-2,6-dimethylphenyl)essigsäure (WO 97/36868) wurden in 29.36 g (246.81 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde vier Stunden bei 80 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknung im Feinvakuum erhielt man 6.36 g (99% d. Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl.
!H-NMR (400MHz, CDC13): δ [ppm] = 2.29 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.45 (d, 1H). Beispiel 6A
Methyl-cis- 1 - { [(3-brom-2,6-dimethylphenyl)acetyl]amino} -4-methoxycyclohexancarboxylat
1.87 g (8.34 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-methoxycyclohexancarboxylathydrochlorid (EP 1791816 AI und WO 2006/29799 AI), 2.11 g (20.84 mmol) Triethylamin und 0.051 g (0.417 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 22 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man unter Eiskühlung eine Lösung von 2.18 g (8.34 mmol) (3-Brom-2,6- dimethylphenyl)acetylchlorid (Beispiel 5A) in 22 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger, 5%-iger Citronensäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch
Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat) gereinigt. Nach Eindampfen und Trocknen wurden 3.02 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 - 1.46 (m, 2H), 1.54 - 1.70 (m, 2H), 1.71 - 1.8 2H), 1.94 - 2.07 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.06 - 3.18 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.48 (s, 3.63 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.26 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
Beispiel 7A
(5s,8s)-3-(3-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 3.00 g (7.28 mmol) Methyl-cis-l-{[(3-brom-2,6-dimethylphenyl)acetyl]amino}-4- methoxycyclohexancarboxylat (Beispiel 6A) in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1.63 g (14.55 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 150 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert. Nach Trocknen erhielt man 2.61 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.33 - 1.58 (m, 4H), 1.79 - 1.99 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.03 - 3.17 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
Beispiel 8A
(5-Brom-2-methylphenyl)acetylchlori
6.00 g (26.19 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (EP 1791816 AI und WO 2006/29799 AI) wurden in 31.20 g (261.92 mmol) Thionylchlond gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei 80 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknung im Feinvakuum erhielt man 6.29 g (97% d. Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl.
!H-NMR (300MHz, CDC13): δ [ppm] = 2.26 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H).
Beispiel 9A
Methyl-8- { [(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino} - 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxylat
5.47 g (25.41 mmol) Methyl-8-amino-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxylat [T. Satoh et al., Tetrahedron 63 (2007), 4806 - 4813], 3.86 g (38.12 mmol) Triethylamin und 155 mg (1.27 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 45 ml Dichlormethan gelöst.
Anschließend tropfte man eine Lösung von 6.29 g (25.41 mmol) (5-Brom-2- methylphenyl)acetylchlorid (Beispiel 8A) in 45 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent:
Hexan/Ethylacetatgradient/1 % Triethylamin). Nach Eindampfen und Trocknen wurden 3.64 g (34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 10A
1 1 -(5-Brom-2-methylphenyl)- 12-hydroxy- 1 ,4-dioxa-9-azadispiro[4.2.4.2]tetradec- 1 1 -en- 10-on
Zu 3.64 g (8.54 mmol) Methyl-8- {[(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino}-l,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxylat (Beispiel 9A) in 43 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1.92 g (17.08 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure auf pH = 4 angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert. Nach Trocknen erhielt man 2.49 g (74% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde. Beispiel IIA
3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,8-dion
Zu 2.49 g (6.32 mmol) 1 l-(5-Brom-2-methylphenyl)-12-hydroxy-l,4-dioxa-9- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-οη (Beispiel 10A) in 26 ml Aceton und 13 ml Wasser wurden 192 mg (1.01 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung über Nacht bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und Aceton am Rotationsverdampfer abgezogen. Das ausgeschiedene Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Trocknen erhielt man 1.97 g (89% d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.68 - 1.78 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.21 - 2.34 (m, 4H), 2.64 - 2.78 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Beispiel 12A
(5r,8r)-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]di
Zu 400 mg (1.14 mmol) 3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,8-dion (Beispiel 11 A) in 8.3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 521 mg (1.60 mmol) Cäsiumcarbonat und 975 mg (6.85 mmol) (Trifluormethyl)trimethylsilan gegeben. Man rührte die
Reaktionsmischung drei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt, mit wässriger Zitronensäure auf pH = 4.5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml 4N wässriger Salzsäure versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Eindampfen im Vakuum durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Nach Eindampfen und Trocknen erhielt man 367 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400MHZ, Methanol^): δ [ppm] = 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.84 - 1.98 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.30 - 2.43 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+. Beispiel 13A
Methyl-8-{[(3-brom-2,6-dimethylphenyl)acetyl]amino}-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxylat
5.23 g (24.32 mmol) Methyl-8-amino-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxylat [T. Satoh et al., Tetrahedron 63 (2007), 4806 - 4813], 3.69 g (36.47 mmol) Triethylamin und 150 mg (1.22 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 45 ml Dichlormethan gelöst.
Anschließend tropfte man eine Lösung von 6.36 g (25.32 mmol) (3-Brom-2,6- dimethylphenyl)acetylchlorid (Beispiel 5A) in 45 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent:
Hexan/Ethylacetatgradient/1% Triethylamin). Nach Eindampfen und Trocknen wurden 7.33 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 14A
1 l-(3-Brom-2,6-dimethylphenyl)-12-hydroxy-l,4-dioxa-9-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-οη
Zu 7.33 g (16.65 mmol) Methyl-8-{[(3-brom-2,6-dimethylphenyl)acetyl]amino}-l,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxylat (Beispiel 13A) in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3.74 g (33,29 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure auf pH = 4 angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert. Nach Trocknen erhielt man 5.48 g (81% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 15A
3 -(3 -Brom-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy- 1 -azaspiro [4.5 ]dec-3 -en-2, 8 -dion
Zu 1.16 g (2.84 mmol) l l-(3-Brom-2,6-dimethylphenyl)-12-hydroxy-l,4-dioxa-9- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-οη (Beispiel 14A) in 17 ml Aceton und 9 ml Wasser wurden 87 mg (0.46 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung über Nacht bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und Aceton am Rotationsverdampfer abgezogen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert. Nach Trocknen erhielt man 0.93 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.65 - 1.81 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.20 - 2.35 (m, 4H), 2.61 - 2.81 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+HJ
Beispiel 16A (5r,8r)-3-(3-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(triiluormethyl)-l-az 2-on
Zu 400 mg (1.10 mmol) 3-(3-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,8- dion (Beispiel 15A) in 8 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 500 mg (1.54 mmol) Cäsiumcarbonat und 937 mg (6.59 mmol) (Trifluormethyl)trimethylsilan gegeben. Man rührte die
Reaktionsmischung drei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt, mit wässriger Zitronensäure auf pH = 4.5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 2 ml 4N wässriger Salzsäure versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Eindampfen im Vakuum durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Nach Eindampfen und Trocknen erhielt man 298 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (300MHz, Methanol-d4): δ [ppm] = 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.83 - 2.00 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.32 - 2.47 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+HJ
Beispiel 17A
(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)acetylchlorid
22.00 g (89.00 mmol) (5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)essigsäure (WO 2010/52161 A2) wurden in 170.00 g (1425.00 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde sechs Stunden bei 80 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknung im Feinvakuum erhielt man 23.47 g (99% d. Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl.
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ [ppm] = 2.27 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.38 (d, 1H).
Beispiel 18A
Methyl-8-{[(5-brom-4-fluor-2-methylphenyl)acetyl]amino}-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxylat
19.03 g (88.39 mmol) Methyl-8-amino-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxylat, 13.42 g (132.59 mmol) Triethylamin und 540 mg (4.42 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin wurden bei
Raumtemperatur in 163 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man eine Lösung von 23.47 g (88.39 mmol) (5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)acetylchlorid (Beispiel 17A) in 163 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch Kristallisation aus
Ethylacetat/Hexan (1 : 1) gereinigt. Nach Trocknen wurden 25.71 g (65% d. Th.) der
Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 19A
11 -(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)- 12-hydroxy- 1 ,4-dioxa-9-azadispiro[4.2.4.2]tetradec- 11 -en- 10-on
Zu 28.90 g (65.05 mmol) Methyl-8-{[(5-brom-4-fluor-2-methylphenyl)acetyl]amino}-l,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxylat (Beispiel 18A) in 325 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 14.60 g (130.09 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 3000 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure auf pH = 4.5 angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert. Nach Trocknen erhielt man 24.40 g (91% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere
Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 20A
3-(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,8-dion
Zu 24.40 g (59.19 mmol) l l-(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)-12-hydroxy-l,4-dioxa-9- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-οη (Beispiel 19A) in 438 ml Aceton und 219 ml Wasser wurden 1.80 g (9.47 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Man rührte die
Reaktionsmischung zwölf Stunden bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete
Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und Aceton am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Produkt wurde abfiltriert. Nach Trocknen erhielt man 21.50 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.65 - 1.80 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.17 - 2.34 (m, 4H), 2.60 - 2.80 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
Beispiel 21A
(5r,8r)-3-(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
Zu 400 mg (1.09 mmol) 3-(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2,8-dion (Beispiel 20A) in 7.9 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 496 mg (1.52 mmol)
Cäsiumcarbonat und 927 mg (6.52 mmol) (Trifluormethyl)trimethylsilan gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung drei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt, mit wässriger Zitronensäure auf pH = 4.5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 2 ml 4N wässriger Salzsäure versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Eindampfen im Vakuum durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Nach Eindampfen und Trocknen erhielt man 382 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHZ, Methanol^): δ [ppm] = 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.84 - 1.97 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.29 - 2.46 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (d, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
Beispiel 22A
(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure
23.75 g (103.68 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure und 16.37 g (103.68 mmol) (3,4- Difluorphenyl)boronsäure wurden in 63 ml wässriger 3.3 N Natriumhydroxidlösung gelöst und mit 668 mg (2.07 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid sowie 55 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde fünf Stunden bei 80 °C gerührt und anschließend mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnt. Nach Ansäuern mit konzentrierter, wässriger Salzsäure wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Verrühren in Hexan/Methyl-tert-butylether (9: 1) gereinigt. Nach Trocknung erhielt man 19.77 g (73% d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.40 - 7.53 (m, 4H), 7.64 - 7.74 (m, 1H). Beispiel 23A
(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetylchlorid
9.70 g (36.99 mmol) (3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure (Beispiel 22A) wurden in 70.41 g (591.78 mmol) Thionylchlond gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde vier Stunden bei 80 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknung im Feinvakuum erhielt man 10.28 g (99% d. Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl.
'H-NMR (400MHZ, CDC13): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 7.17 - 7.45 (m, 6H).
Beispiel 24A
Methyl-cis- 1 - { [(3',4'-difluor-4-methylbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
6.00 g (22.93 mmol) Methyl-cis- l-amino-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3), 5.80 g (57.32 mmol) Triethylamin und 140 mg (1.15 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 60 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man eine Lösung von 6.44 g (22.93 mmol) (3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3- yl)acetylchlorid (Beispiel 23 A) in 60 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende
Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und mit wässriger, 5%-iger Citronensäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Nach Eindampfen und Trocknen wurden 6.57 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 25A
(5r,8r)-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
Zu 700 mg (2.00 mmol) 3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,8-dion (Beispiel 11 A) in 14.6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 912 mg (2.80 mmol) Cäsiumcarbonat und 2.31 g ( 11.99 mmol) (Pentafluorethyl)trimethylsilan gegeben. Man rührte die
Reaktionsmischung fünf Tage bei Raumtemperatur. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt, mit wässriger Zitronensäure auf pH = 4.5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 10 ml 2N wässriger Salzsäure versetzt, vierzig Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Das
Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Eindampfen im Vakuum durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Nach Eindampfen und Trocknen erhielt man 490 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (300MHZ, Methanol-d4): δ [ppm] = 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+. Beispiel 26A
(5r,8r)-3-(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(pentailuorethyl)-l -azaspiro[4.5] 3-en-2-on
Zu 700 mg (1.90 mmol) 3-(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2,8-dion (Beispiel 20A) in 14 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 867 mg (2.66 mmol)
Cäsiumcarbonat und 2.19 g (1 1.41 mmol) (Pentafluorethyl)trimethylsilan gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung drei Tage bei Raumtemperatur. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt, mit wässriger Zitronensäure auf pH = 4.5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 10 ml 2N wässriger Salzsäure versetzt, zwanzig Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Eindampfen im Vakuum durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Nach Eindampfen und Trocknen erhielt man 595 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, Methanol-d4): δ [ppm] = 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.92 - 2.00 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.31 - 2.47 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (d, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+. Beispiel 27A
Methyl-cis-l -{[(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino} -4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
10.00 g (38.22 mmol) Methyl-cis-l -amino-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3), 9.67 g (95.54 mmol) Triethylamin und 233 mg (1.91 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 95 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man eine Lösung von 9.46 g (38.22 mmol) (5-Brom-2- methylphenyl)acetylchlorid (Beispiel 8A) in 95 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und mit wässriger, 5%-iger Citronensäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanolgradient). Nach Eindampfen und Trocknen wurden 8.84 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 28A
-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 8.80 g (20.17 mmol) Methyl-cis-l-{[(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino}-4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat (Beispiel 27A) in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 4.53 g (40.34 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 800 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und durch
Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Nach Trocknen erhielt man 5.23 g (64% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 - 1.50 (m, 2H), 1.58 - 1.72 (m, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.12 - 2.28 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). LC-MS (Methode 2): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
Beispiel 29A Methyl-1 - { [(5-brom-3-fluor-2-methylphenyl)acetyl]amino} -4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
17.3 g (70.0 mmol) (5-Brom-3-fluor-2-methylphenyl)essigsäure (beschrieben in WO2009/049851, Seite 95) wurden in 29 ml (399 mmol) Thionylchlond gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 210 ml Acetonitril, tropfte 30 ml dieser Lösung unter Eiskühlung in eine Mischung aus 2.00 g (7.64 mmol) Methyl-cis-1- amino-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3) und 3.70 g (26.8 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Acetonitril und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engte man ein, nahm in Wasser auf, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN wässriger Hydrogenchlorid- Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über
Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein.
Man erhielt 2.25 g (65% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 - 1.58 (m, 2.3H), 1.63 - 1.83 (m, 3.7H), 2.06 (d, 0.45H), 2.10 (d, 2.55 H), 2.09 - 2.19 (m, 1.7H), 2.25 - 2.45 (m, 1.3H), 3.51 (s, 0.3H), 3.56 (s, 3H), 3.60 (s, 1.7H), 7.25 - 7.27 (m, 0.15H), 7.29 - 7.31 (m, 0.85H), 7.36 (dd, 1H), 8.42 (s, 0.85H), 8.58 (s, 0.15H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
Beispiel 30A
3-(5-Brom-3-fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 2.25 g (4.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1.11 g (9.91 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man auf Eiswasser, tropfte IN wässrige Hydrogenchlorid- Lösung hinzu und rührte 0.5 h. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1.91 g (90%ige Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung als
Diastereomerengemisch.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.46 - 1.54 (m, 1.7H), 1.59 - 1.76 (m, 2.3H), 1.81 - 2.00 (m, 4H), 2.00 (d, 3H), 2.17 - 2.44 (m, 1H), 7.11 - 7.14 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.88 (s, 0.15H), 8.44 (s, 0.85H), 11.22 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): R, = 1.18, 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
Beispiel 31A
(5s,8s)-Methyl-l-{[(5-brom- -chlorphenyl)acetyl]amino}-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
9.00 g (36.1 mmol) (5-Brom-2-chlorphenyl)essigsäure (beschrieben in WO1998/05638, Seite 114) wurden in 15 ml (206 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 85 ml Acetonitril. 2.62 g (10.0 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3) wurden in gesättigter, wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen, mit Essigsäureethylester extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Acetonitril gelöst und mit 4.84 g (35.0 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man tropfte 30 ml der Lösung des
Säurechlorids unter Eiskühlung hinzu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engte man ein, nahm in Wasser auf, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.80 g der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.
