TW201130489A - Cyclic ketoenols for therapy - Google Patents

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201130489 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療目的之經5·-聯苯取代之環狀酮烯 醇類、醫藥組合物及其治療用途，尤其用於預防及/或治 療腫瘤病症之用途。 【先前技術】 乙醯基輔酶A羧化酶（ACC)在細胞脂肪酸穩定中起關鍵 作用。ACC為含有生物素之酶，其以ATP依賴性方式催化 乙酿基輔酶A叛化成丙二醢基輔酶A(Kim，1997; Harwood, 2005; Tong，2005)。以兩個半反應（生物素羧化酶（BC)反應 及羧基轉移酶（CT)反應）形式進行的此反應為脂肪酸生物 合成的第一起始步驟且為此路徑之速率決定步驟。 已知兩種人類ACC同功異型物（ACC1及ACC2)，其由兩 種不同基因編碼（LuTFI ABU-ELHEIGA等人，1995，Jane WIDMER等人，1996)。ACC1表現於脂質生成組織（肝臟、 脂肪組織）中，定位於細胞液中且填充丙二醯基輔酶A池， 該池充當藉由FASN重新合成長鏈脂肪酸及隨後鏈延長之 C2單位供體。ACC2尤其表現於氧化組織（肝臟、心臟、骨 骼肌）中（Bianchi等人，1990; Kim，1997)，與粒線體有關， 且調節丙二醯基輔酶A之第二池。從而藉由抑制肉鹼軟脂 醯基轉移酶I來調節脂肪酸氧化，該轉移酶為促進長鏈脂 肪酸進入粒線體内進行β氧化的酶（Milgraum LZ等人， 1997, Widmer J.等人，1996)。兩種酶皆具有極高序列同源 性，且利用轉錄、轉譯及轉譯後機制之組合以類似方式調 153830.doc 201130489 節。在人類以及動物中，ACC活性由許多膳食、激素及其 他生理機制嚴格控制，其藉由以下起作用：例如檸檬酸鹽 正向別位活化、長鏈脂肪酸反饋抑制、可逆磷酸化及/或 不活化、或藉由經修飾基因表現調節酶產生。 ACC1基因剔除之小鼠在胚胎期死亡（Swinnen等人， 2006，Abu-Elheiga等人，2005)。ACC2基因剔除之小鼠顯 示骨骼肌及心肌中之丙二醢基輔酶A濃度降低、肌肉中脂 肪酸氧化增加、肝臟脂肪含量降低、全身脂肪量降低、骨 骼肌中UCP3含量升高（為能量輸出升高的徵兆）、體重降 低、游離脂肪酸血漿濃度降低、血漿葡萄糖含量降低、組 織肝糖量降低，且其得以避免膳食誘發之糖尿病及肥胖症 (Abu-Elheiga等人，2001，2003; Oh等人，2005) ° 除了涉及脂質生成組織中的脂肪酸合成及氧化組織中的 脂肪酸氧化之外，亦在許多腫瘤細胞中觀測到ACC上調及 脂質生成增加（Swinnen等人，2004，Heemers等人，2000, Swinnen等人，2002，Rossi等人，2003，Milgraum等人， 1997，Yahagi等人，2005)。此表型以高機率引起腫瘤產生 及進展；然而，仍必需闡明相關調節機制。 EP0454782及US5 759837主張使用脂肪酸合成抑制劑來 抑制腫瘤細胞生長。未揭示環狀酮烯醇類。 已發現能夠抑制植物及/或昆蟲ACC的多種物質。 以 WO 99/48869 公開的 PCT 專利申請案 PCT/EPP99/01787 (對應於歐洲專利EP 1 066 258 B1)係關於新穎的經芳基苯 基取代之環狀酮烯醇類、其複數種製備方法及其作為殺蟲 153830.doc 201130489 劑及除草劑之用途。 先前技術中已描述3-醯基吡咯啶-2,4-二酮之醫藥學特性 (S. Suzuki等人，Chem. Pharm. Bull. 15 1120 (1967))。此 外，R. Schmierer 及 H. Mildenberger(Liebigs Arm· Chem. 1985，1095)已合成N-苯基吡咯啶-2,4-二酮。未描述此等化 合物之生物活性。 ΕΡ-Α-0 262 399及GB-A-2 266 888揭示具有類似結構之 化合物（3-芳基吡咯啶-2,4-二酮）；然而，尚不知此等化合 物具有任何除草、殺昆蟲或殺蟎活性。已知未經取代之雙 環3-芳基吡咯啶-2,4-二酮衍生物（EP-A-355 599、EP-A-415 211及JP-A-12-053 670)以及經取代之單環3-芳基吡咯 啶-2,4-二酮衍生物（£卩-八-377 893及£?-八-442 077)具有除 草、殺昆蟲或殺蟎活性。

亦已知多環3-芳基吡咯啶-2,4-二酮衍生物（EP-A-442 073)以及1H-芳基吡咯啶二酮衍生物（丑？-八-456 063、£卩-八· 521 334、EP-A-596 298、EP-A-613 884、EP-A-613 885、 WO 95/01 971、WO 95/26 954、WO 95/20 572、ΕΡ-Α-0 668 267 > WO 96/25 395 ' WO 96/35 664 > WO 97/01 535 ' WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 97/43275、WO 98/05638 ' WO 98/06721、WO 98/25928、WO 99/24437、 WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972 、WO 01/23354 、WO 01/74770 、WO

03/013249 ' WO 03/062244、WO 2004/007448、WO 2004/024 688 、WO 04/065366 、WO 04/080962 、 WO 153830.doc 201130489

04/111042 、WO 05/044791 > WO 05/044796 、 WO 05/048710 、WO 05/049569 > WO 05/066125 ' WO 05/092897 、WO 06/000355 > WO 06/029799 、 WO 06/056281 、WO 06/056282 > WO 06/089633 ' WO 07/048545 、DEA 102 00505 1 9892、WO 07/073856、 WO 07/096058 、WO 07/121868 > WO 07/140881 、 WO 08/067873 、WO 08/067910 WO 08/067911 ' WO 08/138551 、WO 09/015801 X WO 09/039975 、 WO 09/049851 、WO 09/115262 WO 10/052161 、 WO 10/063378 、WO 10/063670 WO 10/063380 、 WO 10/066780及 WO 10/102758) » 此外，經縮酮取代之1-H-芳基吡咯啶-2,4-二酮自WO 99/16748已知，且經（螺）-縮酮取代之N-烷氧基烷氧基取代 之芳基吡咯啶二酮自JP-A-14 205 984及Ito M.等人， Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003)已知。此外，WO 06/024411揭示包含酮烯醇之除草 組合物。 已知某些經取代之A3-二氫呋喃-2-酮衍生物具有除草特 性（參看DE-A-4 014 420)。用作起始物質之季酮酸（tetronic acid)衍生物（諸如3-(2-曱基苯基）-4-羥基-5-(4-氟苯基）-Δ3-二氫呋喃酮-(2))的合成同樣描述於DE-A-4 014 420中。具 有類似結構之化合物自刊物Campbell等人，J. Chem. Soc·， Perkin Trans. 1, 1985，（8) 1567-76 已知，其中未陳述任何 殺昆蟲及/或殺蟎活性。具有除草、殺蟎及殺昆蟲特性之3- 201130489

芳基-Δ3-二氫呋喃酮衍生物另外自以下已知：EP-A-528 156、EP-A-647 637、WO 95/26 954、WO 96/20 196、WO 96/25 395、WO 96/35 664 ' WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 98/05 638、WO 98/06 721、WO 99/16 748、WO 98/25 928 ' WO 99/43 649 ' WO 99/48 869、WO 99/55 673、WO 01/23354、WO 01/74 770、WO 01/17 972、WO 04/024 688、WO 04/080 962 ' WO 04/111 042、WO 05/092 897 ' WO 06/000 355、WO 06/029 799 ' WO 07/048545、WO 07/073856、WO 07/096058、WO 07/121868 、WO 07/140881 、WO 08/067911 、WO 08/083950、WO 09/015801、WO 09/039975 及 PCT/EP 2010/003020 °

3-芳基-Δ3-二氫噻吩酮衍生物亦自以下已知：WO 95/26 345、96/25 395、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 98/05638、WO 98/25928、WO 99/16748、 WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972 、 WO 01/23354 、 WO 01/74770 > WO 03/013249、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799及 WO 07/096058 〇 亦已知苯環未經取代之某些苯基哌喃酮衍生物（參看 A.M. Chirazi，T. Kappe及 E. Ziegler, Arch. Pharm. 309，558 (1976)以及 JC.-H. Boltze及 Κ· Heidenbluth, Chem. Ber. 91， 2849)。苯環經取代且具有除草、殺蟎及殺昆蟲特性之苯 基哌喃酮衍生物描述於EP-A-588 137、WO 96/25 395、 153830.doc 201130489

WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/16 436、WO 97/19 941、WO 97/36 868、WO 98/05638、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、 WO 01/74770 ' WO 03/013249 ' WO 04/080 962 ' WO 04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799 及 WO 07/096058 中 °

已知苯環未經取代之某些5-苯基-1，3-噻嗪衍生物（參看E. Ziegler及 E. Steiner，Ivlonatsh. 95，147 (1964)，R. Ketcham， T. Kappe 及 E. Ziegler，J. Heterocycl. Chem. 10，223 (1973))。苯環經取代且具有除草、殺蟎及殺昆蟲特性之5-苯基-1，3-噻嗪衍生物描述於WO 94/14 785、WO 96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/02 243 、WO 97/36 868 、WO 99/43649 、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/74770 ' WO 03/013249、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799及 WO 07/096058 中。

已知某些經取代之2-芳基環戊二酮具有除草、殺昆蟲及 殺蟎特性（參看例如US-4 283 348 ; 4 338 122 ; 4 436 666 ； 4 526 723 ； 4 551 547 ； 4 632 698 ； WO 96/01 798 ； WO 96/03 366 ; WO 97/14 667 以及 WO 98/39281、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673 ' WO 01/17972、 WO 01/74770、WO 03/062244、WO 04/080962、WO

04/111042 ' WO 05/092897 、 WO 06/029799 ' WO 07/080066 、 WO 07/096058 ' WO 09/019005 、 WO 153830.doc 201130489

09/019015 ' WO 09/049851 ' WO 10/069834 ' WO 10/000773 、 WO 10/057880 、 WO 10/081894 、 WO 10/089210、WO 10/102848 及 WO 10/133232)。亦已知具有 類似取代之化合物：刊物Micklefield等人，Tetrahedron， (1992)，7519-26中的3-羥基-5,5-二甲基-2-苯基環戊-2-稀-1-酮，以及刊物Edwards等人，J· Chem. Soc. S, (1967)， 405-9中的天然化合物捲緣益素（involuting)-順-5-(3,4-二 羥基苯基）-3,4-二羥基-2·(4-羥基苯基）環戊-2-烯酮。未描 述殺昆蟲或殺蜗作用。此外，自刊物J. Economic Entomology, 66,（1973)，584及特許公開申請案DE-A 2 361 0 84已知2-(2,4,6-三曱基苯基）-1,3-茚滿二酮，其中闡述除 草及殺蟎活性。 已知某些經取代之2-芳基環己二酮具有除草、殺昆蟲及 殺蟎特性（US-4 175 135、4 256 657、4 256 658、4 256 659、4 257 858、4 283 348、4 303 669、4 351 666 ' 4 409

153、4 436 666、4 526 723、4 613 617、4 659 372、DE-A 2 813 341 ;以及Wheeler，T.N·，J. Org. Chem. 44，4906 (1979) ; WO 99/43649 ' WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972 > WO 01/74770 ' WO 03/013249 ' WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799、 WO 07/096058、 WO 08/071405 、WO 08/110307 、 WO 08/110308 > WO 09/074314 、 wo 08/145336 、 wo 09/015887 ' WO 09/074314 、 wo 10/046194 、 wo 10/081755及 WO 10/089211)。 153830.doc -9- 201130489 已知某些經取代之4-芳基吡唑啶-3,5-二酮具有殺蟎、殺 昆蟲及除草特性（參看例如WO 92/16 510、EP-A-508 126、 WO 96/11 574、WO 96/21 652、WO 99/47525、WO 01/17 351、WO 01/17 352、WO 01/17 353、WO 01/17 972、WO 01/17 973、WO 03/028 466、WO 03/062 244、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/005428、WO 05/016873、 WO 05/092897、WO 06/029799及 WO 07/096058)。 已知某些四氫吡啶酮具有除草特性（JP 0832530)。亦已 知具有殺蟎、殺昆蟲及除草特性之特定4-羥基四氫吡啶酮 (JP 11152273)。此外，在 WO 01/79204 及 WO 07/096058 中，已揭示4-經基四氫"比咬酮為殺蟲劑及除草劑。4-經基 喹啉酮揭示於WO 03/01045中。 已知某些作為蛋白酶抑制劑之5，6-二氫°底喃酮衍生物具 有抗病毒特性（WO 95/14012)。此外，在卡瓦内酯 (kawalactone)衍生物合成中已知4-苯基-6-(2-苯乙基）-5,6-二氩派喃嗣（Kappe 等人，Arch. Pharm. 309，558-564 (1976))。此外，5,6-二氫哌喃酮衍生物已知為中間物 (White, J.D., Brenner, J.B., Deinsdale, M. J., J. Amer. Chem. Soc. 93, 281 - 282 (1971)) » 應用於作物保護之3-苯 基-5,6-二氫哌喃酮衍生物描述於WO 01/98288及WO 07/09658中。 用於治療病毒病症之經4'-聯苯取代之季酮酸衍生物揭示 於 WO 2008/022725 中。 WO 2005/089118 及 WO 2007/039286以一般方式揭示治 153830.doc -10- 201130489 療用之含氮雙環結構，未特定提及經5，_聯苯取代之環狀酮 烯醇類。 作為除草劑之經4·苯基取代之[1.2]“惡嗪_3,5_二酮最先 描述於W〇 01/17972中。此外，經4-醯基取代之Π斗。惡 嗪-3,5-二酮於例如 Ερ_Α_39 48 89 ; w〇 92/〇7837、仍 5,728’831中描述為殺蟲劑，但尤其描述為除草劑及生長調 節劑，且於W〇 03/048138中描述為除草劑及殺蟲劑。 φ 基於此先前技術，本發明之目標為提供用於治療病症之 新穎結構。本發明結構應尤其適於預防及治療腫瘤病症且 優於自先則技術已知之結構。 現已驚人地發現，先前技術中所述之特定子群之經芳基 取代之環狀酮烯醇類亦抑制人類Acc且適於治療病症。 此處，無法預見稱為殺蟲劑或除草劑之結構是否且哪一 種結構會實現本發明目標，亦即，提供可用於治療人類病 症的結構。 • 本申請人未發現本發明之任何經5，-聯笨取代之環狀酮烯 醇類在先前技術中描述用於治療病症，尤其未發現用於治 療腫瘤病症。 該目標由式（I)化合物實現。 【發明内容】 現已發現式（I)化合物 153830.doc •11· (I) 201130489

χ‘丫 CKE

其中 x 表示齒素、硝基或氰基，或 表示視情況經單鹵素或多鹵素取代之烧基、 Ci-Cg烧氧基、Ci-Ce烧氧基-Ci-C6烧氧基、C3-C7學 烷基或C3-C7環烷基-c^-c^烷氧基，且 w與Y彼此獨立表示氫、硝基、氰基或齒素或表示視情况 經單鹵素或多鹵素取代之CrC6烷基、CrC：6烷氧基 或c3-c7環烷基，且 V1、V2與V3彼此獨立表示氫、鹵素、硝基或氰基，或表示 (VC6烷基、齒基-Ci_c6烷基、c〗_c6烷氧基、鹵 基-C丨-C6烷氧基、（:丨_c0烷硫基、Ci_c0烷基亞磺釅 基、C丨-C6烷基磺醯基、Cl_C6烷氧基_C1_C6烷基、 C3-C1G環烷基或表示單環雜環烷基，及/或 V1及V2與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環τ1， 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有4至7個環 原子，且其環形成原子可經選自由鹵素&Ci_C6烷基 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， CKE 表示以下基團之一： 153830.doc -12- 201130489

其中 U 表示-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ο-、 〇 \丨丨 s /C、經取代之 /C=N基團 -13· 153830.doc 201130489 或表示視情況經Q3及Q4取代之Cl_c4伸烷基，且 A 表示氫或 表示視情況經單鹵素或多鹵素取代之Cl_c6烷基、 C2_C：6烯基、CVC6烧氧基-CVC6烧基或C^-Ce烷硫 基·CpCe烧基，或 表示Cs-C7環烷基、CrC7環烷基_Cl_C4烷基或單環 雜％基或雜環基-C^C：4烧基，其各可經選自由鹵素 及(^-(:6烷基組成之群的相同或不同取代基單取代或 多取代，或 表示芳基、芳基-Ci-C：6烷基或雜芳基，其各可視情 況經選自由以下組成之群的相同或不同取代基單取 代或多取代：鹵素、氰基 '硝基及Ci_C6烷基、鹵 基-C〗-C6烧基、Ci-Ce烧氧基及鹵基_Ci_c6烧氧基， 且 B表示氫或表示C丨-C6烷基或C丨-c6烷氧基-C丨-C6烷 基，或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 T2 ’其視情況含有至少一個雜原子且具有3至8個環 原子’且其環形成原子可經選自由基團Rl、R2及R3 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示齒素、羥基或氰基，或 b) 表示C〗-C6烷基、（：丨-(：6烷氧基、Cl_C6烷氧基_Ci_C6 烧基、CVC6烧基羰基、〇^(：6烧氧羰基、CVC6烧 153830.doc 14· 201130489 基胺基羰基、C^-C：6烷硫基、Cl_C6烷基亞磺醯 基、C丨-C6烷基磺醯基、c丨_c6烷基胺基磺醯基、

CrC6烷氧基-C丨-C6烷氧基、齒基·(^(^烷基或鹵 基-C^C6烷氧基，其視情況在烷基部分中經羥基 取代，或 C)表示芳基、芳基羰基、芳基磺醯基、芳基胺基、 雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基磺醯基或雜芳基胺 鲁 基，或 d)表示CVC：7環烷基、C3_C7環烷基羰基、C3_C7環烷 基磺醯基、雜環基、雜環基羰基或雜環基磺醯 基，

其中在C)及d)中提及之基團可視情況在環系統處 經選自由以下組成之群的相同或不同取代基單取 代或多取代：鹵素、羥基、氰基、硝基及烷 基、C丨-c6烷氧基、_*_Ci_c6烷基、画基_c丨Q Φ 烷氧基、Cl_C6烷氧基_C1-C6烷基、C3-C!。環烷基 及3至6員雜環烷基，及/或 )基團R、R及R3中之兩者與其所連接之環丁2的環 原子起可形成另一飽和或不飽和環τ3，其視情 况含有至少一個雜原子且具有3至7個環原子，且 可經選自由基團R4、R5及R6組成之群的相同或不 同取代基單取代或多取代， /、中R R與R6彼此獨立表示C丨-C6烷基或C丨-c6 烷氧基，且 153830.doc 201130489 D 表示氫或 表示C丨-C6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或C丨-c6^ 氧基-CVC6烷基，或 表示CrC7環烷基、CrC7環烷基-CrC4烷基或單環 雜環基或雜環基-Ci-C^烷基，或 表示芳基、芳基-Ci-C6烧基、雜芳基或雜芳基 烷基， 其中該等所提及基團可視情況經選自由以下組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代：函素、經 基、氰基、硝基及CVC6烷基、鹵基-Cl-c6烷基、 CVC6烷氧基 '鹵基-CVC6烷氧基、（^-(：6烷氧基_Ci_r 烷基、C3_C1()環烷基及單環雜環烷基，或 A及D與其所連接之原子一起形成飽和或不飽和環丁4， 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有3至7個環 原子，其可橋接且其環形成原子可經選自由基團 R7、R8及R9組成之群的相同或不同取代基單取代或 多取代， 其中R7、R8與R9彼此獨立表示羥基、函素或表示 Ci-C6烧基或Ci-C6烧氧基，且 A及Q1與其所連接之原子一起形成飽和或不飽和環τ5， 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5至7個環 原子，且其環形成原子可經選自由以下組成之群的 相同或不同取代基單取代或多取代：鹵素、羥基、 氰基、硝基及^·^烷基、_基·Ci_C6烷基、Ci_ 153830.doc •16· 201130489 烧氧基、齒基_Cl铺氧基、c”c6燒氧基_Cl_C6燒 基及c3-c1Q環烷基， 其限制條件為若由A與Q1形成之環T5為芳族，則_ Q2表示一鍵， Q1表示氯，或 表示CA燒基或Cl_c6烧氧基，其視情況經選自由 _素、經基及CVC4氧基組成之群的相同或不同取 代基單取代或多取代，或

表示c3-c々烧基、c3.c7環烧基_Ci_c4燒基或單環 雜環基或雜環基-Ci-C^烧基， 其各可視情況經選自由以下組成之群的相同或不同 取代基單取代或多取代：_素、縣及Ci_c6烧基、 i基-CA炫基、Cl-C6烧氧基、Ci_c6貌氧基_C「C6 烷氧基及鹵基-CrCe烷氧基，或 表示苯基，其可視情況經選自由以下組成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代：自素、羥基、氰 基、硝基及CVC6烷基、鹵基_C丨_c6烷基、Ci_C6烷 氧基、鹵基-C丨-C6烷氧基、C丨_c6烷氧基_c丨·c6烷基 及c3-c1G環烷基，且 Q Q、Q與Q彼此獨立表示氫或表示cvc6烧基，且 Q3表示氫，或 表示Ci-C：6烷基或CrC：6烷氧基，其視情況經選自由 自素、經基&C1-C6烷氧基組成之群的相同或不同取 代基單取代或多取代，或 表示Cs-C7環烷基、CrC7環烷基-(:,-(:4烷基或單環 153830.doc •17· 201130489 雜環基或雜環基烷基， 其各可視情況經選自由以下組成之群的相同或不同 取代基單取代或多取代：鹵素、羥基及(^-(：6烷基、 鹵基-C「C6燒基、C「C6院氧基、Ci-C6烧氧基-CpC^ 烧氧基及鹵基-C1 - C 6烧氧基，或 表示苯基’其可視情況經選自由以下組成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代：鹵素、羥基、氛 基、硝基及匕-匕烷基、鹵基-CVC6烷基、 氧基、鹵基-C】-C6烧氧基、C^-C6烧氧基-CrQ院基 及C3-C1()環院基，或 Q1及Q2與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 T6 ’其視情況含有至少一個其他雜原子且具有3至7 個環原子， 其環形成原子可視情況經選自由以下组成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代：鹵素、經基、氛 基、硝基及Ci_C6院基、齒基-C「C6院基、Ci-Cg垸 氧基、_基-匚〗-^院氧基、Ci-Ce烧氧基-C^-Cg炫基 及C3-C1Q環烧基，或 Q3及Q4與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 T7 ’其視情況含有至少一個雜原子且具有3至7個環 原子’且其環形成原子可經選自由以下組成之群的 相同或不同取代基單取代或多取代：鹵素、羥基、 II基、石肖基及Ci-Ce烧基、鹵基-Ci_C6烧基、c丨-Cg 烧氧基、_S-Ci-C6烧氧基、C1-C6烧氧基 153830.doc • 18 - 201130489 基及c3-c1G環烷基， 其適用作藥物。 該等藥物適於預防及/或治療人 从 厥人類或動物病症，尤其用 於預防及/或治療腫瘤病症。 本發明化合物尤其適於預防及/或治療癌症。 因此，本發明提供用於治療目的之式⑴之經5,-聯苯取代 之’稀醇類、醫藥組合物及其治療用％，尤其用於預防及/ 或治療腫瘤病症之用途。 病症之治療較佳。 本發明係依據以下定義： 烧基： 烷基表示直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其一般具有丨至6 個碳原子（C^Ce烷基）、較佳丨至4個碳原子（Ci_C4烷基）及尤 其較佳1至3個碳原子烷基）。 可提及以下為較佳實例： 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-曱基丁基、1-甲基 丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、丨，卜二甲基 丙基、4-曱基戊基、3_甲基戊基、2_曱基戊基、丨_甲基戊 基、2-乙基丁基、1_乙基丁基、3,3_二曱基丁基、22_二曱 基丁基、1，1-二甲基丁基、2,3-二曱基丁基、1，3-二曱基丁 基、1,2-二曱基丁基。 尤其較佳為曱基、乙基、丙基或異丙基。 伸炫基=炫二基 153830.doc 201130489 伸烧基表示直鍵或分支鏈飽和二價煙基，其-般且有】 至6個碳原子（Cl_C6伸猊基）、較佳1至4個碳原子（Cl_C4 烷基）及尤其較佳1至3個碳原子（CiC3伸烷基）。 可提及以下為較佳實例： 亞f基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、 伸異丙基、伸異丁基、伸第二丁基、、伸第三丁基、伸異 戊基、2-甲基伸丁基' 卜，基伸丁基、卜乙基伸丙基、 二f基伸丙基、伸新戊基、M•二甲基伸丙基、4•甲基 伸戊基、3_甲基伸戊基、2_甲基伸戊基、卜子基伸戊基、 2- 乙基伸丁基、丨·乙基伸丁基、3,3_二甲基伸丁基、2,2_二 甲基伸丁基、1，1-二甲基伸丁基、2,3_二甲基伸丁基、— 二甲基伸丁基、1,2-二甲基伸丁基。 尤其較佳為亞曱基、伸乙基或伸丙基。 烯基： 烯基表示直鏈或分支鏈單價烴基，其具有至少一個雙鍵 及一般2至6個碳原子（CrC6烯基）、較佳2至4個碳原子 (Cz-C4烯基）及尤其較佳2或3個碳原子（C2-C3烯基）。 可提及以下為較佳實例： 乙烯基、烯丙基、（E)-2-曱基乙烯基、（z)-2-曱基乙烯 基、高烯丙基、（E)-丁-2-烯基、（Z)· 丁-2-烯基、（E)-丁-1-烯基、（Z)-丁-1·稀基、戊_4_烯基、（E)-戊-3-烯基、（乙)-戊_ 3- 烯基、（E)-戊-2-烯基、（Z)-戊-2-烯基、（E)-戊-1_烯基、 (Z)_戊-1-稀基、己_5_烯基、（E)-己_4_烯基、（z)_己-4-烯 基、（E)-己-3-烯基、（Z)-己-3-烯基、（E)·己-2-烯基、（Z)- 153830.doc -20- 201130489 己2烯基、（e)-己小烯基、（z)·己小稀基、異丙婦基、2· 甲基丙2_稀基、1_甲基丙·2-稀基、2-甲基丙-1-婦基、（Ε)_ 1甲基丙小稀基、⑺·甲基丙小烯基、3·甲基丁 稀 基、2-甲基丁-3·烯基、i甲基丁冬烯基、3·甲基丁 _2-烯 基、（E)-2-甲基丁-2-稀基、（Z)_2_甲基丁 _2_烯基、⑻」甲 基丁 -2-稀基、（Z)小甲基丁 _2_烯基、⑹_3·甲基丁 ·卜稀 基、（Z)-3-甲基丁小稀基、⑻_2_甲基丁小烯基、（z)_2甲 φ 基丁小烯基、⑻―1·甲基丁小烯基、（Z)-l-甲基丁+烯 基、1，1-二甲基丙_2_烯基、卜乙基丙烯基、i•丙基乙烯 基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊_4_烯 基、2_甲基戊-4-烯基、ι_甲基戊_4_烯基、4_甲基戊烯 基、（E)-3-甲基戊-3-烯基、（Z)_3_甲基戊_3_烯基、（e)_2曱 基戊-3-烯基、（Z)_2-甲基戊_3·烯基、（£)」_甲基戊_3•烯 基、（Z)-l-曱基戊-3-烯基、（Ε)·4·甲基戊_2_烯基、（z)4-曱 基戊-2-烯基、（E)-3_甲基戊_2_烯基、（z)_3甲基戊_2-烯 • 基、（E)_2_甲基戊-2-烯基、（Z)-2-曱基戊-2-烯基、（EM•甲 基戊-2-烯基、（Ζ)-1·甲基戊_2_烯基、（Ε)_4曱基戊-卜烯 基、（Ζ)-4-甲基戊-1-烯基、（Ε)·3·甲基戊烯基、（ζ)3曱 基戊-1-烯基、（Ε)-2·曱基戊-1-烯基、（ζ)_2_甲基戊 < 烯 基、（E)-l-曱基戊-1-烯基、^卜曱基戊_卜烯基、3·乙基 丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁 _3_烯基、（幻_3_乙 基丁 -2-烯基、（Ζ)-3-乙基丁 _2·烯基、（Ε)_2_乙基丁 烯 基、（Ζ)-2-乙基丁-2-烯基、（E)-l-乙基丁 ·2_烯基、（乙卜^乙 基丁-2-烯基、（Ε)-3-乙基丁 _丨_烯基、（ζ)_3_乙基丁 ·〗·烯 153830.doc -21· 201130489 基、2-乙基丁-1-烯基、（E)-l -乙基丁 -1-烯基、（z)_i乙基 丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1_丙基丙_2_烯基、2·異丙 基丙-2-烯基、1-異丙基丙_2·烯基、（E)-2-丙基丙-卜烯基、 (Z)-2-丙基丙-1-烯基、（E)-l-丙基丙-i_烯基、•丙基 丙-1-烯基、（E)-2-異丙基丙_丨·烯基、（z)_2_異丙基丙丨烯 基、（E)-l-異丙基丙_1_烯基、（z)·^異丙基丙_丨烯基、 (E)-3,3-二甲基丙_1_烯基、（z)_3 3_二甲基丙卜烯基、卜 (1，1-二曱基乙基）乙烯基、丁_1，3_二烯基、戊_1，4_二烯 基、己-1，5-二烯基、甲基己二烯基。 · 尤其較佳為乙烯基或烯丙基。 伸稀基=稀二基 伸烯基表示直鏈或分支鏈二價烴基，其具有至少一個雙 鍵及一般2至6個碳原子（C2_C6伸烯基）、較佳2至4個碳原子 (C：rC4伸烯基）及尤其較佳2或3個碳原子（C2_C3伸烯基）。 炔基： 炔基表示直鏈或分支鏈單價烴基，其具有至少一個參鍵 及一般2至6個碳原子（C2_ce炔基）、較佳2至4個碳原子（c2_C4 · 炔基）及尤其較佳2或3個碳原子（C2_C3炔基）。 可提及以下為較佳實例： 乙炔基 '丙炔基、丙_2炔基、丁 _丨炔基丁 炔 基丁 _3_炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊_4· 炔基、己-1-炔基、己·2·炔基、己_3炔基己_4炔基、 已-5-炔基、卜甲基丙·2炔基、2甲基丁_3炔基卜甲基 丁-3-炔基、j•曱基丁_2_炔基、3•甲基丁小炔基、丨_乙基 J53830.doc -22- 201130489 丙-2-炔基、3_曱基戊_4_炔基、2_甲基戊_4_炔基、i•甲基 戊-4-炔基、2_甲基戊_3_炔基、^曱基戊_3炔基、4_甲基 戊-2-炔基、丨_甲基戊_2_炔基、4_甲基戊_丨_炔基、夂甲基 戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、丨_乙基 丁 -2-炔基、1_丙基丙·2_炔基、i_異丙基丙_2_炔基、2,2_二 曱基丁- 3-块基、1，1-二甲基丁- 3-炔基、l，l-二曱基丁 炔 基或3,3_二甲基丁-1-炔基》 尤其較佳為乙炔基、丙-1-炔基或丙_2_炔基。 環烷基： 環烷基表示單環或雙環飽和單價烴基，其一般具有3至 10個碳原子（C3_C1Q環烷基）、較佳3至8個碳原子（(：3-(：8環炫 基）及尤其較佳3至7個碳原子（C3-C7環烷基）。 可提及以下為單環環烷基的較佳實例： 環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 尤其較佳為環丙基、環戊基或環己基。 可提及以下為雙環環烷基的實例： 全氫并環戊二烯基、十氫萘基。 環烷基羰基 環烷基羰基表示基團_c(0)-環烷基。 環烷基磺醯基 環烷基磺醯基表示基團_S(0)2-環烷基。 環烷基烷基： 環烷基烷基表示經環狀飽和烴環取代之烷基。 此處，cn環烷基-(^烷基意謂烷基部分具有m個碳原子且 153830.doc -23· 201130489 環烧基部分具有η個碳原子。 可k及以下為較佳實例： 環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基乙基。 環烷基烷氧基： 環烷基烷氧基表示經環狀飽和烴環取代之烷氧基。 此處’ Cn環烷基-cm烷氧基意謂烷氧基部分具有m個碳原 子且環烧基部分具有n個碳原子。 可提及以下為較佳實例： 環丙基甲氧基、環丁基乙氧基、環戊基乙氧基。 籲 烷氧基： 烧氧基表示式-Ο-烷基之直鏈或分支鏈飽和烷基醚基 團’其一般具有1至6個碳原子（Cl_c6烷氧基）、較佳1至4個 碳原子（C^-C：4烷氧基）及尤其較佳1至3個碳原子（Ci_C3烷氧 基）。 可提及以下為較佳實例： 曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、 正戊氧基及正己氧基。 _ 烷硫基 烧硫基表示式-S -烧基之直鏈或分支鏈飽和烧硫趟基 團，其一般具有1至6個碳原子（Ci-Ce烷硫基）、較佳1至4個 碳原子（C!-C4烷硫基）及尤其較佳1至3個碳原子烷硫 基）。 烷氧基烷基 烷氧基烷基表示經烷氧基取代之烷基。 lS3830.doc •24· 201130489 此處’ Cn炫氧基-Cm烧基意謂烧氧基部分具有η個碳原子 且該烷氧基所連接之烷基部分具有m個碳原子。 可提及以下為較佳實例： 甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基及乙氧基乙基。 烷硫基烷基 烷硫基烷基表示經烷硫基取代之烷基。 此處，Cn烧硫基-Cm烧基意謂烧硫基部分具有碳原子 且該烷硫基所連接之烷基部分具有m個碳原子。 烷氧基烷氧基 炫氧基烧氧基表示經烧氧基取代之炫氧基。 此處，Cn烧氧基-Cm炫氧基意謂外側烧氧基部分具有n個 碳原子且該烷氧基團經由其氧官能基所連接之烧氧基部分 具有m個碳原子。 可提及以下為較佳實例： 甲氧基乙氧基及乙氧基乙氧基。 燒基胺基 烧基胺基表示具有1或2個烷基取代基（彼此獨立選擇）之 胺基’其一般具有1至6個，較佳1至3個碳原子。 (G-C3)烷基胺基表示例如具有1至3個碳原子之單院基胺 基或表示在各情形中每個烷基取代基具有丨至3個碳原子的 二烷基胺基。可提及以下為實例： 甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、第三 丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基、二甲基胺基、 二乙基胺基、乙基甲基胺基、甲基•正丙基 153830.doc •25· 201130489 胺基' N-異丙基·ν_正丙基胺基、N_第三丁基-”·甲基胺 基、乙基-iV-正戊基胺基及正己基_尽甲基胺基。 烧基幾基 烷基羰基表示在烷基部分中一般具有丨至6個，較佳丨至斗 個且尤其較佳1至3個碳原子的基團_C(〇)_烷基。 可提及以下為實例： 乙酿基及丙酿基。 烷氧羰基 烧氧羰基表示在院基部分中一般具有〗至6個，較佳〗至4 個且尤其較佳1至3個碳原子的基a_c(〇)_〇_烷基。 可提及以下為實例： 甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、第三丁 氧羰基、正戊氧羰基及正己氧羰基。 烷基胺基羰基 烷基胺基羰基表示具有1或2個烷基取代基（彼此獨立選 擇）之基團-C(O)-院基胺基，其一般具有2至6個，較佳1至3 個碳原子。 (CVC3)烧基胺基羰基表示例如具有丨至3個碳原子之單烷 基胺基艘基或表示在各情形中每個烧基取代基具有丨至3個 碳原子的二烷基胺基羰基。 可提及以下為實例： 甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、正丙基胺基羰基、異丙 基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、正戊基胺基羰基、正己 基胺基羰基、iV,iV·二甲基胺基羰基、恳沁二乙基胺基羰 153830.doc •26- 201130489 基、乙墓-TV-曱基胺基羰基、#•甲基正丙基胺基羰 基、異丙基正丙基胺基羰基、第三丁基·甲基胺 基幾基、ΑΓ-乙基正戊基胺基羰基及正己基_#·甲基胺 基幾基6 烷基亞磺酿基 烧基亞確酿基表示式_s(0)-烷基之直鏈或分支鏈飽和基 團’其一般具有1至6個碳原子（Ci_C6烷基亞磺醯基）、較佳 1至4個碳原子（c「C4烷基亞磺醯基）、及尤其較佳1至3個碳 原子（C1-C3烧基亞績酿基）。 可提及以下為較佳實例： 甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基。 烷基磺醢基 院基續酿基表示式-S(0)2-烷基之直鏈或分支鏈飽和基 團’其一般具有1至6個碳原子（Ci_C6烷基磺醯基）、較佳1 至4個碳原子（CrC4烷基磺醯基）、及尤其較佳1至3個碳原 子（C1-C3烧基續酿基）。 可提及以下為較佳實例： 甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基。 烷基胺基磺醯基 院基胺基磺醯基表示具有1或2個烷基取代基（彼此獨立 選擇）之基團-S(0)2_烧基胺基，其一般具有1至6個，較佳1 至3個碳原子。 (Ci-C：3)烷基胺基磺醯基表示例如具有1至3個碳原子之單 烧基胺基磺醯基或表示在各情形中每個烷基取代基具有j 153830.doc -27- 201130489 至3個碳原子的二烷基胺基磺醯基。 可提及以下為實例： 甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、正丙基胺基磺醯 基、異丙基胺基磺醯基、第三丁基胺基磺醯基、正戊基胺 基磺醯基' 正己基胺基磺醯基、二曱基胺基磺醯基、 W-二乙基胺基磺醯基、乙基甲基胺基磺醯基、#_ 甲基-iV-正丙基胺基磺醯基、異丙基正丙基胺基項醯 基、iV-第三丁基-甲基胺基磺醯基、iV-乙基-JV-正戊基胺 基-磺醯基及正己基甲基胺基磺醯基。 馨 芳基 芳基為不具有任何雜原子且具有6或10個碳原子的單價 芳族單環或雙環系統。 可提及以下為較佳實例： 苯基（C6芳基）、萘基（c1()芳基） 尤其較佳為苯基。 芳基羰基 芳基羰基表示基團·(：(0)-芳基。 鲁 芳基磺醯基 芳基磺酿基表示基團-s(0)2-芳基。 芳基胺基 ♦基胺基表示基團-NR-基團 芳基烷基 其中R表示 氫或烷基、。 之芳族單環或雙環系 芳基烧基表示經不具有任何雜原子 統取代的直鍵或分支鍵飽和單價燒基 153830.doc •28· 201130489 此處’ cn芳基_Cm烷基意謂烷基部分具有瓜個碳原 基部分具有η個碳原子。 、 方 可提及以下為較佳實例： 苯甲基、苯乙基。 雜原子 雜原子應理解為意謂氧、氮或硫原子。 雜芳基 =為具有至少一個雜原子及至少-個芳族環的單價 早衣或又環系統。本發明雜 μ 韓原子可為氮原子、氧原子及/ Μ原子。結合價可位於任何芳族碳原子或氮 本發明之單環雜芳基具有5或6個環原子。 具有5個環原子的雜芳基包括例如以下環· =基，基、⑽，基、嚼唾基、咪。坐基、 土異噁唑基、異噻唑基、。亞二 •一 基及噻二唑基。 一全基、二唑基、四唑 具有6個環原子的雜芳基包括例如以下環. ^定基、料基、㈣基、対基及三哮基。 =之雙環雜芳基具有9或Π)個環原子、。 、9個環原子的雜芳基包括例如以下環： 二基苯ΓΓ基，基、異，基、，坐基、苯并嘆 基、基、笨并"吩基、苯并㈣、笨并衫 1= 秦基…基、·㈣基。 具有10個環片；Μ 、 ，方基包括例如以下環： 異啥咐基、噎<. 淋基、$嗪基、啥料基、喧料基、4 153830.doc •29· 201130489 琳基、㈣基、1，7-或1，8-如定基、嗓咬基、咬烧基。 較佳為具有5或6個環原子之單環雜芳基環。 雜芳基羰基 雜芳基羰基表示基團·(；：(〇)_雜芳基。 雜芳基績醢基 雜芳基磺醯基表示基團_8(〇)2_雜芳基。 雜芳基胺基 雜芳基胺基表示基團_NR-雜芳基，《中R表示氫或院 基。 雜芳基烷基 雜芳基烧基表示經具有至少—個不同於碳之雜原子之芳 族單環或雙環系統取代的直鍵或分支鏈飽和單價炫基。 此處，單環雜芳基—Cm烷基意謂烷基部分具有m個碳原 子且雜芳基部分為單環且因此具有5或6個環原子。 雜環基 用於本發明目的之雜環基為具有至少—個雜原子或雜基 團之非芳族單環或雙環系統。所存在之雜原子可為氣原 子、氧原子及/或硫原子。本發明之雜基團可為_s(〇)_、 -S(0)2-或-Ν+(〇-)-。 本發明之單環雜環基環可具有3至請，較佳5至8個，尤 其較佳5或6個環原子。 可提及以下為具有3個環原子之單環雜環基的較佳實 例： 氮丙咬基。 153830.doc 201130489 例可提及以下為具有4個環原子之單環雜環基的較佳實 氮雜環丁烷基、 例： 氧雜環丁烷基。 可提及以下為具有5個環原子之單 環雜環基的較佳實 〇比洛咬基、σ米唾哈装 Τ坐啶基、呲唑啶基、吡咯 一 基及四氫呋喃基。 土一氧戊環

例 對提及以下為具有6個環原子之單環雜環基 的較佳實 哌啶基、哌嗪基、嗎啉基 基及硫代嗎啉基。 二氧雜環己烷基 四氫°辰喃 較佳實 可提及以下為具有7個 例： 環原子之單環雜環基的 氮雜庚烧基、最雜提也— I r 烷