Beispiel 32A 3-(5-Brom-2-chloφhenyl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 2.80 g (6.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1.38 g (12.3 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man auf Eiswasser, tropfte IN wässrige Hydrogenchlorid- Lösung hinzu und rührte 0.5 h. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2.17 g (83% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung. !H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 - 1.54 (m, 1.7H), 1.57 - 1.77 (m, 2.3H), 1.79 - 2.02 (m, 4H), 2.17 - 2.37 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.83 (s, 0.15H), 8.40 (s, 0.85H), 11.33 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.16, 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
Beispiel 33A
(5s,8s)-3-(5-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]d<
In Analogie zu Beispiel 32A erhielt man die Titelverbindung als cis/trans-Isomerengemisch Schmelzpunkt 262 C.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.47 - 1.52 (m, 1H), 1.66 - 1.75 (m, 2H), 1.85 - 2.00 (m, 5H), 2.05, 2.17 (2s, je 3H), 2.21 - 2.40 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.76, 8.30 (2s, 1H), 10.91, 10.92 (2s, 1 H). Beispiel 34A
Methyl-1 - { [(5-brom-4-fluor-2-methylphenyl)acetyl]amino} -4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
1.80 g (7.29 mmol) (5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)essigsäure (beschrieben in WO2009/049851) wurden in 3.0 ml (41.5 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste 0.35 g des Rückstands in 1 ml Acetonitril, tropfte diese Lösung unter Eiskühlung in eine Mischung aus 0.52 g (2.00 mmol) Methyl-cis-l-amino-4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3) und 0.65 g (4.67 mmol) Kaliumcarbonat in 8.0 ml Acetonitril und rührte zwei
Tage bei Raumtemperatur. Anschließend versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete, filtrierte und engte ein. Man erhielt 271 mg (90%ige Reinheit, 40% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40 - 1.58 (m, 2.3H), 1.62 - 1.84 (m, 3.7H), 2.08 - 2.20 (m, 1.7H), 2.18 (s, 0.45H), 2.21 (s, 2.55 H), 2.25 - 2.45 (m, 1.3H), 3.43 (s, 0.3H), 3.52 (s, 1.7H), 3.56 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.46 (d, 0.15H), 7.51 (d, 0.85H), 8.38 (s, 0.85H), 8.54 (s, 0.15H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
Beispiel 35A
3-(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 262 mg (0.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A in 1.5 ml N,N-Dimethylformamid wurden unter Stickstoff 129 mg (1.15 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man auf Eiswasser, tropfte IN wässrige Hydrogenchlorid-Lösung hinzu und rührte 0.5 h. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 217 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.44 - 1.54 (m, 1.7H), 1.58 - 1.77 (m, 2.3H), 1.80 - 2.02 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.17 - 2.37 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.83 (s, 0.15H), 8.40 (s, 0.85H), 11.08 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
Beispiel 36A
Methyl-l-{[(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
4.40 g (16.0 mmol) (4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)essigsäure (beschrieben in W099/48869, Beispiel XXVII- 1, Seite 186) wurden in 6.7 ml (91.3 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 28 ml Acetonitril, tropfte 5 ml dieser Lösung unter Eiskühlung in eine Mischung aus 714 mg (2.73 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3) und 880 mg (6.37 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Acetonitril und rührte sieben Tage bei Raumtemperatur. Anschließend versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete, filtrierte und engte ein. Man erhielt 571 mg (90%ige Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 - 1.57 (m, 2.3H), 1.60 - 1.82 (m, 3.7H), 2.07 - 2.41 (m, 9H), 3.42 (s, 0.3H), 3.47 (s, 0.45H), 3.48 (s, 2.55H), 3.51 (s, 1.7H), 6.99 - 7.10 (m, 2H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 8.32 (s, 0.85H), 8.46 (s, 0.15H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
Beispiel 37A Methyl-cis- 1 - { [(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4- (methoxymethyl)cyclohexancarboxylat
28.3 g (119 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in WO 2007/048545) wurden in 100 ml Wasser gelöst, mit 20.0 g (238 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 9.88 g Methyl-cis- l-amino-4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylat. 5.93 g (29.4 mmol) Methyl-cis- 1 -amino-4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylat in 50 ml Acetonitril wurden mit 7.46 g (54.0 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Unter Eiskühlung tropfte man eine Lösung aus 6.85 g (24.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 A in 50 ml Acetonitril hinzu und rührte einen Tag bei Raumtemperatur. Anschließend engte man ein, versetzte den Rückstand mit Wasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 10.5 g der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.05 - 1.25 (m, 2H), 1.44 - 1.65 (m, 5H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 8.21 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+.
Beispiel 38A
(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure
Zu einer Lösung von 40.0 g (175 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (EP 1791816 und WO 2006/29799) in einer Mischung aus 437 ml (437 mmol) entgaster IN wässriger
Natriumhydroxid-Lösung, 160 ml entgastem Wasser und 160 ml entgastem Tetrahydrofuran wurden unter Argon 33.5 g (192 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure gegeben. Man rührte 10 Minuten, versetzte mit 507 mg (1.75 mmol) Tri-tert-butylphosphoniumtetrafluoroborat und 532 mg (1.75 mmol) Palladium(II)acetylacetonat und rührte 20 h bei Raumtemperatur. Anschließend gab man Toluol und Wasser hinzu, stellte mit konzentrierter, wässriger Hydrogenchlorid-Lösung einen pH-Wert von 1-2 ein, rührte 10 Minuten, trennte die Phasen, extrahierte zweimal mit Toluol, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde in 300 ml einer 6/1-Mischung aus n-Hexan/tert-Butyl-methylether 30 Minuten gerührt, abgesaugt, mit n-Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 38.0 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 2.27 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 3H), 7.61 - 7.75 (m, 2H), 12.4 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R, = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 277 [M-Hf.
Beispiel 39A
Methyl-cis- 1 - { [(4'-chlor-3 '-fluor-4-methylbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4- methoxycyclohexancarboxylat
10.0 g (35.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A wurden in 14.9 ml (205 mmol)
Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 90 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man erhielt 10.8 g (100% d. Th.) (4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3- yl)acetylchlorid. 10.6 g (35.7 mmol) (4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetylchlorid wurden in 120 ml Acetonitril gelöst. 12.0 g (53.7 mmol) Methyl-cis-l-amino-4- methoxycyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) wurden in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter, wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Man trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 8.50 g Methyl-cis-l-amino-4- methoxycyclohexancarboxylat. 8.02 g (42.8 mmol) Methyl-cis-l-amino-4- methoxycyclohexancarboxylat in 120 ml Acetonitril wurden mit 17.3 g (125 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt. Unter Eiskühlung tropfte man die Lösung des Säurechlorids hinzu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engte man ein, versetzte den Rückstand mit Wasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 15.7 g (98% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden. !H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 - 1.47 (m, 2H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.09 - 3.20 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.61 - 7.72 (m, 2H), 8.30 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H] Beispiel 40A
(5s,8s)-3-(5-Brom-2-chloφhenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von Methyl-cis-l-amino-4- methoxycyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) und (5-Brom-2-chlorphenyl)essigsäure (beschrieben in WO1998/05638, Seite 114) analog zur Synthese der Verbindungen aus Beispiel 31 A und Beispiel 32A. Es wurden 2.99 g der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40 - 1.56 (m, 4H), 1.82 - 2.01 (m, 4H), 3.07 - 3.18 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.21 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R, = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+. Beispiel 41A
(5s,8s)-3-(5-Brom-4-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von Methyl-cis-l-amino-4- methoxycyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) und (5-Brom-4-chlor-2-methylphenyl)essigsäure (Herstellung analog der in WO 1997/01535 beschriebenen Synthesesequenz zur Herstellung der Beispiele XXIV-1, XXV-1 und XXVI-1) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 40A. Es wurden 0.86 g der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.38 - 1.59 (m, 4H), 1.82 - 2.02 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 3.06 - 3.18 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.04 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R, = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. Beispiel 42A
Methyl-cis- 1 - { [(5-brom-3 -fluor-2-methylphenyl)acetyl]amino } -4-methoxycyclohexancarboxylat
2.21 g (8.94 mmol) (5-Brom-3-fluor-2-methylphenyl)essigsäure (beschrieben in WO2009/049851, Seite 95) wurden in 3.7 ml (51.0 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 15 ml Acetonitril. 3.00 g (13.4 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-methoxycyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) wurden in 30 ml Acetonitril gelöst und mit 4.33 g (31.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man tropfte die Lösung des Säurechlorids unter Eiskühlung hinzu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engte man zur Hälfte ein, nahm in Eiswasser auf, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch präparative HPLC [Säule: Xbridge C18, 5 μιη, 150 mm x 30 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure] und erhielt 1.59 g (43% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 - 1.44 (m, 2H), 1.62 - 1.72 (m, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.99 - 2.06 (m, 2H), 2.09 (d, 3H), 3.11 - 3.21 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+.
Beispiel 43A
(5s,8s)-3-(5-Brom-3-fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]di
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 42A analog zur Synthese der Verbindungen aus Beispiel 32A. Es wurden 1.40 g (95%ige Reinheit, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.39 - 1.59 (m, 4H), 1.83 - 2.02 (m, 4H), 2.00 (d, 3H), 3.06 - 3.19 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.10 - 7.13 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R, = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H] Beispiel 44A
Methyl-1 - { [(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino} cyclohexancarboxylat
2.06 g (9.00 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) wurden in 3.7 ml (51.3 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 20 ml Dichlormethan. 2.09 g (10.8 mmol) Methyl- 1-amino-cyclohexancarboxylathydrochlorid wurden in 25 ml
Dichlormethan gelöst, mit 55 mg (0.45 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 3.1 ml (22.5 mmol) Triethylamin versetzt und 0.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man tropfte die Lösung des
Säurechlorids hinzu und rührte 36 h bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnte man mit Dichlormethan, wusch mit Wasser, IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.80 g (84% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 - 1.31 (m, 1H), 1.37 - 1.58 (m, 5H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 1.86 - 1.99 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.26 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
Beispiel 45A
3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 44A analog zur Synthese der Verbindungen aus Beispiel 32A. Es wurden 2.33 g (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.09 - 1.27 (m, 1H), 1.30 - 1.41 (m, 2H), 1.51 - 1.72 (m, 5H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+.
Beispiel 46A
Methyl-l-{[(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino}-4-(2-methoxyethyl)cyclohexancarboxylat
2.18 g (9.53 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) wurden in 4.0 ml (54.3 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 20 ml Acetonitril. 2.00 g (7.94 mmol) Methyl-l-amino-4-(2-methoxyethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid
(beschrieben in WO2007/048545, Beispiel XIV-5, Seite 145) wurden in 15 ml Acetonitril gelöst und mit 3.84 g (27.8 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man tropfte die Lösung des Säurechlorids hinzu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engte man ein, nahm den
Rückstand in Wasser auf, extrahierte mit Dichlormethan, wusch mit IN wässriger
Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 1.72 g (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+. Beispiel 47A
3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-(2-methoxyethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 46A analog zur Synthese der Verbindungen aus Beispiel 32A. Es wurden 1.17 g (90%ige Reinheit, 67% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung erhalten.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.22 - 1.48 (m, 6H), 1.49 - 1.72 (m, 3H), 1.74 - 2.01 (m, 2H), 2.08 (s, 0.3H), 2.1 1 (s, 2.7H), 3.22 (s, 2.7H), 3.23 (0.3H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.18 (s, 0.9H), 8.19 (s, 0.1H), 10.85 (s, 0.9H), 10.87 (s, 0.1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+. Beispiel 48A
Methyl-cis- 1 - { [(5-brom-2-chlorphenyl)acetyl]amino } -4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylat
55.3 g (232 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in WO 2007/048545, Seite 144) wurden in 200 ml Wasser gelöst, mit 39.0 g (465 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 17.2 g Methyl-cis- l-amino-4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylat. 9.00 g (36.1 mmol) (5-Brom-2-chlorphenyl)essigsäure (beschrieben in WO1998/05638, Seite 114) wurden in 15 ml (206 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 85 ml Acetonitril. 2.01 g (10.0 mmol) Methyl- cis- l-amino-4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylat in 20 ml Acetonitril wurden mit 4.84 g (35.0 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Unter Eiskühlung tropfte man 30 ml (12.0 mmol) der Lösung des Säurechlorids hinzu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engte man ein, versetzte den Rückstand mit Wasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 4.34 g (100% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.12 - 1.30 (m, 2H), 1.47 - 1.67 (m, 5H), 2.02 - 2.13 (m, 2H), 3.14 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.38 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.60 (d, IH), 8.30 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]
Beispiel 49A
(5s,8s)-3-(5-Brom-2-chloφhenyl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 48A analog zur Synthese der Verbindungen aus Beispiel 32A. Es wurden 3.43 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 - 1.44 (m, 4H), 1.49 - 1.61 (m, IH), 1.65 - 1.74 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 7.40 (d, IH), 7.41 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 8.20 (s, IH), 11.17 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+. Beispiel 50A
Methyl-cis- 1 - { [(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino } -4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylat
55.3 g (232 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in WO 2007/048545, Seite 144) wurden in 200 ml Wasser gelöst, mit 39.0 g (465 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 17.2 g Methyl-cis- l-amino-4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylat. 1.90 g (8.30 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) wurden in 3.5 ml (47.3 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 15 ml Acetonitril. 2.00 g (9.94 mmol) Methyl-cis- l-amino-4-(methoxymethyl)cyclohexancarboxylat in 20 ml Acetonitril wurden mit 2.52 g (18.2 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Unter Eiskühlung tropfte man die Lösung des Säurechlorids hinzu und rührte 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend engte man ein, versetzte den Rückstand mit Wasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.11 g (91% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.07 - 1.29 (m, 2H), 1.47 - 1.66 (m, 5H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+. Beispiel 51A
(5s,8s)-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-e
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 50A analog zur Synthese der Verbindungen aus Beispiel 32A. Es wurden 2.83 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 - 1.44 (m, 4H), 1.46 - 1.63 (m, 1H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.80 - 1.85 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.89 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. Beispiel 52A
Methyl-cis-l-{[(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino}-4-methylcyclohexancarboxylat
6.39 g (27.9 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (beschrieben in EP 1791816 und WO
2006/29799) wurden in 11.6 ml (159 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt, in Toluol aufgenommen und eingeengt. Man löste den Rückstand in 38 ml Acetonitril. 8.69 g (41.8 mmol) Methyl- l-amino-4- methylcyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP596298) wurden in 64 ml Acetonitril gelöst und mit 13.5 g (97.6 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man tropfte die Lösung des
Säurechlorids unter Eiskühlung hinzu und rührte 5 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend gab man auf Eiswasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch mit 0.5N wässriger Hydrogenchlorid- Lösung und gesättigter, wässnger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete, filtrierte und engte ein. Man erhielt 5.98 g (56% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.86 (d, 3H), 1 .06 - 1 .20 (m, 2H), 1 .27 - 1 .40 (m, 1H), 1 .55 - 1 .52 (m, 2H), 1 .54 - 1.64 (m, 2H), 2.00 - 2.08 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1H), 8.21 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1 .38 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
Beispiel 53A
(5s,8s)-3-(5-Brom-2-methylph .5]d<
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 52A analog zur Synthese der Verbindungen aus Beispiel 32A. Es wurden 5.32 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 0.90 (d, 3H), 1.27 - 1.40 (m, 5H), 1.57 - 1.65 (m, 2H), 1.83 - 1.94 (m, 2H), 2.1 1 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.86 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+. Beispiel 54A
Methyl-cis- 1 - { [(4'-chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4- methoxycyclohexancarboxylat
10 g (40 mmol) (4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)essigsäure (beschrieben in W099/48869 Beispiel XXVII-1) wurden in 15.2 ml (200 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 40 ml Acetonitril. 17.88 g (80 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-methoxycyclohexancarboxylathydrochlorid (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) wurden in 80 ml Acetonitril gelöst und mit 22 g (160 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man tropfte die Lösung des Säurechlorids unter Eiskühlung hinzu und rührte eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend verrührte man mit 500 ml Eiswasser, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester 3: 1 als Laufmittel. Man erhielt 11.13 g (62% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 76 °C.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 1.14 - 1.24 (m, 1H), 1.30 - 1.38 (m, 1H), 1.72 - 1.91 (m, 4H), 1.87 - 2.05 (m, 1H), 2.06 - 2.11 (m, 1H), 2.16, 2.32 (2s, je 3H), 3.13 - 3.21 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 3H), 7.36 - 7.40 (m, 2H).
Beispiel 55A
Methyl-(lS,3S)-l-{[(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-3- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
2.62 g (11 mmol) Methyl- l-amino-3-trifluormethyl-cyclohexancarboxylathydrochlorid (Herstellung analog Beispiel XIV-1 WO 2001/23354) wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 3.3 ml Triethylamin versetzt und 5 Min. nachgerührt. Danach wurden 2.61 g (10 mmol) (4'-Chlor- 4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure (beschrieben in W099/48869) zugefügt und 15 Min. bei RT gerührt. Man gab weitere 2.2 ml Triethylamin hinzu und tropfte sofort 0.56 ml Phosphoroxychlorid hinzu, dass die Lösung mäßig siedete. Man kochte weitere 30 Min. unter Rückfluss. Anschließend goss man in 200ml Eiswasser ein, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit n-Hexan/Essigester 2: 1 als Laufmittel. Man erhielt 2.33 g (50% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 149 °C. !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 0.96 - 1.11 (m, 1H), 1.18 - 1.28 (m, 1H), 1.54 - 1.63 (m, 1H), 1.69 - 1.92 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.37 (s, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 4H), 7.50 - 7.52 (m, 2H).
Beispiel 56A
Methyl-cis- 1 - { [(4,4'-dichlorbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
In Analogie zu Beispiel 55A erhielt man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 187 °C.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 1.27 - 1.35 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, 4H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.23 -2.29 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 7.39 - 7.51 (m, 6H), 7.64 - 7.69 (m, 1H).
Beispiel 57A
Methyl-cis-1 - { [(4'-chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino} -4- methoxycyclohexancarboxylat
In Analogie zu Beispiel 55A erhielt man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 101 °C.
!H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm]= 1.28 - 1.39 (m, 2H), 1.72 - 1.88 (m, 3H), 2.05 - 2.09 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 3.13 - 3.20 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.01 - 7.04 (d, 1H), 7.32 - 7.34 (d, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.51 - 7.54 (m, 1H). Beispiel 58A
(5s,8s)-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]di
In Analogie zu Beispiel 32A erhielt man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 218 °C.
!H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ [ppm]= 1.42 - 1.57 (m, 4H), 1.87 - 1.99 (m, 4H), 2.10 (s 3.09 - 3.16 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 7.15 - 7.17 (m, 1H), 7.21 - 7.22 (m, 1H), 7.34 - 7.36 (m 8.13 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
Beispiel 59A
Methyl-(lS,3S)-l-{[(4,4'-dichlorbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-3- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
In Analogie zu Beispiel 55A erhielt man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 148 °C. Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 1.20 - 1.38 (m, 2H), 1.58 - 1.67 (m, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 2H), 1.87 - 1.99 (m, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 6H), 7.57 - 7.58 (m, 1H). Beispiel 60A
Methyl- 1 - { [(4,4'-dichlorbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4,4-dimethylcyclohexancarboxylat
In Analogie zu den Beispielen 34 und V-58 aus EP595130 erhielt man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 128 °C.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 0.85, 0.9 (2s, je 3H), 1.09 - 1.17 (m, 2H), 1.19 - 1.29 (m, 2H), 1.90 - 1.94 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.48 - 7.51 (m, 3H), 7.58 - 7.59 (m, 1H).
Beispiel 61A
Methyl- 1 - { [(4,4'-dichlorbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4-methylcyclohexancarboxylat
In Analogie zu Beispiel 55A erhielt man die Titelverbindung als zähes Öl.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 0.83 (d, 3H), 0.85 - 0.93 (m, 1H), 1.26 - 1.39 (m, 1H), 1.55 - 1.62 (m, 3H), 1.69 - 1.77 (m, 2H), 2.09 - 2.12 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 6H), 7.58 - 7.59 (d, 1H). Beispiel 62A
Methyl- 1 - { [(4,4'-dichlorbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -cyclohexancarboxylat
In Analogie zu Beispiel 55A erhielt man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 124 °C.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 1.25 - 1.33 (m, 4H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.75 - 1.82 (m, 2H), 1.98 - 2.02 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.48 - 7.51 (m, 3H), 7.58 - 7.59 (m, 1H).
Beispiel 63A
Methyl-cis- 1 - { [(4,4'-dichlorbiphenyl-3-yl)acetyl]amino} -4-isopropylcyclohexancarboxylat
In Analogie zu Beispiel 55A erhielt man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 109 °C.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 0.78 (d, 6H), 0.88 - 0.95 (m, 2H), 1.02 - 1.07 (m, 1H), 1.29 - 1.39 (m, 2H), 1.66 - 1.74 (m, 2H), 2.07 - 2.15 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.47 - 7.51 (m, 3H), 7.58 - 7.59 (m, 1H).
Beispiel 64A
3-(5-Brom-2-methylphenyl)-8-ethoxy-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte in Analogie zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 40A als cis/trans Isomerengemisch vom Schmelzpunkt 138 °C. Beispiel 1-90 (= Verbindung gemäß WO08/067911)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-
Zu 5.00 g (12.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A in 500 ml entgastem 1 ,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 1.01 g (1.24 mmol) Dichlor[l,l'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 3.24 g (18.5 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 14.1 g (43.3 mmol) Cäsiumcarbonat in 30 ml entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 10 ml konzentrierte, wässrige
Hydrogenchlorid-Lösung hinzu, trennte die wässrige Phase ab, versetzte mit Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel ab, wusch mit Essigsäureethylester nach und engte ein. Nach der Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester- Gradient) und durch Kristallisation aus Essigsäureethylester erhielt man 2.48 g (44% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 - 1.57 (m, 2H), 1.62 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 2.05 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.20 - 2.33 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R, = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
Beispiel 1-91
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-5-iluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(triiluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 450 mg (1.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 43.5 mg (0.053 mmol) Dichlor[l,l'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex in 23 ml entgastem 1 ,2- Dimethoxyethan wurden unter Argon 250 mg (1.60 mmol) (4-Chlorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 1.22 g (3.73 mmol) Cäsiumcarbonat in 2 ml entgastem Wasser gegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend gab man weitere 83 mg (0.53 mmol) (4-Chlorphenyl)boronsäure und eine Spatelspitze Dichlor [ 1,1'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex hinzu und erhitzte 2 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen gab man 550 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung und Natriumsulfat hinzu, filtrierte über Kieselgel und Natriumsulfat ab, wusch mit
Essigsäureethylester nach und engte ein. Durch zweimalige präparative HPLC [1. Säule: Xbridge C18, 5 μιη, 150 mm x 30 mm; Eluent: Wasser/Methanol-Gradient unter Zusatz von 0.1%
Ameisensäure; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: RT; 2. Säule: Chiralpak IC, 5 μιη, 150 mm x 4.6 mm; Eluent: Hexan/Ethanol = 85/15 unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: RT] wurden die Diastereomere getrennt. Man reinigte das getrennte Diastereomer nochmals mittels präparativer HPLC (XBridge C18, 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Eluent:
Wasser/Acetonitril-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 55.2 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.62 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 2.04 (m, 4H), 2.08 (d, 3H), 2.18 - 2.34 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 8.41 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H] Beispiel 1-92 (= Verbindung gemäß WO08/067911)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlor-3'-iluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trirluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec en-2-οη
Zu 150 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A und 14.4 mg (0.018 mmol) Dichlor[l,l'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex in 15 ml entgastem 1 ,2- Dimethoxyethan wurden unter Argon 73.9 mg (0.42 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 403 mg (1.24 mmol) Cäsiumcarbonat in 0.9 ml entgastem Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter
Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 300 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung und Natriumsulfat hinzu, filtrierte über Kieselgel und Natriumsulfat ab, wusch mit Essigsäureethylester nach und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch präparative HPLC (XBridge C18, 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) erhielt 45.3 mg (90%ige Reinheit, 24% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.46 - 1.57 (m, 2H), 1.61 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 2.04 4H), 2.19 - 2.37 (m, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 3 H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.40 (s, 1 11.22 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
Beispiel 1-93 (= Verbindung gemäß WO08/067911)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 150 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A in 15 ml entgastem 1,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 29.3 mg (0.036 mmol) Dichlor[l,l'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 93.8 mg (0.54 mmol) (4-Chlor-3- fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 409 mg (1.26 mmol) Cäsiumcarbonat in 0.9 ml entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 300 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung und Magnesiumsulfat hinzu, filtrierte über Kieselgel und Magnesiumsulfat ab, wusch mit Essigsäureethylester nach und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch präparative HPLC (XBridge C18, 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Eluent:
Wasser/Acetonitril-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 93.1 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 - 1.56 (m, 1H), 1.60 - 1.79 (m, 2H), 1.80 - 2.08 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.20 - 2.40 (m, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.76 (s, 0.5 H), 8.29 (s, 0.5H), 10.85 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+HJ Beispiel 1-94 (= Verbindung gemäß WO08/067911)
3-(4'-Chlor-3 6-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro en-2-οη
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 103 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-93. Es wurden 55.1 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.46 - 1.54 (m, 2H), 1.62 - 1.76 (m, 2H), 1.81 - 2.02 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.00 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
Beispiel 1-95 (= Verbindung gemäß W099/48869)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-93. Es wurden 55.1 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.44 - 1.54 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 2H), 1.81 - 2.06 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.20 - 2.44 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.76 (s, 0.5 H), 8.29 (s, 0.5H), 10.85 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+. Beispiel 1-96
(5s,8s)-4-Hydroxy-8-(trifluormeth^^
3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 450 mg (1.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-91. Es wurden 194 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.47 - 1.58 (m, 2H), 1.61 - 1.80 (m, 2H), 1.82 - 2.04 (m, 4H), 2.08 (d, 3H), 2.18 - 2.34 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.44 - 7.58 (m, 3H), 7.75 - 7.85 (m, 1H), 8.42 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.
Beispiel 1-97 (= Verbindung gemäß W099/48869)
3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 557 mg (90%ig, 1.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 1.5 ml N,N- Dimethylformamid wurden 233 mg (2.08 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 15 Minuten bei 80 °C. Nach dem Abkühlen engte man ein, löste den Rückstand in Wasser und tropfte die Lösung in 2N wässrige Hydrogenchlorid-Lösung.
Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 510 mg (90%ig, 98% d. Th.) einer 10/1 -Mischung des (5s,8s)- und (5r,8r)-Diastereomers der
Titelverbindung.
Beispiel 1-98 (= Verbindung gemäß W099/48869)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
Durch zweimalige präparative HPLC [1. Säule: Chiralpak IA, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Hexan/Ethanol = 85/15 unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; 2. Säule: Xbridge C18, 5 μιη, 150 mm x 19 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient unter Zusatz von 0.2% Ammoniak; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: RT] wurden die Diastereomere der Verbindung aus Beispiel 1-97 getrennt. Man nahm das Ammoniumsalz des Hauptdiastereomers in einer Mischung aus 0.5N wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und Essigsäureethylester auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 220 mg der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 - 1.51 (m, 2H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 10.83 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R, = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+HJ Beispiel 1-99 (= Verbindung gemäß WO08/067911)
(5s,8s)-3-(4-Chlor-3 4'-difluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4^ en-2-οη
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-92. Es wurden 61.8 mg (90%ige Reinheit, 34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 - 1.57 (m, 2H), 1.60 - 1.79 (m, 2H), 1.80 - 2.04 (m, 4H), 2.17 - 2.37 (m, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 4 H), 7.64 (dd, 1H), 7.74 - 7.85 (m, 1H), 8.39 (s, 1 H), 11.22 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
Beispiel 1-100 (= Verbindung gemäß W099/48869)
3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-
2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 103 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-93. Es wurden 58 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.46 - 1.54 (m, 2H), 1.61 - 1.76 (m, 2H), 1.81 - 2.02 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.50 - 7.58 (m, 4H), 8.35 (s, 1H), 10.99 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+. Beispiel 1-101 (= Verbindung gemäß WO08/067911)
(5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-92. Es wurden 95 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 - 1.55 (m, 1H), 1.60 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 2.06 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.20 - 2.44 (m, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 3H), 7.27 - 7.36 (m, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 1H), 7.74 (s, 0.5 H), 8.28 (s, 0.5H), 10.85 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+. Beispiel 1-102
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3',5-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 450 mg (1.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-91. Nach der Reinigung des Rohproduktes durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (1. Säule:
Dichlormethan/Methanol-Gradient; 2. Säule: Hexan/Essigsäureethylester-Gradient) wurde das Produkt durch präparative HPLC [Säule: Xbridge Cl 8, 5 μιη, 150 mm x 30 mm; Eluent:
Wasser/Acetonitril-Gradient unter Zusatz von 0.1 % Ameisensäure; Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT] feingereinigt. Es wurden 130 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.47 - 1.57 (m, 2H), 1.60 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 2.04 (m, 4H), 2.08 (d, 3H), 2.18 - 2.34 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.38 (s, 1 H), 11.12 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
Beispiel 1-103 (= Verbindung aus Tabelle 1, S. 25 der WO08/067910)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlor-3'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-92. Es wurden 54.2 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 - 1.59 (m, 4H), 1.84 - 2.03 (m, 4H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.53 - 7.59 (m, 3H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.11 (s,
1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+. Beispiel 1-104 (= Verbindung aus Tabelle 1, S. 25 der WO08/067910)
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-92. Es wurden 64.5 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 - 1.59 (m, 4H), 1.84 - 2.03 (m, 4H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.48 - 7.56 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
Beispiel 1-105
-3-(4'-Chlor-3',5-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-92. Es wurden 80.4 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.40 - 1.62 (m, 4H), 1.83 - 2.04 (m, 4H), 2.08 (d, 3H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
Beispiel 1-106 (5s,8s)-3-(4'-Chlor-5-fluor-4-methyM
2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 -92. Es wurden 72.4 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.41 - 1.61 (m, 4H), 1.83 - 2.04 (m, 4H), 2.08 (d, 3H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+.
Beispiel 1-107
(5s,8s)-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(3',4',5-trifluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-l-azaspiro[4.5]d( on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-92. Es wurden 20.3 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.40 - 1.62 (m, 4H), 1.84 - 2.04 (m, 4H), 2.07 (d, 3H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 3H), 7.74 - 7.84 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.