-軋雜環庚烷基、[1，3]_二氮雜環庚 基、Π，4]-二氮雜環庚烷基。

可提及以下為具有8個環原子之單環雜環基的 例： 1主 氧雜環辛烷、氮雜環辛烷。 本發明之雙環雜環基可具有5至12個，較佳8至1〇個環原 較佳為具有至多兩個選自由〇、N&s組成之群的雜原 之5至8員單環飽和雜環基。 、子 尤其較佳為嗎啉基、哌啶基及吡咯啶基。 雜環基烷基 153830.doc •31· 201130489 雜環基烧基表示經雜環基取代之烧基。 此處，單環雜環基-Cm烷基意謂例如烷基部分具有m個 碳原子且雜環基部分具有3至8個環原子》 雜環基羰基 雜環基羰基表示基團-C(O)-雜環基。 雜環基磺醯基 雜環基磺醯基表示基團_S(0)2-雜環基。 卤素 術語函素包括氟、氣、溴及块。 較佳為氟及氣。 鹵基烷基： 豳基烷基表示具有至少一個函素取代基之烷基。 可提及以下為較佳實例： 二氣甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、 5’5,5,4,4-五氟戊基或5,5,5,4,4,3,3_七氟戊基。 較佳為全氟烷基’諸如三氟曱基或五氟乙基。 南基烧氧基 _基燒氧基表示具有至少一個鹵素取代基之烧氧基。 較佳為氣燒氧基。 可提及以下為較佳實例： 一氣乙氧基、三氟f氧基或2,2,2-三氟乙氧基。 環 環包括所有環系統。 不飽和環 153830.doc -32- 201130489 不飽和環包括在環中具有至少一個雙鍵的環系統及芳族 環系統。 可經單取代、二取代或多取代的基團為不具有任何取代 基或具有1、2或2個以上取代基之基團。 在式（I)中，X可表示： 鹵素、硝基或氰基，或 視情況經單鹵素或多鹵素取代之Ci_C6烷基' 氧基、CVC6烷氧基-q-C6烷氧基、c3-C7環烷基或c3-C7環 烷基-(^-〇：6烷氧基。 在式（I)中，X可較佳表示： 鹵素或視情況經單鹵素或多鹵素取代之Ci_c3烷基或 Ci-C3烧氧基。 在式（I)中，w與Y可彼此獨立表示： 氮、硝基、亂基或_素，或 視情況經單鹵素或多鹵素取代之Ci_c6烷基、烷氧 基或c3-c7環烷基。 在式（I)中，W與Y較佳可彼此獨立表示： 氫、氰基或鹵素，或 視情況經單鹵素或多鹵素取代之Ci_c3烷基或Ci_c3烷氧 基。 在式（I)中，貿與¥更佳可彼此獨立表示： 氫或鹵素，或 視情況經單鹵素或多鹵素取代之Ci_c3烷基或烷氧 基。 在式（I)中，W與Y尤其較佳可彼此獨立表示： 153830.doc •33- 201130489 氫或視情況經單鹵素或多鹵素取代之c「C3烷基。 在式（I)中’ V1、V2及V3可彼此獨立表示： 氫、齒素、硝基或氰基或匕·^烷基、鹵基_Cl_C6烷基、 (VG烧氧基、鹵基_Cl_C6烷氧基、Cl-C^硫基、Cl_c^ 基亞續醢基、CfC：6烷基磺醯基、CVC6烷氧基-C^Ce烷 基、C3-C1()環烷基或單環雜環烷基，及/或 V1及V2與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 T1 ’其視情況含有至少一個其他雜原子且具有4至7個環原 子’且其環形成原子可經選自由鹵素及Cl-C6烷基組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代。 在式（I)中，V1、V2及V3較佳可彼此獨立表示： 氫、鹵素或氰基或CrC3烷基、C「c3鹵基烷基、CVC3烷 氧基、CfC：3鹵基烷氧基或烷氧基-Ci-Cs烷基，及/或 V1及V2與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 T1，其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或6個環原 子’且其環形成原子可經選自由鹵素及Cl_c3烷基組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代。 在式（I)中’ V1、V2及V3更佳可彼此獨立表示： 氫或鹵素或表示(^-(：3烷基、Crc3鹵基烷基、C^-Cs烷氧 基、CVC3鹵基烷氧基或c,-C3烧氧基-C「C3烷基，及/或 V1及V2與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 T1 ’其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或6個環原 子’且其環形成原子可經選自由鹵素及Cl-C3烷基組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代。 153830.doc -34· 201130489 在式（I)中，V1、V2及V3尤其較佳可彼此獨立表示： 氫、鹵素或匚广^烷基或Ci-Cs鹵基烷基。 基團CKE可表示以下基團之一：

153830.doc •35· 201130489 基團CKE較佳可表示以下基團之一：

基團CKE更佳可表示以下基團之一 ··

153830.doc 201130489 在式（I)之基團CKE中，U可表示： -S-、-S(O)-、-S(0)2-、-〇·、 ο -J1 \ 、經取代之 基ffl 或視情況存在之Q3-及Q4-取代之(：丨-(：4伸烷基》 在式⑴之基團CKE中’ U較佳可表示視情況經q3及Q4取 代之亞甲基。 在式（I)之基團CKE中，A可表示： 氩，或 視情況經單鹵素或多鹵素取代之Cl-C6烷基、c2-c6烯 基、C丨-C：6烷氧基-C!-C6烷基或C丨-c6烷硫基-C丨-c6烷基，或 C3_C7環烷基、CrC7環烷基_Cl_c4烷基或單環雜環基或 雜環基-C^-C：4烷基，其各可經選自由鹵素及（^―匕烷基組成 之群的相同或不同之取代基單取代或多取代，或 芳基、芳基-CrC6烷基或雜芳基，其各可視情況經選自 由以下組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代：鹵 素、氰基、硝基及(^-(：6烷基、鹵基·Ci_C6烷基、^-匕烷 氧基及鹵基-CrC^烷氧基。 在式（I)之基團CKE中，A較佳可表示： 氫，或 視情況經單齒素或多自素取代之Ci_c6燒基或Ci_c6 基烧基，或 C3-C4烧基或4至7員單環雜環基，其各可經選自由南 素及CVC3烷基組成之群的相同或不同取代基單取代或多 153830.doc -37- 201130489 取代，或 苯基、苯基-c^c：3烷基或單環雜芳基，其各可視情況經 選自由以下組成之群的相同或不同取代基單取代或多取 代·鹵素、氰基及c丨-C3烷基、鹵基_c丨_C3烷基、（^(^烷 氧基及鹵基-c^-c3烷氧基。 在式⑴之基團CKE中，A更佳可表示： 氫，或 視情況經單鹵素或多鹵素取代之Ci_C6烷基或Ci_C6烷氧 基-Ci_C6烧基，或

Cs-C7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可經選自由鹵 素及Ci-C3烷基組成之群的相同或不同取代基單取代或多 取代* 在式（I)之基團CKE中，A尤其較佳可表示： 氫，或 視情況經單鹵素或多鹵素取代之C]-C6烷基或Ci-Q烷氧 基-Ci-C6炫基，或

CrC6環烷基，其可經選自由鹵素及C〗_C3烷基組成之群 的相同或不同取代基單取代或多取代。 在式（I)之基團CKE中，B可表示： 氫或CVC6烷基或CVC6烷氧基-C^-Ce烷基。 在式（I)之基團CKE中，B較佳可表示： 氫或C「C6烷基或(VC3烷氧基-CVC3烷基。 在式（I)之基團CKE中’ A及B與其所連接之碳原子一起 可形成： 153830.doc 38- 201130489 飽和或不飽和環τ2，其視情況含有至少一個雜原子且具 有3至8個環原子，且其環形成原子可經選自由基團Rl、R2 及R3組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示鹵素、羥基或氰基，或 b) 表示C丨-C6烷基、Cl-C6烷氧基、C丨_C6烷氧基_CiC6烷

基、Ci-Ce烷基羰基、Ci-C6烷氧羰基、Cl_C6烷基胺基羰 基、匚丨-匚6烷硫基、c丨-C6烷基亞磺醯基< 烷基磺醯 基、Ci-Ce烷基胺基磺醯基、CVC6烷氧基_Cl_C6烷氧 基齒基-Ci-C6院基或鹵基-Ci-C6烧氧基，其視情況在 烷基部分經羥基取代，或 c) 表示芳基、芳基羰基、芳基磺醯基、芳基胺基、雜芳 基、雜芳基羰基、雜芳基績醯基或雜芳基胺基，或 d) 表示（：3_C7環烷基、C3_C7環烷基羰基、c3_c7環烷基磺醯 基、雜環基、雜環基羰基或雜環基磺醯基， 其中在C)及d)中提及之基團可在環系統處視情況經選自 由以下組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代： 鹵素、羥基、氰基、硝基&C「C6烷基、匚^匕烷氧基、 鹵基-CVC6烷基、鹵基-C丨-C6烷氧基、C丨-c6烷氧基-C丨-c6 院基、C3-C1()環烷基及3至6員雜環烷基，及/或 e)基團R、R2及R3中之兩者與其所連接之環丁2的環原子一 起可形成另一飽和或不飽和環T3，其視情況含有至少一 個雜原子且具有3至7個環原子，且其可經選自由基 R4、 5 叫 、R及尺組成之群的相同或不同取代基單取代或多取 153830.doc -39- 201130489 代，其中R4、R5與R6彼此獨立表示c丨_C6烷基或c丨_C6烷 氧基。 在式（I)之基團CKE中’ A及B與其所連接之碳原子一起 可較佳形成： 飽和或不飽和環T2，其視情況含有丨或2個雜原子且具有 3至8個環原子，且其環形成原子可經選自由基團Ri、R2及 R3組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示齒素或經基，或 b) 表示Ci-Cf；烷基、（VCs烷氧基、d-Cs烷氧基-CrCs烷 基、C^-C3烷基羰基、（：厂(：3烷氧羰基、CrG烷基胺基羰 基、C「C3烧硫基、q-C3烷基亞磺醢基、Cl-C3烷基磺醯 基、CVC3烧基胺基磺醯基、Cl-C3烷氧基-CVC3烷氧 基、鹵基-CrC3烷基或鹵基-CrCs烷氧基，其視情況在 烧基部分經經基取代，或 c) 表示苯基、苯基羰基、苯基磺醯基或苯基胺基，或 d) 表示Ca-C7環烷基、C3-C7環烷基羰基、c3-C7環烷基磺醯 基’或在各情形中表示4至7員單環雜環基、雜環基羰基 或雜環基磺醯基， 其中在c)及d)中提及之基團可視情況在環系統處經選自 由以下組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代： 画素、羥基及CkC3烷基、鹵基-CVC3烷基、C〗-C3烷氧 基、齒基-(VC3烷氧基及(^-(：3烷氧基-C丨-C3烷基，及/或 e) 基團R1、R2及R3中之兩者與其所連接之環丁2的環原子一 153830.doc -40· 201130489 起可形成另-飽和或芳族環T3，其視情況含有U2個雜 原子且具有5至7個環原子，且可經選自由基團R4、R5及 R6組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R、R與R6彼此獨立表示Ci_C3烷基或Ci_C3烷氧 基。 在式（I)之基團CKE中’ A及b與其所連接之碳原子一起 可更佳形成：

飽和或不飽和環τ2,其視情況含有丨或2個雜原子且具有 3至8個環原子，且其環形成原子可經選自由基團r1、r^ R3組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a)表示齒素或經基，或 b)表示Cl-C4烧基、Cl-C4烧氧基、Ci_c3烧氧基_Ci_C3烧 基、CVCA氧基-Cl-C3燒氧基、g_Ci_c3烧基或函 基-CrC3烷氧基，其視情況在烷基部分經羥基取代，或 Ο表示基或4至7員單環雜環基，其各視情況在 環系統處經選自由以下組成之群的相同或不同取代基單 取代或多取代4素、經基及〇^3院基、“_Ci_c成 基、c,-C3烧氧基、齒基_Cl_C3燒氧基烧氣基々a 烷基，及/或 d)基團Ri、RW中之兩者與其所連接之環τ2的環原子一 起可形成另-飽和或芳族環Τ3,其視情況含有個雜 原子且具有5至7個環原子，且其可經選自由基_4、r5 及R6組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 153830.doc 201130489 其中R4 基。 r5與R6彼此獨立表 示C〗-(：3烷基或c丨_C3烷氧 在式⑴之基團CKE中，MB與其所連接之碳原子—起 可同樣更佳地形成： 斤于起 飽和環丁2,其視情況含有"固雜原子且具有⑴個環原 ，且其環形成原子可經選自由基團R1及R2組成之群的相 同或不同取代基單取代或二取代， 其中R1及R2彼此獨立地 a) 表示羥基或 b) 表示CVCj基、氧基、成氧基院 基、c】-c3燒氧基_Ci-C3烧氧基、齒基々a烧基或_ 基-CrC3烷氧基，其視情況在烷基部分經羥基取代。 在式⑴之基團CKE中，AAB與其所連接之碳原子一起 可尤其較佳地形成： 飽和環T2，其視情況含有丨或2個雜原子且具有3至8個環 原子，且其環形成原子可經選自由基團r1、R2&R3組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代， 鲁 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示Q-C3烷基、Ci-C3烷氧基、Cl_C3烷氧基_Ci_C3烷 基、C〗-C3烷氧基-CVC3烷氧基或鹵基烷氧基，其 視情況在烧基部分經經基取代，及/或 b) 基團R1、R2及R3中之兩者與其所連接之環τ2的環原子一 起可形成另一飽和或芳族環丁3，其視情況含有至少一個 氧原子且具有5至7個環原子，且其可經Cl_c3烷基單取 153830.doc -42- 201130489 代或多取代。 在式⑴之基團CKE中，mb與其所連接之碳原子一起 可同樣尤其較佳地形成： 飽和環T2，其視情況含有丨個氧原子且具有5至6個環原 子’且其環形成原子可經選自由基團^及汉2組成之群的相 同或不同取代基單取代或二取代， 其中R1及R2彼此獨立地 I a)表示超基或 b)表示CVC3烷基、羥基f基、Ci_C2烷氧基、曱氧基_c丨^ 烷基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2_三氟乙氧基。 在式（I)之基團CKE中，D可表示： 氫’或

Cj-Ce烷基、c2-c6烯基、C2-C6炔基或C丨-c6烷氧基-C丨-c6 烧基’或

CrC7環烷基、（：3_(：7環烷基-CrC：4烷基或單環雜環基或 φ 雜環基-CVC4烷基，或 芳基、芳基-C!-C6烷基、雜芳基或雜芳基_Ci_c6烷基， 其中該等所提及之基團可視情況經選自由以下組成之群 的相同或不同取代基單取代或多取代：鹵素、羥基、氰 基、硝基及匕-匕烷基、鹵基-Ci-Ce烷基、CVC6烷氧基、 齒基-心-匕烷氧基、c〗-c6烷氧基-(VC6烷基、C3-C1Q環烷 基及單環雜環烷基。 在式（I)之基團CKE中，D可較佳表示： 氫，或 153830.doc • 43· 201130489 C 1 - C 6烧基或C 1 - C 6炫*氧基-C 1 - C 6院基，或 〇3-(：7環烷基或4至7員單環雜環基，或 苯基或苯基-CVC3烷基， 其中該等提及之基團可視情況經選自由以下組成之群的 相同或不同取代基單取代或多取代：齒素、羥基、氰基及 C1-C3烧基、鹵基-Ci-C3烧基、C〗-C3烧氧基、鹵基-C^-Cs烧 氧基、CVC3烷氧基-Ci-C3烷基及C3-C7環烷基。 在式（I)之基團CKE中，D更佳可表示： 氫，或 · C 1 - C 6烧基或C 1 - C 6烧氧基-C 1 - C 6院基，或 CrC7環烷基或4至7員單環雜環基， 其中該等提及之基團可視情況經選自由以下組成之群的 相同或不同取代基單取代或多取代：鹵素及羥基及 烷基、鹵基-C〗-C3烷基、q-C3烷氧基、鹵基-c^-C3烷氧基 及C 1 - C 3院氧基-C 1 - C 3烧基。 在式（I)之基團CKE中’ D可尤其較佳地表示： 氫，或 鲁 CVC6烷基或(：3-(：7環烷基， 其中該等提及之基團可經選自由_素、羥基及。{^烷 基組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代。 在式（I)之基團CKE中，a及D與其所連接之原子一起另 外可形成： 飽和或不飽和環T4，其視情況含有至少一個其他雜原子 且具有3至7個環原子，其可橋接且其環形成原子可經選自 153830.doc λΑ 201130489 由基團R7、R8及R9組成之群的相同或不同取代基單取代或 多取代， 其中R7、R8與R9彼此獨立表示羥基、函素或烷基 或〇1<6烷氧基。 若式（I)之基團CKE為基團8，則A及D與其所連接之原子 一起可另外較佳地形成： 飽和或不飽和環T4，其視情況含有一其他雜原子且具有 5至7個環原子，其可橋接且其環形成原子可經選自由基團 R7、R8及R9組成之群的相同或不同取代基單取代或多取 代， 其中R7、R8與R9彼此獨立表示自素或Ci_C3烷基或 烷氧基。 若式（I)之基團CKE為基團8，則A及D與其所連接之原子 一起可另外更佳地形成： 飽和環τ4,其視情況含有一其他雜原子且具有5至7個環 原子，其可橋接且其環形成原子可經選自由基團尺7、…及 R级成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R7、R8與R9彼此獨立表示鹵素或C〗_c3烧基。 在式⑴之基團CKE中，A及Q1與其所連接之原子一起可 形成： 飽和或不飽和環T5，其視情況含有至少一個其他雜原子 且具有5至7個環原子，且其環形成原子可經選自由以下組 成之群的相同或不同取代基單取代或多取代：鹵素、經 基、氰基、硝基及C丨-C6烷基、鹵基-C丨_C6烷基、（^匕烷 氧基、鹵基-C丨-C6烷氧基、cvc：6烷氧基_Ci_Q烷基及 153830.doc -45· 201130489 c3-c1Q環烷基， 其限制條件為若A與qi形成之環T5為芳族，則b 示一鍵。 w衣 A及Q1與其所連接之原子一起較 在式（I)之基團CKE中 佳形成： 不飽和環T5,其視情況含有至少一個其他雜原子 5至7個環原子’且其環形成原子可經選自由以下組成之群 的相同或不同取代基單取代或多取代：_素及烧 基、齒基-Cl-C3烧基、Ci_C3院氧基、齒基々^院氧基及 Ci-C3烷氧基·CrQ烷基， 其限制條件為若A與qi形成之環T5為芳族，則B與Q2表 示一鍵。 ’ 在式⑴之基團CKE中’八及以與其所連接之原子一起可 尤其較佳地形成： 芳族環T5，λ具有6個環原子且其環形成原子可 單取代或多取代， 其限制條件為在此情形中，3與q2表示一鍵。 在式（I)之基團CKE中，Q〗可表示： 氫，或 C】-C6烷基或Cl_C6烷氧基，其視情況經選自由鹵素、羥 基及烷氧基組成之群的相同或不同取代基單取代 多取代，或

CrC：7環烷基、C3_C7環烷基_Ci_C4烷基或單環雜環基或 雜環基-C^C4烷基，其各可視情況經選自由以下組成之群 的相同或不同取代基單取代或多取代：函素、羥基及 153830.doc -46- 201130489 CVC6烷基、鹵基-(VC6烷基、Cl_c6烷氧基、Ci_C6烷氧 基-Ci-C6烧氧基及鹵基院氧基，或 苯基，其可視情況經選自由以下組成之群的相同或不同 取代基單取代或多取代：_素、羥基、氰基、硝基及 CVC6烧基、i 基-cvc6燒基、Cl_c6^氧基、__Ci_C6^ 氧基、（VC6烷氧基-C丨-C6烷基及c3-c10環烷基。 在式（I)之基團CKE中，Q1可較佳表示：

氫’或

CpC：3烷基或CrC3烷氧基，其視情況經選自由鹵素、羥 基及。丨-。6烷氧基組成之群的相肖或不同取代基單取代或 多取代，或 c3-c《烧基或4至7員單環雜環基，其各可視情況經選 自由以下組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代： 函素、經基ACVCs燒基、_基心^烧基、Ci_c3烧氧 基Cl-C3烷氧基-C1_C3烷氧基、及鹵基(^-(^烷氧基。 在式⑴之基團CKE中，（^尤其較佳可表示： 氫或cvq烷基。 在式⑴之錢CKE巾，Q2、Q4、Q5及Q6可彼此獨立表示 氫或c^c6烷基。 Q、Q、Q5及Q6較佳可彼此獨立 Q3可表示： 在式（I)之基團CKE中， 表示氫或C丨-C3烷基。 在式（I)之基團CKE中， 氫，或 羥

Ci-C6烷基或Cl_c6烷氧基 其視情況經選自由鹵素 153830.doc •47· 201130489 基及C「C6烷氧基組成之群的相同或不同取代基單取代或 多取代，或 C3_C7環烷基、q-c：7環烷基_Ci_C4烷基或單環雜環基或 雜環基-CrC：4烷基，其各可視情況經選自由以下組成之群 的相同或不同取代基單取代或多取代：齒素、經基及 c】-c6烷基、自基-C丨-c6烷基、Cl_c6烷氧基、Ci_c6烷氧 基-C^C：6烧氧基及i基烷氧基，或 表示苯基，其可視情況經選自由以下組成之群的相同或 不同取代基單取代或多取代：齒素、羥基、氰基、硝基及 CVC6烧基、i 基-CVC6烧基、Cl_c^氧基、 氧基、C丨-C6烷氧基-c丨-C6烷基及C3-C丨〇環烷基。 在式（I)之基團CKE中，Q3可較佳表示： 氫，或

CkC3烷基或CrC3烷氧基，其視情況經選自由鹵素、羥 基及C〗-C6烷氧基組成之群的相同或不同取代基單取代或 多取代。 在式（I)之基團CKE中，Q3尤其較佳可表示： 氫或CVC3烷基。 在式（I)之基團CKE中’ Q1及Q2與其所連接之碳原子一起 可形成飽和或不飽和環T6，其視情況含有至少一個其他雜 原子且具有3至7個環原子，且其環形成原子可經選自由以 下組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代：南素、 羥基、氰基、硝基及(^-(：6烷基、鹵基-(VC6烷基、C，_r 院氧基、鹵基-C「C6烷氧基、CVC6烷氧基-CVC6烷基及 153830.doc -48- 201130489 c3-c1()環烷基。 在式⑴之基團CKE中，Q3及Q4與其所連接之碳原子一起 可形成·· 飽和或不飽和環τ7,其視情況含有至少一個雜原子且具 有3至7個環原子，且其環形成原子可經選自由以下組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代··齒素、經基、氰 基肖基及Cl_C6垸基、齒基-CVC6烧S、（^-(：6烧氧基、

齒基-CrQ燒氧基、Cl_c6燒氧基-Ci_C6烧基及C3•〜環烷 基0 在式（I)之基團CKE中，Q3及Q4與其所連接之碳原子一起 可較佳形成： 雜原子且具有5至7個 以下組成之群的相同 素、羥基及C,-C3烷 鹵基-CVC3烷氧基及 飽和環T7 ’其視情況含有至少一個 環原子，且其環形成原子可經選自由 或不同取代基單取代或多取代：幽 基、齒基-CVC3烷基、（：丨<6烷氧基、 Ci-c3烷氧基_Cl_c3烷基。 在式⑴之基團⑽中’ QW與其所連接之碳原子一起 可尤其較佳地形成： 飽和環T7，其具有6個環原子曰坌塔Λ、κ 尽于且其壤形成原子可經選自 由鹵素及Ci-C6烧基組成之群的相π々丁门& 砰的相冋或不同取代基單取代 或多取代。 用作藥物之通式⑴化合物之較佳群組係由以下通式⑴化 合物組成： 其中 153830.doc •49- 201130489 x 表示_素或 視情況經單鹵素或多鹵素取代之Cl-c3烷基或Cpq 烧氧基，且 W與Y彼此獨立表示氫、氰基或自素，或 視情況經單鹵素或多鹵素取代之Cl_c3烷基或 烧氧基，且 V1、V2及V3彼此獨立表示氫、幽素或氰基，或Cl_c3烷 基、CVC3卤基烷基、CVC3烷氧基、（:!-C3鹵基烷氧 基或C1-C3烧氧基-Ci-C3院基，及/或 V1及V2與其所連接之碳原子—起形成飽和或不飽和環丁1， 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或6個環 原子，且其環形成原子可經選自由鹵素及Ci_C3烷基 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， CKE 表示以下基團之一：

153830.doc -50· 201130489 其中

表示視情況經Q3及Q4取代之亞甲基，且 表示氫或 視情況經單鹵素或多_素取代之c〗_c6烷基或 炫氧基-CrC^烧基，或 . C3-C7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可經選自由 鹵素及CrC3烷基組成之群的相同或不同取代基單取 代或多取代，或 苯基、苯基烷基或單環雜芳基，其各可經選 自由以下組成之群的相同或不同取代基單取代或多 取代：齒素、氰基及4<3烷基、齒基_Ci_C3烷基、 C丨-C3烷氧基及鹵基_c丨_c3烷氧基，且 表示氫或表示Cl-(：6烷基或c丨·&烷氧基_c丨_c6烷 基，或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 • T2 ’其視情況含有1或2個雜原子且具有3至8個環原 子，且其環形成原子可經選自由基團Rl、尺2及尺3組 成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表不_素或經基，或 b) 表示cvc5烷基、cvc5烷氧基、Ci_c3烷氧基Ci C3 烷基、C^C3烷基羰基、Cl_C3烷氧羰基、c〗_c3烷 基胺基羰基、C】-C：3烷硫基、Ci_c3烷基亞磺醯 基、C丨-C3烷基磺醯基、c丨_C3烷基胺基磺醯基、 I53830.doc 51 201130489

CrC3烷氧基-CVC3烷氧基、齒基_Ci_C3烷基或鹵 基-C^-C：3烷氧基，其視情況在烷基部分經羥基取 代，及/或 C)表不苯基、苯基羰基、苯基磺醯基或苯基胺基， 或 d) 表示CVC7環烷基、CpC7環烷基羰基、C3_C7環烷 基磺醯基，或在各情形中表示4至7員單環雜環 基、雜環基羰基或雜環基磺醯基， 其中在C)及d)中提及之基團可視情況在環系統處_ 經選自由以下組成之群的相同或不同取代基單取 代或多取代4素、經基院基、齒基_Ci C3 烷基、CVC3烷氧基、齒基_Ci_c3烷氧基&Ci C3 烧氧基-C1-C3烧基，及/或 e) 基團R1、R2及R3中之兩者與其所連接之環τ2的環 原子一起可形成另一飽和或芳族環下3，其視情況 含有1或2個雜原子且具有5至7個環 選自由基團組成之群的相同或不同取· 代基單取代或多取代， 其中R4、R5與R6彼此獨立表示(VC^基或CiC3 烷氧基，且 D 表示氫或 表示CVC6烷基或C〗-C6烷氧基燒基，成 表示CrC：7環统基或4至7員單環雜環基，或 表示苯基或苯基烷基， 153830.doc -52- 201130489 其中該等提及之基團可視情況經選自由以下組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代：鹵素、經 基、氰基及匕-^烷基、鹵基-CI-C3烷基、Ci-C3院 氧基、鹵基-C丨-C3烷氧基、C丨-C3燒氧基-C丨-C3貌基 及c3-c7環烷基，或 若CKE為基團8， 則A及D另外與其所連接之原子一起形成飽和或不飽和

環T4，其視情況含有一其他雜原子且具有5至7個環 原子，其可橋接且其環形成原子可經選自由基團 R、R8及R9組成之群的相同或不同取代基單取代或 多取代， h烷基或 R與Ry彼此獨立表示鹵素或C,·

Ci-C3炫氧基，且 A及Q與其所連接之原子一起形成不飽和環τ5,其視情 況含有至少一個其他雜原子且具有5至7個環原子Y 且其環形成原子可經選自由以下組成之群的相同或 不同取代基單取代或多取代：函素及^^貌基、函 基基、Cl_C3炫氧基、自…说氧基及 Cl C3燒氧基_c,-c3燒基， 其限制條件為若A與Q1形成之環T5為芳族，則B 2 表示一鍵，且 Q1表示氫，或 表不CA烷基或C”C3烷氧基，其可 由函素、縣及CVW祕組成 ^選自 取代基單取代或多取代，< 的相冋或不同 153830.doc •53· 201130489 表示CrC7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可視情 況經選自由以下組成之群的相同或不同取代基單取 代或多取代.鹵素、羥基及Ci-C3烷基、鹵基_c丨-c3 烷基、C丨-C3烷氡基、C丨-C3烷氧基_c丨_c3烷氧基、 及函基C1-C3院氧基，且 Q、Q、Q與Q彼此獨立表示氫或表示炫基，且 Q3表示氩或 表不CrC3烷基或q-C3烷氧基，其可視情況經選自 由齒素、羥基及(：1-匕烷氧基組成之群的相同或不同修 取代基單取代或多取代，或 Q3及Q4與其所連接之碳原子—起形成飽和環Τ'其視情 況含有至少一個雜原子且具有5至7個環原子，且其 環形成原子可經選自由以下組成之群的相同或不同 取代基單取代或多取代：豳素、羥基&Ci_C3烷基、 鹵基-CVC3烷基、Cl-C6烷氧基、鹵基_Ci_C3烷氧基 及<^-(：3烷氧基-CVC3烷基》 用作藥物之通式⑴化合物之更佳群組係由以下通式⑴化 合物組成， · 其中 X 表示鹵素或表示視情況經單鹵素或多鹵素取代之Ci_c3 烷基或烷氧基，且 w與Y彼此獨立表示氫或齒素，或 表示視情況經單齒素或多鹵素取代之c^c3烷基或 Ci-C3院氧基，且 v】、v2及V3彼此獨立表示氫或南素，或表示c】·^烷基、 153830.doc •54· 201130489 C1-C3鹵基烷基、C〗_C3烷氧基、c丨_C3鹵基烷氧基或 CVC3烧氧基-CVC3燒基，及/或 V1及V2與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環T1， 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或6個環 原子，且其環形成原子可經選自由函素及Ci_C3烷基 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， CKE 表示以下基團之一：

153830.doc 55· 201130489 其中 u 表示視情況經Q3及Q4取代之亞甲基，且 A 表示氫或 表示視情況經單函素或多卣素取代之〇146烷基或 4-(：6烷氧基-C^-Ce烷基，或 表示CyC：7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可經選 自由鹵素及C^-C：3烷基組成之群的相同或不同取代基 單取代或多取代，且 B表不氫或表不Cl-C6烷基或C丨-(：3烷氧基_C丨_C3烷 基，或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 T，其視情況含有1或2個雜原子且具有3至8個環原 子，且其環形成原子可經選自由基團Rl、R2&R3組 成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示齒素或經基，或 b) 表示C「C4烷基、C丨-C4烷氧基、〇^-0：3院氧基·CpCs 烧基、Ci-〇3烧氧基-C!-C3烧氧基、鹵基 基或鹵基-C^-C：3烷氧基’其視情況在烷基部分經 羥基取代，或 c) 表示Cs-C7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可視 情況在環系統中經選自由以下組成之群的相同或 不同取代基單取代或多取代：鹵素、羥基及(^_〇3 烧基、鹵基-Ci-C；3貌基、C〗-C3烧氧基、鹵基·CrCs 153830.doc -56 - 201130489 烷氧基及匚广^烷氧基-Cl-C3烷基，及/或 d)基團R、R及r中之兩者與其所連接之環丁2的環 原子一起可形成另一飽和或芳族環τ3，其視情況 含有1或2個雜原子且具有5至7個環原子，且其可 經選自由基團R4、R5及R6組成之群的相同或不同 取代基單取代或多取代， 其中R、R5與R6彼此獨立表示Ci_C3烷基或Ci_C3 烷氧基，且 D 表示氫或 表示CVC6炫基或Ci-C6烷氧基-C^-Q烷基，或 表示C3-C：7環烷基或4至7員單環雜環基， 其中該等提及之基團可視情況經選自由以下組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代：函素及經 基及C^C：3烷基、鹵基-(：丨-(：3烷基、Ci-C3烷氧基、 鹵基-C丨-C3烷氧基及c丨-C3烷氧基-C丨-C3烷基，或 若CKE為基團8， 則A及D另外與其所連接之原子一起形成飽和或不飽和 環T4 ’其視情況含有一其他雜原子且具有5至7個環 原子’其可橋接且其環形成原子可經選自由基團 R、R及R組成之群的相同或不同取代基單取代咬 多取代， 其中R7、R8與R9彼此獨立表示鹵素或Cl-C：3烧基或 C1 -C3烧氧基，且 A及Q1與其所連接之原子一起形成不飽和環τ5，其視情 153830.doc •57· 201130489 況含有至少一個其他雜原子且具有5至7個環原子， 且其環形成原子可經選自由以下組成之群的相同或 不同取代基單取代或多取代：鹵素及Cl_c3烷基、鹵 基-Ci-C3烷基、Ci-C3烷氧基、鹵基{丨-匕烷氧基及 C 1 - C 3烧氧基-C丨-C 3院基， 其限制條件為若A與Q1形成之環T5為芳族’則3與（^2 表示一鍵，且 Q1表示氫，或 表示Q-C3烷基或Cl_C3烷氧基，其可視情況經選自 由函素、羥基及匕-匚6烷氧基組成之群的相同或不同 取代基單取代或多取代，或 表不CrC7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可視情 況經選自由以下組成之群的相同或不同取代基單取 代或多取代：齒素、羥基及Cl_C3烷基、幽基 烷基、eve：3烷氧基、Cl_C3烷氧基·^-。烷氧基、3 及鹵基Ci-C3燒氧基，且 Q、Q、Q與Q彼此獨立表示氫或表示C丨_c3燒基且 Q3表示氫或表示Cl-C：3烷基或Cl_C3烷氧基，其可視情 況經選自由齒素、經基&Ci_C6烧氧基組成之群的才月目 同或不同取代基單取代或多取代，或 Q及Q與其所連接之碳原子一起形成飽和環T7,其視情 況含有至少一個雜原子且具有5至7個環原子，且^ 環形成原子可經選自由以下組成之群的相同或不同 取代基單取代或多取代：㈣、經基 齒基氧f 基 I53830.doc -58- 201130489 及（^-(：3烷氧基烷基。 用作藥物之通式（I)化合物之尤其較佳群組係由以下通式 ⑴化合物組成： 其中 X 表示鹵素或視情況經單鹵素或多鹵素取代之(^-€3炫 基，且 W與Y彼此獨立表示氫或鹵素’或視情況經單函素或多鹵 素取代之(^-(：3烷基， V1 ' V2與V3彼此獨立表示氫、齒素或匕-^烷基或Cl-C3鹵 基烧基，且

153830.doc CKE 表不以下基團之一：

-59· 201130489 其中 U 表示視情況經Q3及Q4取代之亞曱基， A 表示氣或 表示視情況經單鹵素或多鹵素取代之（^-(：6烷基或 CVC6烷氧基-CVC6烷基，或 表示Cs-Ce環烷基，其可經選自由鹵素及Cl-C3烷基 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代，及 B 表不氛或C〗-C6烧基或C1-C3燒氧基- Ci-C〗烧基，或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和環τ2，其視情 況含有1或2個雜原子且具有3至8個環原子，且其環 形成原子可經選自由基團R1、R2及R3組成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代， 其中R〗、R2及R3彼此獨立地 a) 表示C丨-C3烷基、C丨-C3烷氧基、（：丨-(：3烷氧基-C丨-C3 烷基、c丨-C3烷氧基-c〗_c3烷氧基或鹵基_C〗_C3烷 氧基’其視情況在烷基部分經羥基取代，及/或 b) 基團R、R2及R3中之兩者與其所連接之環τ2的環 原子一起可形成另一飽和或芳族環丁3，其視情況 含有至少一個氧原子且具有5至7個環原子，且其 可經C^-C：3烷基單取代或多取代，及 D表示氫或<^-〇6烷基或eye?環烷基，其中該等提及 之基團可經選自由鹵素、羥基&Ci_c3烷基組成之群 的相同或不同取代基單取代或多取代，或 若CKE為基團8， 153830.doc 201130489 則A及D另外與其所連接之原子—^形成飽和環丁4，其 視情況含有一其他雜原子且具有5至7個環原子，其 可橋接且其環形成原子可經選自由基團r7、R8及Μ 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， ^中R、R與R9彼此獨立表示鹵素或C丨-C3烷基，或 A及Q與其所連接之原子—起形成芳族環了5，其具有6個 %原子且其環形成原子可經函素單取代或多取代， • ι其限制條件為在此情形中，B與Q2表示一鍵，且 Q1表示氫或匕-匕烷基，且 Q Q與Q彼此獨立表示氫或表*Cl_C3烷基，且 Q3表示氫或表示Cl_C3烷基，或 Q及Q與其所連接之碳原子—起形成飽和環τ7，其具有 6個環原子且其環形成原子可經選自由i素及Cl-c6 烷基組成之群的相同或不同取代基單取代或多取 代。 • 在通式⑴化合物之群内，視CKE基團而定，得到以下子 群： 通式（1-1)化合物

通式（1-2)化合物 153830.doc -61- 201130489

通式（1-3)化合物

通式（1-4)化合物

通式（1-5)化合物

通式（1-6)化合物 153830.doc -62· 201130489

通式（1-7)化合物

通式（1-8)化合物

通式（1-10)化合物 153830.doc -63- 201130489

用作藥物之通式（i)化合物的較佳子群係由以下通式（I-1) 化合物組成：

% X

(1-1) 其中 X 表示齒素或 表示視情況經單南去充>kit、 ^ 早國常或多鹵素取代之Cl_c3烷基或 C1-C3院氧基，且 w與Y彼此獨立表示氫或齒素，或 表7Γ視If/兄級單南素或多齒素取代之炫基，且 V1、V2及V3彼此獨立矣+备+点主 ^ 表不虱或鹵素，或表*Cl_c3烷基，、 153830.doc •64· 201130489 C1-C3函基烧基、检Si甘 1 ^坑氧基、cvc3_基烷氧基或 G-C3烧氧基-q-Cs烷基，及/或 V1及V2與其所連接之碳原子一 7 ^ 起形成飽和或不飽和環T1， 其視情況含有至少—個其他雜原子且具有5或6個環 原子，且其環形成原子可經選自由齒素及Ci_(^基 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， A 表示氫或

表示視情況經單齒素或多函素取代之Cl-C6烧基或 Ci-C6烧氧基-C^-Ce烧基，或 表示C3-C7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可經選 自由鹵素及C^-C：3烧基組成之群的相同或不同取代基 單取代或多取代，且 B 表示氫或表示G-C：6烷基或Cl_C3烷氧基_Ci_C3烷 基，或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環τ2, 其視情況含有1或2個雜原子且具有3至8個環原子， 且其環形成原子可經選自由基團Rl、尺2及R3組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示鹵素或經基，或 b) 表示（VC4烷基、（^-(：4烷氧基、烧氧 基-Ci-C3烷基、（VC3烷氧基-Ci-Cs烷氧基、函 基-^- ^烧基或齒基-C^-C3烧氧基，其視情況在 烷基部分經羥基取代，及/或 153830.doc -65- 201130489 C)基團R1、R2及R3中之兩者與其所連接之環T2的 環原子一起可形成另一飽和或芳族環丁3，其視 情況含有1或2個雜原子且具有5至7個環原子， 且其可經選自由基團R4、R5及R6組成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代， 其中R4、R5與R6彼此獨立表示Cl-c3烷基或 C「C3烷氧基，且 D 表示氫或 表示Ci-C6烷基或CVC6烷氧基-C^-Ce烷基，或 表示C3_C：7環烧基或4至7員單環雜環基， 其中該等提及之基團可視情況經選自由以下組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代：鹵素及羥 基及C〗-C3烷基、齒基-Cl_C3烷基、Cl-C3烷氧基、 蟲基-CVC3烷氧基及心-^烷氧基·q-q烷基，或 A及D與其所連接之原子一起形成飽和或不飽和環τ4，其 視情況含有一其他雜原子且具有5至7個環原子，且 其環形成原子可經選自由基團R7、R8&R9組成之群 的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R7、R8與R9彼此獨立表示鹵素或Cl-C3烷基或 G-C3烷氧基。 在式（1-1)中’ X可表示： i素或視情況經單鹵素或多鹵素取代之Cl_c3烷基或 C1-C3烧氧基β 在式（1-1)中，X較佳可表示： 153830.doc 201130489 一氟甲氧基或三氟甲 氯、溴或甲基、乙基、三氟甲基 氧基。 在式（Ι·1)中，X尤其較佳可表示： 氯或罗基。 在式（1-1)中，|與¥可彼此獨立表示： 氫或鹵素或視情況經單齒素或多鹵素取代之烷 在式（1-1)中，冒與丫較佳可彼此獨立表示： 氫、氟、氯或甲基、乙基或三氟甲基。 在式（M)中，冒與丫更佳可彼此獨立表示： 氫或甲基》 在式（1-1)中，X、W&Y可彼此獨立表示： X表示氯或表示甲基，W表示氫或表示甲基且Y表示氫、 氟或氣或表示甲基，或 X與w表示甲基且γ表示氫，或 X與Y表示甲基且w表示氫，或 X表不甲基，W表示氫且γ表示氯或氟。 在式（1-1)中，x、W&Y較佳可彼此獨立表示： X表示甲基且w與Y表示氫，或 X與W表示甲基且γ表示氫，或 X與γ表示甲基且w表示氫。 在式（1-1)中，V〗、V2及V3可彼此獨立表示： 氫或_素或 C「c3烷基、Ci_c3_基烷基、c丨_c3烷氧基、c丨鹵基 烧氧基或C「C3烷氧基-CVC3烷基，及/或 153830.doc •67- 201130489 V及V與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環T1， 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或6個環 原子’且其環形成原子可經選自由鹵素及Ci_C3烷基 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代。 在式（M)中，Vi、Vjv3較佳可彼此獨立表示： 氫或氟、氣、溴或 曱基、乙基、三氟曱基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基或(：丨-(：3烷氧基-CI-C3烷基及/或 v及v與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環τ1， 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或6個環 原子，且其環形成原子可經選自由以下組成之蛘的 相同或不同取代基單取代或多取代：氟、氯及甲基 或乙基。 在式（M)中，Vi、V2及V3較佳可彼此獨立表示： 氫、氣或氟或甲基或三氟甲基。 在式（1-1)中，V1、V2及V3更佳可表示： V1表示氫、氣或氟或表示甲基或三氟甲基，且 v與V彼此獨立表示氫、氣或氟。 在】式（1-1)中’ V1、V2AV3尤其較佳可表示： 表示氣、氟或甲基 且 V2與V3彼此獨立表示氫、氣或氟。 在式（1-1)中，V1極佳可表示氣或氟尤其氣。 在式（M)中，A可表示： 153830.doc 201130489 氫，或 視隋况經單鹵素或多鹵素取代之C丨-c6烷基或c丨-c6烷氣 基-Ci-C6燒基，或 C3-C7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可經選自由南 素及C〗-C3烷基組成之群的相同或不同取代基單取代或 取代。 在式（M)中’ A較佳可表示： 氫或 視情況經_素取代之^-(：4烷基或Cl-C3烷氧基_Cl_C3烷 基，或