Beispiel 1-108 (= Verbindung gemäß WO08/067910) (5s,8s)-3-(4',6-Dichlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)^
3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-92. Es wurden 73.8 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.37 - 1.59 (m, 4H), 1.82 - 2.02 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 3.05 - 3.18 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
Beispiel 1-109 (= Verbindung gemäß W099/48869)
(5s,8s)-3-(4',6-Dichlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-92. Es wurden 71.6 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.37 - 1.59 (m, 4H), 1.82 - 2.02 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 3.05 - 3.18 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 3H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+. Beispiel 1-110 (= Verbindung von Tabelle 1, S. 41 in Kombination mit Tabelle 2, S. 45 der WO08/067911)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-93. Es wurden 33.5 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.28 - 1.43 (m, 5H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H] Beispiel 1-111 ( = Verbindung von Tabelle 1, S. 41 in Kombination mit Tabelle 2, S. 47 der
WO08/067911)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-
Zu 2.00 g (5.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A und 215 mg (0.26 mmol) Dichlor[l,l'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex in 213 ml entgastem 1,2- Dimethoxyethan wurden unter Argon 1.10 g (6.31 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 6.00 g (18.4 mmol) Cäsiumcarbonat in 13 ml entgastem Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 2.5 ml konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung und Natriumsulfat hinzu, filtrierte über Kieselgel und Natriumsulfat ab, wusch mit Essigsäureethylester nach und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Essigsäureethylester-Gradient). Anschließend wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verrührt, mit konzentrierter, wässriger Hydrogenchlorid-Lösung sauer gestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1.50 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 - 1.47 (m, 4H), 1.48 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.81 - 1.97 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.60 - 7.74 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]
Beispiel 1-112 ( = Verbindung von Tabelle 1, S. 41 in Kombination mit Tabelle 2, S. 47 der
WO08/067911)
(5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 4.00 g (10.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-111. Das Produkt nach Chromatographie an Kieselgel wurde mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat und 2N
Natriumhydroxid-Lösung verrührt, mit konzentrierter, wässriger Hydrogenchlorid-Lösung sauer gestellt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurden 2.86 g (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. !H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 - 1.47 (m, 4H), 1.48 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.81 - 1.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.76 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H] Beispiel 1-113 (= Verbindung von Tabelle 1, S. 40 in Kombination mit Tabelle 2, S. 47 der WO08/067911)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlor-3'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(methoxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 450 mg (1.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-92. Das Produkt nach Chromatographie wurde in Dichlormethan gelöst und eingeengt. Es wurden 144 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 - 1.47 (m, 4H), 1.48 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.80 - 1.94 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 7.51 - 7.60 (m, 3H), 7.62 - 7.71 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 11.08 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R, = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
Beispiel 1-114 (= Verbindung von Tabelle 1, S. 41 in Kombination mit Tabelle 2, S. 47 der
WO08/067911)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(2-methoxyethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 500 mg (1.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A und 51.8 mg (0.063 mmol) Dichlor[l,l'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex in 23 ml entgastem 1 ,2- Dimethoxyethan wurden unter Argon 332 mg (1.90 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 1.45 g (4.44 mmol) Cäsiumcarbonat in 2.2 ml entgastem Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend gab man weitere 111 mg (0.63 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Spatelspitze Dichlor[l,l'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex hinzu und erhitzte 2 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen gab man 0.6 ml konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung und Natriumsulfat hinzu, filtrierte über Kieselgel und Natriumsulfat ab, wusch mit
Essigsäureethylester nach und engte ein. Durch zweimalige präparative HPLC [1. Säule: Xbridge C18, 5 μιη, 150 mm x 30 mm; Eluent: Wasser/Methanol-Gradient unter Zusatz von 0.1%
Ameisensäure; Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; 2. Säule: Chiralpak IA, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Hexan/Ethanol = 85/15 unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure; Fluss: 40 ml/min;
Temperatur: RT] wurden die Diastereomere getrennt. Man erhielt 191 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 - 1.50 (m, 7H), 1.61 - 1.74 (m, 2H), 1.79 - 1.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+.
Beispiel 1-115 (= Verbindung von Tabelle 1, S. 41 in Kombination mit Tabelle 2, S. 44 der
WO08/067911)
3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 150 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-93. Es wurden 49.3 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.13 - 1.25 (m, 1H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 1.54 - 1.71 (m, 5H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+. Beispiel 1-116 i=Verbindung I-l-a-5 der WO07/048545)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(^
en-2-οη
Zu 10.4 g (23.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 35 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 5.26 g (46.9 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen engte man ein, nahm den Rückstand in Wasser auf und tropfte in 2N wässrige Hydrogenchlorid-Lösung. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9.3 g der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 - 1.47 (m, 4H), 1.48 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.81 - 1.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 3H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+. Beispiel 1-117 (= Verbindung gemäß WO07/048545)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2-on
Zu 2.00 g (4.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1-116 und 1.46 g (9.71 mmol) Natriumiodid in 50 ml Acetonitril wurde unter Argon eine Lösung aus 1.23 ml (9.71 mmol) Trimethylsilylchlorid in 1.5 ml Acetonitril langsam hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtrierte man, engte ein, löste den Rückstand in
Essigsäureethylester, wusch mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent:
Hexan/Essigsäureethylester-Gradient). Anschließend wurde mit Wasser und 2N wässriger
Natriumhydroxid-Lösung versetzt und gerührt, mit 2N wässriger Hydrogenchlorid-Lösung sauer gestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1.13 g (57% d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 - 1.50 (m, 5H), 1.67 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 1.95 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+. Beispiel 1-118 (= Verbindung aus Tabelle 1 , S. 26 der WO08/067910)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
Zu 15.7 g (35.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A in 60 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Stickstoff 4.32 g (38.5 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 20 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend gab man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, tropfte 160 ml IN wässrige Hydrogenchlorid-Lösung hinzu, rührte 30 Minuten, saugte ab, wusch mit Wasser und trocknete den Niederschlag. Man erhielt 14.2 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.40 - 1.62 (m, 4H), 1.85 - 2.04 (m, 4H), 2.19 (s, : 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.60 - 7.73 2H), 8.20 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. Beispiel 1-119 (= Verbindung gemäß W099/48869)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.^
2-on
Zu 6.36 g (13.59 mmol) Methyl-cis-l-{[(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-4-
(trifluormethyl)cyclohexancarboxylat (Beispiel 2A) in 68 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3.05 g (27.18 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 800 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetatgradient) gereinigt. Nach Eindampfen erhielt man 4.1 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.58 - 1.77 (m, 2H), 1.78 - 2.02 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 3H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+.
Beispiel 1-120 (= Verbindung gemäß W099/48869)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 27.80 g (61.73 mmol) Methyl-cis-l-{[(4,4'-dichlorbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-4- methoxycyclohexancarboxylat (Beispiel 4A) in 310 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 13.90 g (123.46 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 4 1 Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, getrocknet und durch Verrühren in Diethylether gereinigt. Man erhielt 24.09 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 - 1.61 (m, 4H), 1.76 - 2.04 (m, 4H), 3.02 - 3.18 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 7.44 - 7.53 (m, 4H), 7.57 (dd, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.
Beispiel 1-121 (= Verbindung gemäß W099/48869)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
Zu 200 mg (0.53 mmol) (5s,8s)-3-(3-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 7A) in 23 ml entgastem 1,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 43 mg (0.053 mmol) Dichlor[l,l'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 123 mg (0.79 mmol) (4-Chlorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 600 mg (1.84 mmol) Cäsiumcarbonat in 1.4 ml entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 500 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung und Magnesiumsulfat hinzu, filtrierte über Kieselgel und Magnesiumsulfat ab, wusch mit Essigsäureethylester nach und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch präparative HPLC (C18-Phase, Eluent:
Wasser/Acetonitrilgradient/0.1 % Ameisensäure) und erhielt 65 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.33 - 1.60 (m, 4H), 1.79 - 1.99 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.03 - 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.26 ("d", 2H), 7.45 ("d", 2H), 8.10 (s, 1H), 10.70 (s, 1 H). LC-MS (Methode 2): R, 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+.
Beispiel 1-122
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-4-methylbiph
en-2-οη
Zu 125 mg (0.30 mmol) (5r,8r)-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 12A) in 13 ml entgastem 1 ,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 24 mg (0.030 mmol) Dichlor[l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 70 mg (0.45 mmol) (4-Chlorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 339 mg (1.04 mmol) Cäsiumcarbonat in 815 μΐ entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 100 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung zum Ansatz und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wässriger, 5%-iger Zitronensäure (pH = 4.0 - 4.5) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient) sowie durch HPLC-Chromatographie (C18- Phase, Eluent: Wasser/Acetonitrilgradient/0.1% Ameisensäure) und erhielt 17.4 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, Methanol-d4): δ [ppm] = 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.85 - 2.01 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.33 - 2.46 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.58 ("d", 2H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H] Beispiel 1-123
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4^
azaspiro[4.5]dec-3-en-2-
Zu 125 mg (0.30 mmol) (5r,8r)-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 12A) in 13 ml entgastem 1 ,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 24 mg (0.030 mmol) Dichlor[l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 78 mg (0.45 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 340 mg (1.04 mmol) Cäsiumcarbonat in 815 μΐ entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 100 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung zum Ansatz und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wässriger, 5%-iger Zitronensäure (pH = 4.0 - 4.5) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient) und erhielt 68 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, Methanol^): δ [ppm] = 1.41 - 1.56 (m, 2H), 1.85 - 1.99 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 3H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+.
Beispiel 1-124
(5r,8r)-3-(3^4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trirluormethy
azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 120 mg (0.29 mmol) (5r,8r)-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 12A) in 13 ml entgastem 1 ,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 23 mg (0.030 mmol) Dichlor[l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 68 mg (0.43 mmol) (3,4-Difluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 326 mg (1.00 mmol) Cäsiumcarbonat in 780 μΐ entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 100 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung zum Ansatz und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wässriger, 5%-iger Zitronensäure (pH = 4.0 - 4.5) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient) und erhielt 58 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, Methanol-d4): δ [ppm] = 1.42 - 1.56 (m, 2H), 1.83 - 2.00 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.32 - 2.49 (m, 2H), 7.22 - 7.56 (m, 6H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+HJ Beispiel 1-125
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4,8-d
azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 44 mg (0.10 mmol) (5r,8r)-3-(3-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 16A) in 4.4 ml entgastem 1 ,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 8.3 mg (0.010 mmol) Dichlor [1, l'-bis(diphenylphospliino)ferrocen]palladium- Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 24 mg (0.15 mmol) (4-Chlorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 116 mg (0.36 mmol) Cäsiumcarbonat in 280 μΐ entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 100 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung zum Ansatz und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wässriger, 5%-iger Zitronensäure (pH = 4.0 - 4.5) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient) und erhielt 8.6 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, Methanol-d4): δ [ppm] = 1.39 - 1.53 (m, 2H), 1.84 - 1.98 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.31 - 2.48 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 ("d", 2H), 7.38 ("d", 2H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+. Beispiel 1-126
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3^
azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 149 mg (0.34 mmol) (5r,8r)-3-(3-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)- l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 16A) in 15 ml entgastem 1,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 28 mg (0.034 mmol) Dichlor [l,l'-bis(dipheny lphosphino)ferrocen]palladium-Dichlor- methan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 90 mg (0.52 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 391 mg (1.20 mmol) Cäsiumcarbonat in 940 μΐ entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei
150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 100 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung zum Ansatz und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wässriger, 5%-iger Zitronensäure (pH = 4.0 - 4.5) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient) und erhielt 107 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (300MHz, Methanol-d4): δ [ppm] = 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.85 - 2.00 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.32 - 2.50 (m, 2H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.48 (t, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+. Beispiel 1-127
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methyM^
azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 194 mg (0.44 mmol) (5r,8r)-3-(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8- (trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 21A) in 19 ml entgastem 1,2- Dimethoxyethan wurden unter Argon 36 mg (0.044 mmol) Dichlor[l,l'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 104 mg (0.66 mmol) (4-Chlor- phenyl)boronsäure und eine Lösung von 505 mg (1.55 mmol) Cäsiumcarbonat in 1200 μΐ entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 150 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung zum Ansatz und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wässriger, 5%-iger Zitronensäure (pH = 4.0 - 4.5) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient) sowie durch HPLC-Chromatographie (C18-Phase, Eluent: Wasser/Acetonitrilgradient/0.1% Ameisensäure) und erhielt 60 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, Methanol-d4): δ [ppm] = 1.40 - 1.51 (m, 2H), 1.83 - 2.01 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.30 - 2.46 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+. Beispiel 1-128 (= Verbindung gemäß WO08/067911)
(5s,8s)-3-(3 4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hy
en-2-οη
Zu 6.57 g (14.00 mmol) Methyl-cis-l-{[(3',4'-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat (Beispiel 24A) in 70 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3.14 g (28.00 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 1.2 1 Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und getrocknet. Man reinigte das Rohprodukt durch HPLC-Chromatographie (C18-Phase, Eluent:
Wasser/Acetonitrilgradient/0.2% Ammoniak). Der erhaltene Rückstand wurde zur Freisetzung der Säure in 500 ml 26 mmolarer, wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst, mit wässriger 1 N
Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, abfiltriert und getrocknet. Zur weiteren Reinigung wurde das Produkt an Kieselgel chromatographiert (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Das so erhaltene Produkt wurde erneut in 500 ml 26 mmolarer, wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst, mit wässriger 1 N Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 2.18 g (36% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.57 - 1.75 (m, 2H), 1.76 - 2.02 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.61 - 7.72 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.91 (s, 1H). LC-MS (Methode 3): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. Beispiel 1-129 (= Verbindung gemäß WO08/067911)
(5r,8r)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azas
en-2-οη
Die Titelverbindung wurde als Nebenkomponente bei der HPLC-Chromatographie (Cl 8-Phase, Eluent: Wasser/Acetonitrilgradient/0.2% Ammoniak) von (5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-4- methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 1-128) als Ammoniumsalz erhalten. Zur Freisetzung der Säure wurden 906 mg des Ammoniumsalzes in 170 ml 26 mmolarer, wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst, mit wässriger 1 N Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 855 mg der
Titelverbindung.
'H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.54 - 1.71 (m, 2H), 1.76 - 2.07 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.26 - 2.42 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 3H), 7.61 - 7.80 (m, 2H), 10.90 (s, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
Beispiel 1-130
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 245 mg (0.52 mmol) (5r,8r)-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 25A) in 23 ml entgastem 1 ,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 43 mg (0.052 mmol) Dichlor[l,l'-bis(diphenylphospliino)ferrocen]palladium- Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 136 mg (0.78 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 594 mg (1.82 mmol) Cäsiumcarbonat in 800 μΐ entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 100 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung zum Ansatz und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wässriger, 5%-iger Zitronensäure (pH = 4.0 - 4.5) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient) sowie durch HPLC-Chromatographie (C18- Phase, Eluent: Wasser/Acetonitrilgradient/0.1% Ameisensäure) und erhielt 57 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.23 - 1.37 (m, 2H), 1.72 - 2.00 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.17 - 2.33 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+. Beispiel 1-131
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-
Zu 139 mg (0.29 mmol) (5r,8r)-3-(5-Brom-4-fluor-2-methylphenyl)-4,8-dihydroxy-8- (pentafluorethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 26A) in 13 ml entgastem 1,2- Dimethoxyethan wurden unter Argon 23 mg (0.028 mmol) Dichlor[l,l'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 67 mg (0.43 mmol) (4-Chlor- phenyl)boronsäure und eine Lösung von 325 mg (1.00 mmol) Cäsiumcarbonat in 800 μΐ entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 13 Minuten bei 150 °C im geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 100 μΐ konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung zum Ansatz und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wässriger, 5%-iger Zitronensäure (pH = 4.0 - 4.5) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient) sowie durch HPLC-Chromatographie (C18-Phase, Eluent: Wasser/Acetonitrilgradient/0.1% Ameisensäure) und erhielt 4 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300MHz, Methanol-d4): δ [ppm] = 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.31 - 2.50 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.49 - 7.57 (m, 2H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
Beispiel 1-132 (= Verbindung von Tabelle 1, S. 69 in Kombination mit Tabelle 5, S. 71 der
W099/48869)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
7.00 g (55 mmol) Kalium-tert-butylat wurden in 18 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) vorgelegt. Bei 60 °C tropfte man 11.13 g (26.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A in 23 ml DMF zu und rührte 1 h bei 80 °C nach. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid / Essigester (3 : 2) chromatographiert. Man erhielt 5.67 g (51 % d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.40 - 1.55 (m, 4H), 1.87 - 1.99 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.08 - 3.16 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.34 - 7.36 (m, 2H), 7.47 - 7.49 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z
Beispiel 1-133 (= Verbindung gemäß W099/48869) (5S,7S)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)
2-on
1.30 g (27 mmol) Kalium-tert-butylat wurden in 4 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) vorgelegt. Bei 20 - 40 °C tropfte man 2.33 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A in 5 ml DMF zu und rührte 1 h bei 40 °C nach. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid / Aceton (5 : 1) chromatographiert. Man erhielt 0.9 g (41 % d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 - 1.26 (m, 1H), 1.42 - 1.45 (m, 1H), 1.56 - 1.59 (m, 1H), 1.67 - 1.70 (m, 1H), 1.83 - 1.94 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.67 - 2.70 (m, 1H), 7.30 - 7.32 (m, 1H), 7.38 - 7.39 (m, 1H), 7.49 - 7.51 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, 2H), 8.23 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+.
Beispiel 1-134 ( = Verbindung gemäß W099/48869)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
1.67 g (36 mmol) Kalium-tert-butylat wurden in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) vorgelegt. Bei 20 - 40 °C tropfte man 3.13 g (6.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A in 9 ml DMF zu und rührte 1 h bei 40 °C nach. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid / Aceton (5 : 1) chromatographiert. Man erhielt 1.77 g (60 % d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.50 - 1.53 (m, 2H), 1.68 - 1.74 (m, 2H), 1.85 - 1.98 (m, 4H), 2.23 - 2.34 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 4H), 7.61 - 7.63 (m, 1H), 7.69 - 7.71 (m, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 8.37 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+. Beispiel 1-135 (= Verbindung gemäß W099/48869)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2-on
72.5 g (21.2 mmol) Kalium-tert-butylat wurden in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMA) vorgelegt. Bei 30 °C tropfte man 4.3 g (9.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A in 10 ml DMA zu und rührte 4 h bei 30 °C nach. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid / Essigester (3 : 1) chromatographiert. Man erhielt 2.8 g (72 % d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.45 - 1.60 (m, 4H), 1.89 - 2.00 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.11 - 3.18 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 7.13 - 7.19 (m, 2H), 7.48 -7.50 (m, 4H), 7.94 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. Beispiel 1-136 (Verbindung aus Tabelle 1, S. 26 der WO08/067910)
(5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
0.59 g (1.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A, 0.36 g (2.3 mmol) 3,4-
Trifluorphenylboronsäure und 0.8 g (7.5 mmol) Natriumcarbonat wurden in 15 ml Wasser vorgelegt. Man gab 0.037 g (0.15 mmol) Palladium(II)nitrat Dihydrat zu und erhitzte über Nacht bei 130 °C unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, getrocknet und i. Vak. eingedampft. Die Reinigung erfolgte zunächst durch MPLC an Kieselgel mit Cyclohexan / Aceton 0-50% Gradient und anschließender RP-Chromatographie Wasser /Acetonitril 0-100% Gradient. Der Rückstand wurde mit Methyl-tert-Butylether verrührt und abgesaugt. Man erhielt 0.2 g (33 % d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.46 - 1.58 (m, 4H), 1.94 - 2.01 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.33 - 7.34 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.90 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
Beispiel 1-137 (= Verbindung gemäß W099/48869)
(5S,7S)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
l Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 59A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-133.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.24 - 1.26 (m, 1H), 1.42 - 1.46 (m, 1H), 1.57 - 1.60 (m, 1H), 1.66 - 1.73 (m, 1H), 1.81 - 1.96 (m, 4H), 2.67 - 2.78 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 4H), 7.61 - 7.63 (m, 1H), 7.70 - 7.72 (m, 2H), 8.27 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.
Beispiel 1-138 (= Verbindung gemäß W099/48869)
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-y -4-hydroxy-8,8-dimethyl-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 60A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-140. !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.94 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.24 - 1.33 (m, 4H), 1.57 - 1.63 (m, 2H), 1.91 - 2.09 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 4H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. Beispiel 1-139 ( = Verbindung gemäß W099/48869)
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
l Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 61 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-140.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.35 - 1.40 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.84 - 1.91 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 4H), 7.59 - 7.61 (m, 1H), 7.69 - 7.71 (m, 2H), 8.16 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
Beispiel 1-140 ( = Verbindung gemäß W099/48869)
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
2.31 g (18.9 mmol) Kalium-tert-butylat wurden in 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) vorgelegt. Bei 20 - 40 °C tropfte man 3.54 g (8.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A in 8 ml DMF zu und rührte 1 h bei 40 °C nach. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) chromatographiert. Man erhielt 2.79 g (85 % d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.16 - 1.26 (m, 1H), 1.31 - 1.41 (m, 2H), 1.55 - 1.66 (m, 5H), 1.79 - 1.91 (m, 2H), 7.50 - 7.54 (m, 4H), 7.60 - 7.62 (m, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 2H), 8.30 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+. Beispiel 1-141 ( = Verbindung gemäß W099/48869)
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-isopropyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 63A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-140.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.88 - 0.89 (d, 6H), 0.98 - 1.08 (m, 1H), 1.32 - 1.47 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.81 - 1.88 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 4H), 7.59 - 7.61 (m, 1H), 7.69 - 7.71 (m, 2H), 8.18 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
Beispiel 1-142 (Verbindung aus Tabelle 1, S. 25 der WO08/067910)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-2'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2-on
Zu 54.9 mg (0.15 mmol) (5s,8s)-3-(5-bromo-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one (Beispiel 58A) in 2.9 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 0.1 mg 1,1 '- Bis(diphenlyphosphino)ferrocendichloφalladium (II), 39.2 mg (0.225 mmol) (4-Chlor-2- fluorphenyl)boronsäure in 0.37 mL 1 ,2-Dimethoxyethan und 171 mg (0.525 mmol)
Cäsiumcarbonat in 0.29 mL Wasser gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 100 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch mit 1 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit 3 ml Essigsäureethylster extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Die Aufreinigung erfolgte per HPLC. Man erhielt 13.2 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. Beispiel 1-143 (= Verbindung aus Tabelle 1, S. 69 in Kombination mit Tabelle 10, S. 72 der W099/48869)
(5s,8s)-3-(2',4'-Dichlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1-142 hergestellt. Man erhielt 10.1 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+.
Beispiel 1-144 (= Verbindung gemäß WO08/067910) (5s,8s)-3-(2'-Chlor-4'-fluor-4- methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1-142 hergestellt. Man erhielt 10.0 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H] Beispiel 1-145 (= Verbindung aus Tabelle 1, S. 41 in Kombination mit Tabelle 2, S. 45 der
WO08/067911)
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.35 g (3.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1-90. Es wurden 824 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.28 - 1.42 (m, 5H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.66 - 7.74 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
Beispiel 1-146 ( = Verbindung aus Tabelle 1 der W099/48869)
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-ethoxy-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
In Analogie zu Beispiel 1-118 erhielt man die Titelverbindung nach Reversed Phase Chromatographie mit Acetonitril/Wasser (Gradient).
!H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm]= 1.12 (t, 3H), 1.44 - 1.47 (m, 2H,), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 1.91 - 1.98 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.22 - 3.27 (m, 1H), 3.47 - 3.52 (q, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 3H), 7.64 - 7.67 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H] Beispiel 1-147 (= Verbindung aus Tabelle 1 der W099/48869)
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8-ethoxy-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
In Analogie zu Beispiel 1-118 erhielt man die Titelverbindung nach Reversed Phase
Chromatographie mit Acetonitril/Wasser (Gradient).
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm]= 1.14 (t, 3H), 1.18 - 1.24 (m, 2H), 1.73 - 1.87 (m, 4H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.41 - 3.46 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+.
Verbindungen gemäß Formel (1-2)
Tabelle 2 listet einige Strukturen der Formel (1-2) des Standes der Technik auf und gibt an, in welchem Recht die Herstellung offenbart ist.
Tabelle 2
Analytik
Bsp. Struktur/Name offenbart in
'H-NMR: δ [ppm] Retentionszeit, [M+H]+, Methode
WO 07/048545
2-20
I-2-a-8
Cl
3- (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-
4- hydroxy-8-(methoxymethyl)-l - oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
WO 08/067911
2-21
I-2-a-15
F
3- (4'-Fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-
4- hydroxy- 1 -oxaspiro [4.5]dec-3 -en- 2-on
WO 08/067911
2-22
I-2-a-3
F F
3-(3 ',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3 - yl)-4-hydroxy- 1 -oxaspiro [4.4]non-3 - en-2-οη
WO 08/067911
2-23
I-2-a-4
Cl F
3-(3'-Chlor-4'-fluor-4- methylbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 - oxaspiro[4.4]non-3-en-2-on
Verbindungen gemäß Formel (1-3), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10) und (I-ll)
Tabelle 3 listet einige Strukturen der Formel 1(1-3), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10) und (I-l l) des Standes der Technik auf und gibt an, in welchem Recht die Herstellung offenbart ist.
Tabelle 3
ASSAYS
Human ACCl-Enzymassay
Die ACC1 -Inhibitionsdaten wurden mit zwei verschiedenen Assays erhoben (AI und Bl)
Assay AI (=(A1))
Die inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung gegenüber Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (ACC1) wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen ACC1 -Assay gemessen.
Grundprinzip des Assays ist die Messung des als Ko-Produkt gebildeten Adenosindiphoshats (ADP) mittels eines HTRF®-basierten kompetitiven Immunoassays (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence).
Als Enzym wurde C-terminal FLAG-getagtes rekombinantes humanes ACC1 (GenBank Acession Nr. NM 198834, Aminosäuren 39 - Ende), exprimiert in Baculovirus-transfizierten Insektenzellen (Hi5) und gereinigt durch Affinitäts-Chromatographie an Anti-FLAG®M2 Affinity Gel (Sigma- Aldrich), verwendet. Alternativ kann kommerziel erhältliches C-terminal His-getagtes ACC1 von BPS Bioscience (San Diego, CA, Katalog- Nr. 50200. Aminosäuren 39 - Ende) verwendet werden. Für den Assay wurden 50 nl einer lOOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Grein er Bio-One, Frickenhausen,
Deutschland) pipettiert, 2 μΐ einer Lösung von ACC1 in Assaypuffer [50 mM HEPES/NaOH pH 7,5, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2 mM MgCl2, 2 mM Kaliumeitrat, 0,005 % (w/v) bovines Serumalbumin (BSA)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Enzymreaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Enzymreaktion gestartet durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von Adenosintriphosphat (ATP, 83,5 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 50 μΜ, Amersham Pharmacia Biotech # 27-2056-01) und Acetyl-CoA (33,4 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 20 μΜ, Roche Bioscience #10101893001) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die
Reaktionszeit von 20 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des ACC1 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 2,5 ng/μΐ.
Die Reaktion wurde gestoppt durch aufeinanderfolgende Zugaben von 2,5 μΐ einer Lösung von d2- markiertem ADP (HTRF® Transscreener™ ADP Kit, Cis biointernational, Marcoule, Frankreich) in dem EDTA-haltigen HTRF® Transscreener™ ADP-Nachweispuffer (im HTRF® Transscreener™ ADP Kit enthalten, 50 mM HEPES pH 7,0, 60 mM EDTA, 0,1 % (w/v) BSA, 0,02 % Natriumazid, 400 mM Kaliumfluorid) und 2,5 μΐ einer Lösung von Europium-Kryptat-markierten anti-ADP- Antikörper (HTRF® Transscreener™ ADP Kit) in HTRF® Transscreener™ ADP-Nachweispuffer. Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bindung des Europium-Kryptat- markierten anti-ADP-Antikörpers an das durch die Enzymreaktion gebildete ADP und das d2- markierte ADP zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des Komplexes aus d2 -markiertem ADP und Europium-Kryptat-markiertem anti-ADP-Antikörper bestimmt durch eine Messung des Resonanz -Energietransfers vom Europium-Kryptat zum d2. Hierzu wurden in einem HTRF- Meßgerät, z.B. einem Rubystar oder Pherastar (beide BMG Labtechnologies, Offenburg,
Deutschland), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und bei 622 nm wurde als Maß für die Menge des des Komplexes aus d2 -markiertem ADP und Europium-Kryptat-markiertem anti-ADP- Antikörper und damit indirekt als Maß für die Menge des in der Enzymreaktion gebildeten unmarkierten ADP genommen (höheres Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und bei 622 nm => mehr Komplex aus d2 -markiertem ADP und Europium-Kryptat-markiertem anti-ADP-Antikörper => weniger ADP) . Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 %
Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 1 nM (20 μΜ, 6,7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,74 μΜ, 0,25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9,2 ηΜ, 3,1 nM und 1 nM, die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der lOOfach konzentrierten Lösung durch serielle 1 :3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine zwAowse-Software verwendet wurde.
Assay Bl (=(B1))
Die hACCl -inhibitorische Wirkung der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen hACCl -Assay gemessen.
Im Wesentlichen wird die Enzymaktivität gemessen durch Quantifizierung des als Nebenprodukt der Enzymreaktionen gebildeten Adenosin-di-phosphat (ADP) mittels des ADP-Glo™- Nachweissystems der Firma Promega. Bei diesem wird zunächst das in der Enzymreaktion nicht verbrauchte Adenosin-tri-phosphat (ATP) mittels einer Adenylatzyclase („ADP-GLO-Reagenz") quantitativ in cAMP überführt, die Adenylatzyklase dann gestoppt und anschließend („Kinase Detection Reagenz") wird dann das gebildete ADP in ATP umgewandelt und dieses in einer luziferasebasierten Reaktion in ein Glow-Lumineszenzsignal umgesetzt.