CrC6環烷基，其可經選自由鹵素及Ci_C3烷基組成之群 的相同或不同取代基單取代或多取代。 在式（1-1)中，A更佳可表示： 氩’或 視情況經鹵素取代之Cl_C4烷基或Ci_C3烷氧基_Ci_c3烷 基，或〇3-(：6環烷基。 在式（M)中，A尤其較佳可表示： 氮或C^C：4烷基、曱氧基_C〗_C2烷基或c3_C6環烷基，尤 其甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、第二丁基、甲 氧基甲基、甲氧基乙基、環丙基、環戊基或環己基。 在式（M)中，B可表示： 氫或CrQ烷基或CVC3烷氧基-CrCs烷基。 在式（M)中，B較佳可表示： 氫或C〗-C3烷基，尤其曱基、乙基或正丙基。 在式（1-1)中，B更佳可表示： 153830.doc -69- 201130489 氫或曱基。 在式（1-1)中’ A及B可與其所連接之碳原子一起形成： 飽和或不飽和環T2 ’其視情況含有1或2個雜原子且具有 3至8個環原子，且其環形成原子可經選自由基團Ri、R2及 R3組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示函素或經基，或 b) 表不CVC4烷基、C丨-(：4烷氧基、c丨-C3烷氧基-C丨-C3烷 基、eve：3烷氧基-c丨-C3烷氧基、鹵基_c丨_C3烷基或鹵 基Ci-C：3烧氧基，其視情況在烧基部分經經基取代，及/或 c) 基團R1、R2及R3中之兩者與其所連接之環T2的環原子一 起可形成另一飽和或芳族環Τ3，其視情況含有丨或2個雜 原$子且具有5至7個環原子，且可經選自由基團R4、R5及 R組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R、R與R彼此獨立表示C广C3烷基或C丨烷氧 基。 在式（1-1)中，A&B與其所連接之碳原子一起較佳可形 成： 飽和環T2，其視情況含有1或2個雜原子且具有3至8個環 原子’且其環形成原子可經選自由基團RjR2組成之群的 相同或不同取代基單取代或二取代，彡中此獨立 地 )表不C丨-c4烷基、Ci_ca氧基、烷氧基烷 土 Cl-C3烷氧基_C!-C3烷氧基或鹵基_Cl_c3烷氧基， 153830.doc 201130489 其視情況在烧基部分經經基取代，及/或 bi)基團R1及R3與其所連接之環丁2的環原子一起可形成另 一飽和環了3,其視情況含有1或2個氧原子且具有5至7 個環原子，且可經Cl_C3烷基單取代或二取代，或 b2)基團R2與其所連接之環τ2的相鄰環原子—起可形 成另—芳族環Τ3，其具有6個環原子且可經Ci_C3烷基 單取代或二取代。 在式（1-1)中，八及8與其所連接之碳原子一起同樣較佳 可形成： 飽和環T2,其視情況含有1或2個雜原子且具有3至8個環 原子，且其環形成原子可經選自由基團R1及R2組成之群的 相同或不同取代基單取代或二取代，其中作*此獨立 地 a) 表示羥基或 b) 表示CVC4烷基、Ci_C4烷氧基、Ci_C3烷氧基_Ci_c3烷 基、Cl-C3烷氧基-C〗-C3烷氧基、鹵基-CVC3烷基或鹵 基-C「C3烧氧基’其視情況在烷基部分經羥基取代。 在式（1-1)中，A及B與其所連接之碳原子一起可更佳地 形成： 飽和環T2，其視情況含有1個雜原子且具有3至8個環原 子，且其環形成原子可經選自由基團R1&R2組成之群的相 同或不同取代基單取代或二取代，其中R丨與r2彼此獨立地 a)表示C丨-Ο烷基、Ci_C4烷氧基、Ci_C3烷氧基_Ci_C3烷 基、C「C3烧氧基烷氧基或鹵基-CVC3烷氧基， 153830.doc •71· 201130489 及/或 基團R&R與其所連接之環丁2的環原子一起可形成另 飽寿環T，其視情況含有個氧原子且具有5至7 個環原子’且可經Cl.C3烧基單取代或二取代，或 b2)基團尺及汉與其所連接之環丁2的相鄰環原子一起可形 成另一芳族環T3,其具有6個環原子。 在式（U中，A及B與其所連接之碳原子一起 佳地形成： 保更 飽和環T2，其視情況含有1個雜原子且具有3至8個環原 子’且其環形成原子可經選自由基團R1及R2組成之群的相 同^同取代基單取代或二取代，其中^r2彼此獨立地 a) 表示經基或 b) 表示C丨-C3烧某、r r # G-C3烷氧基、Ci_C2烷氧基· 氧基物氧基、…_C3院基或齒 基-c】-c3燒氧基，其視情況在烧基部分經經基取代。 传地:力）中A&B與其所連接之碳原子—起可同樣更 佳地形成： 飽和其視情況含有“固氧原子且具有3至8個環原 子，且其環形成原子可經選自由基團rUr2組成之群的相 同或不同取代基單取代或二取代，其中r、r2彼此獨立地 a)表示C〗-C3燒基、c丨^烧氧基、甲氧基-CVC3挽基、 c】-c2炫氧基乙氧基或2,2,2•三氟乙氧基，及/或 b】）基圓mV與其所連接之環丁2的環原子_起可形成另 -飽和環T3 ’其視情況含有“戈2個氧原子且具有5或6 153830.doc -72- 201130489 個環原子，且可經甲基單取代或二取代，或 b2)基團R丨及R2與其所連接之環〜相鄰環原子一起可形 成另一芳族環T3,其具有6個環原子。 在式（ι-υ中，八及丑與其所連接之碳原子一起可尤其較 佳地形成： 飽和環Τ2,其視情況含有1個氧原子且具有5至6個環原 子，且其環形成原子可經選自由基團r^r2組成之群的相 籲Θ或不同取代基單取代或二取代，其中r>r2彼此獨立地 a) 表示CVC戌基、Cl_C4烧氧基、甲氧基_Ci_c3烧基或 2,2,2-二氟乙氧基，及/或 b) 基團R1及R2與其所連接之環τ2的環原子一起可形成另一 飽和環T3,其視情況含有⑷個氧原子且具有…個環 原子’且可經曱基單取代或二取代。 在式（1-1)中，A及B與其所連接之碳原子一起可同樣尤 其較佳地形成： • 飽和環τ2,其視情況含有1個氧原子且具有5至6個環原 子，且其環形成原子可經選自由基團r1&r2組成之群的相 同或不同取代基單取代或二取代’其中r>r2彼此獨立地 a) 表示羥基或 b) 表示CVC3烷基、羥基曱基、Cl_C2烷氧基、曱氧基Ci_C2 院基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2_三氟乙氧基。 在式（1-1)中’ A及B與其所連接之碳原子一起可極佳地 形成： 飽和環T2，其視情況含有1個氧原子且具有6個環原子， 153830.doc -73- 201130489 且其環形成原子可經選自由基團R1及R2組成 之群的相同或 不同取代基單取代或二取代， 其中R1與R2彼此獨立表示Ci_C3貌基、q•以氧基曱 氧基_Cl_C2院基、2,2,2.三氟乙氧基。 在式（1)中A及B與其所連接之碳原子一起可極佳地 形成環己烧環或四氫派喊環。 右A及B與其所連接之碳原子一起形成環己烧環，則a與 斤形成之環T的可選取代基Rl、汉2及尺3較佳彼此獨立表 示經基或表示Cl-C3炫基、氧基或甲氧基心^烧 基，其在烧基部分經經基取代，或表示五氣乙基、三說甲 基或2,2,2-三氟乙氧基。 右A及B與其所連接之碳原子一起形成環己烷環，則a與 B所形成之環T2的可絲代mR2更佳彼此獨立表示經 基或表示cvC3院基、經基甲基、Ci_C2烧氧基、甲氧 基j1_C2烧基，三氟甲基、五氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基。 右A及B與其所連接之碳原子一起形成環己烷環，則單 個取代基尤其較佳，其中Rl表示Ci_C3烷基、Ci_c2烷氧 基、甲氧基-c丨-a烷基、三氟甲基或2,2,2_三氟乙氧基。 在式（1-1)中，D可表示： 氫或c丨-C6烷基或C丨-C：6烷氧基_c丨-c6烷基，或 CrC7環院基或4至7員單環雜環基， 其中該等提及之基團可視情況經選自由以下組成之群的 相同或不同取代基單取代或多取代：齒素及/或羥基及 CrC3院基、齒基-^心院基、C〗_C3烧氧基、齒基必义貌 153830.doc •74- 201130489 氧基或Ci-C3烷氧基-CVC3烷基。 在式（Μ)中，D較佳可表示： 氫或Ci-C6烷基或C3-C7環烷基。 在式（1-1)中，D更佳可表示： 氫或Ci-c：4烧基或cvc：6環烧基，詳言之，甲基、乙基、 正丙基、異丙基、環丙基、環戊基或環己基。 在式（M)中，D尤其較佳可表示： 氫。

在弋（I 1)中，A及D與其所連接之原子一起可形成： 飽和或不飽和環了4,其視情況含有-其他雜原子且具有 5至7個環原子且其環形成原子可經選自由基團r7、及y 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 、R4r9彼此獨立表示鹵素或Cl。烷基或c

在式（I·1)中 成： A及D與其所連接之原子一 起.較佳可形 飽和環T4 , 原子。 其視情況含有一其他雜原子且具有5至7個環 在式（1-1)令 成： 飽和環丁4， 至7個環原子。 ，A及D與其所連接之原子一起更佳可形 其視情況含有硫作為一其他雜原子且具有5 在式（I-J)中 地形成： 餘和環T4 , ’ A及D與其所連接之原子可尤其較佳 其視情況含有硫作為一其他雜原子且具有6 153830.doc •75· 201130489 個環原子。 用作藥物之通式（1-1)化合物的較佳子群係由以下通式 (M)化合物組成： 其中 X 表示氣或表示曱基，且 w與Y彼此獨立表示氫或表示甲基， V 'V及V3彼此獨立表示氫、氣或氟或表示甲基或三氟甲 基，且 A表示氫或表示視情況經鹵素取代之cvc4烷基或cvg鲁 院氧基-Ci-C^烧基，或 表不C3-C6環烷基，其可經選自由鹵素及Ci Cs烷基組 成之群的相同或不同取代基單取代或多取代，及 B 表示氫或表示c〗-c3烷基，或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和環丁2，其視情況 含有1或2個雜原子且具有3至8個環原子，且其環形成 原子可經選自由基團RjR2組成之群的相同或不同取 代基單取代或二取代，其中…與尺2彼此獨立地 a)表tfC丨-C4院基、Cl_C4院氧基、c丨·C3烧氧基_C】_C3 烷基Cl-C3烷氧基-CVC3烷氧基或齒基烷 氧基，其視情況在烷基部分經羥基取代，及/或 Μ基團R1及R2與其所連接之環丁2的環原子一起可形 成另一飽和環T3，其視情況含有1或2個氧原子且 具有5至7個環原子，且可經Ci_C3烷基單取代或二 取代，或 153830.doc -76· 201130489 bj基團R1及R2與其所連接之環了2的相鄰環原子一起 可形成另一芳族環T3，其具有6個環原子且可經 C〗-C3烷基單取代或二取代，且 D表示氫或表示C^-C：6烷基或C3_Cyf烷基。 用作藥物之通式（1-1)化合物的更佳子群係由以下通式 (1-1)化合物組成： 其中 • X 表示氣或表示甲基，且 W與Y彼此獨立表示氫或表示甲基， V、V及v彼此獨立表示氫、氣或氟或表示甲基或三氟甲 基，且 A表示氫或表示視情況經鹵素取代之Cl_C4烷基或Ci_C3 院氧基-C1-C3烧基，或 表示c3-c6環烷基，且 B 表示氫或表示Ci-Cs烷基，或 • A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和環π ,其視情況 含有丨個雜原子且具有3至8個環原子，且其環形成原 子可經選自由基團R1及R2組成之群的相同或不同取代 基單取代或二取代，其中R1與R2彼此獨立地 a)表不Ci_C4烷基、Ci_C4烷氧基、CVC3烷氧基_Cl_C3 烷基、c丨-C3烷氧基-C1-C3烷氧基或自基_c丨_C3烷 氧基，及/或 h)基團與其所連接之環τ2的環原子—起可形 成另一飽和環τ3，其視情況含有1或2個氧原子且 153830.doc •77- 201130489 具有5至7個環原子，且可經Ci_C3烷基單取代戋> 取代，或 / b2)基團R1及R2與其所連接之環了2的相鄰環原子一起 可形成另一芳族環T3，其具有6個環原子且 D表示氫或表示Ci-C6烷基或c3-C7環烷基。 用作藥物之通式（M)化合物的同樣更佳子群係由以下通 式（1-1)化合物組成： 其中 X 表示氯或表示甲基，且 W與Y彼此獨立表示氫或表示甲基， V1表示氫、氣或氟或表示甲基或三氟曱基，且 V2與V3彼此獨立表示氫、氣或氟， A表示氫或表示CVC4烷基、曱氧*_Ci_C2烷基或C3_C6 環烷基， B 表示氫或表示曱基，或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和環护，其視情況 含有1個氧原子且具有3至8個環原子，且其環形成原 子可經選自由基團R1及R2組成之群的相同或不同取代 基單取代或二取代，其中R1與R2彼此獨立地 a)表示Α-(：3烷基、c丨-C4烷氧基、甲氧基烷 基、C^C：2烷氧基乙氧基或2,2,2_三氟乙氧基，及/ 或 bi)基團R1及R2與其所連接之環τ2的環原子一起可形 成另一飽和環T3 ’其視情況含有1或2個氧原子且 153830.doc .78· 201130489 具有5或6個環原子，且可經甲基單取代或二取 代，或 h)基HR1及R2與其所連接之環了2的相鄰環原子〆起 可形成另一芳族環T3,其具有6個環原子且 D表示氫或表示CrC4烷基或(：3_〇6環烷基。 用作藥物之通式（1-1)化合物的尤其較佳子群係由以下通 式（1-1)化合物組成： 其中 X 表示氣或表示甲基，且 W與Y彼此獨立表示氫或表示曱基， V1表示氣、氟或甲基，且 V2與V3彼此獨立表示氫、氯或氟， A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和環T2，其視情況 含有1個氧原子且具有5至6個環原子，且其環形成原 子可經選自由基團R1及R2組成之群的相同或不同取代 基單取代或二取代， 其中R1及R2彼此獨立地 a) 表示C丨-C3烷基、C丨-(：4烷氧基、曱氧基_Ci_C2烷基 或2,2,2-三氟乙氧基，及/或 b) 基團R1及R2與其所連接之環丁2的環原子一起可形成 另一飽和環T3，其視情況含有1或2個氧原子且具有 5或6個環原子’且可經曱基單取代或二取代，且 D 表示氫。 用作藥物之通式（1-1)化合物的同樣尤其較佳子群係由以 153830.doc -79- 201130489 下通式（I-1)化合物組成： 其中 X 表示氣或表示甲基，且 w與γ彼此獨立表示氫或表示曱基， V1表示氣、氟或曱基，且 V2與V3彼此獨立表示氫、氣或氟， A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和環T2，其視情況 含有1個氧原子且具有6個環原子，且其環形成原子可 經選自由基團Rl及r2組成之群的相同或不同取代基單 取代或二取代’其中R1與R2彼此獨立地 表示羥基或表示c丨-C3烷基、羥基曱基、Ci_C2烷氧 基、f氧基C丨-C2烧基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2_ 二氟乙氧基，且 D 表示氫。 用作藥物之通式⑴化合物的較佳子群亦由以 化合物組成·· ）

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X表示Μ或表示視情況經單W或多㈣取代之 153830.doc 201130489 烷基或Ci-Cs烷氧基，且 W與Y彼此獨立表示氫或函素，或 表示視情況經單鹵素或多鹵素取代之01-(:3烷基，且 V1、V2及V3彼此獨立表示氫或鹵素，或表示(：1_(：3烷基、 CrC3鹵基烷基、Ci-C：3烷氧基、鹵基烷氧基或 C1-C3院氧基-Ci_C3院基，及/或 V1及V2與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環τ1， 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或6個環原 子，且其環形成原子可經選自由鹵素及Ci_C3烷基組成 之群的相同或不同取代基單取代或多取代， A 表示氫或 表示視情況經單鹵素或多鹵素取代2Cl_c6烷基或 CVC6烷氧基-cvc6烷基，或 表示C3-C7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可經選自 由鹵素及心-匚3烷基組成之群的相同或不同取代基單取 代或多取代，且 B表不氫或表不Cl-C6烷基或CVC3烷氧基-C丨-c3烷基， 或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環丁2， 其視情況含有1或2個雜原子且具有3至8個環原子’且 其環形成原子可經選自由基團Rl、R2及R3組成之群的 相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a)表示ii素或羥基，或 153830.doc •81· 201130489 b) 表示C〗-C4烧基、C「C4院氧基' (^·<33统氧基-(:丨-匸〗 炫基、Ci-C3烧氧基-C1-C3院氧基、鹵烧基 或鹵基-Ci-C3烷氧基，其視情況在烷基部分經經基 取代，及/或 c) 基團R1、R2及R3中之兩者與其所連接之環τ2的環原 子一起可形成另一飽和或芳族環T3，其視情況含有 1或2個雜原子且具有5至7個環原子，且可經選自由 R4、R5及R6組成之群的相同或不同取代基單取代戈 多取代， 鲁 其中R4、R5與R6彼此獨立表示C丨-C3烷基或c丨_C3烷 氧基。 在式（1-2)中，X可表示： 鹵素或視情況經單鹵素或多鹵素取代之燒基或 CJ-C3烷氧基。 在式（1-2)中，X較佳可表示： 氣、溴或甲基、乙基、三氟曱基、二氟曱氧基或三氟曱 氧基。 鲁 在式（1-2)中，X較佳可表示： 氯或曱基。 在式（1-2)中，W與Y可彼此獨立表示： 氫或鹵素或視情況經單鹵素或多鹵素取代之燒 基。 在式（1-2)中，W與Y較佳可彼此獨立表示： 氳、氟、氣或曱基、乙基或三氟甲基。 153830.doc -82- 201130489 在式（1-2)中’ W與Y更佳可彼此獨立表示： 氫或甲基。 在式（1-2)中，X、w及Υ可彼此獨立表示： X表示氣或甲基，w表示氫或曱基且γ表示氫、氟、氣或 甲基，或 X與W表示曱基且γ表示氫，或 X與Υ表示曱基且W表示氫，或 X表示甲基，W表示氫且γ表示氣或氟。 在式（1-2)中，X、W&Y較佳可彼此獨立表示： X表示甲基且w與γ表示氫，或 X與W表示曱基且γ表示氫，或 X與Y表示甲基且W表示氫。 在式（1-2)中’ V1、V2及V3可彼此獨立表示： 氫或鹵素或（VC3烷基、Cl_c3鹵基烷基、（^(^烷氧基、 C1-C3鹵基烷氧基或Cl_C3烷氧基_Ci_C3烷基，及/或 V1及V2與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環T1， 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或6個環原 子’且其環形成原子可經選自由鹵素及基組成 之群的相同或不同取代基單取代或多取代。 在式（1-2)中，V1、V2及V3較佳可彼此獨立表示： 氫或氟、氯、溴或 甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧 基、二氟甲氧基或C丨-C3烷氧基-C1·。烷基及/或 V及V2與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環τ1， 153830.doc -83 - 201130489 其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或6個環原 子，且其環形成原子可經選自由以下組成之群的相同 或不同取代基單取代或多取代：氟、氯及/或甲 基。 — 在式（1-2)中，V2及V3較佳可彼此獨立表示： 氫、氯或氟或曱基或三氟甲基。 在式（1-2)中’ V1、V2及V3更佳可表示： V1表示氫、氣或氟或甲基或三氟甲基，且 V2與V3彼此獨立表示氫、氣或氟。 在式（1-2)中，V1、V2及V3尤其較佳可表示： V1氣、氟或甲基 且 V2與V3彼此獨立表示氫、氯或氟。 在式（1-2)中，V1極佳可表示氣或氟，尤其氣。 在式（1-2)中，A較佳可表示： 氫或 視情況經幽素取代之Cl_(：4烷基或Ci_C3烷氧基_Ci C3烷 基，或

CrC6環烷基，其可經選自由齒素及Ci_C3烷基組成之群 的相同或不同取代基單取代或多取代。 在式（1-2)中，A更佳可表示： 氫’或

視情況經函素取代之Cl-C4烷基或Ci_C3烷氧基烷 基，或C3-C6環烷基。 3 A 在式（1-2)中’ A尤其較佳可表示： 153830.doc • 84· 201130489 氫，或

Cj-C4烷基、曱氧基_Cl_C2烷基或C3_C6環烷基，尤其曱 基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、第二丁基、甲氧基 甲基、甲氧基乙基、環丙基、環戊基或環己基。 在式（1-2)中，B可表示： 氫或CVC6烷基或CVC3烷氧基-CVC3烷基。 在式（1-2)中，B較佳可表示： 氫或Ci-C3烷基，尤其甲基、乙基或 正丙基。 在式（1-2)中，B較佳可表示·· 風或C丨-C3烧基。 在式（1-2)中，B更佳可表示： 氫或曱基β 在式（1-2)中，Α及Β可與其所連接之碳原子一起形成： 飽和或不飽和環T2,其視情況含有丨或2個雜原子且具有 3至8個環原子，且其環形成原子可經選自由基團r1、R2及 R3組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示函素或羥基，或 b) 表示CVC4烷基、（^(^烷氧基、烷氧基^厂^烷 基、eve：3烷氧基_Cl_C3烷氧基、齒基_Ci_C3烷基或鹵 基-C!-C3烷氧基，其視情況在烷基部分經羥基取代，及/或 C)基團R、r&r中之兩者與其所連接之環了2的環原子一 起可形成另-飽和或芳族環T3，其視情況含有⑻個雜 原子且具有5至7個環原子，且可經選自由基團R4、尺5及 153830.doc -85- 201130489 R6組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 八中R、R與R6彼此獨立表示Ci_C3烷基或Cl·。烷氧 基。 弋（12)中，a及B與其所連接之碳原子一起較佳可形 成： 飽和環T，其視情況含有1個氧原子且具有3至8個環原 子，且其環形成原子可經選自由基團R1及R2組成之群的相 同或不同取代基單取代或二取代，其中…與尺2彼此獨立地 a)表示CVC3烷基、Cl_C3烷氧基、Ci_C3烷氧基c广^烷 基、CVC3烷氧基_C】_C3烷氧基或齒基_Ci_C3烷氧基， 其視情況在烧基部分經經基取代，及/或 b!)基團R1及R2與其所連接之環π的環原子一起可形成另 飽和環T3，其視情況含有丨或2個氧原子且具有5至7 個環原子，且可經(：1-(：3烷基單取代或二取代，或 h)基團R1及R2與其所連接之環τ2的相鄰環原子一起可形 成另一芳族環T3，其具有6個環原子且可經。^〗烷基 單取代或二取代。 在式（1-2)中，八及8與其所連接之碳原子一起可同樣較 佳地形成： 飽和環τ2，其視情況含有丨或2個雜原子且具有3至8個環 原子，且其環形成原子可經選自由基團…及尺2組成之群的 相同或不同取代基單取代或二取代，纟中以以彼此獨立 地 a)表示羥基或 153830.doc • 86 - 201130489 b)表示Ci-C4烷基、Cl_c4烷氧基·、Ci_C3烷氧基-C1_C3烷 基CiCs烧氧基院氧基_、自基_Ci_c3院基或齒 基-Ci-C3烷氧基，其視情況在烷基部分經羥基取代。 在式（1-2)中，八及3與其所連接之碳原子一起更佳可形 成： 飽和環T2，其視情況含有！個氧或硫原子且具有5至7個 環原子，且其環形成原子可經選自由基團成之群 Φ 的相同或不同取代基單取代或二取代， 其申R1與R2彼此獨立地 a) 表示C丨-C3烷基、C丨_C3烷氧基、μ烷氧基_c丨a烷基 或鹵基-C^-C：3烧氧基，及/或 b) 基團R1及R2與其所連接之環作環原子―起可形成另一 飽和環T3，其視情況含有1或2個氧原子且具有5或6個環 原子。 在式（1-2)中，A及B與其所連接之碳原子一起可同樣更 φ 佳地形成： 飽和環T2，其視情況含有丨個雜原子且具有3至8個環原 子，且其環形成原子可經選自由基團Rl&R2組成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代，其中R2彼此獨立地 a) 表示羥基或 b) 表示CVC3烷基、Cl_C3烷氧基、Ci_C2烷氧基_c广。烷 基、cvc3烷氧基_Cl_C3烷氧基、鹵基_C】_C3烷基或鹵 基-C】-C3烷氧基’其視情況在烷基部分經羥基取代。 在式（1-2)中，A及B與其所連接之碳原子一起可尤其較 153830.doc -87· 201130489 佳地形成： 環其視凊况含有1個氧原子且具有5至6個環原 子’且其環形成原子可經選自由基團及R2組成之群的相 同或不同取代基單取代或二取代，其中r>r2彼此獨立地 a) 表不Cl_C3貌基、Cl_C4燒氧基、甲氧基Cl。烧基、 2,2,2-三氟乙氧基及/或 b) 基團R,AR2與其所連接之環了2的環原子-起可形成另一 徵和環T3 ’其視情況含有1或2個氧原子且具有5或6個環 原子，且可經甲基單取代或二取代。 在式（Ι-I)中，八及8與其所連接之碳原子一起可同樣尤其 較佳地形成： ' 飽和環T2,其視情況含有】個氧原子且具有5至6個環原 子，且其環形成原子可經選自由基團RjR2組成之群的相 同或不同取代基單取代或二取代，其中r^r2彼此獨立地 a) 表示經基或 b) 表示CrC3烷基、羥基曱基、Ci_C2烷氧基、甲氧基 烧基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2_三敗乙氧基。 在式（1-2)中，A&B與其所連接之碳原子一起可極佳地 形成： 飽和環T2，其視情況含有1個氧原子且具有6個環原子， 且其環形成原子可經選自由基團…及尺2組成之群的相同或 不同取代基單取代或二取代，其中尺1與尺2彼此獨立地 表示ca烷基、Cl_C4烷氧&、曱氧基{ι-。烷基或 2,2,2-三氟乙氧基。 153830.doc •88- 201130489 ，在式（1-2)中，八及8與其所連接之碳原子一起可極佳地 形成環己烷環或四氫哌喃環。 右A及B與其所連接之碳原子一起形成環己烷環，則a與 B所形成之環T2的可選取代基Rl、尺2及尺3較佳彼此獨立表 示羥基或表示Cl_c：3烷基、Ci_C2烷氧基或甲氧基π】％烷 基，其在烧基部分經經基取代，或表示五氣乙基、三氣甲 基或2,2,2-三氟乙氧基。 右A及B與其所連接之碳原子一起形成環己烷環，則a與 B所形成之環T2的可選取代mR2更佳彼此獨立表示經 基或表示c丨夂烷基、羥基曱纟、(VC2烷氧基、f氧 基cvc^基’三氣甲基、五氣乙基或2,2,2_三氟乙氧基。 右A及B與其所連接之碳原子一起形成環己烷環，則單 個取代基尤其較佳，其中Rl表示q-c：3烷基、Cl_C2烷氧 基、甲氧基-c】-c2烧基、三氟曱基或2,2,2_三氟乙氧基。 用作藥物之通式（1-2)化合物的較佳子群係由以下通式 (1-2)化合物組成： 其中 X 表示氯或表示甲基，且 W與Y彼此獨立表示氫或表示甲基， V1、V2及V3彼此獨立表示氫、氯或氟或表示甲基或三氣甲 基，且 A 表示氫或表示視情況經齒素取代之 CVC3烷基或CVC3烷氧基-Cl_C3烷基，或 表示CpC6環烷基，其可經選自由齒素&Ci_C3烷基組 153830.doc -89- 201130489 &之群的相同或不同取代基單取代或多取代，及 B表示氫或表示C^C：3烷基，或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和環τ2，其視情況 含有1個氧原子且具有3至8個環原子，且其環形成原 子可 >.里選自由基團Rl及R2組成之群的相同或不同取代 基單取代或二取代，其中R1與R2彼此獨立地 a)表不CrC3烷基、Cl_C3烷氧基、c丨·C3烷氧基«3 烷基、c丨-C3烷氧基_c丨-c：3烷氧基或鹵基_c丨·^烷 氧基，其視情況在烷基部分經羥基取代，及/或 bi)基團R1及R2與其所連接之環72的環原子—起可形 成另一飽和環T3，其視情況含有丨或2個氧原子且 具有5至7個環原子，且可經Ci_C3烷基單取代或二 取代，或 匕）基團R1及R2與其所連接之環T2的相鄰環原子一起 可形成另一芳族環T3，其具有6個環原子且可經 Cj-C：3烷基單取代或二取代。 用作藥物之通式（Ι·2)化合物的更佳子群係由以下通式 (1-2)化合物組成： 其中 X 表示氣或表示曱基，且 W與Υ彼此獨立表示氫或表示甲基， V1表示氫、氯或氟，且 V2與V3彼此獨立表示氫、氣或氟， Α 表示氫或表示C1-C3烷基或Cs-C：6環烷基，且 153830.doc •90· 201130489 B 表示氫或表示甲基，或 其視情況 且其環形 同或不同 A及B與其所連接之碳原子—起形成飽和環π， 含有1個氧或硫原子且具有5至7個環原子， 成原子可經選自由基團R1及R2組成之群的相 取代基單取代或二取代， 其中R1與R2彼此獨立地

a) 表示CVM基、氧基、Ci该氧基〔A 烧基或卤基-Ci-C3烷氧基，及/或 b) 基團R1及R2與其所連接之奸的環原子—起可形成 另一飽和環τ3,其視情況含有1或2個氧原子且具有 5或6個環原子。 實驗部分所述之式⑴化合物之第一群係由因為特定揭示 内容而屬於先前技術之化合物形成。若已知，則在本案中 對此等化合物註明揭示其之公開案中的實例編號或表格。 實驗部分所述之式⑴化合物之第二群係由先前技術之_ 般揭不内容所涵蓋的化合物組成。此等化合物註明「根 據…之化合物」。 實驗部分描述之式⑴化合物之第三群係由既不是先前技 術的一部分（由於特定揭示内容）、亦不由先前技術之一般 揭示内容所涵蓋的化合物組成。 本案提供實驗部分中所述之式（M)化合物 之第二群及第 三群的化合物： -(5s’8s)-3-(4’-氣-3，-敗·4_甲基聯苯_3•基）_4•經基_8·(三氟 甲基）-1 -氮雜螺[4.5]癸-3-稀_2-酮 -(5S，8s)-3-(4i-氣-5-氟-4-曱基聯苯_3•基）·4•經基·8_(三氟 153830.doc •91· 201130489 曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4,4’-二氣-3·-氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟曱 基）-1-氮雜螺[4_5]癸-3-烯-2-酮 -(55,83)-3-(4|-氣-3|-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-經基-8_ (三氟曱基）-1-氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮 -3-(4·-氣-3'，6 -二氣-4-曱基聯苯-3 -基）-4 -經基-8-(三說曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4·-氣-2,4-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-4-羥基-8-(三氟曱基）-3-(3’，4、5-三氟-4-曱基聯苯-3-基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -3-(4^-氣-4,6-二甲基聯苯-3-基）-4-經基-8-(二氣曱基）-1_ 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4’_氣-4,6-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s,8s)-3-(4-氣二氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -3-(4·-氯-6-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(58,88)-3-(3、4'-二氣-2,4-二甲基聯苯-3-基）-4-經基-8-(二 氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(58,88)-3-(4|-氯-3、5-二敗-4-甲基聯苯-3-基）-4-經基-8-(三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4'_ 氣-3'，5 -二敗-4-甲基聯苯-3 -基）-4 -經基-8 -甲 153830.doc •92· 201130489 氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4’_氣-5-氣-4-甲基聯苯-3 -基）-4 -經基-8-甲氧 基-1-氮雜螺[4·5]癸-3·烯-2-酮 -(5s，8s)-4-羥基-8-曱氧基-3·(3’，4’，5-三氟-4-甲基聯苯-3-基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4、6 -二氯-甲基聯苯-3 -基）-4 -經基-8 -甲 氧基-1-氣雜螺[4.5]癸-3-稀-2 -嗣 - (5s，8s)-3-(4’，6 -二氯-4 -曱基聯苯-3 -基）-4•經基-8_ 曱氧基· 1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4’_氣-4-甲基聯苯-3-基）-4 -經基- 8- (輕基甲基）_ 1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4’_氯-4-甲基聯苯-3_基）-4·經基·8-(三氣曱基）_ 1-氣雜螺[4.5]癸-3 -稀-2 -嗣 -(5s，8s)-3-(4,4’-二氯聯苯-3-基）-4·羥基-8-曱氧基-1-氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 - (5s，8s)-3-(4’ -氯- 2,4-二甲基聯苯-3-基）-4-經基-8-甲氧基 _ 1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 --氯-4-曱基聯苯-3-基）-4,8 -二經基-8-(二氣曱 基）·1_氮雜螺[4·5]癸·3·烯-2·酮 -(5r，8r)-3-(4’_ 氣-3’-敦-4-甲基聯苯-3-基）-4,8-二經基-8· (三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5γ，8γ)·3-(3*，4*·二氣-4 -曱基聯苯-3-基）-4,8-二經基- 8- (三 氟曱基）-1·氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(51*，81')-3-(4|-氣-2,4-二甲基聯苯-3-基）-4,8-二經基-8-(三 153830.doc •93- 201130489 氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(51"，81*)-3-(4|-氣-3|-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4,8-二經基-8-(三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5r，8r)-3-(4' -氣-6-氣-4-曱基聯苯-3-基）-4，8-二經基-8-(二 氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(3'，4'_ 二氣-4-甲基聯苯-3-基）-4 -經基- 8- (二氟^ 曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5r，8r)-3-(3’,4·-二氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5r，8r)-3-(4' -氣-31-氣-4-甲基聯苯-3-基）-4，8-二經基-8· (五氟乙基）-1-氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮 -(5r，8r)-3-(4L 氣-6-氟-4-曱基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8-(五 氟乙基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5S，7S)-3-(4L氣-4 -曱基聯苯-3 -基）-4 -經基-7-(二氣甲基）_ 1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4,4'-二氯聯苯-3-基）-4-經基-8-(二氣甲基）-1_ 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4’_氯-6-氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-曱氧 基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5S，7S)-3-(4,4’-二氣聯苯-3-基）-4-羥基-7-(三氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -3-(4,4^二氣聯苯-3-基）-4-經基-8,8-二甲基-1-氣雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮 -3-(4,4^二氣聯苯-3-基）-4-羥基-8-曱基-1-氮雜螺[4_5]癸- 153830.doc -94- 201130489 3·稀-2-網 (’4 一氯聯笨-3-基）·4-經基小氫雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (’ ）3 (4’4 -一氯聯苯_3_基）-4-經基-8-異丙基-1_氮雜 螺[4.5]癸-3-歸·2, • (5S’8s)-3_(2'·氯-4，-氟_4-f 基聯苯-3-基）-4-羥基_8_ 甲氧 基-1-氮雜螺[4.5]癸_3_烯酮。 本案另外提供實驗部分所述之用作藥物的式⑴丨）化合 • 物· 3 (4 -氣-2,4-二曱基聯苯_3_基）-4-羥基-8-氧雜-1-氮雜螺 [4.5]癸烯-2-_(實例卜 1)， _ (5S，8s)-3-(4’-氣曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-曱氧基-1-氮 雜螺[4.5]癸冬歸-2-酮（實例1-2)， _ 3_(4'_氣-4-甲基聯笨·3_基）-4-羥基-7-甲基-8-氧雜-1-氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酿I (實例卜3)， _ 3_(4'-氣-2,4-二曱基聯苯基）-4·羥基-8-甲基-1-氮雜螺 • [4.5]癸 _3·稀 _2,（實例 1-4)， 3_(4_氣-4-甲基聯笨-3-基）-4-羥基-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5] 癸_3-烯-2-酮（實例K5)， 3_(4_氣甲基聯笨-3-基）-4_羥基_8_氧雜-1-氮雜螺[4.5] 癸-3-烯_2-酮（實例丨_6)， 3 (4 -氣-4,6-二曱基聯苯基）_4-羥基-8-曱氧基_1_氮雜 螺[4·5]癸-3-嫦、(實例卜7) ’ 3 (4 _氣-4,6-二甲基聯苯_3_基）-4-羥基-7-氧雜-1-氮雜螺 [4‘5]癸-3-稀-2,（實例卜8)， 153830.doc • 95· 201130489 -3-(4^ -氣-2,4,6-三曱基聯苯-3 -基）-4-經基-8-曱氧基-1-氛 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-9)， -3-(4'-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-7-氧雜-1-氮雜螺 [4.5] 癸-3-烯-2-酮（實例 1-10)， -3-(4,4·-二氣聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮（實例1-11)， -4 -經基-3-[4-曱基-4'-(二氟j曱基）聯苯-3 -基]-1-氣雜螺 [4.5] 癸-3-烯-2-酮（實例 1-12)， -3-(4,4’-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-13)， -3-(4,4'-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5] 癸_3-烯-2-酮（實例1-14)， -3_(4,4'-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-氧雜-1-氮雜螺[4.5] 癸-3-烯_2·酮（實例1-15)， -3-(4^氣-4-曱基聯苯-3-基）-4 -經基-1-曱基-1，5 -二氮-2H·* 吡咯-2-酮（實例1-16)， -3-(4’ -氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-經基-1-(丙-2 -基）-1，5-二氮_ 2H-吡咯-2-酮（實例1-17)， --氣-4-甲基聯苯-3-基）-1 -環丙基-4-經基-1，5-二風_ 2H-吡咯-2-酮（實例1-18)， -3-(4·-氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-經基-5-甲基-1-(丙-2 -基）_ 1,5-二氫-2H-°比 11 各-2-酮（實例 1-19)， -3-(4'-氣-4-甲基聯苯-3·基）-4 -經基-8,8 -二甲基-1-氣雜螺 [4.5] 癸-3-烯-2-酮（實例 1-20)， 153830.doc -96· 201130489 _ 7-(4’_氯·4· f基聯苯I基)_8•經基，以如·四氫•。比 咯并[2，l-c][l，4]嘆嗓相（實例】川， _ 3-(4’·氯·”基聯笨-3_基)!-環己基-4_經基]5 2H-吡咯_2_酮（實例1-22), ， 氫_ _ 3-(4，-氣-4-甲基聯苯_3 稀-2,(實例U3)基^經基+氮雜螺[4.7]十二i -3-(4’-氯-4-甲基聯笑甘、 [4·5]癸-H2,（細·24)，心基8体2_基）_1_氮雜螺 4’·（4|-氣-4-甲基聯笨_3_基 吡朴5，（1Ή)_酮（實例K25)，D二氫螺[節42，· -3·(4’-氯·4_甲基聯苯·3·基)，基小 烯-2-酮(實例 1_26)， ’、螺[.6]十一 _3_ 氯-4-甲基聯苯_3_基)_4韻 二氫 _2Η-°比洛 _2,(實例 1_27), ㊉基）-1，5- -3·(4，-氯基聯笨_3_基 [4.5]癸I稀-2,(實例氧基基小氮雜螺 _ (53’8〇-3_(4,4’_二氯聯笨_ 氧基）-1-氮雜螺[45 H(2,2,2-二氟乙 -(5 —-氣-J:;—Γ:Γ(實例 三氟乙氧基）小象 本3基）+祕-M2,2,2- -3_(4,切-二甲基聯苯 氧基）-1-氮雜螺[4.5]1 土 4各基-8-(2,2,2-三敦乙 Μ氣-4·甲基聯苯二鋼(實例K31)’ 卜氮雜螺[4.5]癸.3歸…4韻·8·(2,2,2·三氟乙氧基）_ 烯_2-蜩（實例1·32)， 153830.doc •97- 201130489 3_(4 _氣-4-甲基聯苯-3-基）-4·羥基-8-(2,2,2-三氟乙氧基）_ 卜氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2，(實例卜33)， 11 (4 _氣·2,4-二甲基聯笨-3-基）-12-羥基-1-氧雜-9-氮雜 -一"螺[4 2 4 ο ί _l 、 .二4.2]十四烯-1〇-酮（實例 1-34)， 11 (3 ’4'_二氟-4-曱基聯苯_3_基）42-羥基-1-氧雜-9-氮雜 一螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮（實例 1-35)， 一基3 (3，4，5'-三敗_4-甲基聯苯-3-基）-8-氧雜-1-氮雜 螺[4.5]癸·3-稀 (實例 1-36)， 3-(31 4' - ^ ’·—氟甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-氧雜-1-氮雜螺 [4·5]癸·3,'2,（實例 1-37)， 3_(4_氣·3’，4’，5，·三氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-氧雜-1·氮雜螺 [4.5]癸·3养2_酮(實例 1-38)， 3 (4氣_3'-氟_4’-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-氧雜-1-氮雜 螺[4.5]癸_3'稀酮（實例1-39)， Ί U，4· 甲基聯笨-3·基）-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸 3-烯-2,（實例 14〇)， 3-(4-氣-4、氟聯苯 癸-3·烯2 一 基）4-疫基_8·氧雜小氮雜螺[4·: 夭歸·2·酮（實例1·41)， (53,8以3_(4，_氟_2,4,6三甲基聯苯· 基-1-氮雜螺[451八1 # 丞）-4-羥基_8_f肩 L ·5]六_3-烯-2·酮（實例14 (5s’8s)-3-(3’_ 氯 氟 _4 罗基聯苯 _3 基-氮雜螺[4·称—(實例心 (5s’8s) 3_(4_氣_4’ 氣聯苯基）_心 螺⑽癸·3·烯相（實例_，氧基-卜氮雜 l53S30.doc •98- 201130489 (’8S) 3 (4 -氟-2’4-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-曱氧基· 氮雜螺[4.5]癸·3_稀_2_明（實例卜45)， (4氣甲基聯笨基）-4-羥基-5-(曱氧基曱基）-5-甲 基H 一氫-2H-吡咯_2_酮(實例卜“)， (4氣甲基聯笨基）-4-羥基-5-(2-曱氧基乙基）-5-甲基I，5-一氫_2H_。比咯_2_酮（實例卜47)， (氯2,4_一曱基聯笨_3_基）·4_羥基_7_甲氧基_丨_氮雜 • 螺[:·4]壬-3H_(實例㈣， 里（5R’7R)_3-(4'·氯-4-曱基聯苯-3-基）-4-經基-7-(2-甲 氧基）-1-氮雜螺[4 4]壬_3_烯·2_酮（實例i_49)， f (5R’7S)_3~(4'_氯-4-曱基聯苯-3-基）-7-(2-乙氧基乙 土）4羥基·氮雜螺[4 4]壬烯_2_酮（實例卜5〇)， (氯甲基聯苯-3-基）-4_羥基_7_(甲氧基甲基）_丨_氮 雜螺[4.5]癸·3·稀_2·綱（實例1-51)， (4’4 氣聯苯-3-基）-4-羥基_7-(曱氧基甲基）-1_氮雜螺 ® ^4,5^'3i_52), 3 (4 _氯·2,4-二曱基聯笨-3-基）-4-羥基-8-(曱氧基甲基）-氮雜螺[4.5]癸-3-婦-2-酮（實例1_53)， (4’4 -一氣聯苯-3-基）·4-羥基-8-(曱氧基曱基）-1-氮雜螺 [4·5]癸-3-烯 酮（實例 ^54)， (4 -氣-2,4-二曱基聯苯_3_基）_4_羥基_7_(2_曱氧基乙 基）_丨-氮雜螺[4.5]癸-3·烯-2-酮（實例1-55)， 3 (4 -氯_4-曱基聯苯·3·基）_4•羥基_8_(曱氧基曱基）_丨_氮 雜螺[4.5]癸_3-稀-2-酮（實例1_56)， 153830.doc •99· 201130489 -3-(4·-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(2-甲氧基乙 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-57)， -3-(4,4'-二氣聯苯-3-基）-4 -經基-9,13 -二氧雜-1-氮雜二螺 [4.2.5.2] 十五-3-烯-2-酮（實例 1-58)， -3-(4L氣-4 -曱基聯苯-3 -基）-4 -經基-9,13 -二氧雜-1-氣雜·一 螺[4_2·5.2]十五-3-烯-2-酮（實例 1-5 9)， -11-(4·-氣-4-曱基聯苯-3-基）-12-經基-1，4-·一氧雜-9 -氮雜 二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮（實例 1-60)， -11-(4，4'-二氯聯苯-3 -基）-12 -經基-1，4-二氧雜-9-氮雜二螺 [4.2.4.2] 十四-11-烯-10-酮（實例 1-61)， -11-(4'-氯-2,4-二甲基聯苯-3-基）-12-羥基-2-甲基-1，4-二 氧雜-9-氮雜二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮（實例1-62)， -11-(4’ -氣-4-甲基聯苯-3-基）-12-經基·2-甲基-1，4-.一氧雜-9-氮雜二螺[4.2.4.2]十四-11-稀-10-酮（實例1-63)， -11-(4·-氣-4-甲基聯苯-3-基）-12-羥基-2,3-二曱基-1，4-二 氧雜-9-氮雜二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮（實例1-64)， -3-(4,4'-二氣聯苯-3-基）-4-羥基-11，11-二曱基-9，13-二氧 雜-1-氮雜二螺[4·2·5·2]十五-3-烯_2_酮（實例1-65)， -3-(4’-氯-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-11-曱基-9,13-二氧雜-1-氮雜二螺[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮（實例1-66)， -3-(4'-氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-11，11-二甲基-9,13-二 氧雜-1-氮雜二螺[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮（實例1-67)， -11-(4，4’-二氣聯苯-3-基）-12 -經基-2-曱基-1,4-二氧雜-9-氮雜二螺[4.2·4·2]十四-11-烯-10-酮（實例1-68)， 153830.doc -100- 201130489 _ 3-(4,4^二氣聯苯-3 -基）-4 -經基-11 -曱基-9,13-二氧雜-1-氮雜二螺[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮（實例1-69)， -11-(4'-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基）-12-羥基-1，4-二氧雜-9-氮雜二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮（實例1-70)， -11-(4,4·-二氣聯苯-3-基）-12-羥基-2,3-二甲基-1,4-二氧 雜-9-氮雜二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮（實例1-71)， -3-(4'-氣-2,4-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-7-甲·氧基-1-氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-72)， _ 3-(4'-氣-2,4-二甲基聯苯-3 -基）-7 -乙氧基-4-經基-1-氣雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-73)， -内型-(5R，7R)-3-(4，t-二氣聯苯-3-基）-4-羥基-7-(2-曱氧 基乙氧基）-卜氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮（實例1-74)， _ 3-(4|-乳-2,4,6-二曱基聯苯-3 -基）-8-乙氧基-4 -經基-1 -氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-75)， -3-(4·-氣-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲基-1-氮雜螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮（實例1-76)， -3-(4'-氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-77)， -3-(4'-氣-4-甲基聯笨-3-基）-4-經基-5-曱基- 5- (丙-2 -基）· 1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮（實例 1-78)， _ 3-(3’ -氣-4-曱基聯苯-3 -基）-8-乙氧基-4 -經基-1-氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮（實例 1-79)， -3-(2',5'-二氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-80)， 153830.doc -101 - 201130489 _ 3-(3’，4，-二氣·4·ψ基聯笨_3基）·4經基·8•甲氧基小 螺⑽癸.3-稀·2，(實例⑷）， 氣雜 -3-(4_氣|甲基聯笨·3·基）_4經基_7曱基] 癸-3-烯-2·酮（實例 182)， *5] -3-(4-氣-4-曱基聯笨基)·4_羥基·弘丙基小氮雜螺卜5] 癸-3-烯-2-酮（實例183)， • 6 - (4 氣» 4 -甲其— 葬本-3-基）-7-羥基-4-氮雜螺[2 4]庚_6_ 烯-5-酮（實例1-84)， _ 3-(4 -氣·4-甲基聯笨·3_基）斗經基小氮雜螺[“]壬小 烯-2-酮（實例1-85)， -3-(4，-氣·4-甲基聯苯 暴）·5·環丙基-4-羥基-5-甲基_1，5_ 二氫-2Η-吡咯相(實例186)， -(5r，8r)-3-(4’_ 翕 〇 / ，4_二甲基聯苯-3-基）-4_羥基_8_甲氧基_ "基小氮雜螺[4.5]癸_3_稀_2峨例187)， (5獅3-(4’如，4_:?基聯苯_3·基）_8_乙基_4_經基_8_ 曱氧基_1-氮雜螺丨451八 癸·3_ 烯·2_酮（實例 188)， _ (51·’8^8_^(^2,4•二甲基聯苯小基）冬經基冬 甲氧基小氮雜螺[4 5]癸·3_烯_2_晴例㈣）， (I ) (4_氣_3,_氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-經基-8-(三氟 土）氮雜螺[4_5]癸-3-烯-2-酮（實例uo) _ _氟甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟 氮雜螺[4·5]癸烯酮(實例1-91) -(5s，8s)-3-(4 4丨-备 I、，& ，_ 一氣-3’·氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲 基)小氮雜_.5]癸_3|2,(實㈣2) 153830.doc 201130489 )3 (4-氯_3’_說_2,4-二甲基聯苯-3-基）-4-經基-8- (二氟甲基）-1_氮雜螺[4·5]癸·％烯_2_酮（實例卜”） -3-(4’-氣< 、，6·二氟-4-曱基聯苯_3_基）-4-經基-8-(三氟曱 )氮雜螺[4.5]癸_3·烯·2_酮（實例卜94) (5S’8S)_3_(4'·氯~2,4-二甲基聯笨_3-基）-4-羥基-8-(三氟曱 )1氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮（實例1-95) )4經基·8-(三氟曱基）_3·(3'，4'，5-三氟_4_甲基聯苯-鲁 3基）~1-氮雜螺[4.5]癸_3_烯_2_酮（實例卜96) 氣4’6-—甲基聯苯-3-基）-4-經基-8-(三象曱基）-1-[4’5H3_H 嗣（實例 (’8s) 3-(4’-氣-4,6-二曱基聯苯_3_基）_4-羥基-8-(三氟甲 )氣雜螺[4.5]癸-3-稀-2-_ (實例1-98) (’8s) 3-(4-氣_31，4,_二氟聯苯_3_基）_4_羥基_8_(三氟曱 )1氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(實例1-99) _ 3_(4’-氣·6·氟-4-甲基聯笨-3-基）-4-經基_8-(三氟甲基）-1_ 鲁 氣雜螺[4.5]癸-3·締-2-酮（實例moo) ，）3 (3，4 _二氟_2,4·二曱基聯苯_3-基）-4-經基-8-(三 氟甲基）_1·氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-101) (一，8s) 3-(4 _ 氣 _3,，5 二氟 _4·曱基聯苯-3 基）-4-羥基 _8_ )1氮雜螺[4.5]癸_3-稀-2-酮（實例1_1〇2) (5s，8s)-3-(4 4，-包 5 一氯-3·_氟聯苯-3-基）-4-羥基_8_甲氧基_卜 ;雜螺[4.5]癸_3~烯-2-酮(實例1_1〇3) (5Ms)-3-(4-氯·3’，4、二氣聯苯_3_基）_4_經基_8_甲氧基小 氮雜螺[4.5]癸_3、法1 . 烯-2-酮（實例ι·〗〇4) 153830.doc 201130489 _ (5s，8s)-3_(4，盔， _氣_3，5-二氟-4_甲基聯苯-3-基）-4-羥基·8-曱 U氣雜螺[4 5]癸·3婦-2酮（實例11〇5) _ (5s，8s)-3-(4，·备 c -虱-5-氟·‘曱基聯苯_3_基）-4-經基-8-甲氧 基小氣雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮（實例1-106) )4經基曱氡基-3-(3，，4，，5-三氟-4-甲基聯笨_3· 基）小氮雜螺[4.5]癸_3|2_酮（實壯1〇7) (’8S) 3_(4’，6-二氣-3，·氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基 曱 氧基小氮雜螺[4.5]癸-3-婦-2_嗣（實例M08) (’8S) 3-(4，6-二氣_4_甲基聯苯_3基）4羥基_8甲氧義 卜氣雜螺[4.5]癸_3.締·2_酮（實例ιι〇9) " (S’8S) 3-(4 _氣·3'·氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-經基-8-甲基_ 1-氮雜螺[4.5]癸(實例111〇) (5s，8s)-3-(4’H氟_4·甲基聯苯_3基）_4_經基甲氧 基甲基）小氣雜螺[4.5]癸_3_稀_2酮（實例K111) -(53,83)-3-(3^-二氟·4_甲基聯苯_3基）4•經基_8·(甲氧 基甲基）-1.氮雜螺[4.5]癸-3|2·酮（實例卜山） _ (5s’8s)-3-(4’4’-二氣·3’_說聯苯_3基）4經基_8 (甲氧基 甲基W·氛雜螺[4·5]癸-3-埽-2,(實例卜113) _ (5S，8s)-3-(4’_氣-3’-氟 _4_ 甲基聯苯。·基)_4_ 羥基曱 氧基乙基）-1-氮雜螺[4.5]癸_3·稀_2_酬（實例Ml4) _ 3_(3’，4·_二氟_4_甲基聯笨·3_基）_4_經基]_氮雜螺…]癸-3-烯-2-酮（實例1-115) 于' -(5s，8s)-3-(4'-氣-4-甲基聯苯_3_基）_4_羥基_8弋甲氧基曱 基）-1-氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮（實例卜116) 153830.doc -104- 201130489 -(5s，8s)-3-(4’_氣-4-〒基聯苯-3-基）_4_羥基_8_(經基甲基）_ 1-氮雜螺[4.5]癸·3·烯·2酮（實例1-117) -(53,8十3_(4，_氣_3，_氣_4_甲基聯苯_3_基）_4-羥基-8-甲氧 基-1-氮雜螺[4.5]癸G烯_2_酮（實例1-118) (5s，8s)-3-(4·-氣I甲基聯苯_3_基）-4-羥基-8-(三氟曱基）-1_氮雜螺[4.5]癸_3-烯-2-酮（實例1-119) _ (5S’8S)-3-(4,4’_二氯聯笨_3_基）_4-羥基-8-曱氧基-1-氮雜 螺[4.5]癸-3-稀-2-_ (實例卜⑽） (5s，8s) 3-(4_氯_2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-經基-8-甲氧基_ 1_兔雜螺[4·5]癸_3-稀-2-酮（實例卜121) (5r,8r)-3-(4’_氯·4_甲基聯苯_3_基）_4,8_二羥基_8_(三氟甲 基）小氮雜螺[4·5]癸-3-稀-2-酮（實例1-122) (5Γ’8〇 3 (4 _ 氣-3'·氟-4-甲基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8-(一說曱基）_1_氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮（實例1-123) (5r’8r) 3 (3 ’4’·二氟 4·曱基聯苯_3 基）_4,8_ 二羥基·8_(三 氣甲基）1_氮雜螺[4·5]癸-3-稀-2-酮（實例1-124) -(5r,8r)-3-(4'. ^ ί Λ - 2’4·二甲基聯苯-3-基）-4,8_二羥基-8-(三 氟甲基）小氮雜螺[4.5]癸_3|2_酮（實例卜⑵） -(5r，8r)-3-(4，-氯 ， 一 、 氟-2,4-二甲基聯苯-3-基）-4,8-二羥基· ( 甲基氮雜螺[4.5]癸_3-烯-2-酮（實例1-126) ](4氣氟_4·甲基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8-(三 土氮雜螺[4.5]癸'3-稀_2-酮（實例1-127) -(5s,8s)-3-(3'j4·. - ^ λ 甲基聯苯-3 -基）-4 -經基·8-(三說 曱基Μ-氮雜螺『451八^ 齓 L ·5]夭·3、烯 酮（實例 i-128) 153830.doc 201130489 基）]·氮雜螺[4取4·甲基聯苯I基）_4_經基_8'(三I甲 -(5r 8^ ^ . ••夭-3-烯·2·酮（實例 1-129) (&，81〇-3-(4|-氣_3， ^ _ 氣-4-甲基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8_ (五氟乙基）-1_氮雜 μ。 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-130) (5r，8r)-3-(4，-f 乂 名 翁 -氟_4-甲基聯苯-3-基）·4,8-二羥基-8-(五 )氮雜螺[4,5]癸-3-烯-2-酮（實例1-131) -(5 s，8 s) · 3 - (41 -翕 4 < 軋-4,6-二甲基聯苯_3_基）_4_羥基_8，曱氧基_ 1氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-_(實例1_132) (5S’7S)-3-(4'-氣_4_曱基聯笨_3•基）4經基_7 (三氟甲基 氣雜螺[4.5]癸.3-稀-2-0^(實例1-133) (，）3 (4’4-二氣聯苯_3_基）_4_經基_8·(三氟曱基）^ 氛雜螺[4.5]癸-3-烯·2·酮（實例1-134) (S，8 s) 3-(4-氣-6-氟-4-曱基聯苯-3 -基）-4-經基-8-曱氧 基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2·酮（實例1-135) -(53,88)-3-(3|，4’_二氟_4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基_8_甲氧 基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例1-136) -(5S，7S)-3-(4,4’_二氣聯苯-3-基）-4-羥基-7-(三氟甲基）·“ 氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮（實例1-137) -3-(4,4'-二氣聯苯-3 -基）-4-羥基-8,8-二曱基-1、氮雜螺 [4.5]癸-3-稀 _2-酮（實例 1-13 8) -3-(4,4'-二氣聯苯_3-基）-4-經基-8-甲基-1-氮雜螺[4.5]癸. 3-烯-2-蜩（實例卜139) • 3-(4,4，·二氣聯苯_3-基）-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸_3-烯_2. 酮（實例1-140) 153830.doc -106· 201130489 _ (5s，8s)-3-(4,4，-二氯聯苯_3_基）-4-羥基-8·異丙基_ι_氮雜 螺[4·5]癸-3-烯_2·酮（實例卜141) • (5s’8s)-3-(4'-氣_2，_氟_4·甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲氧 基-1-氮雜螺[4.5]癸_3_烯-2-酮（實例1-142) • (5s，8s)-3-(2’，4·-二氣 _4_ 曱基聯苯-3-基）-4-羥基 _8_ 曱氧 基-1-氮雜螺[4·5]癸_3_烯_2_酮（實例1-M3) _ (5s’8s)_3-(2'-氯-4I-IL-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲氧 基-1-氮雜螺[4.5]癸_3_烯_2_酮（實例1-144) (5s’8s)-3-(3’，4’-二氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-經基-8-甲基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(5s，8s)-3-(4'_氯-4-曱基聯苯-3-基）-8-乙氧基·4·羥基·ι_氮 雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮（實例1-146) -(5r，8r)-3-(4·-氯-4-甲基聯苯-3-基）-8-乙氧基_4_羥基4_氮 雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮（實例1-147)。 本案另外提供實驗部分所述之用作藥物的式（1_2)化合 物： 3 (4氯-4-甲基聯苯·3 -基）-8-乙基-4 -經基-1-氧雜螺[4 5] 癸-3-烯-2-酮（實例2-1)， -3-(4'-氯-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-1-氧雜螺[4 4]壬· 3-烯-2-酮（實例2-2)， -3-(4’-氣-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基·5,5-二甲基咬味_ 2(5Η)-酮（實例 2-3)， -3-(4’-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-1-氧雜螺[4 5]癸_ 3-烯-2-酮（實例2-4)， 153830.doc •107· 201130489 _ 3-(4’-氣-2,4’6-三甲基聯苯_3_基）_4_羥基_5,5_二甲基呋 喃-2(5H)-酮（實例 2-5)， -3-(4 -氯2,4,6 _甲基聯苯_3_基）_4_羥基氧雜螺 癸-3-稀-2-酮（實例2-6)， 3-(2，-氣-4-甲基聯苯_3_基）_4_經基·8_甲氧基小氧雜螺 [4.5] 癸-3-烯-2-酮（實例 2·7)， -6_(4，-氣-4-甲基聯苯_3·基）·7_經基·4·氧雜螺[2 4]庚冬 烯-5-酮（實例2-8)， • 3-(4，-氣-4-甲基聯苯·3_基）-4_經基·1，7·二氧雜螺[4.5]癸_ 3-烯-2-酮（實例2-9)， _ 3-(4 -氣-4-甲基聯苯_3·基）_4_經基-1-氧雜螺[4·5]癸_3_ 烯-2-酮（實例2-10)， _ 3-(4’-氣-4,6_二甲基聯苯_3_基）_4_羥基甲氧基―卜氧雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例2-11)， _ 3-(4’-氣-2,4,6-三甲基聯苯_3-基）-4-羥基_7·甲氧基j氧 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例2-12)， -3-(4,4·-二氣聯苯_3_基）_4•羥基_7_曱氧基氧雜螺 癸-3-浠-2-酮（實例2-13)， _ 3_(4’-氣-4-曱基聯苯_3_基）_4_羥基_7_曱氧基_丨_氧雜螺 [4.5] 癸-3-烯-2-酮（實例 2-14)， -1卜(4·-氣-4-曱基聯苯_3_基）_12_羥基三氧雜二螺 [4.2.4.2]十四 _ιι_烯·1〇_酮（實例 2_15)， _ 3-(4,4’_二氣聯苯-3_基）_4_羥基_8_(甲氧基甲基氧雜螺 [4.5] 癸-3·烯-2-酮（實例 2-16)， -108 - 153830.doc 201130489 3-(4'- gi λ Λ 乳_2,4-二曱基聯苯_3_基）_4_羥基_8_(曱氧基甲基）_ 氧雜螺[4·5]癸-3·烯-2-酮（實例2-17)， 3_(4·氯甲基聯苯-3-基）-4-經基-7-(2-甲氧基乙基）小 氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例2-18)， 3_(4,4'-二氣聯苯_3_基）_4_羥基_7_(2_甲氧基乙基）_ι_氧雜 螺[4.5]癸-3-稀_2-嗣（實例2-19)， 3·(4'-氣甲基聯苯-3·基）-4-羥基-8-(甲氧基曱基）_丨·氧

雜螺[4.5]癸_3-烯_2-酮（實例2-20)， 3·(4|-氟·4_甲基聯苯·3基）-(羥基·^氧雜螺[4 5]癸·3_ 稀-2-嗣（實例2_21)， (3，4 _一氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-1-氧雜螺[4 4]壬_ 3_稀-2-嗣（實例2_22)， 3_(3’-氣-4，_氟_4_甲基聯苯_3_基）_4•羥基_κ氧雜螺4] 壬-3-烯-2-酮（實例2_23)， 3 (4_氯_3’，4’，5’-三氟聯苯_3_基）_4_羥基]•氧雜螺壬· 3-烯-2-酮（實例2_24)， 3_(4-氣-3，，4，-二氟聯笨_3_基）_4_羥基_丨·氧雜螺M y癸·3_ 烯-2-酮（實例2_25)， (5s’8r)-3-(4’_ 氣 _2,4-二甲基聯苯-3-基）_4-夠其， 一 & 丞·1，9-二氧 雜二螺[4.2.4.2]十四_3_烯-2-酮（實例2-26)， 二螺[4.2.4.2] 3-(4,4，·二氣聯笨_3·基）·4·羥基4，…二氡雜 十四·3-浠-2-_ (實例2-27)， (5r，8s)-3-(4’·氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基q，9_二氧雜 螺[4.2·4.2]十四 烯 _2_ 酮（實例 2-28)， 153830.doc •109· 201130489 _ 3-(4 -氣I甲基聯笨-> 基M•羥基^9·二氧雜二螺 [4.2.4.2]十四3烯I酮（實例2_29)， (，s) 3-(4 -氣-4,6-二甲基聯苯-3-基）-4-經基9二氧 雜二螺[4.2.4.2]十四_3_棘>2-酮（實例2-30)， (5r’8s) 3-(4’_氣_2,4,6_三甲基聯苯-3-基）-4-羥基_丨，9_二氧 雜二螺[4.2.4.2]十四_3_烯_2-酮（實例2-31)， _ 3_(4·-氣·2’4-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(2,2,2_三氟乙 氧基）_丨-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例2-32)， _ 3-(4’·氣甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(2,2,2·三氟乙氧基）_ 1_氧雜螺[4·5]癸_3-烯-2-酮（實例2_33)， -3-(4’-氣_2,4_二甲基聯苯_3_基）4_經基_8·甲氧基_ 螺[4.5]癸_3_烯_2__(實例2·3句， ” 5_第三Τ基·3_(4，_氣_4_曱基聯苯_3基）_4_經基咬嚼 2(5Η)-酮（實例 2·35)， - 夭-3-烯-2·酮（實例2_36), • 甲基聯苯_3基卜㈣基从二氧雜螺… 3-稀-2-酮（實例 2-37)， ^ 3 (4氣-4·甲基聯笨·3_基）_4·經基“氧雜螺[(6]十— 烯-2-酮（實例2-38)， -3-(4’_氣_4·曱基聯苯_3_基)冬羥基_8_甲氧基小氧雜螺 [4.5]癸-3-稀-2-酮（實例 2_39)， _ 3_(4|-氣_4_曱基聯苯_3•基）5_環己基_4·羥基_5_甲基呋 味-2(5H)-酮（實例 2-40)， I53830.doc -110· 201130489 _ 3-(4'-氯-4,6 -二甲基聯苯_3 -基）-4-經基-1，8-二氧雜螺 [4.5] 癸-3-稀-2-酮（實例 2-41)， -3-(4·-氣-4,6-二曱基聯苯-3-基）_4_羥基-1-氧雜_8·硫雜螺 [4.5] 癸-3-烯-2-酮（實例 2-42)， -3-(4'-氯-4,6-二曱基聯笨_3_基）-4-羥基-1·氧雜螺[4 6]十 一-3-烯-2-酮（實例 2-43)， _ 3-(4·-氯-4,6-二曱基聯苯_3_基）-4-經基-8-甲氧基氧雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例2-44)， _ 3-(4’-氣-4,6- 一甲基聯苯-3-基）-4-經基-5-甲基咬喃 2(5H)-酮（實例 2-45)， -3-(4'-氣-4,6-二甲基聯苯_3_基）_4_羥基-1，7_二氧雜螺 [4.5] 癸-3-烯-2-酮（實例 2-46)， _ 3-(4'-氯-4,6-二曱基聯苯_3_基）·4_羥基-8_丙氡基_丨氧雜 螺[4.5]癸-3-稀-2-酮（實例2-47)， -3-(4’-氯-2,4,6-三甲基聯苯-3·基）_4_羥基氧雜螺[4 6] 十一-3-烯-2-酮（實例2·48)， _ 3-(41-氣-2,4,6-三曱基聯苯_3_基）·4·羥基_丨_氧雜螺[4 4] 壬-3-稀-2-酮（實例2-49)， _ 3-(3’-氣-4-曱基聯笨_3_基）_4_羥基“·氧雜螺[4 6]十一 ·3· 烯-2-酮（實例2·5〇)。 本案另外提供實驗部分所述之用作藥物的式（1_3)、（1_ 6) ' ⑴7) ' 、（Μ)、（Ι·1〇)及（1-11)化合物： 3-(4-氣·4-甲基聯苯基）_4_經基·8_ Γ4 , Τ氧基硫雜螺 [4·5]癸-3-烯·2-酮（實例34) 153830.doc • 111 · 201130489 _ 3-(4· -氣_4_甲基聯苯-3 -基）-4-經基-1-硫雜螺[4·5]癸 烯-2-酮（實例3-2) -3-(4'•氣-4,6-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-ΐ_硫雜螺[4 5]癸_ 3_烯-2-酮（實例3-3) -3-(4·-氣-2,4,6-三甲基聯苯-3-基）-4-羥基-丨_硫雜螺[4 5] 癸-3-烯-2-酮（實例3-4) -3·(4,4·-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基螺[4.5]癸·3·烯_2-酮（實 例 6-1) _ 3-(2’，4'-二氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-經基螺[4.5]癸_3_稀2 酮（實例6-2) _ 3-(3·-氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基螺[4.5]癸_3_烯_2•酮 (實例6-3) -3-(4'-氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基螺[4.4]壬_3-烯·2酮 (實例6-4) _ 3-(4·-氣·4_甲基聯苯·3·基）_8_乙基_4_羥基螺[4 5]癸％ 烯-2-酮（實例6-5) -3-(4·-氣·4·曱基聯苯_3_基）_4•羥基·8_丙基螺[4·5]癸 烯-2-酮（實例6-6) 、 3-(4’-氣_4_曱基聯苯冬基）—·經基螺[46]十〜3| (實例6-7) _ 3-(4，-氣_4,6_二甲基聯苯_3_基）4羥基螺[45]癸·3· 酮（實例6-8) -3-(4,春2,4,6_三甲基聯苯·3基）4經基螺[45]癸 _ 2-酮（實例6-9) 153830.doc •112 201130489 _ 2餐氣+甲基聯苯·3 (實例7-1) 胜丞5甲基環己·2-烯·^酮 -3_(4'•氣-4-甲其脚 #，„ (實例7_2) 基）_4_減螺[5.5]十〜H2, ΓΓΓ·4’6。甲基聯苯丄基）·3-經基·5,5·二甲基環己 2-烯-1-酿j (實例7·3) 衣己_ _ 2-(4，-氣 _4,6_二 2·^(t ^ 7-4) ^ ^}·3·^ ^-4>4-^ f ^ e.. i-^(t e..2^. 氟2,4 曱基聯苯-3-基）四氫-IH-n比唾并[i 2 ]

嗪]，3叫二酮（實例8]) aM (，—氣聯笨-3-基）四氫·1Η·β比唑并ny噠 1，3(2Η)-二酮（實例 8_2) 、- (4氣4-曱基聯笨小基）四氫·⑴。比唑并[u-a]噠嗪_ 1，3(2H)-二酮（實例 8_3) _ 2-(3’，4-二氯·4’·氟聯苯_3•基）四氫_ιΗ•吡唑并噠 嗪-1，3(2H)-二酮（實例 8_4) _ 8_(2'，4'-二氟·4·甲基聯笨-3-基）四氫-7H-吡唑并[!，2· d][l’4,5]噁二氮呼·7 8(8Η)二酮（實例 8 5) _ 8_(4’·氣_4-甲基聯笨-3-基）四氫-7Η^比唑并[l，2-d][l，4,5] 噁二氮呼-7,9(8H)-二酮（實例8-6) -8-(4'-氟-2,4-二曱基聯苯-3·基）四氫_7H_吡唑并[ι，2· d][l，4,5]噁二氮呼·7,9(8η)_二酮（實例 8-7) 153830.doc • 113- 201130489 -8-(4’-氣_2,4-二f基聯苯_3_基）四氨_7Η_β比唾并[】，2· 3] [1’4,5]。惡二氮呼- 7,9(8Η)·二洞（實例 $_8) _ 8·(2’，4,4’-三氣聯苯-3·基）四氫_7Η•吡唑并[12-d][l 4,5] 噁二氮呼-7,9(8H)-二酮（實例8-9) -8-(3，4,4 ·二氣聯苯-3-基）四氫 _7H_n比唑并[l 2 d][14 5] 噁二氮呼-7,9(8H)-二酮（實例8_! 〇) _ 8-(4-氣-2'，4，-二氟聯苯-3_基）四氫_7H•吡唑并⑴之· 4] [1，4,5]"惡二氮呼-7,9(81^-二_)(實例8_11) _ 2-(4’-氣·4_甲基聯苯-3·基）·6_氟·6_甲基二氫_1反5沁吡唑 并 H，2-a]吼唑-1，3(2Η)-二酮（實例 8_12) -2-(4,4·-二氣聯苯_3_基）_6_氟·6_曱基二氫·ιη，5η_吡唑并 [l，2-a]吡唑 二酮（實例 8_13) _ 氣斗甲基聯苯_3·基）12二甲基_ih_吡唑_ 3,5(2H，4H)-二酮（實例 8-14) _ 4-(4,4’-二氣聯苯_3_基）_12·二甲基_1Hti比唑_35即，仰_ 二酮（實例8-15) _ 2-(4’·氣·4_甲基聯苯·3_基）四氫_1H 5,8亞曱基〇比唑并 [l，2-a]噠嗪_ι，3(2Η)-二酮（實例 816) _ 2-(4,4’-二氣聯苯_3_基）四氫_1h_5 8亞甲基。比唑并⑴2 噠嗪-1，3(2H)-二酮（實例 8-17) _ 3-(4’-氣-4·甲基聯苯_3·基）_4_經基_M_二甲基-5,6_二氫 <*比啶-2(1 H)-酮（實例9-1) 3(4氣4曱基聯本·3·基）_4_經基_5,5-二甲基_5,6_二氫 0比咬-2(1Η)-_ (實例 9·2) •114- 153830.doc 201130489 _ 4-(4’-氣-4-甲基聯苯-3-基）-5-羥基-2-氮雜螺[5·5]十一·4_ 烯-3-酮（實例9-3) -3-(4·-氣-4-甲基聯苯-3 -基）-4 -經基-1，6,6-三甲基- 5,6 -二 氫》比啶-2(1Η)-酮（實例9-4) -3-(4’-氣甲基聯苯-3-基）-4-經基喧琳_2(ιη)-酮（實例9_ 5) -7-氯-4-羥基-3-[4-甲基-4'-(三氟曱基）聯苯_3_基]喹琳_ 2(1Η)-酮（實例 9-6) -7-氣·3-(3·，4'-二氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-經基喧啦-2(1Η)- 酮（實例9-7) _ 3-(4'-氣-4 -甲基聯苯-3-基）-7-1-4-經基啥琳- 2(1 Η)-酿1(實 例 9-8) _ 7-氟-3-(4’-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-經基啥淋-2(1Η)-_ (實 例 9-9) _ 7-氟>-4 -經基·3-[4-甲基-4·-(三氟甲基）聯苯-3·基]嗤琳_ 2(1Η)-酮（實例 9-10) _ 7-氣-3-(4'-氯-4-曱基聯笨-3-基）-4-經基啥琳-2(1Η)-綱（實 例 9-11) _7-氯-3-(4’-氣-4,6-二曱基聯苯-3-基）-4-經基喧琳-2(111)-酮（實例9-12) -7·氣-3-(4，f-二氯聯苯-3-基）-4-羥基喹啉-2(1Η)-酮（實例 9-13) -3-(4’-氣-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-5,5,6,6-四曱基-5,6-二 氫》比啶-2(1Η)-酮（實例9-14) 153830.doc -115- 201130489 -3-(4,4’-一 氯聯苯-3-基）-4-經基-5,5,6,6-四甲基 _5,6_二氫- 2H-哌喃-2-酮（實例HM) _ 3-(4-氣-4-曱基聯苯-3-基）-4-經基-5,5,6,6-四甲基-5,6-二 氫-2H-哌喃-2-酮（實例1〇-2) -4-(4·-氣-4-曱基聯苯-3-基）-2,6,6-三曱基-L2·氧氮雜環己 烧-3,5-二酮（實例 ii_i)。 只要可能，則諸如烷基 '烷二基或烯基之飽和或不飽和 煙基在各情形中可為直缝或分支鍵，亦與雜原子組合諸 如在炫氧基中。 除非另外指出，視情況經取代之基團可經單取代或多取 代’在多取代之情形中，取代基可相同或不同。 本發明亦包含由上述可能、較佳及尤其較佳取代基含義 的所有可能組合產生之所有化合物。 本發明之特定實施例另外由實例中直接揭示之取代基含 義的組合產生之化合物組成。 本發明同樣涵蓋化合物之生理學上可接受之鹽的用途。 本發明化合物之生理學上可接受之帛包括無機酸、缓酸 及磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲 烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙 酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸及苯甲酸之鹽。 本發明化合物之生理學上可接受之鹽亦包括習知鹼之 鹽，諸如且較佳為鹼金屬鹽（例如鈉鹽及鉀鹽）、鹼土金屬 鹽（例如鈣鹽及鎂鹽）及銨鹽，銨鹽衍生自氨或具有丨至“個 153830.doc 201130489 c原子的有機胺，諸如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、 乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己 胺、一甲基胺基乙醇、普魯卡因（procaine)、二苯甲胺、 甲基嗎琳、精胺酸、離胺酸、乙二胺及甲基哌咬。 本發明另外提供包含至少一種本發明化合物及至少一或 夕種其他活性化合物的藥物，其尤其用於預防及/或治療 腫瘤病症。 φ 本發明化合物可全身及/或局部起作用。為此目的，其 可以適合方式投與，諸如經口、非經腸、經肺、經鼻、舌 下、經舌、頰内、經直腸、透皮、經皮、經結膜、經耳 (以植入物或支架形式）。 對於此等投與途徑，本發明化合物可以適合投與形式投 與。 適於經口投與的為根據先前技術實施的投與形式，其迅 速及/或以經改質形式釋放本發明化合物且包含呈結晶及/ • 《非晶形及/或溶解形式的本發明化合⑯，諸如錠劑（未包 衣或包衣錠劑，例如以控制本發明化合物釋放之腸溶衣、 緩慢溶解或不溶性句太白 匕衣包覆）、在口腔迅速分解之錠劑、 或膜/泰片膜/;東乾物、膠囊（例如硬明膠膠囊或軟明膠膝 囊）、糖衣錠劑、顆粒劑、藥士 ^ m 樂丸散劑、乳液 '懸浮液、 霧劑或溶液。 可藉由避免吸收步驟(例如靜脈内、動脈内、心内、脊 椎内或腰椎内)或涉及吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、經 皮或腹膜内）進行非經腸投與。對於非經腸投與，適合投 153830.doc -117- 201130489 與形式尤其為呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌散劑 形式的注射及輸注製劑。 適於其他投與途徑的為例如用於吸入（尤其散劑吸入 器喷霧器）之醫藥形式、鼻滴劑、鼻溶液、鼻喷霧；經 舌舌下或頰内施用之錠劑、膜/粉片或膠囊、栓劑、耳 或眼製劑、陰道膠囊、水性懸浮液（洗劑、振盪洗劑）、親 脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統（諸如皮膚貼）、 乳液、糊劑、發泡體、敷粉、植入物或支架。 本發明化合物可轉化成所提及之投與形式。此可以本身 已知之方式藉由與醫藥學上可接受之惰性無毒助劑混合來 進行。此等助劑尤其包括載劑（例如微晶纖維素、乳糖、 甘露糖醇）、溶劑（例如液體聚乙二醇）、乳化劑及分散劑或 濕潤劑（例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸 酯）、黏合劑（例如聚乙烯吡咯啶酮）、合成及天然聚合物 (例如白蛋白）、穩定劑（例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸）、 著色劑（例如無機顏料，諸如氧化鐵）及味覺及/或氣味矯正 劑。 本發明另外提供藥物，其包含至少一種本發明化合物， —般與一或多種醫藥學上可接受之惰性無毒助劑一起；及 其用於上述目的之用途。 以本身已知之方式，藉由醫藥技術中慣用之賦形劑將活 性成分轉化成所要投與形式來調配本發明化合物以獲得醫 藥產品。 與此相關之可用賦形劑為例如載劑物質、填充劑、崩解 153830.doc -118- 201130489 劑、黏合劑、保濕劑、潤滑劑、吸收劑及吸附劑、稀釋 劑、溶劑、共溶劑、乳化劑、增溶劑、掩味劑、著色劑、 防腐劑、穩定劑、濕潤劑、改變滲透壓之鹽、或緩衝劑。 與此相關的參考文獻為Remjngt〇n's pharmaceuticai

Science，第 15 版，Mack Publishing Company, East

Pennsylvania (1980)。 醫藥調配物可為

固體形式，例如錠劑、包衣錠劑、藥丸、栓劑、膠囊、 經皮系統，或 半固體形式，例如軟膏、乳霜、凝膠、栓劑、乳液，或 液體形式’例如溶液、酊劑、懸浮液或乳液。 在本發明情形中，賦形劑可為例如鹽、醣（單醣、二 酿、三醣、寡醣及/或多醣）、蛋白質、胺基酸、肽、脂 肪、蠟、油、烴及其衍生物’其中賦形劑可為天然來源或 可藉由合成或部分合成獲得。 適於經口（oral或peroral)投與的尤其為錠劑、包衣錠 劑、膠囊、藥丸、散劑、顆粒劑、片劑、懸浮液、乳液或 溶液。適於非經腸投與的尤其為懸浮液、乳液及尤其溶 液。 本發明係關於式（I)、（1-1)及（1-2)化合物之用途，其係用 於預防及治療人類病症，尤其腫瘤病症。 式（I)、（1-1)及（1-2)化合物尤其可用於抑制或降低細胞增 殖及/或細胞分裂及/或誘發細胞凋亡。 本發明化合物尤其適於預防及/或治療過度增生病症， 153830.doc -119· 201130489 諸如 -牛皮癬， -瘢痕瘤及其他皮膚增生， -良性前列腺增生（BPH)， _實體腫瘤及 -血液腫瘤。 根據本發明可治療之實體腫瘤為例如乳房、呼吸道、 腦、生殖器官、胃腸道、泌尿生殖道、眼睛、肝臟、皮 膚、頭頸部、甲狀腺、副甲狀腺、骨骼及結締組織之腫 瘤，及此等腫瘤之轉移。 根據本發明可治療之血液腫瘤為例如多發性硬化症、淋 巴瘤或白血病。 可治療之乳房腫瘤為例如： -陽性激素受體狀態之乳癌 -陰性激素受體狀態之乳癌 -Her-2陽性乳癌 -激素受體及Her-2陰性乳癌 -BRCA相關乳癌 -發炎性乳癌。 可治療之呼吸道腫瘤為例如 -非小細胞支氣管癌及 -小細胞支氣管癌。 可治療之腦瘤為例如 -神經膠質瘤， 153830.doc -120- 201130489 -神經膠母細胞瘤， -星形細胞瘤， -腦膜瘤，及 -趙母細胞瘤。 可治療之男性生殖器官腫瘤為例如： -前列腺癌’ -惡性睾丸瘤及 • -陰莖癌。 可治療之女性生殖器官腫瘤為例如： -子宮内膜癌 -子宮頸癌 -印巢癌 -陰道癌 -陰門癌。 可治療之胃腸道腫瘤為例如： -結腸直腸癌 •肛門癌 -胃癌 -胰臟癌 -食道癌 -膽囊癌 _小腸癌 -唾液腺癌 •神經内分泌腫瘤 153830.doc -121 - 201130489 -胃腸基質瘤。 可治療之泌尿生殖道腫瘤為例如： -膀胱癌 -腎細胞癌 -腎盂及下泌尿道癌。 可治療之眼腫瘤為例如： -視網膜母細胞瘤 -眼内黑素瘤。 可治療之肝臟腫瘤為例如： -肝癌 -膽管細胞癌。 可治療之皮膚腫瘤為例如： -惡性黑素瘤 -基底細胞瘤 -棘細胞上皮瘤（spinalioma) -卡堡氏肉瘤（Kaposi sarcoma) -梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma)。 可治療之頭頸部腫瘤為例如： -喉癌 -咽及口腔癌。 可治療之肉瘤為例如： -軟組織肉瘤 -骨肉瘤。 可治療之淋巴瘤為例如：

153830.doc -122- 201130489 -非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma) -霍奇金氏淋巴瘤 -皮膚淋巴瘤 -中樞神經系統淋巴瘤 -AIDS相關淋巴瘤。 可治療之白血病為例如： -急性骨趙白血病 • -慢性骨髓白血病 -急性淋巴性白血病 -慢性淋巴性白血病 _ 毛細胞白血病。 尤其有利地，式（I)、（1-1)及（1-2)化合物可用於預防及/ 或治療： 乳癌’尤其激素受體陰性、激素受體陽性或BRCA相關 乳癌，以及 • 膜臟癌、腎細胞癌、肝細胞癌、惡性黑素瘤及其他皮膚 腫瘤、非小細胞支氣管癌、子宮内膜癌， 結腸直腸癌及前列腺癌。 此等病症在人類中良好表徵，但亦存在於其他哺乳動物 中。 本案另外提供用作藥4勿、尤其用於預防及/或治療腫瘤 病症的式（1)、（1-1)及（1-2)化合物。 本案另外提供式⑴、（1_1}及（Ι·2)化合物，其係用於預防 及/或/σ療礼癌、胰臟癌、腎細胞癌、肝細胞癌、惡性蓴 153830.doc -123- 201130489 素瘤及其他皮膚腫瘤、非小細胞支氣管癌、子宮内膜癌、 結腸直腸癌或前列腺癌。 本發明另外提供本發明之通式⑴化合物，尤其式（1_1)及 (1-2)化合物之用途，其係用於製備藥物。 本案另外提供式（I)、（1-1)及（1-2)化合物之用途，其係用 於製備用以預防及/或治療腫瘤病症的藥物。 本案另外提供式（I)、（1-1)及（1-2)化合物之用途，其係用 於製備用以預防及/或治療以下之藥物：乳癌、胰臟癌、 腎細胞癌、肝細胞癌、惡性黑素瘤及其他皮膚腫瘤、非小 細胞支氣管癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌或前列腺癌。 本案另外提供式（I)、（1-1)及0-2)化合物之用途，其係用 於預防及/或治療腫瘤病症。 本案另外提供式（I)、（1-1)及（1_2)化合物之用途，其係用 於預防及/或治療乳癌、胰臟癌、腎細胞癌、肝細胞癌、 惡性黑素瘤及其他皮膚腫瘤、非小細胞支氣管癌、子宮内 膜癌、結腸直腸癌或前列腺癌。 本案另外提供包含式⑴、（1-1)或（1-2)化合物之呈錠劑形 式的醫藥調配物，其係用於預防及/或治療乳癌、胰臟 癌、腎細胞癌、肝細胞癌、惡性黑素瘤及其他皮膚腫瘤、 非小細胞支氣管癌、子宮内膜應、^ go & Π犋癌、結腸直腸癌或前列腺 癌。 本發明另外提供本發明#人& + m^ 个货3化合物之用途，其係用於治療與 增生過程有關之病症。 本發明化合物可單獨使用，或需要時與__或多種其他藥 153830.doc •124· 201130489 理學活性物質組合使用，只要此組合不會導致不要及不可 接受的副作用。因此，本發明另外提供包含至少一種本發 明化合物及一或多種其他活性化合物的藥物，尤其用於預 防及/或治療上述疾病。 舉例而言，本發明化合物可與已知抗過度增生、細胞生 長抑制（cytostatic)或細胞毒性物質組合用於治療癌症病 症。尤其指示本發明化合物與慣用於癌症治療之其他物質 或與放射線療法組合。