Als Enzym wurde rekombinantes C-terminal FLAG-getagtes humanes ACCl (Acetyl-Coenzym A Carboxylase alpha Transkript Variante 1) (GenBank Accession No. NM 198834) (Aminosäuren 39 - Ende) verwendet, exprimiert in Baculovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) und gereinigt durch Anti-FLAG-Affinitätschromatographie. Für den Assay wurden 50 nl einer lOOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine weiße low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2,5 μΐ einer Lösung von hACCl in Assaypuffer [50 mM HEPES/NaOH pH 7,5, 2 mM MgCl2, 2 mM Kaliumeitrat, 12 mM NaHC03, 2 mM Di-thio-threitol (DTT), 0,005% (w/v) bovines Serumalbumin (BSA)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Enzymreaktion zu ermöglichen. Dann wurde die
Enzymreaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μΐ einer Lösung von Adenosin-tri-phosphat (ATP, 100 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 50 μΜ) und Acetyl-CoA (20 μΜ
=>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 10 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des hACCl wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 1,75 ng/μΐ. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 2,5 μΐ des„ADP-GLO-Reagenz" (1 : 1,5-fach verdünnt) und die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert, um das nicht umgesetzte ATP vollständig in cAMP zu überführen. Anschließend wurden 2,5 μΐ des„Kinase Detection Reagenz" (l,2fach konzentrierter als vom Hersteller angegeben) zugegeben, die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert und dann die Lumineszenz mit einem geeigneten Messgerät (Viewlux oder Topcount von Perkin-Elmer oder Pherastar von BMG Labtechnologies) gemessen. Die Menge des emittierten Lichtes wurde als Maß für die Menge des gebildeten ADP und damit für die Enzymaktivität der hACCl genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 %
Inhibition, alle anderen Assaykomponente aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanz auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 1 nM (20 μΜ, 6.7 μΜ, 2.2 μΜ, 0.74 μΜ, 0.25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9.2 ηΜ, 3.1 nM and 1 nM, die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der lOOfach konzentrierten Lösung durch serielle 1 :3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede
Konzentration getestet und IC5o- Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.
Human ACC2-Enzymassay
Die ACC2-Inhibitionsdaten wurden mit zwei verschiedenen Assays erhoben (A2 und B2)
Assay A2 (=(A2))
Die inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung gegenüber Acetyl-CoA-Carboxylase 2 (ACC2) wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen ACC2 -Assay gemessen.
Grundprinzip des Assays ist die Messung des als Ko-Produkt gebildeten Adenosindiphoshats
(ADP) mittels eines HTRF®-basierten kompetitiven Immunoassays (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence). Als Enzym wurde kommerziel erhältliches C-terminal His-getagtes ACC2 von BPS Bioscience (San Diego, CA, Katalog- Nr. 50201. Aminosäuren 39 - Ende, exprimiert in Baculovirus infizierten Sf9-Insektenzellen und gereinigt mittels Ni-NTA-Affinitätschromatographie) verwendet.
Für den Assay wurden 50 nl einer lOOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Grein er Bio-One, Frickenhausen,
Deutschland) pipettiert, 2 μΐ einer Lösung von ACC2 in Assaypuffer [50 mM HEPES/NaOH pH 7,5, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2 mM MgCl2, 2 mM Kaliumeitrat, 0,005 % (w/v) bovines Serumalbumin (BSA)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine
Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Enzymreaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Enzymreaktion gestartet durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von Adenosintriphosphat (ATP, 83,5 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 50 μΜ, Amersham Pharmacia Biotech # 27-2056-01) und Acetyl-CoA (33,4 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 20 μΜ, Roche Bioscience #10101893001) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die
Reaktionszeit von 20 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des ACC2 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 0,6 ng/μΐ.
Die Reaktion wurde gestoppt durch aufeinanderfolgende Zugaben von 2,5 μΐ einer Lösung von d2- markiertem ADP (HTRF® Transscreener™ ADP Kit, Cis biointernational, Marcoule, Frankreich) in dem EDTA-haltigen HTRF® Transscreener™ ADP-Nachweispuffer (im HTRF® Transscreener™ ADP Kit enthalten, 50 mM HEPES pH 7,0, 60 mM EDTA, 0,1 % (w/v) BSA, 0,02 % Natriumazid, 400 mM Kaliumfluorid) und 2,5 μΐ einer Lösung von Europium-Kryptat-markierten anti-ADP- Antikörper (HTRF® Transscreener™ ADP Kit) in HTRF® Transscreener™ ADP-Nachweispuffer.
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bindung des Europium-Kryptat- markierten anti-ADP-Antikörpers an das durch die Enzymreaktion gebildete ADP und das d2- markierte ADP zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des Komplexes aus d2 -markiertem ADP und Europium-Kryptat-markiertem anti-ADP-Antikörper bestimmt durch eine Messung des Resonanz -Energietransfers vom Europium-Kryptat zum d2. Hierzu wurden in einem HTRF- Meßgerät, z.B. einem Rubystar oder Pherastar (beide BMG Labtechnologies, Offenburg,
Deutschland), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und bei 622 nm wurde als Maß für die Menge des des Komplexes aus d2 -markiertem ADP und Europium-Kryptat-markiertem anti-ADP- Antikörper und damit indirekt als Maß für die Menge des in der Enzymreaktion gebildeten unmarkierten ADP genommen (höheres Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und bei 622 nm => mehr Komplex aus d2 -markiertem ADP und Europium-Kryptat-markiertem anti-ADP-Antikörper => weniger ADP) . Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 %
Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 1 nM (20 μΜ, 6,7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,74 μΜ, 0,25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9,2 ηΜ, 3,1 nM und 1 nM, die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der lOOfach konzentrierten Lösung durch serielle 1 :3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine zwAowse-Software verwendet wurde.
Assay B2 (=(B2))
Die hACC2 -inhibitorische Wirkung der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen hACC2 -Assay gemessen.
Im Wesentlichen wird die Enzymaktivität gemessen durch Quantifizierung des als Nebenprodukt der Enzymreaktionen gebildeten Adenosin-di-phosphat (ADP) mittels des ADP-Glo™- Nachweissystems der Firma Promega. Bei diesem wird zunächst das in der Enzymreaktion nicht verbrauchte Adenosin-tri-phosphat (ATP) mittels einer Adenylatzyclase („ADP-GLO-Reagenz") quantitativ in cAMP überführt, die Adenylatzyklase dann gestoppt und anschließend („Kinase Detection Reagenz") wird dann das gebildete ADP in ATP umgewandelt und dieses in einer luziferasebasierten Reaktion in ein Glow-Lumineszenzsignal umgesetzt.
Als Enzym wurde rekombinantes C-terminal FLAG-getagtes humanes ACC2 (Acetyl-Coenzym A Carboxylase 2, GenBank Accession No. NP 001084) (Aminosäuren 27 - Ende) verwendet, exprimiert in Baculovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) und gereinigt durch Anti-FLAG- Affinitätschromatographie.
Für den Assay wurden 50 nl einer lOOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine weiße low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2,5 μΐ einer Lösung von hACC2 in Assaypuffer [50 mM HEPES/NaOH pH 7,5, 2 mM MgCl2, 2 mM Kaliumeitrat, 12 mM NaHC03, 2 mM Di-thio-threitol (DTT), 0,005% (w/v) bovines Serumalbumin (BSA)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Enzymreaktion zu ermöglichen. Dann wurde die
Enzymreaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μΐ einer Lösung von Adenosin-tri-phosphat (ATP, 100 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 50 μΜ) und Acetyl-CoA (20 μΜ
=>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 10 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende
Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des hACC2 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 2 ng/μΐ. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 2,5 μΐ des„ADP-GLO-Reagenz" (l : l,5-fach verdünnt) und die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert, um das nicht umgesetzte ATP vollständig in cAMP zu überfuhren. Anschließend wurden 2,5 μΐ des„Kinase Detection Reagenz" (l,2fach
konzentrierter als vom Hersteller angegeben) zugegeben, die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert und dann die Lumineszenz mit einem geeigneten Messgerät (Viewlux oder Topcount von Perkin-Elmer oder Pherastar von BMG Labtechnologies) gemessen. Die Menge des emittierten Lichtes wurde als Maß für die Menge des gebildeten ADP und damit für die Enzymaktivität der hACC2 genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 %
Inhibition, alle anderen Assaykomponente aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanz auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 1 nM (20 μΜ, 6.7 μΜ, 2.2 μΜ, 0.74 μΜ, 0.25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9.2 ηΜ, 3.1 nM and 1 nM, die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der lOOfach konzentrierten Lösung durch serielle 1 :3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC5o- Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.
Non-human ACCase-Assay Der Assay wurde bei Raumtemperatur in einer durchsichtigen 384-well Mikrotiterplatte durchgeführt. Er bestimmt das aus ATP inder ACCase-Reaktion freigesetzte anorganische Phosphat.
Der Testansatz enthielt 50 mM Tris-HCl pH 8.3, 50 mM KCl, 2.5 mM MgCl2, 0.5 mM ATP, 0.8 mM Dithiothreitol (DTT), 30 mM NaHC03, 0.1 mM Acetyl-CoA, 0.04% Rinderserumalbumin und 0.4 μg partiell gereinigtes ACCase-Enzym in einem finalen Volumen von 40 μΐ. Nach 45 Minuten Inkubation wurde die Reaktion mit 150 μΐ Malachitgrün-Lösung abgestoppt und die Extinktion bei 620 nach 30 Minuten ausgelesen. Die Malachitgrün(MG)-Lösung wurde durch Mischen von 3 Teilen 0.6 mM MG-HCl-Lösung in destilliertem Wasser mit 1 Teil 8.5 mM Ammoniummolybdat in 4 M HCl hergestellt. Die Lösung wurde 30 Minuten stehen gelassen. Nach Filtration durch einen 0.45 μιη
Polytetrafluorethylen(PTFE)-Filter wurden 0.1 Teile Triton X-100 (1.5%) in destilliertem Wasser hinzugegeben.
ACCase-Enzym wurde aus 9 Tage nach der Aussaat geernteten Haferkeimlingen extrahiert und partiell aufgereinigt durch 0 - 40% Ammoniumsulfat-Fällung gefolgt von einer Ionenaustausch- Chromatographie an Q-Sepharose. Mode-of-action- Versuch Vor der Bestimmung der Wirksamkeit im MCF-7 Modell wurde ein Teil der Testsubstanzen in einem„Mode of action"-Experiment untersucht. Prinzip dieses Experiments ist, dass die kurzzeitige Applikation einer Testsubstanz, die dazu in der Lage ist ACC1 und/oder ACC2 im lebenden Organismus nach oraler Applikation zu inhibieren, im Tumor zu einer Verringerung von Malonyl-CoA führt. Experimentell wurden hierfür 2 Mio humane MCF-7 Brustkrebszellen in weibliche Nacktmäuse (NMPJ-nude (nu/nu) mice, Taconic M&B A/S, 1 Tag zuvor Applikation eines Pellets zur Freisetzung von Östrogen über einen Zeitraum von mindestens 60 Tagen) subcutan injiziert. Sobald der Tumor eine Fläche von ca. 60-70 mm2 erreicht hatte, erfolgte die orale Applikation der Testsubstanz über einen Zeitraum von 1-3 Tagen, anschließend wurde zu definierten Zeitpunkten der intratumorale Gehalt an Malonyl-CoA bestimmt und mit der
Vehikelkontrolle verglichen. Die Methode ist beschrieben in Anal Chem. 2008 Aug 1 ;80(15):5736- 42. Epub 2008 Jul 9.).
Cell-Assays In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurden die Substanzen in Zell-basierten Assays getestet, das bedeutet die Fähigkeit der Substanzen die Tumorzellproliferation nach einer 96stündigen Substanzinkubation zu hemmen. Die Zellviabilität wurde mittels dem CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega) getestet. Die Zellen wurden in einer Dichte von 2000-5000 Zellen/Well (abhängig von der Zelllinie) in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Für jede untersuchte Zelllinie, wurden Zellen auf eine separate Platte zur Bestimmung der Lumineszenz an t=0 Stunden und t=96 Stunden ausgesät. Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C, wurden die Lumineszenzwerte für die t=0 Proben bestimmt. Die Dosis-Platten für die t=96 Stunden Zeitpunkte wurden mit in Wachstumsmedium verdünnten Substanzen behandelt. Die Zellen wurden dann für 96 Stunden bei 37°C inkubiert, anschließend die Lumineszenzwerte für die t=96-Stunden Proben bestimmt. Für die Datenanalyse wurden die t=0 Werte von den t=96 Stunden Werte abgezogen für behandelte und unbehandelte Proben. Die prozentualen Unterschiede in der Luminescenz zwischen mit Substanz behandelten und Kontrollwerten wurden benutzt um die prozentuale Wachstumshemmung zu bestimmen. Die Substanzen wurden in folgenden Zelllinien untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten: Zelllinie Quelle Indikation
MDA-MB-436 ATCC Hormonrezeptor-negatives Mammakarzinom
MDA-MB-468 ATCC Hormonrezeptor-negatives Mammakarzinom
HCC-1937 ATCC BRCA -assoziiertes Mammakarzinom
MCF7 ATCC Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom
Miapaca ATCC Pankreaskarzinom
786 0 ATCC Nierenzellkarzinom
PLC/PRF5 ATCC Hepatozelluläres Karzinom
A431 ATCC Karzinom der Haut
MDA-MB-435 ATCC Malignes Melanom
NCI-H2135 ATCC Nicht-Kleinzelliges Bronchialkarzinom
DLD1 ATCC Kolorektales Karzinom
PC3 ATCC Pro statakarzinom
Dul45 NCI Prostatakarzinom
ECC1 ATCC Endometriumkarzinom
KM12 NCI Kolorektales Karzinom
HEC1A ATCC Endometriumkarzinom
Xenograft Modell
Zur Bestimmung der antitumoralen Wirksamkeit im lebenden Organismus wurden Xenograft- Modelle in immunsupprimierten Mäusen verwendet.
Zunächst wurde hierzu die maximal tolerierbare Dosis (MTD) nach folgendem Protokoll ermittelt: Weibliche Nacktmäuse (NMRI-nude (nu/nu) mice, Taconic M&B A/S) erhielten über einen Zeitraum von 1 , 2 oder 3 Wochen täglich oral eine definierte Dosis der Testsubstanz und wurden täglich bezüglich Sterblichkeit und Körpergewicht beobachtet. Als MTD definiert wurde die höchste verabreichbare Dosis, bei der während der Behandlungsphase und in der 7tägigen Nachbeobachtungszeit kein Tier starb und es nicht zu einem mehr als 10% Abfall des
Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangsgewicht kam.
Zur Bestimmung der antitumoralen Wirksamkeit wurden dann verschiedene Xenograftmodelle verwendet, in denen die Testsubstanzen an ihrer MTD sowie in niedrigeren Dosierungen gegeben wurden. Neben verschiedenen anderen Modellen wurde primär das Brustkrebsmodell mit humanen MCF-7 Zellen in weiblichen Nacktmäusen (NMRI-nude (nu/nu) mice, Taconic M&B A/S) verwendet. Hierfür wurden diesen Mäusen am Tag vor der Tumorzellimplantation ein Pellet zur Freisetzung von Östrogen über einen Zeitraum von mindestens 60 Tagen subcutan appliziert. Pro Tier wurden dann am nächsten Tag 2 Mio Tumorzellen in die Flanke subcutan injiziert. Die Therapie mit der Testsubstanz wurde begonnen, sobald der Tumor eine Fläche von ca. 25mm2 erreicht hatte. Die Therapie wurde dann unter 2-3 -mal wöchentlicher Messung von Tumorfläche und Körpergewicht fortgesetzt, bis die durchschnittliche Tumorgröße in der Kontrollgruppe, die nur den Vehikel der Testsubstanz erhalten hatte, oder in einer der Behandlungsgruppen 120mm2 erreicht hatte. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Versuch in allen Gruppen abgebrochen und die präparierten Tumore gewogen. Als primärer Erfolgsparameter wurde der T/C-Wert
(durchschnittliches Tumorgewicht in der Therapiegruppe dividiert durch das durchschnittliche Tumorgewicht in der Vehikel-Kontrollgruppe) kalkuliert.