可舉例提及之適用於組合的活性化合物為： 阿菲尼特（afinitor)、阿地介白素（aldesleukin)、阿侖膦 酸（alendronic acid)、阿法菲隆（alfaferone)、亞利崔托寧 (alitretinoin)、阿洛普林諾（allopurinol)、阿洛普瑞 (aloprim)、阿洛昔（aloxi)、六曱密胺（altretamine)、胺魯米 特（aminoglutethimide)、胺麟汀（amifostine)、胺柔比星 (amrubicin)、安 °丫咬（amsacrine)、阿那曲 °坐（anastrozole)、 安澤美（anzmet)、阿内斯普（aranesp)、阿格拉濱 (arglabin)、三氧化二神、阿諾新（aromasin)、5-氮雜胞苷 (5-azacytidine)、硫 β坐嘌吟（azathioprine)、BCG 或 tice-BCG、貝他定（bestatin)、乙酸倍他米松（betamethasone acetate)，倍他米松磷酸納、貝瑟羅iT (bexarotene)、硫酸 博萊黴素（bleomycin sulphate)、演脲苷（broxuridine)、蝴 替左米（bortezomib)、白消安（busulphan)、降血約素 (calcitonin)、坎帕斯（campath)、卡培他濱（capecitabine)、 卡始（carboplatin)、康士得（casodex)、昔菲松（cefesone)、 -125- 153830.doc 201130489 西莫介白素（celmoleukin)、正定黴素（cerubidin)、瘤可寧 (chlorambucil)、順翻（cisplatin)、克拉屈濱（cladribin)、氣 鱗酸（clodronic acid)、環填醯胺（cyclophosphamide)、阿糖 胞苦（cytarabine)、氮稀0坐胺（dacarbazine)、放線菌素 D(dactinomycin)、脂質體柔紅黴素（daunoxome)、地塞米 松（decadron)、填酸地塞米松（decadron phosphate)、戊酸 雌二醇（delestrogen)、白喉毒素-IL2融合蛋白（denileukin diftitox)、地普美多（depomedrol)、德舍瑞林（deslorelin)、 右雷佐生（dexrazoxane)、乙稀雌紛（diethylstilbestrol)、泰 復肯（diflucan)、多西他赛（docetaxel)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、小紅莓（doxorubicin)、屈大麻紛 (dronabinol)、DW-166HC、埃利伽（eligard)、埃立特 (elitek)、艾倫斯（ellence)、依蒙德（emend)、表柔比星 (epirubicin)、阿法依泊汀（epoetin-alfa)、埃普庚 (epogen)、依始（eptaplatin)、埃格米索（ergamisol)、埃斯 曲斯（estrace)、雌二醇（estradiol)、雌莫司汀破酸納 (estramustine sodium phosphate)、炔雌醇（ethynyl-estradiol)、胺填汀（ethyol)、經乙璃酸（etidronic acid)、凡 畢複（etopophos)、依託泊苦（etoposide)、法屈》坐 (fadrozole)、法斯酮（farstone)、非格司亭（filgrastim)、非 那雄安（finasteride)、來格司亭（fligrastim)、氟尿普 (floxuridine)、福康0坐（fluconazole)、氟達拉賓 (fludarabin)、5-氟脫氧尿苦單填酸鹽（5-£111〇1*〇(16〇乂丫-uridine monophosphate)、5-敗尿峨咬 +(5-fluoruracil(5- 153830.doc -126- 201130489

FU)) '氟經甲基睪酮（fluoxymesterone)、氟他胺 (flutamide)、福美司坦（formestane)、福司特濱 (fosteabine)、福莫司汀（fotemustine) 、 II 維司群 (fulvestrant)、丙種球蛋白（gammagard)、吉西他濱 (gemcitabine)、吉妥單抗（gemtuzumab)、格列衛 (gleevec)、格來戴爾（gliadel)、戈舍瑞林（goserelin)、鹽酸 格拉司壤（granisetron hydrochloride)、組胺瑞林 (histrelin)、 癌康定（hycamtin)、 氫化可的松 (hydrocortone)、赤-經基壬基腺嘌啥（erythro-hydroxynonyladenine) ' 經基尿素（hydroxyurea)、替伊莫單 抗（ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素（idarubicin)、異環碟 酿胺（ifosfamide)、干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2α、干 擾素α-2β、干擾素α-ηΐ、干擾素α-η3、干擾素β、干擾素γ_ Ια、介白素-2、干擾素a-2b(intron A)、艾瑞莎（iressa)、伊 立替康（irinotecan)、庫曲（kytril)、拉帕替尼（lapatinib)、 硫酸香益多糖（lentinan sulphate)、來曲 °坐（letrozole)、甲 酿四氫葉酸（leucovorin)、柳菩林（leuprolide)、乙酸柳菩林 (leuprolide acetate)、左旋味 °坐（levamisole)、左葉酸約鹽 (levofolic acid calcium salt)、左曱狀腺素納（levothroid)、 樂沃斯（levoxyl)、洛莫司ίτ (lomustine)、氣尼達明 (lonidamine)、麻林紛（marinol)、二氣甲基二乙胺 (mechlorethamine)、甲鈷胺（mecobalamin)、乙酸甲經助孕 酮（medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕 _ (megestrol acetate)、美法余（melphalan)、酯化雌激素（menest)、6-疏 153830.doc -127- 201130489 基嗓吟（6-mercaptopurine)、美司納（mesna)、甲胺嗓吟 (methotrexate)、美特維克（metvix)、米替福新 (miltefosine)、二甲胺四環素（minocycline)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、米托坦（mitotane)、米托蒽酿 (mitoxantrone)、莫曲納（modrenal)、麥昔特（myocet)、奈 達始（nedaplatin)、紐.拉斯塔（neulasta)、紐美伽 (neumega)、紐泊金（neupogen)、尼魯米特（nilutamide)、諾 伐德（nolvadex)、NSC-631570 、OCT-43 、奧曲肽 (octreotide)、鹽酸昂丹司壤（ondansetron hydrochloride)、 歐普瑞德（orapred)、奥沙利翻（oxaliplatin)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、培地亞匹（pediapred)、培門冬酶 (pegaspargase)、佩加西（pegasy)、喷司他丁（pentostatin)、 匹斯班尼（picibanil)、鹽酸毛果芸香素（pilocarpine hydrochloride)、0比柔比星（pirarubicin)、普卡黴素 (plicamycin)、σ卜吩姆納（porfimer sodium)、松龍苯芬 (prednimustine)、潑尼育| (prednisolone)、強 的松 (prednisone)、 普力馬林（premarin)、 丙卡巴肼 (procarbazine)、普羅克瑞（procrit)、雷替曲塞 (raltitrexed)、RDEA119、利比（rebif)、依替膦酸銖-186(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗（rituximab)、羅 飛龍-A(roferon-A)、羅莫泰德（romurtide)、舒樂津 (salagen)、善得定（sandostatin)、沙格司亭 (sargramostim)、司莫司；丁 (semustine)、西佐糖 (sizofiran)、索布佐生（sobuzoxane)、舒汝美卓佑（solu- 153830.doc •128- 201130489

medrol)、鍵佐星（streptozocin)、氯化1¾ -89、左旋曱狀腺 素納（synthroid)、他莫西芬（tamoxifen)、他蘇洛辛 (tamsulosin)、他索納明（tasonermin)、睾内 @旨 (t as to lactone)、紫杉德（taxoter)、替西介白素 (teceleukin)、替莫 〇坐胺（temozolomide)、替尼泊武 (teniposide)、丙酸睪固酮（testosterone propionate)、特斯 曲德（testred)、硫鳥°票吟（thioguanine)、塞替派 (thiotepa)、促甲狀腺素（thyrotropin)、替魯羅酸（tiludronic acid)、拓朴替康（topotecan)、托瑞米芬（toremifen)、托西 莫單抗（tositumomab)、曲妥珠單抗（tastuzumab)、曲奥舒 凡（treosulphan)、維曱酸（tretinoin)、曲克索（trexall)、三 曱基三聚氰胺（trimethylmel amine)、 三甲曲沙 (trimetrexate)、乙酸曲譜瑞林（triptorelin acetate)、雙經萘 酸曲譜瑞林（triptorelin pamoate)、UFT、尿苷（uridine)、戊 柔比星（valrubicin)、維司力農（vesnarinone)、長春驗 (vinblastine) ' 長春新驗（vincristine)、長春地辛 (vindesine)、長春瑞濱（vinorelbine)、維如利金 (virulizin)、右丙亞胺（zinecard)、淨司他丁斯酯 (zinostatin-stimalamer)、卓弗蘭（zofran)、ABI-007、阿克 比芬（acolbifen)、阿克替姆（actimmune)、阿菲尼塔 (affinitak)、胺基喋呤（aminopterin)、阿佐昔芬 (arzoxifen)、阿索匹斯尼（asoprisnil)、阿他美坦 (atamestane) ' 阿曲生坦（atrasentan)、BAY 43-9006(蕾莎瓦 (sorafenib))、癌思停（avastin)、CCI-779、CDC-501、希樂 153830.doc -129- 201130489 操（celebrex)、西妥昔單抗（cetuximab)、克立那托 (crisnatol)、乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate)、地西他濱 (decitabine)、DN-101、小紅莓-MTC(doxorubicin-MTC)、 dSLIM、度他雄胺（dutasteride)、艾特 口卡林（edotecarin)、依 說鳥胺酸（eflornithine)、依沙替康（exatecan)、芬維A胺 (fenretinide)、二鹽酸組織胺（histamine dihydrochloride)、 組胺瑞林水凝膠植入物（histrelin hydrogel implant)、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸（ibandronic acid)、干擾素 γ、干擾 素-PEG、易莎平（ixabepilone)、匙孔螺血藍蛋白（keyhole limpet hemocyanine)、L-651582、蘭瑞肽（lanreotide)、拉 索昔芬（lasofoxifen)、萊布瑞（libra)、羅那法尼 (lonafarnib)、米潑昔芬（miproxifen)、米諾鱗酸（mino-dronate)、MS-209、脂質體 MTP-PE、MX-6、那法瑞林 (nafarelin)、奈莫柔比星（nemorubicin)、新伐司他 (neovastat)、諾拉曲特（nolatrexed)、歐比美辛 (oblimersen)、onko-TCS、歐赛德（osidem)、聚麩胺酸太平 洋紫杉醇（paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二納 (pamidronate disodium)、PN-401 、QS-21 、誇西泮 (quazepam)、R-1549、雷諾昔紛（raloxifen)、蘭匹納斯 (ranpirnas)、13-順-視黃酸（13-cis-retinoic acid)、沙始 (satraplatin)、西奥骨化醇（seocalcitol)、T-138067、得舒 緩（tarceva)、塔昔普辛（taxoprexin)、胸腺素-α-1、嗟°坐0夫 林（tiazofurin)、 替°比法尼（tipifarnib)、替拉紮明 (tirapazamine) 、TLK-286、托瑞米芬（toremifen)、 153830.doc -130- 201130489 transMID-107R 、伐司朴達（valspodar)、伐普狀 (vapreotide) ' 瓦他拉尼（vatalanib)、維替泊芬 (verteporfin)、長春氟寧（vinflunin)、Z-100、唑來填酸 (zoledronic acid)及其組合。 在一較佳實施例中，本發明化合物可與抗增生劑組合， 其為例如以下清單（並非最終清單）：

胺魯米特、L -天冬酿胺酸、硫η坐嗓吟、5 -氮雜胞苦、博 萊黴素（bleomycin)、白消安、卡鉑、卡氮芥（carmustine)、 瘤可寧、順銘、左旋門冬醯胺酶（c〇laSpase)、環碟酿胺、 阿糖胞苷、氮烯唑胺、放線菌素D、道諾黴素 (daunorubicin)、雙乙基二羥簪（diethylstilbestr〇1)、2,，2，二 氟去氧胞苷 '多西他賽、小紅莓（阿德力黴素 (adriamycin))、表柔比星、埃博黴素（ep〇thii〇ne)及其衍生 物、赤-羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、依託泊苷、磷酸氟達 拉賓、5-氟脫氧尿苷、5_氟脫氧尿苷單磷酸鹽、5_氟尿嘧 啶、氟羥甲基睪酮、氟他胺、六曱基三聚氰胺、羥基尿 素、羥孕酮巳酯、艾達黴素、異環磷醯胺、干擾素、伊立 替康、甲醯四氫葉酸、洛莫司汀、二氣曱基二乙胺、乙酸 甲羥助孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、6_巯基嗓呤、美司 鈉甲胺嗓呤、絲裂黴素c、米托坦、米托葱酿、太平洋 紫杉醇、喷司他丁、沁膦酸基乙醯基L-天冬胺酸酯 (PALA)、普卡黴素、潑尼龍、強的松、丙卡巴肼、雷諾昔 盼司莫司/丁、鏈佐星、他莫西芬、替尼泊武、丙酸畢固 酮、硫鳥嗓呤、塞替派、拓朴替康、三甲基三聚氛胺、尿 153830.doc •131· 201130489 苷、長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞濱。 本發明化合物亦可與生物治療劑以極具前景之方式組 °諸如抗體（例如癌思停、利妥昔單抗（rituxan)、爾必得 舒（erbitux)、賀癌平（herceptin))及重組蛋白。 本發明化合物與針對血管新生之其他療法（諸如癌思 停阿西替尼（axitinib)、瑞高拉芬（reg0rafenjb)、瑞森丁 (recentin)、蕾莎瓦或舒尼替尼（sunitinib))組合亦可實現積 極作用。與蛋白酶體及mT〇R之抑制劑及抗激素及類固醇 代謝酶抑制劑之組合因其有利副作用概況而尤其適合。 一般而言，本發明化合物與具有細胞生長抑制或細胞毒 性作用的其他藥劑之組合可達成以下目的： •相較於以個別活性化合物治療，在以下方面具有改良之 活性·減緩腫瘤生長、減小其尺寸或甚至將其完全消 除： •可採用使用劑量比單一療法低的化學治療劑； •相較於個別投藥，可使治療更耐受，副作用很小； •可治療更廣範圍的腫瘤疾病； •實現較高的治療反應率； •相較於目前標準療法，患者存活時間更長。 本發明化合物此外亦可與放射線療法及/或手術干預组 合使用。 比較實例 表C. 1列出先前技術的相關結構且指出揭示製法的專 利。 -132- 153830.doc 201130489

表ν·ι 實例 結構/名稱 揭示於 C-1 j WO 01/17973 C-2 0 WO 99/43649 I-1-a-2 C-3 WO 08/067873 I-a-39 C-4 Η〇 γγ \〇 WO 97/02243 I-a-27 式（1-1)化合物

本發明式（1-1)化合物已知及/或可經合成途徑A及/或B製 備。 合成途徑A 式（II)之芳基溴衍生物

153830.doc 133- 201130489 其中八、8、1>、1^、乂及丫具有上文指定之含義，與式（111) 化合物發生鈐木偶合（Suzuki couple)反應

v1 (m)， 其中V1、V2及V3具有上文指定之含義，且 z1 表示-b(oh)2、醐酸酯（較佳為g明酸頻哪醇酯）、或-BF3lc+。 鈴木偶合反應一般在惰性溶劑中，在催化劑存在下，視 情況在其他試劑存在下，較佳在室溫至130°C之溫度範圍 中，在大氣壓下進行》反應亦可在微波爐中，在加熱下， 在密閉容器中進行。 適合催化劑為例如慣用於鈴木反應條件之鈀催化劑；較 佳為以下催化劑，諸如二氣雙（三苯基膦）鈀、肆（三笨基 膦）鈀（0)、鈀/碳、乙酸鈀（Π)、乙酸鈀（π)/參環己基膦、乙 醯丙酮酸鈀（II)/四氟硼酸三-第三丁基鐫、二氣[H，·雙（二 苯膦基）二茂鐵]鈀二氣甲烷錯合物或具有諸如二環己基 [2’，4’，6’-三（丙-2-基）聯苯·2_基]膦之配位體的乙酸鈀（η)。 適合的其他試劑為例如乙酸鉀或乙酸絶、碳酸铯、碳酸 卸或碳酸鈉、第三丁醇鉀、氟化鉋、磷酸鉀或氩氧化鈉或 氩氧化鉀；較佳為諸如碳酸鉋/或氫氧化鈉水溶液之其他 試劑》 適合惰性溶劑為例如醚，諸如二噁烷、四氫呋喃或丨，2_ 153830.doc 201130489 二曱氧基乙烧；烴’諸如笨、二曱苯或曱苯；或叛醯胺， 諸如一甲基甲醯胺、一甲基乙酿胺或甲基η比口各咬酮；或 烷基亞颯，諸如一曱亞碾；或此等溶劑與醇（諸如甲醇或 乙醇）及/或水之混合物；較佳為丨，2_二甲氧基乙烷。 式（π)化合物為已知及/或可如下製備：使式（ιν)化合物

Br (IV)， ma、b、d、具有上文指定之含義，且 Z表示Ci-C6烧基，較佳為乙基或曱基， 在狄克曼縮合反應條杜u 心脉件（Dieckmann condensation condition)下反應。 奴隹惰性溶劑中，在鹼存在 狄克曼縮含反 在室溫至130 C之溫度範圍申，在大氣壓下進行

適合驗為例如驗金屬或驗土金屬醇鹽，諸如第三丁醇納 或第三丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇釣；較佳為第三丁醇钟。 適合惰性溶劑為例如醚，諸如二嗯烷.、四氫偏α 二甲氧基乙烧；煙’諸如苯、二甲苯或甲^或緩酿胺， 诸如一甲基甲酿胺、二甲基乙酿胺或Ν•甲基吡咯咬銅丨或 烧基亞石風，諸如二甲凸；々斗I m — T亞砜，或諸如甲醇或乙n㈣ 為二曱基曱醯胺。 :使式（V)化合物或 式（IV)化合物已知及/或可如下製備 式（v)化合物之鹽 153830.doc -135- (V),201130489 Αχ〇ο2ζ2 Β ΝΗ

D (其中A、Β、D及Ζ2具有上文指定之含義）與式（νΙ)化合物

Br (VI)， C其中X ' Y及w具有上文指定之含義）在酿胺偶合條件下反 應。 反應般在惰性溶劑中如下進行：最初使式（VI)化合物 與亞硫酿氣或熟習此項技術者已知的等效試劑反應，且在 第二步中與式（V)化合物或式（V)化合物之鹽在鹼（諸如三乙 胺或碳酸鉀）存在下反應。 在替代方法中’反應可在惰性溶劑中，在脫水劑存在 下，若適當則在鹼存在下，較佳在_30<>(:至50£((:之溫度範 圍中，在大氣壓下進行。 適合惰性溶劑為例如南化烴，諸如二氣甲烧或三氣甲 烧，k諸如苯或甲苯、硝基甲烧、四氯咬喃、i，心二嗯 烷、二甲基曱醯胺或乙腈。亦可使用溶劑之混合物。尤其 較佳為乙腈、二氣甲垸、二曱基甲酿胺、四氫咬味或甲 苯。 · 適合鹼為例如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉或碳酸鉀或碳 酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機驗，諸如三烧基胺，例如三乙 153830.doc -136- 201130489 胺、甲基嗎啉、甲基哌啶、4_二曱基胺基吡啶或二異 丙基乙胺。 本文之適合脫水劑為例如碳化二亞胺，諸如二乙基 碳化二亞胺、ΛΜ, 二丙基碳化二亞胺、二異丙基碳 化二亞胺、兄二環己基碳化二亞胺、#_(3_二甲基胺基 異丙基）-ΛΓ-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)、#_環己基碳化 二亞胺丙基氧基甲基-聚苯乙烯（ps碳化二亞胺）；或羰 φ 基化合物’諸如羰基二咪唑；或1,2-噁唑鏽化合物，諸如 3-硫酸2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鏽或過氣酸2-第三丁基-5-曱 基異噁唑鏽；或醯胺基化合物，諸如2_乙氧基_丨_乙氧羰 基·1，2-二氫喹啉；或丙烷膦酸酐；或氣甲酸異丁酯；或 雙-(2-側氧基-3-噁唑啶基）磷醯氣；或六氟磷酸苯并三 唾-1-基）-WU-四甲基錁（HBTU)、四氟硼酸2-(2-側氧 基-1_(2H)-"比啶基）·1，1，3,3-四曱基錁（TPTU)或六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_愚兄A/·，，，·四曱基錁（HATU);或1-φ 羥基苯并三唑（HOBt)或六氟磷酸笨并三唑-卜基氧基參（二 甲基胺基）鱗（BOP)、或六氟磷酸苯并三唑_丨_基氧基參（N_ °比"各唆基）鱗（PyBOP);或;V-羥基丁二醯亞胺；或此等化合 物與鹼之混合物。 縮合反應較佳使用PyBOP、TBTU或使用EDC在HOBt存 在下進行。 藉由以下合成流程說明上文所述之方法： 153830.doc -137- 201130489

b) : KOtBu、DMF、80〇C ; c) :催化劑二氯[1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀二氣曱烷錯 合物、Cs2C03、1,2-二甲氧基乙烷/水’回流。

合成途徑B 或者，本發明式（1-1)化合物可由式（VII)化合物在上文指 定之狄克曼縮合反應條件下反應製備

其中八、8、〇、\¥、乂、丫、¥1、¥2、¥3及2：2具有上文指 定之含義。 式（VII)化合物已知及/或可由式（v)化合物或式化合 物之鹽（其中A、B、D及Z2具有上文指定之含義）與式（νιπ) 153830.doc -138. 201130489 化合物

(其中X、Y、W、V1、V2及V3具有上文指定之含義）在上文 指定之醯胺偶合條件下反應製備。 式（VIII)化合物已知及/或可由式（IX)化合物

(其中X、Y及w具有上文指定之含義）與式（111)化合物（其中 V1、V2、V3及Z1具有上文指定之含義）在上文指定之鈐木 反應條件下反應製備。 藉由以下合成流程說明上文所述之方法：

153830.doc •139· 201130489 b)

a) :催化劑。乙醯基丙酮酸把（Π)，催化劑。四氟爛酸= 第三丁基鱗、NaOH、THF/水； b) : 1. SOCl2，80°C，2· K2C03，乙腈，室溫； c) : KOtBu，DMF，80°C。 · 藉由上文方法製備之式（1-1)及（II)化合物視情況具有保 護基’該等保護基可在熟習此項技術者已知的條件下移 除，進一步產生式（1-1)及（II)化合物》 因此，例如’本發明式（I_la)化合物 153830.doc

其中D、x、Y、w、vl、v2及V3具有上文指定之含義 可藉由式（I-lb)化合物十之醚裂解來製備

(I-lb)， -140- 201130489

反應一般在惰性溶劑中如下進行：使式（I-lb)化合物與 碘化鈉/氯化三曱基矽烷或與碘化三曱基矽烷或與三溴化 硼或與二氯化硼或與溴化氫/乙酸或與三溴化鋁/乙硫醇或 熟悉此項技術者已知之等效試劑，若適當則在鹼存在下， 在-78°C至各別溶劑之回流溫度的溫度範圍中，在大氣壓 下進行反應。 適合惰性溶劑為例如自化烴，諸如二氣曱烷或三氣曱 烷；烴’諸如苯或曱苯、 四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲基 甲醢胺或乙腈。亦可使用溶劑之混合物。尤其較佳為乙腈 及二氯曱烷。 適合鹼為例如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉或碳酸鉀或碳 酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，諸如三烷基胺，例如三乙 胺、沁曱基嗎啉、ΑΓ-甲基哌啶、4_二甲基胺基吡啶或二異 丙基乙胺。 裂解較佳使用含碘化鈉/氣化三曱基矽烷之乙腈進行。 因此’本發明式（Ila)化合物

其中D、X、Y及W具有上文指定之含義且 Z3表示氟或三氟曱基，亦可例如由式（IIb)之酮 153830.doc -141 - 201130489

0 W Br (lib), (其中D、X、Y&W具有上文指定之含義）與（三氟甲基）三 曱基矽烷或（五氟乙基）三曱基矽烷反應製備。 式（lib)之酮與（三氟曱基）三曱基矽烷或（五氟乙基）三曱 基石夕院一般在惰性溶劑中，在催化劑存在下，較佳 在-20°C至100°C溫度範圍中，在大氣壓下反應，產生式 (Ila)化合物。適合催化劑為例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸 鹽’諸如碳酸納、碳酸鉀或碳酸鉋.此外可使用鹼金屬或 驗土金屬氟化物，諸如氟化鋰及氟化鉋；以及有機鹼之氟 化物鹽’諸如氟化四乙基銨或氟化四丁基銨來催化所要反 應。適合惰性溶劑為例如醚，諸如二噁烷、四氫呋喃或 1，2-二曱氧基乙烷；或羧醯胺，諸如二甲基甲醯胺、二甲 基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮；或烷基亞砜，諸如二甲亞 砜；較佳為二曱基曱醯胺。最初獲得之式（Ila)之矽烷基衍 生物接著使用熟習此項技術者已知的方法（參看Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene)裂解。 式（lib)化合物已知及/或可藉由熟習此項技術者已知的 方法（參看 Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene)移除式（lie)化合物中之縮酮保護基製備

0 W Br (He), 153830.doc • 142· 201130489 其中D、W、X及Y具有上文指定之含義。 縮寫及頭字語：

Ac 乙醯基 Bn 苯曱基 Bu 丁基 cat. 催化 Cl 化學電離(在MS中） DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 El 電子碰撞電離(在MS中) eq. 當量 ESI 電喷霧電離(在MS中） Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 h 小時 HPLC 高壓、高效液體層析法 cone. 濃 LC-MS 液體層析法耦聯質譜法 Me 甲基 min 分鐘 MS 質譜法 NMR 核磁共振光譜法 Ph 苯基 RT 室溫 153830.doc • 143 · 201130489

Rt 滯留時間(在HPLC中） THF 四氫呋喃 UV 紫外光譜法 aq. 水性，水溶液 LC-MS及 HPLC 法： 方法 l(UPLC-MS) 儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ;管柱： Acquity UPLC BEH C18 1.7 5〇x2.1 mm ;移動相 A :水 +0.1%甲酸，移動相B :乙腈；梯度：（Μ.6 min 1-99% B， 1.6- 2.0 min 99% B ;流動速率 0.8 ml/min ;溫度：60°C ; 注射：2 μΐ ; DAD掃描：210-400 nM。 方法 2(UPLC-MS): 儀器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000 ;管柱： Acquity UPLC BEH C18 1.7 5〇χ2·1 mm;移動相A:水 + 0.05%曱酸，移動相B:乙腈+0.05%曱酸；梯度：0-1.6 min 1-99% B ’ 1.6-2.0 min 99% B ;流動速率 0.8 ml/min ; 溫度：60°C ;注射：2 μΐ ; DAD掃描：210-400 nM。 方法 3(UPLC-MS): 儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ;管柱： Acquity UPLC BEH C18 1.7 5〇χ2.1 mm;移動相A:水 +0.1%甲酸，移動相B :乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B， 1.6- 2.0 min 99% B ;流動速率 〇·8 ml/min ;溫度：60°C ; 注射：2 μΐ ; DAD掃描：210-400 nm。 方法 4(HPLC-MS): 153830.doc -144- 201130489 儀器 MS : Waters ZQ ;儀器 HPLC : Waters UPLC Acquity ;管柱：Acquity BEH C18 (Waters)，50 mm><2.1 mm，1 ·7 μιη ;移動相A :水+0· 1%甲酸，移動相B :乙腈 (Lichrosolv Merck);梯度：0.0 min 99% A-1.6 min 10/〇 Α-1·8 min 1% A-1.81 min 99% A-2.0 min 99% A ;烘箱： 60°C ;流動速率：0.800 ml/min ; UV 偵測 PDA 210-400 nm °

表1列出先前技術的一些式（I-1)結構且指出揭示製法之 專利。 表1 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[Μ+Η]+，方法 1-1 .〇 H,C )r~\ Cl 3-(4'-氯-2,4-二甲基聯笨-3-基)-4-羥基-8-氧雜-1·氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-_ WO 99/48869 I-l-a-15 (300 MHz, DMSO-d6): 1.23 -1.36 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.03-2.19 (m, 5H),3.62-3.76 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 2H), 7.05 (d, 1H),7.13 (d, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 8.40 (s, 1H)，10.89 (br. s·，1H)。 1.14 min，384，方法 1 1-2 CI (53,85)-3-(4’-氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 I-l-a-16 (300 MHz, DMSO-d6): 1.39 -1.62 (m, 4H), 1.84-2.05 (m, 4H), 2.18(s, 3H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 3H), 7.62 -7.68 (m, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 10.82 (br. s, 1H)。 1.20 min, 398，方法1 153830.doc -145- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-3 Cl 3-(4^氣-4-甲基聯笨基)_4-羥 基-7-曱基-8·氧雜氮雜螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 I-l-a-17 1-4 气 CI 3-(4·-氣-2,4-二甲基聯苯 _3•基)_4_ 羥基-8-甲基-1-氮雜螺[4,5]癸_3_ 稀-2-嗣 WO 99/48869 I-l-a-2 1-5 CI 3-(4’·氣-4-曱基聯苯-3-基)斗羥 基-7-氧雜-1-氣雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮 WO 99/48869 I-l-a-21 (300 MHz, DMSO-d6): 1.47 -1.63(m, 2H), 1.85-2.03 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 4H), 3.27 - 3.40 (m, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.67 -3.74 (m, 1H), 3.80 - 3.89 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.95 (br. s·, 1H), 11.08 (s，1H)。 1.14min，370，方法 1 1-6 CI 3_(4-氱-4·甲基聯苯-3-基)-4-經 基·8-氧雜_丨_氮雜螺[4.5]癸冰稀_ 2-酮 WO 99/48869 I-l-a-22 (300 MHz, DMSO-de): 1.25 -1.35 (m, 2H), 2.06-2.23 (m, 5H), 3.63 - 3.76 (m, 2H)，3.81 -3.91 (m，2H)， 7.31 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 3H), 7.62 -7.69 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 10.98 (br. s.，1H)» 1.11 min，370，方法 1 133830.doc

•146· 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 1-7 〇 h3c Cl 3-(4’-氣-4,6-二曱基聯苯-3-基)-4-羥基-8-曱氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 I-l-a-25 (300 MHz, DMSO-de): 1.36- 1.59 (m, 4H), 1.82-2.02 (m, 4H),2.15(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.31 -7.38 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 10.73 (br· s.，1H)。 1.26 min, 412，方法 1 1-8 CI 3-(4^-氯-4,6-二曱基聯苯-3_基)-4· 羥基-7·氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2·酮 WO 99/48869 I-l-a-27 (400 MHz, DMSO-d6): 1.47- 1.62 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.14 (s, 3H),2.21 (s, 3H), 3.29 - 3.38 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.81 -3.88 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33-7.37 (m5 2H), 7.46-7.51 (m, 2H),8.14(s, 1H), 10.86 (br. s.，1H)。 1.20 min, 384，方法 1 1-9 CI 3- (4|-氣-2,4,6-三甲基聯苯-3-基)- 4- 經基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5] 癸-3-稀-2-酮 WO 99/48869 I-l-a-3 153830.doc -147- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 JH-NMR: 5 [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 1-10 p H,C N一^ OH h3c w， M Cl 3-(4·-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基)-4-羥基-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-_ WO 99/48869 1-1-a-7 (400 MHz, DMSO-d6): 1.49- 1.65 (m, 2H), 1.91 -2.03 (m, 4H), 2.07-2.19 (m, 4H), 3.29 - 3.40 (m, 1H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 8.16 (br.s., 1H), 10.89 (br. s” 1H)。 1.16, U7 min, 384，方法2 1-11 h3c' ?H Cl\ Cl 3·(4,4’_二氣聯苯-3-基)-4-經基-8_ 曱氧基小氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2- 酮 WO 99/48869 I-l-a-9 (300 MHz, DMSO-d6): 1.39 -1.61 (m, 4H), 1.82-2.03 (m, 4H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.46 -7.57 (m, 4H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.65 - 7.74 (m5 2H), 8.22 (br.s·，1H)，11.10 (br. s.，1H)。 1.21 min，418，方法 1 1-12 气 F、F 4-羥基-3-[4-甲基-41-(三氟曱基)聯 苯-3-基]-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯_2· 酮 WO 99/48869 T13 153830.doc .148- 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-13 〇 h3c CH3 3-(4,4'-二曱基聯苯-3-基)-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 T16 1-14 ch3 3-(4,4’-二甲基聯苯_3-基)-4-經基_ 7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 T16 1-15 0 H3C CH3 3-(4,4’-二甲基聯苯-3-基)·4-經基_ 8·氧雜小氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 T16 1-16 Cl 3·(4’·氯-4-甲基聯苯-3-基)-4-經 基-1-曱基-1，5-二風-2H-0比洛-2-嗣 WO 99/48869 T3 153830.doc •149- 201130489 實例 结構/名稱 揭示於 ----j 分析 ^-NMR: 5 [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 1-17 ,ohh3c Cl 3-(4'-氯-4-曱基聯苯_3_基)_4-羥 基_1_(丙-2-基)·ι，5_ 二氮 _2η·»比哈- 2-酮 WO 99/48869 T3 1-18 CI 3-(4’-氣-4-曱基聯笨-3_基)_1_環丙 基-4-羥基-1，5-二氫-2H·吡咯-2-酮 WO 99/48869 T3 1-19 Cl 3-(4’-氯-4-曱基聯笨·3-基)_4-羥 基-5-甲基-1·(丙_2_基)-1，5-二氣-2H-"比略-2-酮 WO 99/48869 T3 1-20 CI 3-(4|-氣-4-曱基聯苯_3_基)-4-羥 基-8,8_二甲基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-嗣 WO 99/48869 T4 (400 MHz, DMSO-de): 0.94 (s9 3H), 0.96 (s, 3H), 1.20- 1.35 (m, 4H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.46 -7.52 (m, 3H), 7.62 - 7.67 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 10.78 (s，1H)。 1.40,396，方法2 153830.doc -150· 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 1-21 〇 H-C 0H Q Cl 7-(41-氣-4-曱基聯笨-3-基)-8-羥 基-1,3,4,8a-四氫-6H-吡洛并[2,1-c][l，4]嗔唤-6-酮 WO 99/48869 Τ4 (300 MHz, DMSO-d6): 2.21 (s, 3H), 2.41 - 2.67 (m, 3H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 3H), 7.61-7.68 (m, 2H), 11.25 (br· s·，1H)。 1.23min，372，方法1 1-22 OHH.C 〇n Cl 3-(4·-氯-4-曱基聯苯-3-基)·1-環己 基-4-經基-1，5-二鼠-2H-D比鳴嗣 WO 99/48869 Τ4 1-23 Or Cl 3-(4’-氯-4-曱基聯苯-3-基)_4_經 基-1-氮雜螺[4.7]十二-3-烯-2-酮 WO 99/48869 Τ4 1-24 CI 3-(41-氯-4-曱基聯苯-3-基)-4-經 基-8·(丙-2-基)·1·氮雜螺[4.5]癸-3-烯_2•酮 WO 99/48869 Τ4 (300 MHz, DMSO-d6): 0.87 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.97-1.12 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 5H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.46 -7.52 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 10.73 (s，1H)。 1.45 min, 410，方法1 153830.doc -151 - 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 1-25 〇hh3c Cl 4’·(4·-氣-4-曱基聯苯-3-基)-31-羥 基-1,3-二氫螺[茚-2,2·-。比咯]-5·(1Ή)-酮 WO 99/48869 T4 1-26 CI 3-(4’-氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-羥 基-1-氮雜螺[4.6]十一-3-烯-2-酮 WO 99/48869 T4 1-27 CI 3-(4匕氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-經 基-1-(2-甲基丙基)-1，5-二氫-2H-0比洛-2-_ WO 99/48869 T4 1-28 為 CI 3-(4^氣-4-甲基聯苯-3-基)-8-乙氧 基-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 T4 153830.doc -152- 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-29 (53,83)-3-(4,4'-二氣聯笨-3-基)_4-羥基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)_丨_氮 雜螺[4.5]癸·3·稀-2-嗣 WO 09/039975 1-1-a-18 (400 MHz, DMSO-de): 1.44 -1.53(m, 2H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.85 -2.05 (m, 4H), 3.42 - 3.52 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H), 7.67 -7.71 (m, 2H), 8.26 (br. s, 1H)，11.13 (s，1H)。 1.32min，486，方法 1 1-30 CI (5s，8s)-3-(4’-氣-2,4-二甲基聯笨_ 3-基)-4-羥基-8·(2,2,2-三氟乙氧 基Η-氮雜螺[4·5]癸-3-稀-2-酮 WO 09/039975 I-l-a-25 (300 MHz, DMSO-d6): 1.39- 1.52 (m, 2H), 1.54-1.72 (m,2H), 1.84-2.06 (m, 7H), 2.12 (s, 3H), 3.40 -3.54 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.45 -7.52 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 10.76 (s, 1H)。 1.35 min, 480，方法2 1-31 F 3-(4'-氟-2,4_ 二甲基聯笨-3-基)_4_ 羥基-8-(2,2,2-三氣乙氧基)小氮 雜螺[4.5]癸-3-稀-2-明 WO 09/039975 I-l-a-3 1-32 \ 广OH H3C F 3-(4·-氟_4·曱基聯笨_3_基)-4-羥 基-8-(2,2,2·三氟乙氧基)_ι·氮雜 螺[4_5]癸-3-稀-2-酮 WO 09/039975 I-l-a-31 (300 MHz, DMSO-d6): 1.16 -1.28 (m, 0.7H), 1.41-1.53 (m, 1.3H), 1.59-1.71 (m, 1.3H), 1.75-2.14 (m, 4.7H), 2.18(s, 3H),3.40-3.53 (m, 0.7H), 3.72 - 3.81 (m, 0.3H), 4.00-4.17 (m, 2H), 7.22 - 7.33 (m, 4H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.61 -7.69 (m, 2H), 8.20 (br. s., 1H), 10.83 (br. s.，1H)。 1.32min，466，方法1 153830.doc •153· 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-33 Cl 3-(4'-氣斗曱基聯苯-3·基>4•經 基-8·(2,2,2-三氟乙氧基)小氣雜 螺[4.5]癸-3·稀-2-酮 _ WO 09/039975 T1 (300 MHz, DMSO-d6): 1.14- 1.24 (m, 0.7H), 1.40-1.53(m,1.3H), 1.55-1.73 (m, 1.3H), 1.79-2.14 (m, 4.7H),2.18(s, 3H),3.41 -3.54 (m, 0.7H), 3.73-3.80 (m, 0.3H), 4.00-4.17 (m, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.45 - 7.58 (m, 3H), 7.61 -7.68 (m, 8.19 (br. s.9 1H)，10.87 (br. s·，1H)。 1.37 min, 480，方法1 1-34 d 11-(4.-身 羥』 [4.2.4.2 CI 51 -2,4-二甲基聯苯_3-基)_ -1-氧雜-9_氮雜二螺 |十四-11-烯-10-酮 WO 09/015801 I-1-a-l (300 MHz, DMSO-d6): 1.19-1.31(m，2H)，1.56-1.67 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.80- 1.92 (m, 2H), 1.98 (s, 3H),2.09-2.24 (m, 5H), 3.72 (t, 2H), 7.04 (d，1H), 7.12 (d，1H)， 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.46 -7.52 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 10.70 (s，1H)。 1.29 min, 438，方法 1 1-35 C 11- (3，，4, 12- 羥 4 [4.2.4.2 〇HH,C p F -二氟-4-曱基聯苯-3-基)-匕-l-氧雜-9-氮雜-二螺 |十四-11-稀_10·酮 WO 09/015801 I-l-a-45 (300 MHz, DMSO-d6): 1.19- 1.31 (m, 1.6H), 1.39-1.50 (m, 0.4H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.70 - 1.92 (m, 4H), 2.10-2.24 (m, 5H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.44 -7.53 (m, 3H), 7.64 - 7.74 (m，lH),8_10(br. s·，1H)， 10.80 (br. s·，1H)。 1.23min，426，方法1 153830.doc -154- 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 1-36 q 〇HH3C F F 4-羥基-3-(3·,4’,5’-三氟-4-曱基聯 苯-3-基)-8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 08/067911 I-l-a-28 1-37 q 〇hh3c 〇csf^ F F 3-(3’，4’-二氟-4-甲基聯笨-3-基)-4-羥基-8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 08/067911 I-l-a-3 1-38 3-(4-氯-3’，4'，5'-三氟聯苯-3-基)-4-羥基-8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-S同 WO 08/067911 I-l-a-30 1-39 F 、CH3 3- (4-氯-3、氣-41-甲基聯苯-3-基)_ 4- 羥基-8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮 WO 08/067911 I-l-a-45 153830.doc -155- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-40 F 3-(4*-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基)·4_ 羥基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 08/067911 I-l-a-53 (300 MHz, DMSO-d6): 1.12-1.28 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 5H), 1.75- 1.92 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 - 7.34 (m, 4H), 8.06 (br. s.，1H), 10.65 (br_ s·，1H)。 1.25 min，366，方法1 1-41 F 3-(4-氣-41-氣耳葬苯-3-基)-4-經基-8_ 氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 08/067911 T1 及 T2 1-42 V (55,85)-3-(4*-氣*-2,4,6-二曱基聯笨-3-基)_4_經基-8-曱氧基-1-氣雜螺 [4.5]癸-3-烯·2·酮 WO 08/067910 I-l-a-5 1-43 H3Cb^AiHH3K Cl F (5s，8s)-3-(3·-氣·4’-氟-4-甲基聯苯-3·基)-4-經基-8-曱氧基-1-氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 08/067910 I-a-14

153830.doc -156- 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-44 F (5s，8s)-3-(4-氯-4'_ 氟聯苯-3-基)-4_ 羥基-8-曱氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3_烤*-2-嗣 WO 08/067910 I-a-9 1-45 P H.C h3c N/ 〇Η F (53,88)-3-(4'-氟-2,4-二甲基聯苯-3-基)·4-經基-8-甲氧基-1-氛雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 08/067910 I-a-2 1-46 CH3/〇HH3Cv Cl 氯-4·曱基聯苯_3_基)-4·經 基-5-(甲氧基甲基)-5-曱基-1，5-二 氫-211-°比洛-2-酮 WO 07/140881 I-a-1 1-47 ^ 0 Q CI 3-(心氯-4-甲基聯苯-3-基)-4-經 基-5-(2-甲氧基乙基)-5-曱基-1，5-二氫-2Η·αΛρ各-2- _ WO 07/140881 I-a-21 153830.doc •157· 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 ^-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-48 P HX h/ 〇h HsC \3 Cl 3-(4’-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基)-4-羥基-7-曱氧基-1-氮雜螺[4.4]壬-3·稀-2-闕 WO 07/073856 T1 1-49 Cl 内型-(5R，7R)-3-(4L氯-4-甲基聯 苯-3-基)-4-羥基-7-(2-甲基丙氧 基)-1-氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮 WO 07/073856 T5 1-50 〆A Cl 内型-(511,73)-3-(1-氣-4-甲基聯 苯-3-基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-羥基-1-氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮 WO 07/073856 T9 1-51 h3C CI 3-(4’-氣-4-甲基聯苯_3-基)-4-經 基-7-(甲氧基曱基)-1·氮雜螺[4.5] 癸-3-稀-2-綱 WO 07/048545 I-l-a-20

153830.doc •158· 201130489

實例結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法

3-(4,4'-二氣聯苯-3-基)-4-經基-7-(甲氧基曱基)-1-氣雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 1-53

3-(4’-氣-2,4-二甲基聯苯-3-基)-4-羥基-8-(曱氧基曱基)-1-氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮 (300 MHz, DMSO-d6): 1.21 - 1.46(m,3.7H), 1.48-1.77 (m, 1.3H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.78 - 1.96 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.13 (s, 3H),3.16(d, 1.4H),3.24 (s, 2.1H)，3.26 (s，0.9H)，3.36 (d, 0.6H), 7.04 (d, 1H),7.12 (d, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.98 (s, 0.3H), 8.08 (s, 0.7H), 10.68 (br. s” 1H)。 1.27min，426，方法 1 1-54