Analyse der ACC1 Expression in Tumor- and Normalgewebe
Die ACC1 Expression wurde mittels eines Microrrays bestimmt. Dafür wurde die RNA aus verschiedenen Tumorgeweben und den korrespondierenden Normalgeweben isoliert. Methodisch wurde Trizol RNA extraction Reagenz (Invitrogen) verwendet und eine Aufreinigung mittels des RNeasy Mini Kit (Qiagen) angeschlossen. Ausserdem wurde ein DNase I (Qiagen) Verdau durchgeführt, um genomische DNA zu eliminieren. Zur Qualitätskontrolle wurde eine Analyse der totalen RNA mittels eines RNA LabChip auf einer Agilent Bioanalyzer 2100 Platform (Agilent Technologies) durchgeführt und die RNA Konzentration mittels des Peqlab NanoDrop Systems bestimmt. Zur Hybridisierung wurde der„one-cycle eukaryotic target labeling assay" von Affymetrix verwendet und der Array anschliessend auf einem AffymetrixGeneChip 3000 Scanner (Affymetrix) ausgelesen. Auswertung und Qualitätskontrolle erfolgten unter Verwendung der Expressionist Pro 4.0 Reimer (GeneData) Software.
Tabletten enthaltend Beispielverbindung 1-118 a) Herstellung der Pharmazeutische Formulierung durch Direkttablettierung Es wurden Tabletten gemäß der Zusammensetzung aus untenstehender Tabelle enthaltend die Beispielverbindung 1-118 mittels einer Direkttablettierung hergestellt.
Die pharmazeutische Formulierung kann durch geeignete Verfahren, insbesondere Pulvermischung und Direkttablettierung in beliebigem Scale hergestellt werden.
Für die Herstelluung von 50 Tabletten wurden in einer Fantaschale
3,351 g Mannitol, sprühgetrocknet
2,004 g Cellulose, mikrokristallin
0,499 g Na-Croscarmellose und
3,992 g Beispielverbindung 1-118
durch vorsichtiges Verreiben vorgemischt. Die Mischung wurde in ein 100ml Schraubdeckelglas überführt und 10 Minuten in einem Turbula-Mischer homogenisiert. Nach Hinzufügung von 0,149 g Magnesiumstearat wurde erneut für 1 min im Turbula-Mischer gemischt.
Die so erhaltene Pressmasse wurde mittels einer Exzenter-Tablettenpresse (Korsch EK 2) zu bikonvexen Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Wölbungsradius von 12 mm verpresst. b) Bruchfestigkeit
Die Bruchfestigkeit (mittels Schleuniger Bruchfestigkeitstester), Masse und Zerfallszeit in Wasser bei 37°C (mittels der in der Monographie 2.9.1 Europäischen Pharmakopoe beschriebenen Apparatur) der erhaltenen Tabletten wurde zu Anfang, Mitte und Ende des Tablettierprozesses geprüft. Bruchfestigkeit Masse Zerfallszeit
Anfang 81N 198,7 mg 1 :28 min
Mitte 95N 196,8 mg 1 :28 min.
Ende 97N 199,0 mg 1 :32 min.
Mittel 91N 198,2 mg 1 :29 min. c) In-vitro Dissolution der Pharmazeutische Formulierung
Die in-vitro-Freisetzung der Beipsielverbindung 1-118 aus den hergestellten Tabletten wurde mittels Apparatus 2 (Paddle-Methode) gemäß USP bestimmt. Der Freisetzungstest wurde jeweils in 900 mL unterschiedlicher Medien bei 37°C und mit einer Rührgeschwindigkeit von 75
Undrehungen pro Minute durchgeführt (Figur 2). Jede Bestimmung wurde dreifach durchgeführt. Die Gehaltsbestimmung erfolgte per HPLC.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
SDS = Natriumlaurylsulfat (zugesetzt, da Löslichkeit bei pH 1 und pH 6,8 nicht ausreichend ist) d) Kurzzeit-Stabilität der Pharmazeutische Formulierung
Die hergestellten Tabletten wurden einer Kurzzeit-Stabilitätsprüfung für 1 Monat bei 25°C/60% relative Feuchte und bei 40°C/75% relative Feuchte unterzogen. Die Tabletten waren unter beiden Bedinungen stabil hinsichtlich Gehalt und Abbauprodukten, untersucht mittels HPLC.
Ergebnisse:
Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der Enzymassays und des Mode-of-action- Versuches in Bezug auf die Verbindungen der Formel (I-l) zusammen.
Tabelle 4
% Inhibition of
Bsp. ACC 1 (=A1) ACC 2 (=A2) ACC 1 (=B1) ACC 2 (=B2)
Malonyl-CoA nach 7 h, Nr. IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ]
10 mg/kg (vs Vehicle)
1-1 0.46 8.8 0.245 > 20.0 39
1-2 0.28 0.37 0.084 0.822 96
1-3 0.45 5.4 0.643 > 20.0
1-4 0.46 0.33 0.357 0.558
1-5 0.287 8.242 0.246 11.0 82
1-6 0.30 5.2 0.133 9.34 68
1-7 1.7 0.087 1.46 0.328 89
1-8 0.79 0.81 5.81 > 20.0
1-9 16.605 0.626 1 1.4 0.276
1-10 0.550 6.402 0.500 9.46
1-1 1 0.24 1.0 0.157 4.47 87
1-12 0.772 18.219 0.871 > 20.0
1-13 0.353 18.936 0.216 > 20.0
1-14 0.990 > 20 3.07 > 20.0
1-15 0.742 > 20 0.522 > 20.0
1-16 0.329 > 20 0.241 > 20.0
1-17 0.334 4.021 0.553 11.4
1-18 0.797 7.608 0.982 16.4
1-19 0.874 6.965 0.532 20.0
1-20 0.240 0.214 0.230 1.13 87
1-21 0.533 15.131 0.630 10.3
1-22 0.969 0.695 2.68 16.3
1-23 0.584 0.485 0.459 2.33
1-24 0.34 0.21 0.230 0.517 91
1-25 0.495 3.356 0.288 3.78
1-26 0.540 1.254 0.367 3.09
1-27 0.472 > 20 1.94 > 20.0 % Inhibition of
Bsp. ACC 1 (=A1) ACC 2 (=A2) ACC 1 (=B1) ACC 2 (=B2)
Malonyl-CoA nach 7 h, Nr IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ]
10 mg/kg (vs Vehicle)
1-28 0.443 0.192 0.438 2.11
1-29 0.27 1.9 0.153 2.62 93
1-30 0.542 0.300 0.481 0.976 82
1-31 0.963 5.956 0.811 7.89
1-32 0.86 14 0.516 19.0
1-33 0.359 0.535 0.234 2.01 88
1-34 0.47 9.4 0.297 11.4
1-35 0.298 3.998 0.388 6.91 31
1-36 0.792 >20 1.50 >20.0
1-37 0.810 >20 0.850 >20.0
1-38 0.497 >20 0.747 >20.0
1-39 0.663 >20 1.98 >20.0
1-40 1.2 15 1.32 >20.0
1-41 0.751 >20 1.14 >20.0
1-42 >20 0.669 - -
1-43 0.304 10.240 4.93 >20.0
1-44 0.915 >20 1.70 >20.0
1-45 0.776 3.608 0.701 8.83
1-46 0.812 15.779 1.13 >20.0
1-47 0.923 >20 3.19 >20.0
1-48 1.006 8.598 1.56 10.4
1-49 0.24 9.9 10.6 >20.0
1-50 0.472 6.267 11.8 >20.0
1-51 0.473 4.913 0.415 5.45
1-52 1.268 >20 1.79 16.0
1-53 0.506 0.214 0.243 0.632 43
1-54 0.22 1.1 0.157 1.35 61
1-55 0.918 0.465 0.924 3.29
1-56 0.43 0.32 0.202 0.672 84
1-57 0.79 0.22 1.29 1.68
1-58 0.362 11.486 0.434 19.9 % Inhibition of Malonyl-
Bsp. ACC 1 (=A1) ACC 2 (=A2) ACC 1 (=B1) ACC 2 (=B2)
CoA nach 7 h, Nr IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ]
10 mg/kg (vs Vehicle)
1-59 0.427 5.205 0.261 11.6
1-60 0.237 2.334 0.189 5.99
1-61 0.227 3.910 0.088 9.04
1-62 0.690 0.385 5.74
1-63 0.391 4.216 0.277 7.27
1-64 0.985 16.443 0.571 >20.0
1-65 0.934 9.465 1.16 14.7
1-66 0.409 1.542 0.493 3.13
1-67 0.668 1.443 0.918 5.20
1-68 0.489 4.860 0.547 5.90
1-69 0.647 10.997 0.838 >20.0
1-70 0.675 1.839 0.286 2.92
1-71 0.661 >20 0.912 >20.0
1-72 1.179 2.340 1.14 14.9
1-73 0.912 4.971 0.563 >20.0
1-74 0.656 16.428 2.42 >20.0
1-75 7.975 0.376 5.68 0.803
1-76 0.201 0.233 0.163 0.432 96
1-77 0.327 0.860 0.278 2.59 96
1-78 0.795 1.729 0.958 8.12
1-79 0.848 >20 2.32 >20.0
1-80 0.695 >20 2.18 >20.0
1-81 0.327 1.414 0.428 2.61
1-82 0.542 0.433 0.539 1.32
1-83 0.459 0.349 0.582 1.88
1-84 0.455 0.650 >20.0
1-85 0.34 4.0 0.251 9.21
1-86 0.541 3.302 0.575 6.12
1-87 0.54 7.3 0.378 10.5 71
1-88 0.825 6.898 0.452 11.7
1-89 0.858 >20 2.07 13.6 Bsp. ACC 1 (=A1) ACC 2 (=A2) ACC 1 (=B1) ACC 2 (=B2) Nr IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ]
1-90 0.143 0.331 0.063 0.595
1-91 0.302 5.01 0.266 4.99
1-92 0.226 1.45 0.072 1.66
1-93 0.301 0.876 0.217 4.01
1-94 0.073 0.873 0.099 2.03
1-95 0.378 0.393 0.383 2.41
1-96 0.416 > 20.0 0.238 > 20.0
1-97 1.94 0.138 1.1 13 0.269
1-98 2.19 0.204 1.035 0.174
1-99 0.327 6.67 0.207 11.3-100 0.091 0.988 0.096 2.47-101 0.460 6.07 0.650 10.5-102 0.214 2.95 0.243 3.82-103 0.151 1.18 0.102 4.26-104 0.329 17.9 0.270 > 20.0-105 0.360 5.56 0.165 8.94-106 0.439 4.36 0.207 5.85-107 0.804 > 20.0 0.376 > 20.0-108 0.460 0.346 0.204 0.753-109 0.800 0.103 0.293 0.394-110 0.194 0.640 0.080 0.488-11 1 0.177 0.592 0.126 1.12-112 0.167 3.91 0.200 8.43-113 0.260 1.35 0.101 2.71-114 0.236 2.21 0.1 13 1.64-115 0.314 5.04 0.196 10.3-116 0.232 0.280 0.092 0.591-117 0.232 0.812 0.194 4.1 1-118 0.129 0.690 0.102 1.38 Bsp. ACC 1 (=A1) ACC 2 (=A2) ACC 1 (=B1) ACC 2 (=B2) Nr IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ]-119 0.203 0.479 0.1 10 1.08-120 0.250 1.28 0.145 2.26-121 0.402 - 0.172 1.01-122 0.098 5.42 0.124 6.59-123 0.173 3.44 0.562 11.2-124 0.458 > 20.0 0.467 > 20.0-125 0.281 3.99 0.217 6.77-126 0.300 6.37 0.204 12.4-127 0.216 4.84 0.145 13.4-128 0.195 2.74 0.157 4.41-129 0.349 9.61 0.267 10.6-130 0.133 4.40 0.108 5.89-131 0.266 7.62 0.098 5.62-132 1.71 0.106 0.912 0.234-133 0.329 2.87 0.142 8.10-134 0.299 1.31 0.109 2.85-135 0.220 0.657 0.094 1.75-136 0.239 6.49 0.233 12.5-137 0.307 7.75 0.168 7.49-138 0.262 0.633 0.172 2.19-139 0.280 0.605 0.153 4.55-140 0.323 1.52 - --141 0.247 0.625 0.161 1.38-142 0.337 0.551 0.704 0.957-143 0.282 1.02 0.161 2.15-144 0.406 4.92 0.221 8.53-145 0.194 3.31 - --146 0.197 0.455 0.1 15 0.679-147 0.195 1.25 0.150 2.03 Tabelle 5 fasst die Ergebnisse der Enzymassays und des Mode-of-action- Versuches in Bezug auf die Verbindungen der Formel (1-2) zusammen.
Tabelle 5
% Inhibition of Malonyl-
Bsp. ACC 1 (=A1) ACC 2 (=A2) ACC 1 (=B1) ACC 2 (=B2)
CoA nach 7 h, Nr. IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ]
10 mg/kg (vs Vehicle)
2-1 0.243 4.150 1.14 15.2
2-2 0.260 5.285 2.36 >20.0
2-3 0.581 11.696 3.73 >20.0
2-4 0.19 1.5 0.175 2.70
2-5 1.478 5.715 1.26 7.34
2-6 2.151 0.139 6.85 5.42
2-7 0.500 >20 2.71 >20.0
2-8 0.420 >20 1.99 >20.0
2-9 0.334 >20 2.22 >20.0
2-10 0.161 2.354 0.067 4.70
2-11 0.666 1.547 1.26 12.4
2-12 4.173 1.152 4.26 3.42
2-13 0.816 >20 1.02 >20.0
2-14 0.562 19.353 0.772 >20.0
2-15 0.204 3.676 0.111 8.02
2-16 0.180 3.336 0.138 5.31
2-17 0.158 0.652 0.058 1.18
2-18 0.479 3.409 0.276 12.2
2-19 0.530 10.007 0.812 13.6
2-20 0.137 1.929 0.102 1.72
2-21 0.40 >20 0.874 >20.0
2-22 0.824 >20 2.23 >20.0
2-23 1.369 >20 2.09 >20.0
2-24 0.997 >20 2.09 >20.0
2-25 0.442 >20 1.20 >20.0 % Inhibition of Malonyl-
Bsp. ACC 1 (=A1) ACC 2 (=A2) ACC 1 (=B1) ACC 2 (=B2)
CoA nach 7 h, Nr IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ]
10 mg/kg (vs Vehicle)
2-26 0.26 4.8 6.11 > 20.0
2-27 0.822 4.146 0.801 7.01
2-28 0.14 2.5 0.128 4.60
2-29 0.321 0.789 0.206 3.00
2-30 0.281 0.032 0.696 0.243 36
2-31 0.88 0.048 2.00 0.076
2-32 0.45 1.6 0.339 2.82
2-33 0.229 3.586 0.227 5.00 39
2-34 0.286 1.274 - -
2-35 1.024 > 20 1.19 > 20.0
2-36 n.d. 1.936 0.447 2.41
2-37 0.342 > 20 1.05 > 20.0
2-38 0.416 3.785 0.393 7.38
2-39 0.216 3.533 0.162 5.27
2-40 1.216 > 20 1.51 > 20.0
2-41 0.791 4.217 0.425 6.59
2-42 0.357 1.021 0.246 1.56
2-43 0.504 0.330 0.168 0.737
2-44 0.297 0.160 0.220 0.244
2-45 0.568 17 1.83 17.5
2-46 0.580 7.610 0.420 5.26
2-47 0.592 0.453 0.402 0.389
2-48 1.800 0.204 1.54 0.417
2-49 5.776 1.281 20.0 > 20.0
2-50 0.903 8.593 1.30 15.4 Tabelle 6 fasst die Ergebnisse der Enzymassays in Bezug auf die Verbindungen der Formel (1-3), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10) und (I-ll) zusammen.
Tabelle 6
Bsp. ACC 1 (=A1) ACC 2 (=A2) ACC 1 (=B1) ACC 2 (=B2) Nr. IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ]
3-1 0.853 1.41 15.5
3-2 0.097 1.675 - -
3-3 0.34 0.25 0.265 1.15
3-4 1.311 0.228 - -
6-1 0.655 16.024 0.411 19.7
6-2 0.337 1.688 0.263 3.23
6-3 1.390 16.220 1.17 >20.0
6-4 0.333 3.059 0.218 4.63
6-5 0.754 0.565 0.523 1.21
6-6 0.923 0.783 0.946 1.25
6-7 0.467 0.654 1.03 7.19
6-8 1.379 0.127 1.16 0.151
6-9 >20 0.387 20.0 2.12
7-1 0.678 >20 0.932 >20.0
7-2 0.578 >20 0.501 >20.0
7-3 1.589 5.337 1.74 13.0
7-4 3.673 3.711 7.11 >20.0
7-5 0.610 >20 0.906 >20.0
8-1 2.459 >20 3.56 >20.0
8-2 0.891 >20 0.401 >20.0
8-3 1.142 >20 1.05 >20.0
8-4 3.180 >20 3.92 >20.0
8-5 2.076 >20 6.94 >20.0
8-6 1.382 >20 1.28 >20.0 Bsp. ACC 1 (=A1) ACC 2 (=A2) ACC 1 (=B1) ACC 2 (=B2) Nr IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μmoll] IC50 [μιηοΐ/ΐ]
8-7 2.381 >20 6.21 >20.0
8-8 0.936 16.858 1.31 >20.0
8-9 0.457 >20 0.682 >20.0
8-10 1.126 >20 2.35 >20.0
8-11 0.713 >20 1.36 >20.0
8-12 0.587 >20 0.783 >20.0
8-13 0.640 >20 1.36 >20.0
8-14 2.399 >20 7.46 >20.0
8-15 1.966 >20 5.60 >20.0
8-16 0.662 >20 0.593 >20.0
8-17 0.913 >20 1.45 >20.0
9-1 0.319 >20 3.76 >20.0
9-2 0.806 9.080 11.2 >20.0
9-3 1.063 4.281 2.34 >20.0
9-4 5.379 >20 2.54 >20.0
9-5 0.625 >20 0.661 >20.0
9-6 1.092 18.943 1.28 >20.0
9-7 0.000 8.289 0.308 11.2
9-8 0.418 >20 0.174 >20.0
9-9 0.863 >20 2.94 >20.0
9-10 1.693 >20 1.41 >20.0
9-11 0.420 4.117 0.397 4.07
9-12 0.580 0.376 2.09
9-13 0.329 5.557 0.191 3.96
9-14 1.639 5.622 6.47 >20.0
10-1 1.367 >20 1.07 >20.0
10-2 0.586 >20 0.760 >20.0
11-1 3.996 >20 19.2 >20.0 Tabelle 7 fasst die Ergebnisse einiger Cell-Assays in Bezug auf Verbindungen gemäß der Formel (1-1) zusammen.
Tabelle 7
Bsp. MCF7 IC50 MDA-MB 436 MDA-MB 468 HCC 1937 MiaPaca A431
Nr. [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] Κ50[μιηο1/1] Κ50[μιηο1/1]
1-29 0.032
1-30 0.048
1-31
1-32 0.107
1-33 0.027 0.07 0.074 0.108 0.193
1-34 0.1 12
1-35 0.094
1-36
1-37
1-38
1-39
1-40
1-41
1-42 1.280
1-43 1.220
1-44
1-45 0.626
1-46
1-47
1-48 0.852
1-49 0.640
1-50
1-51 0.253
1-52 0.739
1-53 0.070
1-54 0.088
1-55
1-56 0.030 0.084 0.138 0.171 0.316 0.214
1-57 0.250
1-58
1-59
1-60
Bsp. MCF7 IC50 MDA-MB 436 MDA-MB 468 HCC 1937 MiaPaca A431
-126 0.594-127 1.40-128 0.033-129 0.172-130 0.061-131 0.060-132 0.070-133 0.075-134 0.114-135 0.171-136 0.156-137 0.439-138 0.054-139 0.070-140 0.073-141 0.079-142 0.106-143 0.111-144 0.149-145 0.273-146 0.047-147 0.174
Für einige Beispielverbindungen wurden weitere Zellliniendaten erhoben:
Tabelle 8 fasst die Ergebnisse der Cell-Assays in Bezug auf die Verbindungen der Formel (1-2 ) zusammen.
Tabelle 8
Bsp. MCF7 MDA-MB 436 MDA-MB 468 HCC 1937 MiaPaca
Nr. IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ
2-1
2-2
2-3 1.060
2-4 0.624
2-5
2-6 0.724
2-7
2-8
2-9
2-10
2-11
2-12 1.240
2-13
2-14
2-15
2-16
2-17 0.400
2-18 0.935 Bsp. MCF7 MDA-MB 436 MDA-MB 468 HCC 1937 MiaPaca
Nr. IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ
2-19
2-20 0.214
2-21
2-22
2-23
2-24
2-25
2-26 5.520
2-27
2-28 0.296
2-29
2-30 0.064 0.115 0.153 1.5 0.255
2-31 0.490
2-32 0.1 12
2-33 0.246
2-34 0.429
2-35
2-36
2-37
2-38
2-39
2-40
2-41
2-42 0.466
2-43 0.263
2-44 0.121
2-45 6.7
2-46
2-47 0.302
2-48 0.762
2-49
2-50 Tabellen 9a und 9b fassen die Ergebnisse der biologischen Assays in Bezug auf die Verbindungen der Formel (1-3), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10) und (I-l 1) zusammen.
Tab. 9a Tab. 9b
MCF7 MCF7
Beispiel Nr. Beispiel Nr.
IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/ΐ]
3-1 8-9
3-2 0.461 8-10
3-3 0.575 8-1 1
3-4 1.550 8-12
6-1 0.545 8-13
6-2 0.194 8-14
6-3 8-15
6-4 8-16
6-5 0.605 8-17
6-6 0.582 9-1 1.260
6-7 0.338 9-2 1.720
6-8 0.254 9-3 1.530
6-9 1.520 9-4 3.440
7-1 9-5
7-2 1.210 9-6
7-3 0.974 9-7 1.100
7-4 2.630 9-8
7-5 0.992 9-9
8-1 9-10
8-2 0.878 9-1 1 0.299
8-3 9-12
8-4 9-13
8-5 9-14 1.460
8-6 10-1
8-7 10-2
8-8 1 1-1 3.330 Tabelle V.2 fasst die Ergebnisse der Enzymassays in Bezug auf die Vergleichsverbmdungen zusammen.
Tab. V.2
Die Ergebnisse machen sehr deutlich, dass trotz struktureller naher Verwandtschaft keine Vorhersagen möglich sind, ob Strukturen, die nicht-humanes ACC inhibieren, auch Inhibitoren der humanen ACCs sind.
ACCl Expression in Tumor- und Normalgewebe
Die ACCl Expression in Tumor- und korrespondierendem Normalgewebe wurde mittels Microarray bestimmt (Figur 1). Die Expression von ACCl war signifikant hochreguliert im Vergleich zum Normalgewebe in Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen,
Bronchialkarzinomen und Pankreaskarzinomen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
in welcher
X für Halogen, Nitro oder Cyano steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder einen
C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C6-alkoxyrest, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Halogen stehen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy- oder C3-C7-Cycloalkylrest, und
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Cyano stehen oder für einen Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-alkoxy-, Ci-C6-Alkylthio-, Ci-C6-Alkylsulfmyl-, Ci-C6-Alkylsulfonyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder für einen monocyclischen Heterocycloalkylrest, und/oder
V1 und V2 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder
ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 4 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-Cö-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
CKE für eine der Gruppen
für -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -O-,
O
^_, C , eine substituierte ^ C=N Gruppe oder für eine gegebenenfalls durch Q3 und Q4 substituierte Ci-C4-Alkyli steht, und A für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl- oder
Ci-C6-Alkylthio-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest,
die mit Halogen und/oder mit einem Ci-Cö-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Aryl-, Aryl-Ci-Cö-alkyl- oder Heteroarylrest, die gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-,
Ci-Cö-Alkoxy- und/oder einem Halogen-C i-Cö-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und
B für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder
Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-alkylrest, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden
Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen, Hydroxy oder Cyano oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten
Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl-,
Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylthio-, Ci-C6-Alkylsulfmyl-, Ci-C6-Alkylsulfonyl-,
C i -C6-Alkylaminosulfonyl-, C i -C6-Alkoxy-C i -C6-alkoxy-, Halogen-C i -C6- alkyl- oder Halogen-Ci-C6-alkoxyrest, oder
c) für einen Aryl-, Arylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Heteroraryl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder Heteroarylaminorest, oder d) für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkylcarbonyl-,
C3-C7-Cycloalkylsulfonyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylcarbonyl- oder Heterocyclylsulfonylrest,
wobei die genannten Reste unter c) und d) gegebenenfalls am Ringsystem mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-C i-C6-Alkoxy-,
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, C3-Ci0-Cycloalkyl- und/oder einem 3- bis 6- gliedrigen Heterocycloalkylrest ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und/oder
e) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T3 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6,
wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxyrest, und
für Wasserstoff steht oder
für einen C C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Ci-C6-Alkoxy-C C6- alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest oder für einen Aryl-, Aryl-Ci-Cö-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-Cö-alkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, C3-Ci0-Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, oder
und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom
enthaltenden Zyklus T4 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden, der überbrückt sein kann und dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9,
wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Halogen oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxyrest, und
und Q1 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T5 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder mit einem Ci-C6-Alkyl-,
Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-,
Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- und/oder C3-Cio-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass B und Q2 für eine Bindung stehen, wenn der von A und Q1 gebildete Zyklus T5 aromatisch ist, Q1 für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem
Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxyrest steht oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest,
die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy- und/oder Halogen-Ci-Cö-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- und/oder
C3-Cio-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
Q2 > Q4 > Q5 und Q6 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für einen
Ci-C6-Alkylrest, und
Q3 für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-Cö-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C6-Alkyl- oder
Ci-C6-Alkoxyrest steht oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl- oder für einen monocyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Ci-C4-alkylrest,
die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy- und/oder
Halogen-Ci-Cö-alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- und/oder
C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder
Q1 und Q2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T6 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- und/oder C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, oder
Q3 und Q4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T7 mit 3 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder einem Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-,
Ci-Cö-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- und/oder C3-Ci0-Cycloalkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß Formel (I), in welcher
X für Halogen oder für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkyl-oder Ci-C3-Alkoxyrest steht,
zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß Formel (I), in welcher
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls mit
Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-C3-Alkylrest stehen,
zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß Formel (I), in welcher
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Halogenalkylrest stehen,
zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß Formel (I), in welcher
A für Wasserstoff oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten Ci-Cö-Alkyl- oder C l -Cö-Alkoxy-C i -Cö-alkylrest oder
für einen C3-C6-Cycloalkylrest, der mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, steht,
zur Verwendung als Arzneimittel. Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß Formel (I), in welcher
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen gesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3,
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest und/oder
b) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind, einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls mindestens ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach mit einem Ci-C3-Alkylrest substituiert sein kann,
zur Verwendung als Arzneimittel.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß Formel (I), in welcher
B für Wasserstoff oder für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest steht, zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen CKE für die Gruppe
steht,
definiert als Verbindungen der Formel (1-1)
(1-1) in welcher
X für Halogen steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest, und W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
Ci-C3-Alkylrest, und
V1, V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Halogenalkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Halogenalkoxy- oder
C i - C3 - Alkoxy- C i - C3 - Alky lr est, und/oder
V1 und V2 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T1 mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
A für Wasserstoff steht oder
für einen gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituierten
Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkylrest oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen
Heterocyclylrest, die mit Halogen und/oder einem Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, und
B für Wasserstoff steht oder für einen Ci-Cö-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkylrest, oder
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1, R2 und R3, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen
a) für Halogen oder Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3 -alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl- oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest und/oder c) zwei der Reste R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den Ringatomen des Zyklusses T2, an dem sie gebunden sind , einen weiteren gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Zyklus T3 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit den Resten R4, R5 und R6, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest, und D für Wasserstoff steht oder
für einen Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkylrest oder
für einen C3-C7-Cycloalkyl- oder 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen
Heterocyclylrest,
wobei die genannten Reste gegebenenfalls mit Halogen und/oder Hydroxy und/oder einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Halogen-Ci-C3-Alkoxy- und/oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, oder
A und D gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Zyklus T4 mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R7, R8 und R9, wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für Halogen oder einen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxyrest,
zur Verwendung als Arzneimittel
Verbindungen nach Anspruch 8 gemäß Formel (1-1), in welcher
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden Zyklus T2 mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen a) für Hydroxy oder
b) für einen gegebenenfalls im Alkylteil mit Hydroxy substituierten Ci-C3-Alkyl-, C C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-alkoxy-, Halogen-Ci-C3-alkyl oder Halogen-Ci-C3-alkoxyrest.
zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindungen nach Anspruch 8 oder 9 gemäß Formel (1-1), in welcher A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring oder Tetrahydropyranring bilden,
zur Verwendung als Arzneimittel Verbindungen gemäß Anspruch 8 der allgemeinen Formel (1-1), in welcher
X für Chlor steht oder für einen Methylrest steht, und
W und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen Methylrest stehen, V1 für Chlor, Fluor oder einen Methylrest steht, und
V2 und V3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen,
A und B gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden Zyklus T2 mit 6 Ringatomen bilden, dessen ringbildenden Atome ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit den Resten R1 und R2, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Methyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Methoxy-Ci-C2-Alkyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest, und
D für Wasserstoff steht,
zur Verwendung als Arzneimittel
Verbindungen
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-5-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4,4'-Dichlor-3'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- 3-(4'-Chlor-3',6-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-4-Hydroxy-8-(trifluormethyl)-3-(3',4',5-trifluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- 3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l -azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4'-Chlor-4,6-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- (5s,8s)-3-(4-Chlor-3',4'-difluorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
- 3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(3^4'-Difluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3^5-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl) azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3',5-difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-5-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(3',4',5-trifluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(4',6-Dichlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(4',6-Dichlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (5s,8s)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l-azaspiro[4.5]dec- 3-en-2-on
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5r,8r)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)- l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5r,8r)-3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on )
(5r,8r)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4,8-dihydroxy-8-(pentafluorethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5S,7S)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3 en-2-οη
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-6-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(5S,7S)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]dec- en-2-οη
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8,8-dimethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on 3 -(4,4'-Dichlorbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy-8-methyl- 1 -azaspiro [4.5]dec-3 -en-2-οη 3 -(4,4'-Dichlorbiphenyl-3 -yl)-4-hydroxy- 1 -azaspiro [4.5]dec-3 -en-2-οη
(5s,8s)-3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-isopropyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
(5s,8s)-3-(2'-Chlor-4'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
13. Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) oder (1-1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikamentes.
Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) oder (1-1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) oder (1-1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen, Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Pro statakarzinomen .
Verbindung gemäß Formel (I) oder (1-1) nach einem der Ansprüche
1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Verbindung gemäß Formel (I) oder (1-1) nach einem der Ansprüche
1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen, Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen.
Pharmazeutische Formulierung in Form einer Tablette enthaltend eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (1-1) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen, Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen.
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