3-(4,4’-二氣聯苯-3-基)-4-羥基-8-(曱氧基甲基)-1-氣雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (400 MHz, DMSO-de): 1.22- 1.46 (m, 3.8H), 1.50-1.59 (m, 1.2H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.93 (m, 2H),3.16(d, 1.6H),3.24 (s, 2.4H), 3.26 (s, 0.6H), 3.33 -3.38 (m, 0.4H), 7.49 - 7.56 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H), 7.67 -7.72 (m, 2H), 8.08 (s, 0.2H),8.18(s, 0.8H), 11.01 (s，0.2H), 11.05 (s，0.8H)。 1.25 min, 432，方法1 153830.doc -159- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 iH-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 1-55 .〇 HX CI 3-(4*-氣-2,4-二甲基聯苯-3-基)-4_ 羥基-7-(2-曱氧基乙基>1-氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 07/048545 I-l-a-42 1-56 Cl 3-(1-氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-羥 基-8-(甲氧基甲基)-1-氣雜螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮 WO 07/048545 I-l-a-5 (300 MHz, DMSO-d6): 1.22- 1.46 (m, 3.8H),1.48-1.63 (m, 1.2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.81 -1.96 (m, 2H)，2.19 (s，3H)，3.16 (d, 1.6H),3.24 (s, 2.4H),3.27 (s, 0.6H), 3.38 (d, 0.4H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 3H), 7.61 -7.68 (m, 2H), 8.05 (s, 0.2H), 8.13 (s, 0.8H), 10.77 (br. s·，1H) 〇 1.25 min, 412，方法1 1-57 Cl 3-(心氣-2,4-二曱基聯苯-3-基)-4-羥基-8-(2-甲氧基乙基)-1-氮雜螺 [4.5]癸-3·烯·2·酮 WO 07/048545 I-l-a-53 (400 MHz, DMSO-d6): 1.21 -1.49 (m, 6H), 1.50-1.72 (m，3H)，1.74- 1.93 (m， 2H), 1.98 (s, 2.4H), 2.05 (s, 0.6H),2.12(s, 2.4H), 2.16 (s, 0.6H), 3.22 (s, 2.4H), 3.23 (s, 0.6H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 7.04 (d, 1H),7.12 (d, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.97 (br. s., 0.2H), 8.09 (br. s., 0.8H), 10.64 (br. s., 0.8H), 10.75 (br. s., 0.2H)。 1.31 min, 440，方法 1 153830.doc -160· 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 !H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 1-58 0 α A 3-(4,4’-二氣聯苯-3-基)-4-羥基-9,13-二氧雜-1-氮雜二螺[4.2.52] 十五-3-烯-2-酮 WO 06/089633 I-l-a-15 1-59 3-(4 -氯-4-甲基聯本-3-基)-4-經 基-9，13-二氧雜小氮雜二螺 [4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮 WO 06/089633 I-l-a-16 1-60 d 11-(4丨-萄 基-1，4· [4.2.4.2] Cl u-4-曱基聯苯-3·基)-12-經 二氧雜-9-氮雜二螺 十四-11-稀-10-8)¾ WO 06/089633 I-1-a.-27 (300 MHz, DMSO-d6): 1.38 -1.49 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.82 - 2.03 (m, 3H), 2.06 - 2.22 (m, 4H), 3.89 (s, 4H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 8.25 (br. s., 1H), 10.90 (br. s., 1H)。 1.20,426，方法2 1-61 q 11-(4,4'-1，4-二 1 十四-11 ) OH Cl Cl 二氯聯笨-3-基)_12-經基· L 雜-9-氮雜-二螺[4.2A2] -辦Γ-10-酿1 WO 06/089633 I-l-a-49 153830.doc • 161 - 201130489

153830.doc •162· 201130489

153830.doc -163- 201130489 實例' 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[Μ+Η]+，方法 1-68 H,C ri Cl 11-(4,4·-二氣聯苯-3-基)-12-羥基-2-曱基-1,4-二氧雜-9-氮雜二螺 [4.2A2]十四-11-烯-10-酮 WO 06/089633 I-l-a-76 1-69 0 CL A ch3 3-(4,4’-二氣聯苯-3-基)-4-羥基-11 -曱基-9，13-二氧雜-1-氮雜二螺 [4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮 WO 06/089633 I-l-a-79 1-70 Cl 11 -(41-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基)-12-羥基-1，4-二氧雜-9-氮雜二螺 [4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮 WO 06/089633 ΤΙ 1-71 h3c H3〇~^T)Jh cu Cl 11 -(4,4’_ 二氣聯苯-3·基)-12-羥基-2,3-二曱基-1,4-二氧雜-9-氮雜二 螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮 WO 06/089633 T3

153830.doc -164- 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 ^-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-72 .〇 H,C Ά Cl 3-(々-氯-2,4·二甲基聯苯-3-基)-4_ 羥基-7-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-歸^2-嗣 WO 06/000355 Τ1 1-73 .〇 h3c 爲 CI 3-(4'-氯-2,4-二曱基聯苯-3-基)·7-乙氧基-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 06/000355 Τ2 1-74 ,ch3 o-V^0 Cl 内型-(511,711)-3-(4^-二氣聯笨-3-基)-4-羥基-7-(2-曱氧基乙氧基)-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 06/000355 Τ8 1-75 α 3-(心氯-2,4,6-三曱基聯苯-3-基)-8-乙氧基-4-羥基-1-氮雜螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-l-a-16 153830.doc • 165- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 *H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 1-76 p h3c CI 3-(4’-氣-4-甲基聯笨-3-基)-4-羥 基-8-甲基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮 WO 03/059065 I-l-a-17 (300 MHz, DMSO-d6)： 0.91 (d, 3H), 1.29-1.44 (m, 5H), 1.55 - 1.68 (m,2H), 1.82- 1.98 (m, 2H), 2.19(s 3H)，7.30 (d，1H)，7.34 (d, ’ 1H), 7.45 - 7.53 (m, 3H), 7.61 -7.69 (m，2H)，8.13 (s， 1H)，10.75 (br. s.，1H) » ’ 1.34 min，382，方法 1 1-77 Cl 3_(4·-氣甲基聯笨基)4-經 基-1-氛雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮 WO 03/059065 I-l-al8 (300 MHz, DMSO-d6)： 1.10 -1.29 (m, 1H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.52-1.73 (m, 5H), 1.78- 1.92 (m, 2H), 2.19(s,3H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 -7.52 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 8.10 (br. s., 1H), 10.82 (br. s, 1H)。 1.32min，368，方法 1 1-78 H»c ch70h W Cl 3-(4’-氣-4-甲基聯笨_3_基)·4·經 基-5-甲基-5-(丙·2·基)·ι，5_二氫-2-8¾ WO 03/059065 I-l-a-19 1-79 cr 3-(3'-氣-4-甲基聯苯·3·基)各乙氧 基-4-經基-1-氮雜螺[4.5]癸_3-烯· 2-酮 WO 03/059065 I-l-a-22 153830.doc -166- 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-80 〇 ^ 3-(2'，5'-二氣-4-曱基聯笨-3-基)-4· 羥基-8-曱氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-l-a-29 1-81 〇 h3c Cl Cl 3-(3 二氣-4-甲基聯笨-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-l-a-31 1-82 h3c Cl 3-(4’-氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-羥 基_7·曱基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-l-a-33 1-83 Cl 3_(4^氯-4-曱基聯苯-3-基)-4-經 基-8-丙基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-l-a-35 153830.doc -167- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 ]H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 1-84 Λ 〇Hh3c Cl 氣-4-甲基聯苯-3-基)-7-經 基-4-氮雜螺[2.4]庚-6·烯-5-酮 WO 03/059065 I-l-a-36 1-85 h3c CI 3-(4'-氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-經 基-I-氮雜螺[4.4]壬-3-稀-2·闕 WO 03/059065 I-l-a-37 (300 MHz, DMSO-de): 1.54-1.90 (m, 6H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 3H), 7.62 -7.69 (m，2H)，7.92 (s，1H)， 10.82 (br. s·，1H)。 1.25 min, 354，方法1 1-86 ^H-C ch3'〇h Γη Cl 3-(4^氣·4-曱基聯苯-3-基)-5-環丙 基-4·羥基-5·曱基-1，5-二氫-2H-吡 咯-2-酮 WO 03/059065 I-l-a-39 1-87 ρΗ^ΗΝ*Λ^=\ Cl (5r，8r)-3-(4’-氯-2,4-二曱基聯苯-3-基)-4-經基-8-曱氧基-8-曱基-1-氣 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 PCT/EP/2009 008260 I-a-10 (300 MHz, DMSO-d6): 1.08 (s, 3H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.57-1.81 (m，4H)， 1.98 (s，3H)，2.01 -2.11 (m， 2H)，2.12(s，3H)，3.08(s， 3H), 7.04 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 8.14 (s, 1H)，10.72 (s，1H)。 1.27 min，426，方法1 153830.doc • 168· 201130489

【實施方式】

式（ι-ι)化合物之起始物質及中間物： 實例1A (4’-氯-4-甲基聯苯-3-基）乙醯氯

將 5.00 g(19.18 mmol)(4·-氯-4-曱基聯苯-3-基）乙酸（EP 2029531 A1 及 US 2009/298828 A1)溶解於 36.51 g(306.84 mmol)亞硫醯氣中。反應混合物在80°C下攪拌4小時，接著 153830.doc -169- 201130489 減壓濃縮。在高真空下乾燥’產生5.4 g(100%理論值）呈微 褐色油狀之標題化合物。 •H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ [ppm]=2.36 (s, 3H), 4.22 (s, 2H)，7.29 (d, 1H), 7.35-7.55 (m，6H)。

實例2A 順-1-{[(4·-氯-4-曱基聯苯_3_基）乙醯基]胺基卜4_(三氟甲基） 環己烷甲酸甲酯

在至溫下，將5.00 g(i9 ·〇9 mmol)順-1-胺基-4-(三氟甲 基）環己烧曱酸甲酯鹽酸鹽（Ep 1220841 A2及WO 2001./23354 A3)、4.83 g(47.73 mmol)三乙胺及 117 mg(0.955 mmol)N,N-一曱基胺基《«比咬溶解於40 ml二氣甲烧 中。接著向混合物中逐滴添加5.33 g(19.09 mmol)(4，-氣·4· 甲基聯苯-3-基）乙醯氣（實例ιΑ)於4〇 ml二氣甲烷中之溶 液。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，混合 物以二氣曱烧稀釋，且有機相以5%濃度檸檬酸水溶液洗 條。混合物經硫酸鈉乾燥，且蒸發溶劑，且藉由矽膠層析 (移動相·己炫>/乙酸乙醋梯度）純化殘餘物。蒸發且乾燥， 獲得6.36 g(71%理論值）標題化合物。 153830.doc •170· 201130489 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = l .35-1.80 (m, 6H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.42-7.52 (m，3H)，7.56-7.65 (m，2H)，8.34 (s，1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=1.50 min; MS (ESIpos): m/z=468 [M+H]+。

實例3A (4，4 -.一·氣聯苯-3 -基）乙酿氣

將 40.40 g(143.70 mmol)(4,4’-二氯聯苯·3·基）乙酸（EP 1943218 Α2 及 US 2009/215624 Α1)溶解於 350 g(2946 mmol) 亞硫醯氯中。反應混合物在8〇〇c下攪拌6小時，接著減壓 濃縮。在高真空下乾燥’產生43.1〇 g(1〇〇%理論值）呈微褐 色油狀之標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm]=4.35 (s, 2H), 7.37-7·60 (m，7H)。

實例4A 順-1-{[(4,4’-二氣聯笨冬基）乙醯基]胺基卜4_甲氧基環己炫 曱酸甲酯 153830.doc • 171 · 201130489 ·〇 Cl ΗΝ

h3c Ο

Cl 在室溫下’將35.24 g(157.52 mmol)順-1-胺基-4-曱氧基 環己烧甲酸曱S旨鹽酸鹽（Ep 1791816 A1&w〇 2006/29799 A1)及31.88 g(3l5.〇〇 mrnol)三乙胺溶解於350 ml二氯甲烷 中。在冰冷卻下’接著向混合物中逐滴添加42.90 g(143.2 mmol)(4,4’-二氣聯笨_3·基）乙酿氣（實例3A)於35〇 ml二氣 甲烧中之溶液。所得反應混合物在室溫下攪拌3天。處理 時’混合物以二氣甲烷稀釋，且有機相以碳酸氫鈉飽和水 溶液、5%濃度檸檬酸水溶液及水洗滌。經硫酸鈉乾燥 後’蒸發溶劑且殘餘物以乙醚濕磨《濾出產物且乾燥，產 生54.56 g(85°/〇理論值）標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.3 1 -1.47 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.44-7.56 (m，4H)，7.62-7.69 (m，3H)，8.35 (s, 1H)。 LC-MS(方法 2): Rt=1.34 min; MS (ESIpos): m/z=45〇 [M+H]+。

實例5A (3·溴-2,6-二甲基苯基）乙醯氣 153830.doc -172- 201130489

Ο οι 將 6.00 g(24,68 mmol)(3-溴-2,6-二甲基苯基）乙酸（w〇 97/36868)溶解於29.36 g(246.81 mmol)亞硫醯氯中。反應 混合物在8(TC下攪拌4小時’接著減壓濃縮。在高真空下 乾燥，產生6.36 g(99%理論值）呈微褐色油狀之標題化合 物。

'H-NMR (400 MHz, CDCls)： δ [ppm]=2.29 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)，4.28 (s, 2H), 6.94 (d，1H)，7.45 (d，1H)。 實例6A 順-l-{ [(3-溴-2,¢-二甲基苯基）乙醯基]胺基}-4-甲氧基環己 烷曱酸曱酯

在室溫下，將1.87 g(8.34 mmol)順-1-胺基-4-甲氧基環己 烷甲酸甲酯鹽酸鹽（EP 1791816 A1 及 WO 2006/29799 A1)、 2.11 g(20.84 mmol)三乙胺及 0.051 g(0.417 mmol)N，N-二甲 基胺基°比啶溶解於22 ml二氯曱烷中。在冰冷卻下，接著 向混合物中逐滴添加2.18 g(8.34 mmol)(3-溴-2,6-二曱基笨 基）乙醯氣（實例5 A)於22 ml二氣甲烷中之溶液。將所得反 153830.doc 173· 201130489 應混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，混合物以二氣曱燒 稀釋，且有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液、5%濃度摔檬酸 水溶液及水洗務。經硫酸納乾燥後，蒸發溶劑且藉由;ς夕膠 層析（移動相：乙酸乙酯）純化殘餘物。蒸發且乾燥，獲得 3.02 g(88%理論值）標題化合物。 *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = l.28-1.46 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H) 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.26 (s, 1H) 〇 LC-MS(方法 2): Rt=l_23 min; MS (ESIpos): m/z=414 [M+H]+。

實例7A (5s，8s)-3-(3-溴-2’6-二甲基苯基）_4_羥基甲氧基j氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2·酮

物倒至150 ml冰水中， u mmol)第三丁 醇卸。 #30分鐘。處理時，將冷反應混合 且以鹽酸水溶液酸化。濾出粗產 153830.doc .174· 201130489 物。乾燥產生2.61 g(94%理論值）標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = l .33-1.58 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.03-3.17 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.81 (s, 1H) 〇 LC-MS(方法 2): Rt=1.01 min; MS (ESIpos)： m/z=382 [M+H]+。

I 實例8A (5-溴-2-曱基苯基）乙醯氣

將 6.00 g(26.19 mmol)(5-溴-2-曱基苯基）乙酸（EP 1791816 A1 及 WO 2006/29799 A1)溶解於 31.20 g(261.92 mmol)亞硫醯氯中。反應混合物在80°C下攪拌2小時，接著 減壓濃縮。在高真空下乾燥，產生6.29 g(97%理論值）呈微 褐色油狀之標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm]=2.26 (s, 3H), 4.12 (s, 2H)，7.09 (d，1H)，7.34 (d，1H)，7.37 (dd，1H)。

實例9A 8-{[(5-溴-2-曱基苯基）乙醯基]胺基}-i，4-二氧雜螺[4·5]癸 烷-8-甲酸甲酯 153830.doc •175· 201130489

在室溫下，將5.47 g(25.41 mmol)8-胺基-1,4-二氧雜螺 [4.5]癸烷-8-甲酸甲酯[T. Satoh 等人’ Tetrahedron 63 (2007)，4806-4813]、3.86 g(38.12 mmol)三乙胺及 155 mg(1.27 mmol)N，N-二甲基胺基吡啶溶解於45 ml:氯甲烷 中。接著向混合物中逐滴添加6.29 g(25.41 mmol)(5-溴-2-曱基苯基）乙醯氣（實例8A)於45 ml二氣甲烷中之溶液。將 所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，混合物以二 氣曱烷稀釋，且有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。經硫 酸納乾燥後，蒸發溶劑且藉由矽膠層析(移動相：己烷/乙 酸乙醋梯度/1%三乙胺）純化殘餘物。蒸發且乾燥，產生 3.64 g(34%理物標題化合物，其未經進—^表徵即用於 下一步驟中。

實例10A 1，4-二氧雜-9_氮雜二螺 11-(5-溴-2-曱基苯基）_12羥基 [4.2.4.2]十四-11-歸_1〇_嗣

153830.doc •176- 201130489 向含3.64 g(8.54 mm〇l)8_{[(5-溴-2-甲基苯基）乙醯基]胺 基}-1，4-二氧雜螺[4 5]癸烷_8甲酸曱酯（實例9八）之43 ml N’N_ —甲基甲醯胺中添加1.92 g( 17.08 mmol)第三丁醇鉀。 反應混合物在8〇t下攪拌30分鐘。處理時，將冷反應混合 物倒至500 ml冰水令，且以鹽酸水溶液酸化至pH=4。濾出 粗產物。乾燥產生2.49 g(74。/。理論值）標題化合物，其未經 進一步表徵即用於下一步驟中。

實例11A 3-(5备2-曱基苯基）_4·經基-1·氮雜螺[4.5]癸-3_稀·2,8_二酮

將192 mg(1_01 mmol)4_曱笨續酸單水合物添加至含μ g(6.32 mmol)11_(5|2.甲基笨基）_12m4·二氧雜冬 氛雜二螺[4.2.4.2]十四七-稀他㈤實例购之％ w丙嗣 及13 ml水中。反應混合物在8〇〇c i卜攪拌隔夜。處理時， 以水稀釋冷反應混合物且在旋轉成* 付巧几化上移除丙酮。沈 澱之粗產物以乙酸乙酯萃取。有捲如、.友 相以氣化鈉飽和水溶液 洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。β + 难乾燥產生1·97 g(89%理 論值）標題化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5 -, 0 tPPm] = 1.68-1.78 (m, 2H) 2.09 (s，3H)，2.21-2.34 (m，4H)，2 64 9 , ， 4'2.78 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (dd, lH) 〇 ..,

h 8*53 (s, 1H), 11.12 (S 153830.doc •177· 201130489 1H)。 LC-MS(方法 2): Rt=〇.87 min; MS (ESIpos): m/z=352

[M+H]+ 〇 實例12A (5r，8r)-3-(5-溴-2-甲基苯基）-4,8-二羥基-8-(三氟曱基）-i_氮 雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮

將 521 mg(1.60 mmol)碳酸鉋及 975 mg(6.85 mmol)(三氟 甲基）二甲基石夕烧添加至含4〇〇 mg(1.14 mmol)3-(5-溴-2-曱 基苯基）-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮（實例11八) 之8.3 ml N，N-一甲基甲酿胺中。反應混合物在室溫下撥拌 3小時。混合物接著以水稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至 pH=4.5且以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌，經硫酸鈉乾 燥且減壓濃縮。殘餘物溶解於5 mi四氫咬。南中，添加1 μ 4 N鹽酸水溶液且混合物在室溫下攪拌丨小時，接著以水稀 釋。粗產物以乙酸乙酯萃取，且有機相經硫酸鈉乾燥。減 壓濃縮後，藉由矽膠層析法（移動相：己烷/乙酸乙酯梯度） 純化殘餘物。蒸發且乾燥，獲得367 mg(76°/。理論值）標題 化合物。 H-NMR (400 MHz，甲醇 _d4): δ [ppm] = i.39-1.50 (m，2H)， 153830.doc •178· 201130489 1.84-1.98 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 2H), 7.15 (d, 1H)，7.27 (d，1H)，7.34 (dd，1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=0.96 min; MS (ESIpos): m/z=420 [M+H]+。

實例13A 8-{[(3-溴-2,6-二甲基苯基）乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺 [4.5]癸烷-8-甲酸曱酯

在室溫下，將5.23 g(24.32 mmol)8-胺基-1,4-二氧雜螺 [4.5]癸烧-8-甲酸甲醋[T. Satoh 等人，Tetrahedron 63 (2007)，4806-4813]、3.69 g(36.47 mmol)三乙胺及 150 mg(1.22 mmol)N，N-二甲基胺基吡啶溶解於45 ml二氣曱烷 中。接著向混合物中逐滴添加6.36 g(25.32 mmol)(3-/臭-2,6-一曱基苯基）乙酿氯（實例5A)於45 ml二氣甲燒中之 溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，混 合物以二氣甲烷稀釋，且有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液洗 膝經硫酸納乾燥後，蒸發溶劑且藉由♦膝層析（移動 相：己烷/乙酸乙酯梯度/1%三乙胺）純化殘餘物。蒸發且 乾燥，產生7.33 g(69%理論值）標題化合物，其未經進一步 表徵即用於下一步驟中。 15383〇.d〇c •179- 201130489

實例14A 11-(3-溴-2,6-二甲基笨基）_12_羥基·！，4-二氧雜-9-氮雜二螺 [4.2.4.2]十四-11-稀-1〇_酮

向含 7.33 g(16.65 mmol)8-{[(3-演-2,6-二甲基苯基）乙酿 基]胺基}-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯（實例13入）之 40 ml N，N-二甲基甲醯胺中添加3 74 g(33 29 mmol)第三丁 醇钟。反應混合物在8〇它下攪拌30分鐘。處理時，將冷反 應混合物倒至500 ml冰水中，且以鹽酸水溶液酸化至 pH==4。濾出粗產物。乾燥產生5 48 g(81%理論值）標題化 合物’其未經進一步表徵即用於下一步驟中。

實例15A 3-(3-/臭-2,6-二甲基苯基）_4-羥基-1_氮雜螺[45]癸_3_烯28_ 二酮

苯磺酸單水合物添加至含M6 f基苯基)·12·羥基-1，4-二氧雜 153830.doc -180- 201130489 9-t^U4.2.4.2]+ra-llK〇，^?|n4Aki7n^ 酮及9 ml水中。反應混合物s8〇t下攪拌隔夜。處理時， 以水稀釋冷反應混合物且在旋轉式汽化器上移除丙酮。濾 出沈澱之產物。乾燥產生0.93 g(90。/。理論值）標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = l .65-1.81 (m, 2H), 2.03 (s, 3^,2.15(3,3^,2.20-2.35 (^ 4H), 2.61-2.81 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.41 (d, lH)i 8.46 (s, 1H), U.〇5 (s, 1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=0_90 min; Ms (ESIp〇s):油=366 [M+H]+。

實例16A (5r，8r)-3-(3-溴-2,6-二甲基苯基）_4,8_二羥基_8•(三氟曱基）_ I -氣雜螺[4·5]癸-3-稀- 2-6¾

將 500 mg(i.54 mm〇l)碳酸绝及 937 mg(6 59 mm〇1)(三氟 甲基）二甲基矽烷添加至含4〇〇 1〇 mm〇1)3_(3溴_2 6_ 一甲基苯基）-4-羥基-1-氮雜螺[4 5]癸_3_烯_2,8_二酮（實例 15A)之8 ml N，N-二甲基甲醯胺中。反應混合物在室溫下攪 拌3小時。混合物接著以水稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至 pH=4.5且以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌，經硫酸鈉乾 153830.doc -181 . 201130489

化合物。

2H)，6.99 (d，1H)，7.42 (d，1H)。

LC-MS(方法 3): Rt==1.02 min; MS (ESIp〇s): m/z=436 [M+H]+ 〇 實例17 A (5-溴-4-氟-2-甲基苯基）乙醯氣

〇 ui 將 22.00 g(89.00 mmol)(5-溴-4-氟-2-T 基苯基）乙酸（WO 2010/52161 A2)溶解於 17〇_〇〇 g(i425.00 mmol)亞硫醯氣 中。反應混合物在80°C下攪拌6小時，接著減壓濃縮。在 高真空下乾燥，產生23.47 g(99%理論值）呈微褐色油狀之 標題化合物β W-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm]=2.27 (s，3Η)，4.10 (s， 2H)，7.00 (d，1H)，7.38 (d，1H)。 153830.doc -182- 201130489

實例18A 8-{[(5-溴-4-氣-2-甲基苯基）乙醢基]胺基卜丨，4·二氧雜螺 [4.5]癸-8-曱酸曱酯

在室溫下，將19.03 g(88.39 mmol)8-胺基-1,4-二氧雜螺 [4.5]癸垸曱酸甲酯、13.42 g(132.59 mmol)三乙胺及540 mg(4_42 mmol)N，N-二甲基胺基吡啶溶解於163 ml二氯甲烷 中。接著向混合物中逐滴添加23.47 g(88.39 mmol)(5-溴Μία-曱基 苯基）乙醯氯（實例 17A) 於 163 …二 氣甲烷 中之溶 液。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，混合 物以一氣甲烷稀釋，且有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液洗 滌。經硫酸鈉乾燥後，蒸發 法、货/合劑且藉由自乙酸乙酯/己烷 (1:1)中結晶來純化殘餘物。兹 乾燥產生25.71 g(65%理論值） 標題化合物，其未經進—步 y表徵即用於下一步驟中。

實例19A 溴-4-氟-2-甲基苯基）_12 螺[4.2.4.2]十四-11-烯·1〇•朗j -經基-1，4-二氧雜-9-氮雜 二

153830.doc -183. 201130489 將 14.60 g(l30.09 mmol)第三丁醇 醇卸添加至含28.90 g(65.〇5随〇1)8-{[(5·溴基笨基）乙醯基]胺 基}-1，4_一氧雜螺[4.5]癸烧_8_甲酸甲㈣實例似)之⑵出】 二甲基甲酿胺中》反應混合物在啊下搜㈣分鐘。 處理時，將冷反應混合物倒至3_眺水水中且以睡酸 水溶液酸化至ΡΗ=4·5。濾出粗產 瓜 m 乾無產生24.40 W理論值）標題化合物，其未經進—步表徵即用 步驟中。 '

實例20A •氮雜螺[4.5]癸-3-烯- 3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基）-4-羥基 2,8-二酮

將1·80 g(9.47 mm〇l)4-甲苯磺酸單水合物添加至含24 4〇 g(59.19 mmol)ll-(5-溴-4·氟-2-甲基苯基）_12 羥基·ι 4_ 二 氧雜-9-氮雜二螺[4.2.4.2]十四-11-烯_1〇•酮（實例19句之々Μ ml丙酮及219 ml水中。反應混合物在8〇〇c下攪拌12小時。 處理時，以水稀釋冷反應混合物且在旋轉式汽化器上移除 丙酮。滤出產物。乾燥產生21.50 g(99。/。理論值）標題化人 物0 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1 65] 8〇〔％ 2h) 2.11 (s，3H)，2.17-2.34 (m，4H)，2.60-2.80 (m，2H)，7 24 (/ 153830.doc •184· 201130489 1H)，7.33 (d，1H)，8.53 (s，1H)，11.13 (s，1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=〇.9〇 min; MS (ESIpos): m/z=368 [M+H]+ 〇

實例21A (5r，8r)-3-(5-溴_4-氟-2_曱基苯基）_4,8·二羥基·8_(三氟曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烤-2-酮

將 496 mg(1.52 mmol)碳酸绝及 927 mg(6 52 mm〇1)(三氟 甲基）二甲基矽烷添加至含4〇〇 mg(1 〇9 mm〇1)之3_(5_溴_4_ 氟-2-甲基笨基）_4_羥基_丨_氮雜螺[45]癸_3_烯_2,8_二酮（實 例20A)的7.9 ml N，N-二曱基甲醯胺中。反應混合物在室溫 下攪拌3小時。混合物接著以水稀釋，以擰檬酸水溶液酸 化至ρΗ=4·5且以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌，經硫酸 鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物溶解於1〇⑹四氫呋喃中，添 加2 ml 4職酸水溶液且混合物在室溫下襲㈠、時，接著 以水稀釋。粗產物以乙酸乙料取，且有機相經硫酸納乾 燥。減壓蒸發後，藉切膠層析法（移動相：己烧/乙酸乙 醋梯度）純化殘餘物。蒸發且乾燥，獲得382 mg(8〇%理論 值）標題化合物。 Ή-NMR (300 MHz, f^-d4)：S[ppmM.39.h51(mj2H)) 153830.doc -185- 201130489 1.84-1.97 (m，4H)，2.17 (s，3H)，2.29-2.46 (m，2H)，7.10 (d， 1H)，7.34 (d，1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=0.98 min; MS (ESIpos): m/z=438 [M+H]+。

實例22A (3’，4'_二氟-4-甲基聯苯-3-基）乙酸

將 23.75 层（103.68 111111〇1)(5-溴-2-甲基苯基）乙酸及16.37 g(103.68 mmol)(3,4-二氟苯基）酬酸溶解於63 ml 3·3 N氫氧 化納水;谷液中’且添加668 mg(2.07 mmol)溴化四正丁基錢 及55 mg鈀/碳（1〇%ρ反應混合物在80°c下攪拌5小時，接 者以水稀釋成雙倍初始體積。混合物以濃鹽酸水溶液酸 化’接者以乙酸乙S曰卒取’且有機相經硫酸納乾燥且減壓 濃縮。藉由己烧/甲基第二丁基驗（9:1)濕磨純化粗產物。 乾燥產生19.77 g(73%理論值）標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]=2.22 (s, 3H), 3 63 (s，2H)，7.22 (d, 1H), 7.40-7.53 (m，4H), 7.64-7.74 (m 1H)。

實例23A (3’，4·-二氟-4·曱基聯苯-3-基）乙醯氣 lS3830.doc -186- 201130489

將 9.70 g(36.99 mmol)(3，，4，-二氟-4-甲基聯苯-3-基）乙酸 (實例22A)溶解於70.41 g(591.78 mmol)亞硫醯氣中。反應 混合物在80°C下攪拌4小時，接著減壓濃縮。在高真空下 乾燥，產生10.28 g(99%理論值）呈微褐色油狀之標題化合 物〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ [ppm]=2.36 (s, 3H), 4.23 (s, 2H)，7.17-7.45 (m，6H)。

實例24A 順-1-{[(3’，4·-二氟-4-甲基聯苯-3-基）乙醯基]胺基}-4-(三氟 曱基）環己烷甲酸甲酯

在室溫下，將6.00 g(22.93 mmol)順-1-胺基-4-(三氟甲 基）環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽（EP 1220841 A2及WO 2001/23354 A3)、5.80 g(57.32 mmol)三乙胺及 140 mg(l.15 mmol)N，N-二曱基胺基吡啶溶解於60 ml二氯甲院中。接著 向混合物中逐滴添加6.44 g(22.93 mmol)(3'，4'-二氟^4-甲基 153830.doc -187- 201130489 聯苯-3-基）乙醯氣（實例23A)於60 ml二氣甲烷中之溶液β 將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，混合物以 二氯甲烧稀釋，且有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液及5%濃 度檸檬酸水溶液洗條。經硫酸納乾燥後，蒸發溶劑且藉由 矽膠層析（移動相：己烷/乙酸乙酯梯度）純化殘餘物。蒸發 且乾燥，產生6.57 g(61%理論值）標題化合物，其未經進一 步表徵即用於下一步驟中。

實例25A (5r，8r)-3-(5-溴-2-甲基苯基）-4,8-二羥基-8-(五氟乙基）-1-氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

將 912 mg(2.80 mmol)碳酸鉋及 2.31 g(11.99 mmol)(五氟 乙基）二甲基梦烧添加至含700 mg(2.00 mmol)3-(5-溴-2-曱 基苯基）·4-羥基-1-氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2,8-二酮（實例11A) 之14.6 ml N，N-二甲基曱醯胺中。反應混合物在室溫下攪 拌5天。混合物接著以水稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至 pH_4 · 5且以乙酸乙g旨卒取。有機相以水洗條’經硫酸納乾 燥且減壓濃縮。殘餘物溶解於50 ml四氫呋喃中，添加1〇 ml 2 N鹽酸水溶液且混合物在室溫下攪拌40小時，接著以 水稀釋。粗產物以乙酸乙酯萃取且以水洗滌，且有機相經 153830.doc •188· 201130489 硫酸鈉乾燥。減壓蒸發後，藉由矽膠層析法（移動相：己 烷/乙酸乙酯梯度）純化殘餘物。蒸發且乾燥，獲得49〇 mg(52%理論值）標題化合物。 W-NMR (300 MHz,甲醇-d4): δ [ppm] = 1.39-1.5〇 2H) 1.91-2.03 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 2H), 7.15 (d 1H)，7.26 (d，1H)，7.34 (dd，1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=i」3 min; MS (ESIP〇s): m/z=472 • [M+H]+。

實例26A (5Γ，8〇-3-(5-溴-4-氟-2-曱基苯基）_4,8_二羥基_8(五氟乙 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮

將 867 mg(2.66 mmol)碳酸铯及2 19 g(u 41 _〇ι)(五氟 乙基）三甲基矽烷添加至含700 mg〇 9〇 _〇1)之3(5溴_4· 氟-2-甲基苯基）-4_經基氣雜螺[4 5]癸_3稀_2,8_二綱（實 例_的14 ml N，N_二甲基f醯胺中。反應混合物在室溫 下檀拌3天A。物接著以水稀釋，以檸檬酸水溶液酸化 至PH=4.5且以乙酸乙酿萃取。有機相以水洗條，經硫酸鈉 乾燥且減壓濃縮。殘餘物溶解㈣Μ四氫Μ中，添加 10 ml 2 m奋液且混合物在室溫下搜掉则、時，接著 153830.doc •189· 201130489 以水稀釋。粗產物以乙酸乙酯萃取且以水洗滌，且有機相 經硫酸鈉乾燥。減壓蒸發後’藉由矽膠層析法（移動相： 己炫/乙酸乙酯梯度）純化殘餘物。蒸發且乾燥，獲得595 mg(64°/〇理論值）標題化合物。 W-NMR (300 MHz’ 甲醇-d4): δ [ppm] = l.38-1.50 (m，2H)， 1.92-2.00 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.31-2.47 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (d, 1H) » LC-MS(方法 3): Rt=1.08 min; MS (ESIpos): m/z=488 [M+H]+ » ❿

實例27A 順-l-{[(5-溴-2-曱基苯基）乙醯基]胺基}_4-(三氟曱基）環己 烧甲酸甲醋

在室溫下，將10.00 g(38.22 mmol)順-1-胺基-4-(三氟甲 基）環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽（EP 1220841 A2及WO 2001/23354 A3)、9.67 g(95.54 mmol)三乙胺及 233 mg(l.91 mmol)N，N-二甲基胺基吡啶溶解於95 ml二氯曱烷中。接著 向混合物中逐滴添加9.46 g(38.22 mmol)(5-溴-2-曱基苯基） 乙醯氯（實例8A)於95 ml二氣甲烷中之溶液。將所得反應 混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，混合物以二氣甲烷豨 153830.doc •190- 201130489 釋’且有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液及5%濃度檸檬酸水 溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥後’蒸發溶劑且藉由碎膠層析 (移動相.二氯曱烧/曱醇梯度）純化殘餘物。蒸發且乾燥， 產生8.84 g(53%理論值）標題化合物，其未經進一步表徵即 用於下一步驟中。

實例28A (53,83)-3-(5-溴-2-甲基苯基）-4-羥基_8-(三氟甲基）_1_氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

將4.53 g(40.34 mmol)第三丁醇鉀添加至含8 8〇 g(2〇 17 mmol)順-i-up·溴_2-甲基苯基）乙醯基]胺基}4(三氟甲 基）環己烷曱酸曱酯（實例27A)之1〇〇 mi N，N_二曱基曱醢胺 中。反應混合物在8(TC下攪拌60分鐘。處理時，將冷反應 混合物倒至800 ml冰水中，且以鹽酸水溶液酸化。濾出粗 產物且藉由矽膠層析（移動相：己烷/乙酸乙酯梯度）純化。 乾燥產生5.23 g(64%理論值）標題化合物。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = l.40-1.50 (m, 2H), 1-58-1.72 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.12-2.28 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (dd，1H)，8.33 (s，1H)，ll.oi (s，1H)。 153830.doc •191- 201130489 LC-MS(方法 2): Rt=1.18 min; MS (ESIpos): m/z=406

[M+H]+ 0 實例29A l-{[(5 -漠-3 -氟-2-曱基苯基）乙醯基]胺基}-4-(三敗曱基）環 己烷甲酸甲酯

將 17.3 g(70.0 mmol)(5-溴-3-氟-2-甲基苯基）乙酸（WO 2009/049851 ’第95頁所述）溶解於29 ml(399 mmol)亞硫醯 氣中。反應混合物在80°C下攪拌1小時，接著濃縮❶殘餘 物溶解於210 ml乙腈中，將30 ml此溶液在冰冷卻下逐滴添 加至2.00 g(7.64 mmol)順-1-胺基-4-(三氟甲基）環己烷曱酸 甲酯鹽酸鹽（EP 1220841 A2及WO 2001/23354 A3中所描述） 與3.70 g(26.8 mmol)碳酸卸於15 ml乙腈中之混合物中，且 混合物在室溫下搜摔隔夜。接者濃縮混合物，溶解於水中 且以二氯曱烧萃取，且合併之有機相以1 N鹽酸水溶液及 碳酸氫納飽和水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過滤且漢縮。 此產生2.25 g(65。/。理論值）呈非對映異構體混合物形式之標 題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42-1.58 (m, 153830.doc •192· 201130489 2.3H), 1.63-1.83 (m, 3.7H), 2.06 (d, 0.45H), 2.10 (d, 2.55 H), 2.09-2.19 (m, 1.7H), 2.25-2.45 (m, 1.3H), 3.51 (s, 0.3H), 3.56 (s, 3H), 3.60 (s, 1.7H), 7.25-7.27 (m, 0.15H), 7.29-7.31 (m, 0.85H), 7.36 (dd, 1H), 8.42 (s, 0.85H), 8.58 (s，0.15H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.37 min; MS (ESIpos): m/z=454 [M+H]+。

實例30A 3-(5-溴-3-氟-2-甲基苯基）-4-羥基_8-(三氟甲基）氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮

將1·11 g(9_91 mmol)第三丁醇鉀添加至含2 25吕(495

mmol)實例29A之化合物的1〇 ml n，N-二甲a ®找 一 驅胺中。將 反應混合物在8 0 C下加熱15分鐘。冷卻後，脸、β λ 1说將混合物添加 至冰水中’逐滴添加1 N鹽酸水溶液且墙垃 τ見许屁合物〇5小 時。抽吸濾出沈澱物，以水洗祿且齡、區 乾知。此產生1.91 之標題 g(90%純，82%理論值）呈非對映異構體混合物形式 化合物 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= { 46-1 ·54 (m， 1.7Η), 1.59-1.76 (m, 2.3H), 1.81-2.00 4lJ、 va, 4H)} 2.00 (d> 153830.doc -193· 201130489 3H)，2.17-2.44 (m，1H)，7.11-7.14 (m，1H)，7.41 (dd，1H)， 7.88 (s，0.15H)，8.44 (s，0.85H)，11.22 (s，1 H)。 LC-MS(方法 l): Rt=i.i8，1.21 min; MS (ESIpos): m/z=422 [M+H]+。

實例31A (53,83)-1-{[(5-溴-2-氣苯基）乙醯基]胺基}-4-(三氟曱基）環 己烷曱酸曱酯

將 9.00 g(36.1 mmol)(5-溴-2-氣苯基）乙酸（WO 1998/05638，第114頁中描述）溶解於15 ml(2〇6 mmol)亞硫 醯氣中。反應混合物在80°C下攪拌1小時，接著濃縮。殘 餘物溶解於85 ml乙腈中。將2.62 g(1〇 〇瓜爪叫順」·胺基_

4-(三氟甲基）環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽（EP 1220841 A2及WO 2001/23354 A3中描述）溶解於碳酸氫鈉飽和水溶液中，以 乙酸乙酯萃取’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解 於20 ml乙腈中’且添加4.84 g(3 5.0 mmol)碳酸斜。在冰冷 卻下逐滴添加3 0 ml酸氣化物溶液，且在室溫下授拌混合 物隔夜。接著濃縮混合物，溶解於水中且以二氣曱烷萃 取，且合併之有機相以1 N鹽酸水溶液及碳酸氫鈉飽和水 溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。此產生2 8〇 g標 153830.doc •194· 201130489 題化合物。 LC-MS(方法 1): Rt=i.35 min; MS (ESIpos): m/z=456 [M+H]+。

實例32A 3-(5 -漠-2-氣苯基）_4_經基-8·(三氟曱基）_i_氮雜螺[4 5]癸· 3-烯-2-酮

將1.38 g(12.3 mmol)第三丁醇鉀添加至含2 8〇 §(613 mmol)實例31A之化合物的20 ml N，N-二曱基曱醯胺中。將 反應混合物在80°C下加熱15分鐘。冷卻後，將混合物添加 至冰水中’逐滴添加1 N鹽酸水溶液且攪拌混合物〇 5小 時。抽吸濾出沈澱物’以水洗滌且乾燥。此產生2 i 7 g(83%理論值）呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43-1.54 (m 1.7H), 1.57-1.77 (m, 2.3H), 1.79-2.02 (m, 4H), 2.17-2 37 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.83 (s, 0 15H) 8.40 (s，0.85H)，11.33 (s，1 H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.16，1.20 min; MS (ESIpos): m/z=424 [M+H]+。

實例33A 153830.doc -195· 201130489 (5s，8s)-3-(5·溴-2,6-二甲基苯基）-4-羥基-8-(三氟曱基卜^氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例32A ’獲得順/反異構體混合物形式之標題化 合物，熔點262°C。 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.47-1.52 (m 1H)，1.66-1.75 (m，2H)，1.85-2.00 (m，5H)，2.05, 2.17 (2s， 各 3H)，2.21-2.40 (m，1H)，7.00 (d’ 1H)，7.43 (d，1H)，7.76, 8.30 (2s，1H)，10.91，10.92 (2s，1 H)。

實例34A l-{ [(5-溴-4-氟-2-曱基苯基）乙醯基]胺基}_4_(三氟曱基）環 己烷甲酸甲酯

將 1.80 g(7.29 1111!1〇1)(5_溴_4•氟 _2_ 甲基苯基）乙酸（W〇 2009/049851中描述）溶解於3.0 ml(41 5 mm〇1)亞硫醯氟 中。反應混合物在80°C下攪拌2小時，接著濃縮。將〇 35 g •196· 153830.doc 201130489 殘餘物溶解於1 ml乙腈中’在冰冷卻下將此溶液逐滴添加 至0.52 g(2.00 mmol)順-1-胺基_4-(三氟甲基）環己烧甲酸曱 酯鹽酸鹽（EP 1220841 A2及WO 2001/23354 A3中描述）與 0.65 g(4.67 mmol)碳酸鉀於8.0 ml乙腈中之混合物中，且 混合物在室溫下搜拌2天。接著添加水，混合物以二氣甲 院萃取，且合併之有機相以1 N鹽酸水溶液及碳酸氫鈉飽 和水溶液洗滌’乾燥’過濾且濃縮。此產生271 mg(90% 純，40%理論值）呈非對映異構體混合物形式之標題化合 物。 !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40-1.58 (m, 2.3H), 1.62-1.84 (m, 3.7H), 2.08-2.20 (m, 1.7H), 2.18 (s, 0.45H), 2.21 (s, 2.55 H), 2.25-2.45 (m, 1.3H), 3.43 (s, 0.3H), 3.52 (s, 1.7H), 3.56 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.46 (d, 0.15H)，7.51 (d，0.85H)，8.38 (s，0.85H), 8.54 (s，0.15H)。 LC-MS(方法 2): Rt=1.35 min; MS (ESIpos): m/z=454 [M+H]+。

實例35A 3-(5 ->臭-4-說-2-甲基本基）-4-經基-8-(二氣甲基）_ 1_氮雜螺 [4.5]癸_3-烯-2-酮

153830.doc •197· 201130489 在氮氣下，將129 mg(l.15 mmol)第三丁醇卸添加至含 262 mg(0.58 mmol)實例 34A之化合物的 1.5 ml N，N-二甲基 甲醯胺中。將反應混合物在80°C下加熱15分鐘。冷卻後， 將混合物添加至冰水中，逐滴添加1 N鹽酸水溶液且授摔 混合物0.5小時。抽吸濾出沈澱物，以水洗滌且乾燥。此 產生217 mg(89%理論值）呈非對映異構體混合物形式之標 題化合物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 1.44-1.54 (m 1.7H), 1.58-1.77 (m, 2.3H), 1.80-2.02 (m, 4H), 2.13 (Sj 3H) 2.17-2.37 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.83 (s, 0.15H)，8.40 (s，0.85H), 11_08 (s, 1 H)。

LC-MS(方法 1): Rt=i.i8 min; MS (ESIpos): m/z=422 [M+H]+ 〇 實例36A 氣-4,6-二曱基聯苯-3-基）乙醯基]胺基}_4_(三氣甲 基）環己烷曱酸曱酯

將 4.40 g(16.0 mmol)(4·-氣-4,6-二甲基聯苯-3-基）乙酸 (WO 99/48869 ’實例χχνπ-1，第186頁中描述）溶解於6 7 ml(91，3 mmol)亞硫醯氯中。反應混合物在8〇。(：下授拌hj、 153830.doc -198- 201130489

時接著/辰縮。殘餘物溶解於28 ml乙腈中，將5 mi此溶液 在冰冷部下逐滴添加至714 mg(2.73 mmol)順-1-胺基-4-(三 氣甲基）環己燒甲酸甲酯鹽酸鹽(EP 1220841 A2及WO 2001/23354 A3 中所描述）與 88〇 mg(6.37 mmol)碳酸卸於 5 ml乙猜中之混合物中，且混合物在室溫下攪拌7天。接著 添加水’混合物以二氯甲烷萃取，且合併之有機相以1 N 鹽酸水溶液及碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，乾燥，過濾且濃 縮。此產生571 mg(90%純，59%理論值）呈非對映異構體 混合物形式之標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38-1.57 (m, 2.3H)，1.60-1.82 (m，3.7H)，2-07-2.41 (m，9H)，3.42 (s， 0.3H), 3.47 (s, 0.45H), 3.48 (s, 2.55H), 3.51 (s, 1.7H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.44-7.51 (m> 2H), 8.32 (s，0.85H), 8.46 (s, 0.15H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.58 min; MS (ESIpos): m/z=482 [M+H]+。

實例37A 順- l-{[(4'-氯-4-甲基聯苯-3-基）乙醢基]胺基}-4-(甲氧基甲 基）環己烷甲酸甲酯

153830.doc • 199· 201130489 將28.3 g(119 mmol)順-1-胺基-4-(曱氧基甲基）環己烷曱 酸曱酯鹽酸鹽（WO 2007/048545中描述）溶解於100 ml水 中，添加20.0 g(23 8 mmol)碳酸氫鈉且混合物以乙酸乙酯 重複萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。此 產生9.88 g順-1-胺基-4-(曱氧基甲基）環己烷甲酸曱酯。將 7_46 g(54.0 mmol)碳酸鉀添加至含 5.93 g(29.4 mmol)順-1· 胺基-4-(曱氧基甲基）環己烷甲酸曱酯的5〇 ml乙腈中。在 冰冷卻下’添加6.85 g(24.5 mmol)實例1A之化合物於50 ml 乙腈中之溶液’且混合物在室溫下攪拌1天。接著濃縮混 合物’向殘餘物中添加水，混合物以二氯曱烷萃取，且合 併之有機相以1 N鹽酸水溶液及碳酸氫鈉飽和水溶液洗 條’經硫酸鎂乾燥’過濾且濃縮。此產生1〇 5 g標題化合 物’其未經任何進一步純化即反應。 H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-de): δ [ppm]= 1.05-1.25 (m， 2H)，1.44-1.65 (m，5H)，2.01-2.12 (m，2H)，2.28 (s，3H)， 3.04 (d, 2H), 3.17 (S} 3H), 3.51 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.62-7.68 (m, 2H)，8.21 (s，1H)。 LC MS(方法 i): Rt=i Μ min; ms (ESIpos): m/z=444 [M+H]+。

實例38A (4·-氯_3'·氟甲基聯苯-3-基）乙酸 153830.doc -200· 201130489

在氬氣下，將33.5 g(192 mmol)(4-氣-3-氟苯基）_酸添 加至 40.0 g(175 mmol)(5-溴-2-曱基苯基）乙酸（EP 1791816 及 WO 2006/29799)於 437 ml(437 mmol)l N脫氣之氫氧化鈉 水溶液、160 ml脫氣水與160 ml脫氣之四氫吱喃之混合物 Φ 中的溶液中。攪拌混合物10分鐘，添加507 mg(l.75 mmol) 四氟棚酸二-第二丁基鱗及532 mg(l.75 mmol)乙醯基丙_ 酸鈀（II)，且混合物在室溫下攪拌2〇小時。接著添加甲苯 及水，使用濃鹽酸水溶液將pH值調整至丨_2，攪拌混合物 10分鐘，分離各相，水相以曱苯萃取2次，且合併之有機 相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在正己炫/第三丁 基曱基醚之300 ml 6/1混合物中濕磨3〇分鐘，抽吸濾出， 以正己烷洗滌且減壓乾燥。此產生38 〇 g(78%理論值）標題 I 化合物。 lR'NMR (3〇° MHz> DMSO-d6): δ [ppm]= 2.27 (s, 3H)} 3.67 (s, 2H), 7.27 (d, lH)j 7.49-7.59 (m, 3H), 7.61-7.75 (m, 2H) 12.4 (s，1H)。 ’

LC MS(方法 1): Rt=1 31 min; MS ⑽工叫)化a? [μ·η]_。 實例39A 順-H[(4，-氯-3|_氣_4_甲基聯苯_3_基）乙酿基]胺基}冰甲氧 基環己烷甲酸曱酯 153830.doc •201 · 201130489

mmol)亞硫酿氣中。反應混合物在90°C下擾拌1小時，接著 濃縮》此產生10.8 g(100%理論值）(4·-氣-3，-氟-4-甲基聯 苯-3-基）乙酿氣。將 10.6 g(35.7 mmol)(4’-氣-3'-氟-4-曱基 聯苯-3-基）乙醯氯溶解於120 ml乙腈中。將12.0 g(53.7 mmol)順-1-胺基-4-甲氧基環己烧甲酸曱g旨鹽酸鹽（Ep 1791816及WO 2006/29799中描述）溶解於乙酸乙醋中，且 添加碳酸氫鈉飽和水溶液。分離各相，且水相以乙酸乙醋 萃取2次》合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。此 產生8.50 g順-1-胺基-4-甲氧基環己烷曱酸甲酯。將17.3 g(125 mmol)碳酸鉀添加至含8.02 g(42 8瓜爪叫順^胺 基-4-曱氧基環己烷甲酸曱酯之12〇 ml乙腈中。在冰冷卻 下，逐滴添加酸氣化物溶液，且混合物在室溫下授拌隔 夜。接著濃縮混合物，向殘餘物中添加水，混合物以二氣 甲烷萃取，且合併之有機相以丨！^鹽酸水溶液及碳酸氫鈉 飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。此產生 15.7 g(98%理論值）標題化合物，其未經任何進一步純化即 反應。 WNMR (300 MHz’ DMS0_d6): δ [ppm]= i 3〇1 47 (m， 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.75-1.85 (ni) 2U), 1.99-2.11 (m, 153830.doc •202- 201130489 2H), 2.28 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.57 (d, 1H)，7.61-7.72 (m，2H)，8.30 (s，1H)。 LC-MS(方法 2): Rt=1.36 min; MS (ESIpos): m/z=448 [M+H]+。

實例40A (5s，8s)-3-(5-溴-2-氯苯基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮

以順-1-胺基-4-曱氧基環己烷曱酸甲酯鹽酸鹽（EP 1791816及WO 2006/29799中描述）及（5-溴-2-氯苯基）乙酸 (WO 1998/05638，第114頁描述）為起始物質，類似於實例 31A及實例32A化合物之合成，製備標題化合物。此產生 2.99 g標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ [ppm]= 1.40-1.56 (m, 4H)，1.82-2.01 (m，4H)，3.07-3.18 (m，1H)，3.26 (s，3H)， 7.38-7.44 (m，2H)，7.50 (dd，1H)，8.26 (s，1H)，11.21 (s， 1H)。 LC_MS(方法 1): Rt=0.98 min; MS (ESIpos): m/z=386 [M+H]+。

實例41A 153830.doc -203- 201130489 (5s，8s)-3-(5-漠-4-氣-2-甲基苯基）-4-經基-8-甲氧基-1-氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

以順-1-胺基-4-曱氧基環己院甲酸甲酯鹽酸鹽（ep 1791 816及WO 2006/29799中描述）及（5_溴_4_氯-2-甲基苯 基）乙酸（類似於WO 1997/01535中針對製備實例XXIV-1、 XXV-1及XXVI-1所述之合成工序製備）為起始物質，類似 於實例40A化合物之合成，製備標題化合物。此產生〇·86 g標題化合物。 !H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ [ppm]= 1.38-1.59 (m, 4H)，1.82-2.02 (m，4H)，2.11 (s，3H)，3.06-3.18 (m，1H)， 3.26 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.04 (s, 1H)-> LC-MS(方法 1): Rt=l.〇7 min; MS (ESIpos): m/z=402 [M+H]+。

實例42A 順-l-{[(5_溴-3-氟-2-甲基苯基）乙醯基]胺基}-4-甲氧基環己 烷甲酸甲酯 153830.doc •204· 201130489

將 2.21 g(8.94 mmol)(5-溴-3-氟-2-曱基苯基）乙酸（WO 2009/049851，第 95 頁所述）溶解於 3.7 ml(51.0 mmol)亞硫 醯氯中。反應混合物在80t：下攪拌1小時，接著濃縮。殘 餘物溶解於15 ml乙腈中。將3.00 g(13.4 mmol)順-1-胺 基-4-甲氧基環己烷曱酸曱酯鹽酸鹽（EP 1791816及WO 2006/29799中描述）溶解於30 ml乙腈中，且添加4.33 g(3 1.3 mmol)碳酸卸。在冰冷卻下逐滴添加酸氣化物之溶 液，且在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮混合物直至其初始體 積的一半，溶解於冰水中且以二氣甲烷萃取，且合併之有 機相以1 N鹽酸水溶液及碳酸氫鈉飽和水溶液洗膝，經硫 酸鎂乾燥’過濾且濃縮。藉由製備型HPLC [管柱： Xbridge C18，5 μιη ’ 150 mmx3 0 mm ;移動相：水/ 乙腈梯 度，添加0· 1 %甲酸]純化粗產物，產生1.59 g(43%理論值） 標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32-1.44 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.09 (d, 3H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H)。 153830.doc -205· 201130489 LC-MS(方法 1): Rt=1.20 min; MS (ESIpos): m/z=416 [M+H]+。

實例43A (5s，8s)-3-(5-溴-3-氟-2-曱基苯基）-4-羥基·8_曱氧基-i_氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例32A化合物之合成，以實例42A化合物為起 始物質，製備標題化合物。此產生1.40 g(95%純，91%理 論值）標題化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ [ppm]= 1.39-1.59 (m, 4H)，1.83-2.02 (m，4H)，2.00 (d，3H)，3.06-3.19 (m，1H)， 3.26 (s, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.12 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=i.〇i min; MS (ESIpos): m/z=384 [M+H]+。

實例44A l-{[(5-溴-2-甲基苯基）乙醯基]胺基}環己烷甲酸甲酯

153830.doc •206- 201130489 將 2.06 g(9.00 mmol)(5-溴-2-曱基苯基）乙酸（EP 1791816 及WO 2006/29799中描述）溶解於3·7 ml(51.3 mmol)亞硫醯 氣中。反應混合物在80°C下攪拌2小時，接著濃縮。殘餘 物溶解於20 ml二氣甲烷中。將2.09 g(10.8 mmol)l-胺基-環己烷曱酸曱酯鹽酸鹽溶解於25 ml二氣曱烷中，添加55 mg(0.45 mmol)4-二曱基胺基 ° 比咬及 3.1 ml(22.5 mmol)三乙 胺，且混合物在室溫下攪拌0.5小時。逐滴添加酸氯化物 溶液，且混合物在室溫下攪拌36小時。混合物接著以二氣 甲烷稀釋，以水、1 N鹽酸水溶液及碳酸氫鈉飽和水溶液 洗務，乾燥，過濾且濃縮。此產生2.80 g(84°/〇理論值）標題 化合物。 *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15-1.31 (m, 1H), 1.37-1.58 (m, 5H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H)，7.39 (d，1H), 8.26 (s，ih) 〇 LC-MS(方法 1): Rt=1.30 min; MS (ESIpos): m/z=368 [M+H]+。

實例45A 3-(5-溴-2-甲基苯基）-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸_3_烯_2·酮

類似於實例32Α化合物之合成，以實例44Α化合物為起 153830.doc -207· 201130489 始物質，製備標題化合物。此產生2.33 g(90%理論值）標題 化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 1.09-1.27 (m, 1H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.51-1.72 (m, 5H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.19 (s，1H), 10.87 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.09 min; MS (ESIpos): m/z=336 [M+H]+。

實例46A l-{[(5-溴-2-曱基苯基）乙醯基]胺基}-4-(2-甲氧基乙基）環己 烷甲酸甲酯

將 2.18 g(9.53 mmol)(5-溴-2-曱基苯基）乙酸（EP 1791816 及WO 2006/29799中描述）溶解於4.0 ml(54.3 mmol)亞硫醢 氯中。反應混合物在80°C下攪拌1小時，接著濃縮。殘餘 物溶解於20 ml乙腈中。將2.00 g(7.94 mmol)l-胺基-4-(2_ 曱氧基乙基）環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽（WO 2007/048545，實 例XIV-5 ’第145頁中描述）溶解於15 ml乙腈中，且添加 3.84 g(27.8 mmol)碳酸鉀。逐滴添加酸氯化物溶液，且混 合物在室溫下视拌隔夜。接著濃縮混合物，且將殘餘物溶 153830.doc •208· 201130489 解於水中’以二氯甲烷萃取，以1 N鹽酸水溶液及碳酸氫 鈉飽和水溶液洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。此產生 1_72 g(51 %理論值）呈非對映異構體混合物形式之標題化合 物。 LC-MS(方法 1): Rt=i.28 min; MS (ESIpos): m/z=426 [M+H]+ »

實例47A φ 3-(5-溴-2-甲基苯基）-4-羥基-8-(2-曱氧基乙基）-1-氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例32A化合物之合成’以實例46A化合物為起 始物質’製備標題化合物。此產生117 g(9〇。/。純，67%理 ^ 論值）呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。 •H-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ [ppm]= 1.22-1.48 (m, 6H), 1.49-1.72 (m, 3H), 1.74-2.01 (m, 2H), 2.08 (s, 0.3H), 2.11 (s, 2.7H), 3.22 (s, 2.7H), 3.23 (0.3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H)} 8.18 (s, 0.9H), 8.19 (s，0.1H)，10.85 (s，〇.9H)，10.87 (s，0.1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=l.l〇 min; ms (ESIpos): m/z=394 [M+H]+ 〇

實例48A 153830.doc . 209 . 201130489 順-l-{[(5-溴-2-氣苯基）乙醯基]胺基}-4-(曱氧基甲基）環己 烷曱酸甲酯

將55.3 g(232 mmol)順-1-胺基-4-(甲氧基甲基）環己烷甲 酸曱酯鹽酸鹽（WO 2007/048545，第144頁中描述）溶解於 200 ml水中，添加39.0 g(465 mmol)碳酸氫鈉且混合物以乙 酸乙酯重複萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃 縮。此產生17.2 g順-1·胺基-4-(甲氧基甲基）環己烷曱酸甲 酯。將 9.00 g(36.1 mmol)(5-溴-2-氯苯基）乙酸（WO 1998/05638，第114頁中描述）溶解於15 ml(206 mmol)亞硫 醯氣中。反應混合物在80°C下攪拌1小時，接著濃縮。殘 餘物溶解於85 ml乙腈中。將4.84 g(3 5.0 mmol)碳酸卸添加 至含2.01 g(10.0 mmol)順-1·胺基-4·(曱氧基甲基）環己烷甲 酸甲酯的20 ml乙腈中。在冰冷卻下，逐滴添加30 ml( 12.0 mmol)酸氣化物溶液，且混合物在室溫下擾拌隔夜。接著 濃縮混合物，向殘餘物中添加水，混合物以二氣曱烧萃 取’且合併之有機相以1 N鹽酸水溶液及碳酸氫鈉飽和水 溶液洗蘇，經硫酸鎖乾燥，過渡且濃縮。此產生4.34 g( 100%理論值）標題化合物，其未經任何進一步純化即反 應。 153830.doc 210· 201130489 ]H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.12-1.30 (m> 2H), 1.47-1.67 (m, 5H), 2.02-2.13 (m, 2H), 3.14 (d, 2H) 3.22 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (dd，1H), 7.60 (d，1H)，8.30 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.25 min; MS (ESlpos): m/z=432

[M+H]+ 〇 實例49A (5s，8s)-3-(5- >臭-2-氣笨基）-4-經基- 8-(甲氧基甲基）_1_氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例32A化合物之合成，以實例48A化合物為起 始物質’製備標題化合物。此產生3.43 g(84°/。理論值）標題 化合物。 *H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ [ppm]= 1.22-1.44 (m, 4H), 1.49-1.61 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.50 (dd，1H)，8.20 (s，1H)，11.17 (s, 1H) » LC-MS(方法 1): Rt=l.〇5 min; MS (ESIpos): m/z=400 [M+H]+。

實例50A 順-1_{[(5-溴-2-甲基苯基）乙醯基]胺基}-4-(甲氧基甲基）環 153830.doc -211- 201130489 己烷甲酸甲酯

將55·3 g(232 mmol)順-1-胺基-4-(甲氧基曱基）環己烷甲 酸甲酯鹽酸鹽（WO 2007/048545，第144頁中描述）溶解於 200 ml水中，添加39.0 g(465 mmol)碳酸氫鈉且混合物以乙 酸乙酯重複萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過滤且濃 縮。此產生17.2 g順-1-胺基-4-(曱氧基甲基）環己烷甲酸曱 酯。將1.90 g(8.30 mmol)(5-溴-2-曱基苯基）乙酸（Ep 1791816及 WO 2006/29799 中描述）溶解於 3_5 ^1(47.3 mmol)亞硫酿氣中。反應混合物在80°C下授拌1小時，接著 濃縮。殘餘物溶解於15 ml乙腈中。將2.52 g( 18.2 mmol)碳 酸卸添加至含2.00 g(9.94 mmol)順-1-胺基-4-(甲氧基曱基） 環己烧甲酸甲酯的20 ml乙腈中。在冰冷卻下，逐滴添加 酸氯化物溶液’且在室溫下攪拌24小時》接著濃縮混合 物，向殘餘物中添加水，混合物以二氣曱烷萃取，且合併 之有機相以1 N鹽酸水溶液及碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌， 經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。此產生3 U g(91%理論值）標 題化合物，其未經任何進一步純化即反應。 ]H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 1.07-1.29 (m, 2H)，1.47-1.66 (m，5H)，2.01-2.12 (m, 2H)，2.20 (s，3H)， 153830.doc -212· 201130489 3.13 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 7.10 (d，1H)，7.30 (dd, 1H)，7.41 (d, 1H)，8.22 (s, 1H)。 LC-MS(方法 i): Rt=1.25 min; MS (ESIpos): m/z=412 [M+H]+。

實例51A (5s，8s)-3-(5-溴-2-甲基苯基）-4-羥基-8-(甲氧基曱基）-1-氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例32A化合物之合成，以實例50A化合物為起 始物質，製備標題化合物。此產生2.83 g(96%理論值）標題 化合物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22-1.44 (m, 4H), 1.46-1.63 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d，1H)，7.36 (dd, 1H), 8.16 (s，1H)，10.89 (s，1H) » LC-MS(方法 1): Rt=l .05 min; MS (ESIpos): m/z=380 [M+H]+。

實例52A 順-l-{ [(5-溴-2-曱基苯基）乙醯基]胺基}-4-曱基環己烷曱酸 甲酯 153830.doc 213- 201130489

將 6.39 g(27.9 mmol)(5-溴-2-甲基苯基）乙酸（EP 1791816 及WO 2006/29799中描述）溶解於ιι·6 inl(159 mmol)亞硫酿 氣中。反應混合物在80°C下攪拌1.5小時，接著濃縮，溶 解於甲苯中且濃縮。殘餘物溶解於38 mi乙腈中。將8.69 g(41.8 胺基-4·甲基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽 (EP596298中描述）溶解於64 ml乙腈中，且添加13.5 g(976 mmol)碳酸鉀。在冰冷卻下逐滴添加酸氣化物溶液，且混 合物在室溫下攪拌5天。接著將混合物添加至冰水中，且 以二氯曱院萃取，且萃取物以0.5 N鹽酸水溶液及碳酸氫 鈉飽和水溶液洗滌’乾燥，過濾且濃縮。此產生5.98 g(56°/。理論值）標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 0.86 (d, 3H) 1.06-1.20 (m, 2H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H)，2.20 (s，3H)，3.51 (s， 2H)，3.54 (s，3H)，7.10 (d，1H)，7.30 (dd，1H)，7.42 (d，1H)， 8.21 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=l.38 min; MS (ESIpos): m/z=382 [M+H]+。

實例53A (5s，8s )-3-(5->臭-2-甲基苯基）_4_經基甲基_i_氮雜螺[4 5] 153830.doc •214- 201130489 癸-3-烯-2-酮

類似於實例32A化合物之合成，以實例52A化合物為起 始物質，製備標題化合物。此產生5.32 g(97%理論值）標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 (d, 3H), 1.27-1.40 (m, 5H), 1.57-1.65 (m5 2H)S 1.83-1.94 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.16 (s，1H)，10.86 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.18 min; MS (ESIpos): m/z=3 5〇 [M+H]+。

實例54A 順-l-{[(4'-氯-4,6-二甲基聯苯-3-基）乙醯基]胺基}-4-曱氧 基環己烷曱酸曱酯

將 10 g(40 mmol)(4·-氯-4,6-二甲基聯苯-3-基）乙酸（W0 99/48869實例 XXVII-1 中描述）溶解於 15.2 ml(200 mmol)亞 153S30.doc • 215- 201130489 硫醯氯中。反應混合物在80°C下攪拌1小時，接著濃縮。 殘餘物溶解於40 ml乙腈中。將17.88 g(80 mmol)順-卜胺 基-4-甲氧基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽（EP 1791816及WO 2006/29799中描述）溶解於80 ml乙腈中，且添加22 g(160 mmol)碳酸鉀。在冰冷卻下逐滴添加酸氣化物溶液，且混 合物在室溫下攪拌1小時。混合物接著以500 ml冰水濕 磨’且以二氯甲烷萃取’且合併之有機相以1 N鹽酸洗 滌，經硫酸鎂乾燥’過濾且濃縮》藉由矽膠管柱層析法 (使用二氣甲烷/乙酸乙酯3:1作為移動相）純化粗產物。此 產生11.13 g(62%理論值）標題化合物，熔點76°C。 'H-NMR (400 MHz, CDCI3)： δ [ppm]= 1.14-1.24 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.72-1.91 (m, 4H), 1.87-2.05 (m, 1H), 2.06-2.11 (m，1H)，2.16，2.32 (2s,各 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (s，1H)，7.22-7.26 (m，3H), 7.36-7.40 (m，2H)。

實例55A (18,38)-1-{[(4'-氯-4-甲基聯苯_3_基）乙醯基]胺基}_3_(三氟 甲基）環己烷曱酸曱酯

將2.62 g(ll 胺基_3_三氟甲基環己烷甲酸甲酯鹽 153830.doc •216· 201130489 酸鹽（類似於實例xnM WO 2〇〇l/23354製備）溶解於4〇 mi 四氫。夫味中’添加3.3 ml三乙胺且攪拌混合物5分鐘。接著 添加2.61 g(l〇 mmol)(4’-氣-4-曱基聯笨·3_基）乙酸（w〇 99/48869中描述）’且混合物在室溫下攪拌15分鐘。再添加 2.2 ml二乙胺’隨即添加0.56 ml氧氣化磷，使得溶液緩和 彿騰。混合物在回流下再’/弗騰3 0分鐘。混合物接著倒入 200 ml冰水中，且以二氣甲烷萃取，且合併之有機相以ι φ N鹽酸洗滌’經硫酸鎂乾燥’過濾且濃縮。藉由碎膠管柱 層析法（使用正己燒/乙酸乙酯2:1作為移動相）純化粗產 物。此產生2.33 g(50%理論值）標題化合物，炫點14代。 !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 0.96-l.n (m 1.18-1.28 (m，1H)，1.54-1.63 (m，1H)，1.69-1.92 (m，5H) 2.36 (s，3H)，2.56-2.62 (m，1H)，3.66 (s，2H)，3.71 (s，3H) 5.37 (s，1H)，7.3 b7.33(m，lH)，7.33-7.46 (m，4H) 7 5〇· 7.52 (m，2H) 〇

籲實例56A 順-卜{[(4,4'_二氯聯苯_3·基）乙醯基]胺基}-4-(三氟甲基）環 己烷甲酸甲酯

153830.doc -217- 201130489 類似於實例55A獲得熔點為187°C之標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ [ppm]= 1.27-1.35 (m5 2H), 1.71-1.85 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.23 -2.29 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 6H), 7.64-7.69 (m, 1H) »

實例57A 順-1-{[(4·-氣-6-氟-4-曱基聯苯-3-基）乙醯基]胺基卜4·甲氧 基環己烷甲酸甲酯

類似於實例55A獲得熔點為101它之標題化合物。 =1-28-1.39 (m, 2H),

2H)，7.51·7·54 (m, 1H) 〇 H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm]= 1.2Ϊ 1.72-1.88 (m, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.32 3.20 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.5

實例58A

[4·5]癸-3-稀-2_明 153830.doc •218- 201130489

p H,C

類似於實例32A獲得熔點為218°C之標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, De-DMSO): δ [ppm]= 1.42-1.57 (m, 4H)，1.87-1.99 (m，4H)，2.10 (s，3H)，3.09-3.16 (m，1H)， 3.25 (s, 3H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.21-7.22 (m, 1H), 7.34-7.36 (m，1H)，8.13 (s，1H), 10.83 (s, 1H)。

實例59A (lS，3S)-l-{[(4,4·-二氯聯苯-3-基）乙醯基]胺基}-3-(三氟曱 基）環己烷甲酸曱酯

類似於實例55A獲得熔點為148°C之標題化合物。

'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ [ppm]= 1.20-1.38 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.40-7.51 (m，6H)，7.57-7.58 (m，1H) 0 實例60A l-{[(4,4'-二氣聯苯-3-基）乙醯基]胺基}-4,4-二甲基環己烷 曱酸曱酯 153830.doc -219- 201130489

HN H3C^0〇 ch3 類似於實例34及EP595 130之V-58獲得炼點128°C之標題 化合物。 W-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 0.85, 0·9 (2s，各3H)， 1.09-1.17 (m, 2H), 1.19-1.29 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.48-7.51 (m，3H)，7.58-7.59 (m，1H)。

實例61A 1-{[(4,4匕二氯聯苯-3-基）乙醢基]胺基}_4_曱基環己烧甲酸 甲酯

類似於實例55A獲得呈黏稠油狀之標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 [ppm]= 0.83 (d, 3H), 0.85-0.93 (m, 1H), 1.26-1.39 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.69 (s，1H)，7.40-7.51 (m，6H)，7.58-7.59 (d，1H)。

實例62A 153830.doc •220· 201130489 1_{[(4,4，-二氣聯本-3·基）乙酿基]胺基}-環己烧甲酸甲西曰

類似於實例5 5 A獲得熔點為12 4 C之標題化合物° ^-NMR (400 MHz, CDC13)： 6 [ppm]= 1.25-1.33 (m, 4H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 3H)，7.58-7.59 (m，1H)。

實例63A 順_l-{[(4,4'-二氯聯苯-3·基）乙酿基]胺基}-4-異丙基壤己烧 曱酸曱酯

類似於實例55A獲得熔點為l〇9°C之標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ [ppm]= 0.78 (d, 6H), 0.88-0.95 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 1H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.58- 153830.doc -221 · 201130489

7.59 (m, 1H) 〇 實例64A 3 (5 -属-2-曱基苯基）-8 -乙氧基-4-經基-1-氮雜螺[4 5]癸3 稀-2·酿1

類似於實例40A化合物之合成，製得呈順/反異構體混合 物形式、熔點為138°C的標題化合物。 實例l-9〇(=w〇 08/067911之化合物） (5s’8s)-3-(4'·氣-3'-氟-4-甲基聯苯_3-基）-4-經基j-(三氟曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2·酮 153830.doc

在氬氣下，將丨.01以1·24 mm〇l)二氣[1，1，_雙（二苯膦基） 二茂鐵]鈀二氯曱烷錯合物添加至含5 〇〇 g〇2 4 mm〇1)實例 28A化合物的500 ml脫氣之12_二甲氧基乙烷中。混合物在 室溫下攪拌5分鐘，接著添加3.24 g(18.5 mmol)(4-氣-3-氟 苯基）綳酸及14·ι g(43.3 mmol)碳酸鉋於30 ml脫氣水中之 201130489 溶液。反應混合物在回流下加熱2小時。冷卻後，添加1 〇 ml濃鹽酸水溶液’分離出水相，添加硫酸鎂，經矽膠濾出 混合物，濾餅以乙酸乙酯洗滌且濃縮濾液。藉由矽膠層析 (移動相：己烧/乙酸乙酯梯度）及自乙酸乙酯中結晶來純化 粗產物’產生2.48 g(44%理論值）標題化合物。 H-NMR (300 MHz, DMSO-d^)： δ [ppm]= 1.45-1.57 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.81-2.05 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), φ 2.20-2.33 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.70 (dd5 1H), 8.33 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.34 min; MS (ESIpos): m/z=454 [M+H]+。 實例1-91 (5s，8s)-3-(4’_氣-5-氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氬氣下，將250 mg(1.60 mmol)(4-氯苯基）晒酸及1.22 g(3.73 mmol)碳酸铯於2 ml脫氣水中之溶液添加至含450 mg(l.〇7 mmol)實例 30A 化合物及 43.5 mg(0.053 mmol)二氣 153830.doc -223 · 201130489 [1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀二氣甲烷錯合物的23 ml脫氣 之1，2-二甲氧基乙烧中。反應混合物在回流下加熱3小時。 接著再添加83 mg(0.53 mmol)(4-氯苯基）_酸及一刮勺尖之 二氣[1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀二氣甲烷錯合物，且混 合物在回流下加熱2小時。冷卻後，添加550 μΐ濃鹽酸水溶 液及硫酸鈉，經矽膠及硫酸鈉濾出混合物，濾餅以乙酸乙 酯洗務且濃縮濾液。藉由兩次製備型HPLC[1.管柱： Xbridge C18，5 μιη，150 mm><30 mm ;移動相：水/甲醇梯 度，添加0.1%甲酸；流動速率：0.8 1111/111丨11;溫度：1〇'; 2.管柱：Chiralpak 1C，5 μιη，150 mm><4.6 mm ;移動相： 己烷/乙醇=85/15，添加0.1%三氟乙酸；流動速率：j ml/min ;溫度：RT]分離非對映異構體。藉由製備型 HPLC(XBridge C18，5 μπι，100 mm><30 mm ;移動相：水/ 乙腈梯度’添加0.1 %甲酸）再一次純化所分離之非對映異 構體’產生55.2 mg(ll%理論值）標題化合物。 !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.46-1.58 (m 2H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.81-2.04 (m, 4H), 2.08 (d, 3H) 2.18-2.34 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m，2H)，7.67-7.74 (m，2H)，8.41 (s，1 H)，11.11 (s，i h)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.32 min; MS (ESIpos): m/z=454 [M+H]+。 實例l-92(=WO 08/067911之化合物） (5s，8s)-3-(4,4’_二氣- 3’-氟聯苯-3-基）_4_經基 (三氟甲基）_ 1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 153830.doc •224· 201130489 〇 Cl

)—F Cl 在氬氣下，將73.9 mg(0.42 mmol)(4-氯-3-氟笨基）g朋酸 及403 mg(l.24 mmol)碳酸铯於0.9 ml脫氣水中之溶液添加 至含 150 mg(〇.35 mmol)實例 32A化合物及 14.4 mg(0.018 mmol)二氣[1，1'_雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀二氣曱烷錯合物的 15 ml脫氣之1，2-二曱氧基乙烷中。在密閉容器中，反應混 合物在微波照射下在150°C下加熱10分鐘。冷卻後，添加 3 00 μΐ濃鹽酸水溶液及硫酸鈉，經矽膠及硫酸鈉濾出混合 物，濾餅以乙酸乙酯洗滌且濃縮濾液。藉由製備型 HPLC(XBridge C18，5 μιη，100 mm><30 mm;移動相：水/ 乙腈梯度，添加0.1°/❶曱酸）純化粗產物，產生45.3 mg(900/〇 純，24%理論值）標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.46-1.57 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 2H), 1.81-2.04 (m, 4H), 2.19-2.37 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 3 H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.40 (s，1 H)，11.22 (s, 1 H) 〇 LC-MS(方法 1): Rt=1.34 min; MS (ESIpos): m/z=474 [M+H]+。 實例l-93(=WO 08/067911之化合物） (5s，8s)-3-(4·-氣-31-氟-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8_(三 153830.doc -225· 201130489 氟曱基)·“氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮

在氮氣下’將29.3 mg(0.036 mmol)二氯[1，1，-雙（二笨膦 基）一茂鐵]把二氣甲烷錯合物添加至含150 mg(0.36 mmol) 實例33八化合物的15 ml脫氣之1，2·二甲氧基乙烷中。混合 物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加93 8 mg(〇 54 mm〇l)(4_ 氣-3-氟苯基）g明酸及4〇9 ^(丨26 mmol)碳酸铯於0.9 ml脫 氣水中之溶液。在密閉容器中，反應混合物在微波照射下 在150°C下加熱1〇分鐘。冷卻後，添加3〇〇 μ1濃鹽酸水溶液 及硫酸鎮’經矽膠及硫酸鎂濾出混合物，濾餅以乙酸乙酯 洗滌且濃縮濾液。藉由製備型HPLC(XBridge C18，5 μιη， 100 mmx30 mm ;移動相：水/乙腈梯度，添加〇 1〇/〇甲酸） 純化粗產物’產生93.1 mg(56%理論值）標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43-1.56 (m, 1H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.80-2.08 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.76 (s, 0.5 H), 8.29 (s, 0.5H), 10.85 (s, 1 H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.36 min; MS (ESIpos): m/z=468 153830.doc -226- 201130489 [M+H]+。 實例l-94(=WO 08/067911之化合物） 3-(4^氣-3:6-二氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基_8_(三氟甲基）_ 1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例1-93化合物之合成，以103 mg(0.24 mmol)實 例3 5 A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生5 5」 mg(43%理論值）呈非對映異構體混合物形式之標題化合 物。 *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.46-1.54 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.81-2.02 (ms 4H), 2.20 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.69 (t，1H)，8.36 (s, 1H)，11.00 (s，1 H)。 LC-MS(方法 l): Rt=1.35 min; MS (ESIpos): m/z=472 [M+H]+。 實例l_95(=WO 99/48869之化合物） (5s，8s)-3-(4·-氯-2,4-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 153830.doc -227· 201130489

9 h3c ΗΝ-^Λ j 類似於實例1-93化合物之合成，以bo mg(〇,36 mmol)實 例33A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生551 rng(43e/〇理論值）標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.44-1.54 (m, 1H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.81-2.06 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.20-2.44 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.76 (s, 0.5 H), 8.29 (s, 0.5H), 10.85 (s, 1 H)。 LC-MS(方法 l): Ri=1 35 min; MS (ESIpos): m/z=450 [M+H]+。 實例1-96 (5s，8s)-4-羥基-8-(三氟曱基）_3_(3，，4，，5-三氟-4-曱基聯苯-3-基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

以 450 mg(1.07 mmol)實 類似於實例1 ·91化合物之合成， 153830.doc •228- 201130489 例30A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生194 mg(40%理論值）標題化合物。 !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.47-1.58 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 4H), 2.08 (d, 3H)S 2.18-2.34 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.44-7.58 (m, 3H), 7.75-7.85 (m5 1H), 8.42 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H) » LC-MS(方法 3): Rt=l .28 min; MS (ESIpos): m/z=456 [M+H]+。 實例l-97(=WO 99/48869之化合物） 3-(4'-氣-4,6-二甲基聯苯_3·基）·4·羥基-8-(三氟甲基卜^氮 雜螺[4.5]癸-3-婦-2-嗣

將 233 mg(2.08 mmol)第三丁 醇錦添加至含557 mg(90% ’ 1.04 mmol)實例 36A 化合物的 1.5 ml N，N-二甲基 曱醯胺中。反應混合物在80。(：下攪拌15分鐘。冷卻後，濃 縮混合物，將殘餘物溶解於水中，且將溶液逐滴添加至2 N鹽酸水溶液中。抽吸濾出固體，以水洗滌且乾燥。此產 生510 mg(90%純，98%理論值）標題化合物之（5s8s)與 (5r，8r)非對映異構體的1〇/1混合物。 153830.doc • 229- 201130489 實例l-98(=WO 99/48869之化合物） (5s，8s)-3-(4*-氣-4,6-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

藉由兩次製備型HPLC [1·管柱：ChiralpakIA， 5 μιη, 250 mmx20 mm ;移動相：己烷/乙醇=85/15，添加三氟乙 酸；流動速率：20 ml/min ;溫度：rt ; 2.管柱：Xbddge C18，5 μιη，150 mmxl9 mm ;移動相：水/乙腈梯度，添加 0.2%氨水；流動速率：25 ml/min ;溫度：RT]分離實例j 97化合物的非對映異構體。將主要非對映異構體之銨鹽溶 解於0.5 N鹽酸水溶液與乙酸乙酯之混合物中，分 各 相，且有機相以氣化鈉飽和溶液洗滌，經硫酸鎂乾，、 /、 過 滤且濃縮。此產生220 mg標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42>ι 5ι 1 (m, 2H)，1.62-1.75 (m，2H)，1.80-1.89 (m，2H), 1.89-2 Orw υ (m} 2H), 2.15 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 1H), 6>9〇 ^ 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.46-7.51 (m ，Zfi), 8·29 (s，1H)，10.83 (s，1H)。 153830.doc •230· 201130489 LC-MS(方法 i): Rt=1 37 min; MS (ESIpos): m/z=450 [M+H]+ 〇 實例l-99(=W〇 08/067911之化合物） (5s，8s)-3-(4·氣-3·,4·-二氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例1_92化合物之合成，以150 mg(0.35 mmol)實 例32A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生618 mg(90%純’ 34%理論值）標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45-1.57 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.80-2.04 (m, 4H), 2.17-2.37 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 4 H), 7.64 (dd, 1H), 7.74-7.85 (m, 1H), 8.39 (s, 1 H), 11.22 (s，1 H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.29 min; MS (ESIpos): m/z=458 [M+H]+。 實例1-100(=WO 99/48869之化合物） 3-(4’-氯-6-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲基）-1-氮 雜螺[4.5]癸-3·烯-2-酮 153830.doc -231- 201130489

類似於實例1-93化合物之合成’以i〇3 mg(0.24 mmol)實 例35A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生58 mg(43%理論值）呈非對映異構體混合物形式之標題化合 物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-de)： δ [ppm]= 1.46-1.54 (m, 2H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.81-2.02 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H), 8.35 (s，1H)，10.99 (s，1 H)。 LC-MS(方法 1): Rt=i.33 min; MS (ESIpos): m/z=454 [M+H]+。 實例 1-101 (=WO 08/067911 之化合物） (5s，8s)-3-(3'，4^ 二氟·2,4-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟 甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

153830.doc 201130489 類似於實例1-92化合物之合成，以150 mg(0.36 mmol)實 例33 A化合物為起始物質，製備標題化合物❶此產生95 mg(59%理論值）標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 1.43-1.55 (m, 1H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.81-2.06 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.20-2.44 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 1H), 7.74 (s, 0.5 H), 8.28 (s, 0.5H), 10.85 (s, 1 H) 〇 LC-MS(方法 1): Rt=i.3i MS (ESIpos): m/z=452 [M+H]+。 實例1-102 (5s，8s)-3-(4'_氣-3·，5-二氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三 氣甲基氣雜螺[4.5]癸-3-稀-2 -嗣

類似於貫例1-91化合物之合成，以45〇 mg(i.〇7 mmol)實 例30A化合物為起始物質，製備標題化合物。在兩次矽膠 層析（1.管柱：二氣甲院/甲醇梯度；2管柱：己炫/乙酸 乙酯梯度）純化粗產物後，藉由製備型HpLC [管柱：

Xbndge C18’ 5 μπι，150 mmx30 mm;移動相：水/乙腈梯 153830.doc -233 · 201130489 度，添加0.1%曱酸；流動速率：50 ml/min ;溫度：rt]對 產物進行精製純化。此產生130 mg(26%理論值）標題化合 物。 *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.47-1.57 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.81-2.04 (m, 4H), 2.08 (d, 3H), 2.18-2.34 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H)，7.66 (t，1H), 7.78 (dd，1H)，8.38 (s，1 H)，11.12 (s，1 H)。 LC-MS(方法 2): Rt=1.35 min; MS (ESIpos): m/z=472 [M+H]+。 實例1-103(=WO 08/067910第25頁表1的化合物） (5s，8s)-3-(4,4'-二氣-3’-氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲氧基 _1_氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例1-92化合物之合成，以150 mg(0.39 mmol)實 例40A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生54.2 mg(32%理論值）標題化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 1.42-1.59 (m, 4H), 1.84-2.03 (m, 4H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 153830.doc 234· 201130489 7.53-7.59 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H)，ll.ii (s，m)。 LC-MS(方法 i): Rt=i.22 min; MS (ESIpos): m/z=436 [M+H]+。 實例1-104(=WO 08/067910第25頁表1的化合物） (5s，8s)-3-(4-氯-3Ά-二氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-曱氧基-1-氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例1_92化合物之合成，以150 mg(0.39 mmol)實 例40A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生64 5 mg(4〇°/〇理論值）標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 1.42-1.59 (m, 4H), 1.84-2.03 (m, 4H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 8.25 (s，1H)，11.10 (s，ih)。 LC-MS(方法 l): Rt=1 16 min; MS (ESIpos): m/z=420 [M+H]+。 實例1-105 (5s，8s)-3-(4'_氯·3’，5·二氟_4_ 甲基聯苯基）_4_羥基-8_ 甲氧 153830.doc 201130489 基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-歸

類似於實例1-92化合物之 例43A化合物為起始物質， 之合成，以 150 mg(0.39 mmol)實 ’製備標題化合物。此產生80.4 mg(48%理論值）標題化合物。 !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40-1.62 (m, 4H), 1.83-2.04 (m, 4H), 2.08 (d, 3H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H)，7.78 (dd，1H)，8.25 (s，1H), 11.02 (s, 1H)。 LC-MS(方法 i): Rt= 1.24 min; MS (ESIpos): m/z=434 [M+H]+ 〇 實例1-106 (5s，8s)-3-(4’_氣-5-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例1-92化合物之合成，以150 mg(0.39 mmol)實 153830.doc • 236· 201130489 例43A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生72.4 mg(48%理論值）標題化合物。 !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.41-1.61 (m, 4H)，1.83-2.04 (m，4H)，2.08 (d，3H)，3.07-3.20 (m，1H)， 3.26 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H)，7.66-7.73 (m，2H)，8.27 (s，1H)，11.00 (s, 1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=l.23 min; MS (ESIpos): m/z=416 [M+H]+。 實例1-107 (5s，8s)-4-羥基-8-曱氧基-3-(3·,4·，5-三氟-4-曱基聯苯-3-基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮

類似於實例1-92化合物之合成，以150 mg(0.39 mmol)實 例43A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生20.3 mg(48%理論值）標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de)： δ [ppm]= 1.40-1.62 (m, 4H)，1.84-2.04 (m，4H)，2.07 (d，3H)，3.07-3.20 (m，1H)， 3.26 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.74-7.84 (m, 1H), 8.27 (s，1H)，11.00 (s，1H)。 LC-MS(方法 l): Rt=1.18 min; MS (ESIpos): m/z=418 153830.doc • 237· 201130489 [M+H]+。 實例 1-108(=WO 08/067910之化合物） (53,83)-3-(4'，6-二氣-3'-氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-曱氧 基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮

類似於實例1-92化合物之合成，以iso mg(0.37 mmol)實 例41A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生73 8 mg(44°/〇理論值）標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 1.37-1.59 (m, 4H)，1.82-2.02 (m，4H)，2.18 (s，3H)，3.05-3.18 (m，1H)， 3.25 (s，3H)，7.12 (s，1H)，7.29 (dd，1H)，7.42-7.51 (m，2H)， 7.67 (t，1H)，8.23 (s，1H)，10.96 (s, 1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.29 min; MS (ESIpos): m/z=450 [M+H]+。 實例1-109(=WO 99/48869之化合物） (53,85)-3-(4’，6-二氣-4-〒基聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮 153830.doc •238- 201130489

類似於實例I-92化合物之合成，以150 mg(0.37 mmol)實 例41A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生7 j 6 mg(44%理論值）標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37-1.59 (m, 4H), 1.82-2.02 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.49-7.55 (m, 2H)，8.21 (s，1H), 10.96 (s，1H)。 LC-MS(方法 i): Rt=i.28 min; ms (ESIpos): m/z=432 [M+H]+ 〇 實例1-110(=WO 08/067911第41頁表1以及第45頁表2之化 合物） (5s，8s)-3-(4’_氯-3’-氟-4-甲基聯笨_3_基）_4_羥基 _8_ 甲基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

153830.doc •239· 201130489 類似於實例1-93化合物之合成，以150 mg(0.43 mmol)實 例53A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生33.5 mg(20%理論值）標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.28-1.43 (m, 5H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.64 (t，1H)，7.70 (dd，1H)，8.12 (s，1H), 10.76 (s，1H)。 LC-MS(方法 2): Rt=1.33 min; MS (ESIpos): m/z=400 [M+H]+。 # 實例l-lll(=WO 08/067911第41頁表1以及第47頁表2之化 合物） (5s，8s)-3-(4·-氣-3’-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(曱氧基 曱基）-1-氮雜螺[4_5]癸-3-烯-2-酮

在氬氣下’將1.10 g(6.31 mmol)(4-氣·3_氟苯基）_酸及 6.00 g(l8.4 mmol)碳酸鉋於13 m丨脫氣水中之溶液添加至含 2.00 g(5.26 mmol)實例 51A 化合物及 215 mg(0.26 mmol)二 氣[1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀二氣甲烷錯合物的213如脫 氣之1,2-二甲氧基乙烧中。反應混合物在回流下加熱2小 時。冷卻後，添加2.5 ml濃鹽酸水溶液及硫酸鈉，經碎膠 153830.doc -240- 201130489 及硫酸鈉濾出混合物，濾餅以乙酸乙酯洗滌且濃縮濾液。 藉由矽膠層析（移動相：己烷/乙酸乙酯梯度）純化粗產物。 產物接著以碳酸氩鈉水溶液濕磨，以濃鹽酸水溶液酸化， 抽吸過濾，以水洗滌且乾燥。此產生1.50 g(65%理論值）標 題化合物。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg)： δ [ppm]= 1.21-1.47 (m, 4H), 1.48-1.64 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.60-7.74 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 10.79 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.26 min; MS (ESIpos): m/z=430 [M+H]+。 實例1-112(=W0 08/067911第41頁表1以及第47頁表2之化 合物） (53,83)-3-(3'，4^二氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(曱氧基 甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例1-1 Π化合物之合成，以4.00 g( 1〇·5 mmol)實 例5 1A化合物為起始物質，製備標題化合物。矽膠層析 後，產物與水、碳酸氫鈉溶液及2 N氫氧化鈉溶液一起攪 153830.doc •241 - 201130489 拌，以濃鹽酸水溶液酸化，抽吸過濾且以水洗滌。此產生 2.86 g(65°/〇理論值）標題化合物。 W-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21-1.47 (m， 4H), 1.48-1.64 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.24 (Sj 3H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)S 7.43-7.54 (m, 3H), 7.64-7.76 (m, 1H), 8.14 (s, 1H)，10.78 (s, 1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.21 min; MS (ESIpos): m/z=414 [M+H]+。 實例l-113(=WO 08/067911第40頁表i以及第47頁表2之化 合物） (5s，8s)-3-(4,4'_二氣-3’-氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-(曱氧基甲 基）-1·氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於貫例1-92化合物之合成，以450 mg( 1.12 mmol)實 例49A化合物為起始物質，製備標題化合物。層析後，將 產物溶解於二氣曱烷中且濃縮。此產生144 mg(28〇/〇理論 值）標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 1.21-1.47 (m, 153830.doc -242· 201130489 4H), 1.48-1.64 (m, ιΗ), 1.65-1.78 (m5 2H), 1.80-1.94 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.62- 7.71 (m，2H)，7.77 (dd，1H)，8.14 (s，1H)，11.08 (s，1H)。 LC_MS(方法 Rt=1.27 min; MS (ESIpos): m/z=450 [M+H]+。 實例1_114(==W〇 08/067911第41頁表1以及第47頁表2之化 合物） φ (5S’8S)-3_(4'-氣 _3'-氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基 _8·(2-甲氧 基乙基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氬氣下’將332 mg(1.90 mmol)(4-氯-3_氟苯基）麵酸及 1·45 g(4.44 mmol)碳酸鉋於2.2 ml脫氣水中之溶液添加至 含 500 mg(l_27 mmol)實例 47A 化合物及 51.8 mg(0.063 mmol)二氯[1，1·_雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀二氯甲烷錯合物的 23 ml脫氣之1，2-二曱氧基乙炫中。反應混合物在回流下加 熱3小時。接著再添加in mg(〇 63 mmol)(4-氣-3- I苯 基）蝴酸及一刮勺尖之二氣[1,1，-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀二 氯曱烷錯合物’且混合物在回流下加熱2小時。冷卻後， 添加0.6 ml濃鹽酸水溶液及硫酸鈉，經矽膠及硫酸鈉據出 混合物，濾餅以乙酸乙酯洗滌且濃縮濾液。藉由兩次製備 153830.doc -243 · 201130489 型 HPLC [1.管柱.Xbridge C18，5 μιη，150 mmx30 mm ;移 動相：水/曱醇梯度，添加〇·1〇/〇甲酸；流動速率：5〇 ml/min ;溫度：RT ; 2·管桎：Chiralpak IA，5 ㈣，25〇 mmx20 mm ;移動相：己烷/乙醇=85/15 ’添加〇 1%三氣乙 酸；流動速率：40 ml/min ;溫度：RT]分離非對映異構 體。此產生191 mg(33°/〇理論值）標題化合物。 »H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= i.26-1.50 (m, 7H)，1.61-1.74 (m，2H), 1.79-1.96 (m，2H)，2.19 (s, 3H)， 3.23 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48- 7.57 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.16 (Sj 1H), 10.74 (s, 1H)。 LC-MS(方法 2): Rt=1.28 min; MS (ESIpos): m/z=444 [M+H]+。 實例i-nspwo 08/06791 i第q頁表i以及第44頁表2之化 合物）

稀-2-酿I

類似於實例1-93化合物之合成，以15〇 mg(〇 45 111瓜〇1)實 例45A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生的^ 153830.doc -244- 201130489 mg(30°/〇理論值）標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.13-1.25 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 5H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H)，7.67-7.74 (m，1H)，8·14 (s，1H)，10.76 (s, 1H)。 LC-MS(方法 l): Rt=i.24 min; MS (ESIpos): m/z=370 [M+H]+。 φ 實例 07/048545之化合物 I-l-a-5) (5S，8s)-3-(4·-氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(曱氧基曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

將5.26 g(46.9 mm〇l)第三丁醇鉀添加至含1〇 4 g(23 4 mm〇1)實例37A化合物的35 ml N，N_二甲基甲醯胺中。將反 應混合物在8G°C下加熱15分鐘。冷卻後，濃縮混合物，且 將殘餘物溶解於水中，且逐滴添加至2 ^^鹽酸水溶液中。 抽吸濾出沈澱物，以水洗滌且乾燥。此產生93 §標題化合 物。 心·(則 MHz, DMS〇_d6): s [ppm]= ι η ] π ㈦ 4H)，（m，1H)，78 (m, 2η)，ι Μ」π ㈨ 2H)S 2.18(s, 3H),3.16(d5 2H), 3.24 (s, 3H), 7.30(^1^5 153830.doc •245· 201130489 7.34 (d, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.61-7.68 (m, 2H), 8.13 (s, 1H)，10.77 (s，1H)。 LC-MS(方法 2): Rt=l -25 min; MS (ESIpos): m/z=412 [M+H]+。 實例 l-117(=WO 07/048545之化合物） (5s，8s)-3-(f-氣-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(羥基曱基）·1· 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在星氣下，將1.23 ml(9.71 mmol)氣化三曱基石夕烧於1 5 ml乙腈中之溶液緩慢逐滴添加至含2〇〇 g(4 86 mm〇1)實例 1-116化合物及1.46 g(9.71 mmol)碘化鈉的5〇 mi乙腈中。 反應混合物在回流下加熱隔夜》冷卻後，過濾混合物且濃 縮，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且溶液以水洗滌，經硫酸 鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析（移動相：己烷/乙酸 乙酯梯度）純化粗產物。接著添加水及2 N氫氧化鈉水溶 液，且攪拌混合物，以2 N鹽酸水溶液酸化，抽吸過濾， 以水洗滌且乾燥。此產生1>13 g(57%理論值）標題化合物。 iH-NMR (300 MHz，DMS〇_d6): "ppm]= i i5 i 5〇 (m，

5H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)S 153830.doc •246· 201130489 3.24 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.62-7.68 (m，2H)，8.11 (s，1H)，10.75 (s，1H)。 LC-MS(方法 i): Rt=l.l3 min; MS (ESIpos): m/z=398 [M+H]+。 實例l-118(=WO 08/067910第26頁表1的化合物） (5s，8s)-3-(4^氣-31-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-曱氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氮氣下，將4_32 g(38.5 mmol)第三丁醇舒添加至含 15.7 g(35.0 mmol)實例39A化合物的60 ml N，N-二曱基甲醯 胺中。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著將反應混合 物添加至冰水中，逐滴添加16 0 m 1 1 N鹽酸水溶液，將混 合物攪拌30分鐘’抽吸過濾，且沈澱物以水洗滌且乾燥。 此產生14.2 g(97%理論值）標題化合物。 JH-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = 1.40-1.62 (m, 4H), 1.85-2.04 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.60- 7.73 (m，2H), 8.20 (s, 1H)，10.82 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.22 min; MS (ESIpos): m/z=416 153830.doc -247. 201130489 [M+H]+ » 實例l-119(=WO 99/48869之化合物） (5s，8s)-3-(4·-氣-4-曱基聯苯-3·基）·4_羥基_8_(三氟曱基） 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

將3.05 g(27.18 mmol)第三丁醇鉀添加至含6 % g(i3 59 mmol)順-1-{[(4·-氣-4-甲基聯苯基）乙醯基]胺基}·4 (三 氟甲基）環己烷甲酸甲酯（實例2Α)的68 ml Ν，Ν-二曱基甲醯 胺中。反應混合物在80°C下攪拌60分鐘。處理時，將冷反 應混合物倒至800 ml冰水中，且以鹽酸水溶液酸化。滤出 粗產物’乾燥且藉由矽膠層析（己烷/乙酸乙酯梯度）純化。 蒸發產生4.1 g(69%理論值）標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = l .40-1.55 (m, 2H), 1.58- 1.77 (m, 2H), 1.78-2.02 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.17-2.30 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.58- 7.66 (m，2H)，8.29 (s, 1H), 10.90 (s，1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=1.32 min; MS (ESIpos): m/z=436 [M+H]+。 實例1-120(=WO 99/48869之化合物） 153830.doc •248· 201130489 (5s，8s)-3-(4,4’_二氯聯苯_3-基）-4-羥基-8-甲氧基氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮

將13.90 g(123.46 mmol)第三丁醇鉀添加至含27 8〇 g(61.73 mmol)順_1-{[(4,4·-二氯聯苯_3·基）乙醯基]胺基卜4_ 甲氧基環己烧曱酸甲醋（實例4A)的3 10 ml Ν,Ν-二曱基甲醯 胺中。反應混合物在80°C下攪拌60分鐘《處理時，將冷反 應混合物倒至4 1冰水中’且以鹽酸水溶液酸化。滤出粗產 物’乾無且藉由乙驗濕磨純化。此產生24.09 g(93%理論 值）標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = l .34-1.61 (m, 4H), 1.76-2.04 (m, 4H), 3.02-3.18 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 7.44-7.53 (m, 4H), 7.57 (dd, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.18 (s, 1H)，11.05 (s, 1H)。 LC-MS(方法 2): Rt=1.17 min; MS (ESIpos): m/z=418 [M+H]+。 實例l-121(=WO 99/48869之化合物） (5s，8s)-3-(4’_氣-2,4·二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2·酮 153830.doc 249· 201130489

在氬氣下’將43 mg(0_053 mmol)二氯[1，Γ·雙（二苯膦基） 二茂鐵]鈀二氣曱烷錯合物添加至含200 mg(〇.53 mmol)(5S，8s)-3-(3-溴-2,6-二曱基苯基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例7A)的23 ml脫氣之1，2-二甲 氧基乙烷中》混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加123 mg(0.79 mmol)(4-氣苯基）晒酸及 600 mg(1.84 mmol)碳酸鉋 於1.4 ml脫氣水中之溶液。在密閉容器中，反應混合物在 微波照射下在150°C下加熱10分鐘。冷卻後，添加500 μΐ濃 鹽酸水溶液及硫酸鎂，經矽膠及硫酸鎂濾出混合物，濾餅 以乙酸乙酯洗滌且濃縮濾液。藉由製備型HPLC(C 18相， 移動相：水/乙腈梯度/0.1%甲酸）純化粗產物，產生65 mg(3 0%理論值）標題化合物。 •H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = l .33-1.60 (m, 4H), 1.79-1.99 (m，4H)，1.93 (s，3H), 2.08 (s，3H)，3.03-3.17 (m， 1H)，3.22 (s，3H)，7.00 (d，1H)，7.08 (d，1H)，7.26 (「d」， 2H)，7.45 (「d」，2H)，8.10 (s，1H)，10.70 (s，1 H)。 LC-MS(方法 2): Rt= 1.23 min; MS (ESIpos): m/z=412 [M+H]+。 實例1-122 153830.doc 250· 201130489 (5γ，8Γ)_3_(4'-氯-4-甲基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8·(三氟甲 基）-1-氮雜螺[4.5]癸_3_烯_2·酮

在氬氣下，將24mg(0.030 mmol)二氣[1，1，_雙（二苯膦基） 一戊鐵]把二氣曱院錯合物添加至含125 mg(〇.3〇 mmol)(5r，8r)-3-(5-溴 _2-曱基苯基）-4,8-二羥基-8-(三氟曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例12A)的13 ml脫氣之 1，2-二甲氧基乙烷中。混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添 加 70 mg(0.45 mmol)(4-氯苯基）g 朋酸及 339 mg(1.04 mmol)碳 酸鉋於8 15 μΐ脫氣水中之溶液。在密閉容器中，反應混合 物在微波照射下在1 50°C下加熱10分鐘》冷卻後，添加1 〇〇 μΐ濃鹽酸水溶液’且減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於二 氯甲炫> 中’且以5%》農度檸檬酸水溶液（ρΗ=4.0-4·5)及水洗 滌。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析法（移動 相：己烷/乙酸乙酯梯度）及HPLC層析法（C18相，移動相： 水/乙腈梯度/0.1%曱酸）純化粗產物，產生17.4 mg(13°/0理 論值）標題化合物。 】H-NMR (400 MHz，曱醇-d4): δ [ppm] = 1.41-1.53 (m，2H)， 1.85-2.01 (m，4H)，2.24 (s，3H)，2.33-2.46 (m，2H)，7.32 (d, 153830.doc •251 · 201130489 1H)，7.35-7.42 (m, 3H)，7.46 (dd，1H)，7.58 (「d」，2H)。 LC-MS(方法 i): Rt=l.l9 min; MS (ESIpos): m/z=452 [M+H]+。 實例1-123 (5r，8r)_3-(4'-氣-3’-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8-(三 氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氬氣下’將24 mg(0.030 mmol)二氯[1，1·-雙（二苯膦基） 二茂鐵]鈀二氯曱烷錯合物添加至含125 mg(〇.3〇 111111〇1)(51'，81>)-3-(5-漠-2-甲基苯基）-4,8-二經基- 8-(三敗曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例UA)的13 ml脫氣之 1，2-二甲氧基乙烷中。混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添 加 78 mg(0.45 mmol)(4-氣-3-氟苯基）_ 酸及 340 mg(1.04 mmol)碳酸鉋於81 5 μι脫氣水中之溶液。在密閉容器中， 反應混合物在微波照射下在1 5 0 °C下加熱10分鐘。冷卻 後，添加100 μΐ濃鹽酸水溶液，且減壓濃縮混合物。將殘 餘物溶解於二氣甲烷中，且以5〇/〇濃度檸檬酸水溶液 (ρΗ=4.〇·4.5)及水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉 由矽膠層析（移動相：己烷/乙酸乙酯梯度）純化粗產物，產 153830.doc •252· 201130489 生68 mg(49%理論值）標題化合物β W-NMR (300 ΜΗζ，甲醇.d: δ [ppm] = l.41-1.56 (m，2Η)， 1.85-1.99 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 2H), 7.1〇- 7.25 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.56 (m, 3H)。 LC-MS(方法 3): Rt=i.i9 min; MS (ESIpos): m/z=47〇 [M+H]+ 〇 實例1-124 (5r，8r)-3-(3'，4·-二氟-4-曱基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8-(三氟 曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-嗣

在氬氣下’將23 mg(0.030 mm〇l)二氯[1，Γ-雙（二苯膦基） 二茂鐵]鈀二氣曱烷錯合物添加至含12〇 mg(〇.29 mmol)(5r，8r)-3-(5-溴-2-甲基苯基）-4,8-二羥基-8·(三氟曱 基）·1_氮雜螺[4.5]癸-3-烯·2-酮（實例12Α)的13 ml脫氣之 1，2-二甲氧基乙烷中。混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添 加 68 mg(〇.43 mm〇l)(3,4-二氟苯基）g明酸及 326 mg(1.00 mm〇1)碳酸铯於780 μΐ脫氣水中之溶液。在密閉容器中， 反應混合物在微波照射下在150。(3下加熱10分鐘。冷卻 153830.doc -253 · 201130489 後’添加100 μΐ濃鹽酸水溶液，且減壓濃縮混合物。將殘 餘物溶解於二氯甲烷中’且以5%濃度擰檬酸水溶液 (ρΗ=4·0-4.5)及水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉 由矽膠層析（移動相：己烷/乙酸乙酯梯度）純化粗產物，產 生58mg(45%理論值）標題化合物。 W-NMR (300 MHz，曱醇-d4): δ [ppm] = 1.42-1.56 (m，2H)， 1.83-2.00 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.32-2.49 (m, 2H), 7.22-7.56 (m，6H)。 LC-MS(方法 3): Rt=1.13 min; MS (ESIpos): m/z=454 [M+H]+。 實例1-125 (5r，8r)-3-(4·-氣-2,4-二甲基聯苯·3_ 基）_4,8_ 二羥基 _8_(三氟 甲基）-1-氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮

在氬氣下’將8.3 mg(〇.〇1〇 mmol)二氣[1,1'-雙（二笨膦 基）二茂鐵]把二氣甲烷錯合物添加至含44 mg(0.10 mmol)(5r，8r)-3-(3-溴 _2,6-二曱基苯基）-4,8-二羥基-8-(三氟 甲基）-1-氣雜螺[4.5]癸_3_烯_2·酮（實例16A)的4.4 ml脫氣之 1，2-二甲氧基乙烷中。混合物在室溫下攪拌5分鐘，且添加 153830.doc -254· 201130489 24 mg(0.15 mm〇l)(4-氯苯基）蝴酸及 116 mg(〇 36 mm〇1)碳酸 鉋於280 μΐ脫氣水中之溶液》在密閉容器中，反應混合物 在微波照射下在150°C下加熱1〇分鐘。冷卻後，添加1〇〇 μ1 濃鹽酸水溶液，且減壓濃縮混合物^將殘餘物溶解於二氣 甲烧中，且以5%濃度檸檬酸水溶液（ρΗ=4 〇_4 5)及水洗 滌。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析（移動 相：己烷/乙酸乙酯梯度）純化粗產物，產生8.6 mg(18%理 I 論值）標題化合物。 H-NMR (300 MHz,甲醇-d4): δ [ppm] = 1.39-1.53 (m，2H), 1.84-1.98 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.31-2.48 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 ( rdj , 2H), 7.38 (「d」，2H) » LC-MS(方法 i): Rt=1 21 min;⑽（ESIpos): m/z=466 [M+H]+。 實例1-126 # (5Γ，8γ)·3·(4'-氯-3’_ 氟 _2,4-二甲基聯苯-3-基）-4,8·二羥基-8- (三氟曱基Μ-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

0 H.C

CI 將 28 mg(0.034 mmol)二氯[1，1'_ 雙（二苯膦基） 二氣曱烷錯合物添加至含149 mg(0.34 在氬氣下， 二茂鐵]鈀 153830.doc •255 · 201130489 mmol)(5r，8r)-3-(3-溴-2,6-二曱基苯基）-4,8-二羥基 _8-(三氟 甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例16A)的15 ml脫氣之 1，2-二甲氧基乙烷中。混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添 加 90 mg(0.52 mmol)(4-氣-3-氟苯基）_ 酸及 391 mg(1.20 mmol)碳酸絶於940 μΐ脫氣水中之溶液。在密閉容器中， 反應混合物在微波照射下在150°C下加熱10分鐘。冷卻 後，添加100 μΐ濃鹽酸水溶液，且減壓濃縮混合物。將殘 餘物溶解於二氣曱烷中，且以5%濃度檸檬酸水溶液 (ρΗ=4·0-4·5)及水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉 由矽膠層析（移動相：己烷/乙酸乙酯梯度）純化粗產物，產 生107 mg(64%理論值）標題化合物。 W-NMR (300 MHz，甲醇-d4): δ [ppm] = 1.40-1.55 (m，2H)， 1.85-2.00 (m，4H)，2.06 (s，3H)，2.21 (s，3H)，2.32-2.50 (m， 2H)，7.05-7.12 (m，2H)，7.13-7.21 (m，2H)，7.48 (t，1H) » LC-MS(方法 3): Rt=i.22 min; MS (ESIpos): m/z=484 [M+H]+。 實例1-127 (5r，8r)-3-(4'_氯-6-氟曱基聯苯_3_基）_4,8_二羥基_8_(三氟 曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮

153830.doc -256- 201130489 在氯氣下，將36 mg(0.044 mmol)二氯tl，广雙（二苯膦基） 二茂鐵]鈀二氣曱烷錯合物添加至含194 mg(〇 44 mm〇l)(5r，8r)-3-(5-溴-4-氟·2_ 甲基苯基）_4,8_ 二羥基 _8•(三 氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例21八）的191111脫氣 之1，2-二甲氧基乙烷中。混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著 添加 104 mg(0.66 mmol)(4-氯-苯基）_ 酸及 5〇5 mg(155 mmol)碳酸鉋於1200 μΐ脫氣水中之溶液。在密閉容器中’ 鲁 反應混合物在微波照射下在150°C下加熱1 〇分鐘。冷卻 後’添加1 50 μΐ濃鹽酸水溶液’且減壓濃縮混合物。將殘 餘物溶解於二氣曱烷中’且以5〇/0濃度擰檬酸水溶液 (ρΗ=4·0-4.5)及水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉 由石夕膠層析法（移動相：己烷/乙酸乙酯梯度）及HPLC層析 法（C18相’移動相：水/乙腈梯度/〇1%曱酸）純化粗產物， 產生60 mg(29%理論值）標題化合物。 W-NMR (300 MHz，曱醇-d4): δ [ppm] = 1.40-1.51 (m，2H)， φ 1.83-2.01 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.30-2.46 (m, 2H), 7.08 (d, 1H)，7.21 (d，1H)，7.37-7.43 (m，2H)，7.49-7.56 (m, 2H)。 LC-MS(方法 i): Rt=i.21 min; MS (ESIpos): m/z=47〇 [M+H]+。 實例 1-128(=W〇 08/06791 1之化合物） (5s，8s)-3-(3i，4·-二氟_4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 153830.doc -257- 201130489

將 3.14 g(28.00 mmol)第 mmol)順- l-{[(3'，4，-二氟-4- 第二丁醇鉀添加至含6.57 g(14.00 4-甲基聯苯_3_基）乙醯基]胺基}_4_ (三氟曱基）環己烷曱酸曱酯（實例24句的7〇 ml NN二甲基 甲醢胺中。反應混合物在80。(：下攪拌60分鐘。處理時，將 冷反應混合物倒至1·2 1冰水中’且以鹽酸水溶液酸化。滤 出粗產物且乾燥。藉由HPLC層析法（C18相，移動相：水/ 乙腈梯度/0.2%氨水）純化粗產物。為了釋放酸，將獲得之 殘餘物溶解於500 ml 26 mmol氫氧化鈉水溶液中，以j ^^鹽 酸水溶液酸化，以水洗滌’過濾且乾燥。進一步純化時， 對產物進行矽膠層析（移動相：己院/乙酸乙酯梯度）。將以 此方式獲得之產物再次溶解於500 ml 26 mmol氯氧化納水 溶液中，以1 N鹽酸水溶液酸化，以水洗務，過濾且乾 燥。此產生2.18 g(36%理論值）標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = l.42-1.54 (m, 2H), 1.57-1.75 (m, 2H), 1.76-2.02 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.61-7.72 (m，1H), 8.27 (s，1H), 10.91 (s, 1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=1.26 min; MS (ESIpos): m/z=438 [M+H]+ » 153830.doc •258· 201130489 實例 l_129(=W〇 08/067911 之化合物） (5r，8r)-3-(3，4'-二氟_4_曱基聯苯_3_基）_4_經基-8-(三氟甲 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮

在呈錢鹽形式之（58,83)-3-(3，，4，-二氟-4-甲基聯苯_3-基）-4-羥基-8-(三氟曱基）_ι_氮雜螺[4 5]癸_3_烯_2_酮（實例卜 128)的1^1^層析（(：18相，移動相：水/乙腈梯度/〇2。/0氨 水）中以次要組分獲得標題化合物。為了釋放酸，將9〇6 mglic鹽洛解於170 ml 26 mmol氫氧化納水溶液中，以1 n 鹽酸水溶液酸化，以水洗滌，過濾且乾燥。此產生855 mg 標題化合物。 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = 1.54-1.71 (m, 2H), 1.76-2.07 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.26-2.42 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.61-7.80 (m, 2H), 10.90 (s，1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=l_3〇 min; MS (ESIpos): m/z=438 [M+H]、 實例1-130 (5r，8r)-3-(4’-氯-3’-氟-4-曱基聯苯_3•基）_48_二羥基_8_(五 153830.doc -259- 201130489 氟乙基Μ-氮雜螺[4 5]癸_3·稀_2_酮

在氮氣下，將43 mg(〇.〇52 mmol)二氣[1，1'_雙（二苯膦基） 二茂鐵]把二氣甲烷錯合物添加至含245 mg(〇.52 mmol)(5r’8r)-3-(5-溴-2·甲基苯基）-4,8-二羥基·8_(五氟乙 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯酮（實例25Α)的23 ml脫氣之 1’2-二曱氧基乙烷中。混合物在室溫下攪拌$分鐘，接著添 加 136 mg(〇.78 mmol)(4-氣-3-氟苯基）自朋酸及 594 mg(1.82 mmol)碳酸鉋於8〇〇 μΐ脫氣水中之溶液。在密閉容器中， 反應混合物在微波照射下在15〇°c下加熱1〇分鐘。冷卻 後’添加100 μΐ濃鹽酸水溶液，且減壓濃縮混合物。將殘 餘物溶解於二氣甲烷中，且以5%濃度檸檬酸水溶液 (ρΗ=4.0-4.5)及水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉 由矽膠層析法（移動相：己烷/乙酸乙酯梯度）及HPLC層析 法（C18相，移動相：水/乙腈梯度/ο.ρ/。曱酸）純化粗產物， 產生57 mg(21%理論值）標題化合物。 ]H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = l .23-1.37 (m, 2H), 1.72-2.00 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.17-2.33 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.61 (t, 153830.doc -260- 201130489 1H)，7.67 (dd，1H)，8.36 (s，1H)，10.95 (s，1H)。 LC-MS(方法 3): Rt=l.26 min; MS (ESIpos): m/z=520 [M+H]+。 實例1-131 (5r，8r)-3-(4'_氯 氟·4·曱基聯苯 _3_基）_4,8_二羥基 _8_(五氟 乙基）-1-氮雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮

在氬氣下’將23 mg(0.028 mmol)二氯[1,1，·雙（二苯膦基） 二茂鐵]鈀二氣曱烷錯合物添加至含丨39 mg(0.29 mmol)(5r，8r)-3-(5-溴-4-氟-2-曱基苯基）-4,8-二羥基-8-(五 氟乙基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（實例26A)的13 ml脫氣 之1，2-二曱氧基乙烷中。混合物在室溫下攪拌5分鐘，且添 加 67 mg(0.43 mmol)(4-氯苯基）自朋酸及 325 mg(l.〇〇 mmol)碳 酸鉋於800 μΐ脫氣水中之溶液。在密閉容器中，反應混合 物在微波照射下在1 50°C下加熱1 3分鐘。冷卻後，添加1 〇〇 μΐ濃鹽酸水溶液，且減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於二 氣甲烧中’且以5 %濃度捧樣酸水溶液（pjj=4.0-4.5)及水、先 蘇。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由石夕膠層析法（移動 相：己烷/乙酸乙醋梯度）及HPLC層析法（C18相，移動相. •261 · 153830.doc 201130489 水/乙腈梯度/0.1%甲酸）純化粗產物，產生4 mg(3%理論值） 標題化合物。 W-NMR (300 MHz,甲醇-d4): δ [ppm] = 1.40-1.53 (m，2H)， 1.93-2.04 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.31-2.50 (m, 2H), 7.10 (d, 1H)，7.21 (d，1H)，7.38-7.45 (m，2H), 7.49-7.57 (m，2H)。 LC-MS(方法 3): Rt=1.28 min; MS (ESIpos): m/z=520 [M+H]+。 實例l-132(=WO 99/48869第69頁表1以及第71頁表5之化合 物） (5s，8s)-3-(4·-氣-4,6-二甲基聯苯-3-基）-4-經基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

首先將7.00 g(55 mmol)第三丁醇卸饋入is mi n，N-二甲 基甲醯胺（DMF)中。在60°C下’逐滴添加含11.13 g(26.8 mmol)實例54A化合物的23 ml DMF，且混合物在8〇。(：下搜 拌1小時。將反應混合物倒至冰水上，以稀鹽酸酸化，且 抽吸過據，且沖洗過滤器殘餘物且乾燥。使用二氯甲烧/ 乙酸乙酯（3:2)對殘餘物進行矽膠層析。此產生5.67 g(5i 0/〇 理論值）標題化合物。 153830.doc •262· 201130489 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40-1.55 (m, 4H), 1.87-1.99 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H)，7.47-7.49 (m，2H)，8.14 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.26 min; MS (ESIpos): m/z=412 [M+H]+ 〇 實例l-133(=WO 99/48869之化合物） (5S，7S)-3-(4’-氣-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-7-(三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

首先將1.3 0 g(27 mmol)第三丁醇鉀馈入4 ml n，N-二曱基 甲醯胺（DMF)中。在20-40°C下，逐滴添加含2.33 g(5 mmol)實例ΜΑ化合物的5 mi Dmf，且混合物在4〇t下授 拌1小時。將反應混合物倒至冰水上，以稀鹽酸酸化，抽 吸過濾，沖洗且乾燥。使用二氯甲烷/丙酮（5:1)對殘餘物 進行矽膠層析。此產生0.9 g(41°/。理論值）標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24-l.26 (m 1Η)，1.42-1.45 (m，1Η)，1.56-1.59 (m，1Η), 1_67-ι.7〇 (m 1H)，1.83-1.94 (m，4H)，2.19 (s，3H)，2.67-2.70 (m，1H)’ 153830.doc -263 · 201130489 7.30-7.32 (m, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.65-7.68 (m，2H), 8.23 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=l .35 min; MS (ESIpos): m/z=436 [M+H]+。 實例l-134(=WO 99/48869之化合物） (5s，8s)-3-(4,4'_二氣聯苯-3 -基）-4-經基-8-(三敗甲基）-1-氛 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

首先將1.67 g(3 6 mmol)第三丁醇鉀馈入5 ml N，N-二曱基 甲醯胺（DMF)中。在20-40°C下，逐滴添加含3.13 g(6.4 mmol)實例56A化合物的9 ml DMF，且混合物在4〇°C下授 拌1小時。將反應混合物倒至冰水上，以稀鹽酸酸化，抽 吸過濾’沖洗且乾燥》使用二氯曱烷/丙酮（5:1)對殘餘物 進行矽膠層析。此產生1.77 g(60°/。理論值）標題化合物。 i-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.50-1 53 (m 2H)，1.68-1.74 (m，2H)，1.85-1.98 (m，4H)，2.23-2.34 (m， 1H)，7.50-7.56 (m，4H)，7.61-7.63 (m，1H)，7.69-7.71 (m， 1H)，7.73-7.78 (m，1H)，8.37 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.32 min; MS (ESIpos): m/z=456 153830.doc •264· 201130489 [M+H]+ 〇 實例l-135(=WO 99/48869之化合物） 3-基）-4_羥基_8_甲氧基- (5s，8s)_3_(4'-氯-6-敗-4-曱基聯苯· 1_氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮

首先將72.5仰.2賴〇1)第三丁醇钟饋入1〇⑹n，n_二 甲基乙酿胺_A)中。在贼下，逐滴添加含43抑6 mmol)實例57A化合物的10 ml DMA，且混合物在3〇ec下攪 摔4小時。將反應混合物倒至冰水上，以稀鹽酸酸化且 以二氯甲烧萃取，且乾燥萃取物且蒸發。使用二氣甲院/ 乙酸乙酯（3:1)對殘餘物進行石夕膠層析。此產生2 8 理論值）標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45-1.60 (m, 4H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.48 -7.50 (m, 4H), 7.94 (s，1H) 〇 LC-MS(方法 2): Rt=1.21 min; MS (ESIpos): m/z=416 [M+H]+。 實例l-136(WO 08/067910第26頁表1之化合物） 153830.doc •265 - 201130489 (5s’8s)-3-(3’，4’_二氟-4-曱基聯笨_3_基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3_烯_2_酮

首先將 0.59 g(1.5 mmol)實例 58A 化合物、0.36 g(2.3 mmol)3,4-三氟苯基晒酸及ο』g(7.5 mmol)碳酸鈉饋入15 ml 水中。添加0.037 g(0.15 mmol)硝酸鈀（II)二水合物，且混 合物在130。(：下在回流下加熱隔夜。反應混合物接著以稀 鹽酸酸化且抽吸濾出沈澱物。水相以二氣甲烷萃取，且乾 燥萃取物且減壓蒸發。首先藉由使用環己烷/丙酮0-50%梯 度之矽膠MPLC，接著藉由使用水/乙腈0-100%梯度之10>層 析純化。殘餘物以甲基第三丁基醚濕磨，且抽吸過濾。此 產生0.2 g(33%理論值）標題化合物。 】H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.46-1.58 (m， 4H), 1.94-2.01 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.59-7.63 (m，1H)，7.90 (s, 1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.19 min; MS (ESIpos): m/z=400 [M+H]+。 實例l-137(=WO 99/48869之化合物） 153830.doc 266· 201130489 (5S’7S)-3-(4,4'-二氣聯苯-3-基）-4-經基_7-(三氟曱基）-i_氮 雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例1-133化合物之合成’以實例59a化合物為起 始物質，製備標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24-1.26 (m, 1H)，1.42-1.46 (m，1H)，1.57-1.60 (m，1H)，1.66-1.73 (m， 1H), 1.81-1.96 (m, 4H), 2.67-2.78 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 4H)，7.61-7.63 (m，1H)，7.70-7.72 (m，2H)，8.27 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=l .34 min; MS (ESIpos): m/z=456 [M+H]+ 〇 實例l-138(=WO 99/48869之化合物） 3-(4,4'-.一氣聯苯-3-基）-4 -經基-8,8-· —甲基氮!雜螺[4_5] 癸-3-稀-2-酮

153830.doc -267- 201130489 類似於實例1-140化合物之合成，以實例60A化合物為起 始物質，製備標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.94 (s, 3H), Ο.95 (s, 3H), 1.24-1.33 (m, 4H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.91-2.09 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H)，8.20 (s, 1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.40 min; MS (ESIpos): m/z=4l6 [M+H]+。 實例l-139(=WO 99/48869之化合物） 3-(4，4'-二氣聯苯-3-基）-4 -經基-8-甲基-1-氮雜螺[4.5]癸_3_ 烯-2-酮

類似於實例1 -140化合物之合成，以實例61A化合物為起 始物質，製備標題化合物。 】H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ [ppm]= 0.91 (d，3H), 1.35-1.40 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 8.16 (s, 1H) 〇 LC-MS(方法 2): Rt=1.36 min; MS (ESIpos): m/z=4〇2 153830.doc -268- 201130489 [M+H]+。 實例l-140(=WO 99/48869之化合物） 3-(4,4'-二氯聯笨-3-基）-4_經基-1-氮雜螺[45]4

首先將2.31 g(18.9 mmol)第三丁醇鉀饋入7如n，n_二甲 基甲醯胺（DMF)中。在20-40t：下，逐滴添加含3 54 g(8 4 mmol)實例62A化合物的8 ml DMF，且混合物在下擾 拌1小時。將反應混合物倒至冰水上’以稀鹽酸酸化，抽 吸過遽’沖洗且乾燥。使用二氣甲烷/丙酮（3:1)對殘餘物 進行妙膠層析。此產生2.79 g(85%理論值）標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 1.16-1.26 (m, 1H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 5H), 1.79-1.91 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 4H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H)，8.30 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=i.29 min; MS (ESIpos): m/z=388 [M+H]+ ° 實例l-141(=WO 99/48869之化合物） (5s，8s)-3-(4,4L二氯聯笨-3-基）·4_羥基-8-異丙基-l-氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2·酮 153830.doc -269- 201130489 ·〇 Cl,

•類似於實例1 -140化合物之合成，以實例63 Α化合物為起 始物質，製備標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.88-0.89 (d} 6H), 0.98-1.08 (m，lH)，1.32-1.47 (m，5H)，1.64(m，2H)，1.81- 1.88 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.69-7.71 (m，2H)，8.18 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.46 min; MS (ESIpos): m/z=430 [M+H]+ 〇 實例l-142(WO 08/067910第25頁表1的化合物） (5s，8s)-3-(4’-氯-2·-氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-曱氧基_ 1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

將含0.1 mg 1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵二氣鈀（η)、％〗 mg(0.225 mmol)(4-氣-2-氟苯基）晒酸之 0.37 ml 1，2·二甲氧 基乙烧及含171 mg(0.525 mmol)碳酸绝之〇·29爪丨水添加至 -270· 153830.doc 201130489 含 54.9 mg(0.15 mmol)(5s，8s)_3-(5-溴-2-曱基苯基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螵[4·5]癸-3-烯-2_酮（實例58A)的2.9 ml N，N-二曱基曱醯胺中。反應混合物在1 〇〇°C下攪拌6〇分 鐘。處理時，將1 ml氯化鈉飽和水溶液添加至冷反應混合 物中’且混合物以3 ml乙酸乙酯萃取。分離出有機相且蒸 發溶劑。處理藉由HPLC進行。此產生13·2 mg(21%理論 值）標題化合物。 LC-MS(方法 4): Rt=1.23 min; MS (ESIpos): m/z=416 [M+H]+。 實例l-143(=WO 99M8869第69頁表1以及第72頁表10之化 合物） (5s，8s)-3-(2'，t-二氣-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

化合物類似於實例1-142製備。此產生10.1 mg(i5%理論 值）標題化合物。 LC-MS(方法 4): Rt=1.28 min; MS (ESIpos): m/z=432 [M+H]+。 實例 l-144(=WO 08/067910之化合物） 153830.doc •271 · 201130489 (5s，8s)-3-(2’-氯-4·-氟-4-甲基聯笨_3•基）_4_羥基_8_曱氧基_ 1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

化合物類似於貫例1-142製備。此產生1〇 〇 mg(15%理論 值）標題化合物。 LC-MS(方法 4): Rt=1.20 min; MS (ESIpos): m/z=416 [M+H]+ 〇 實例l-145(=WO 08/067911第41頁表1以及第45頁表2之化 合物） (5s，8s)-3-(3'，4’-二氟-4-甲基聯苯-3-基）-4_ 羥基-8-甲基-1-氮 雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮

類似於實例1-90化合物之合成，以1.35 g(3.85 mmol)實 例53A化合物為起始物質，製備標題化合物。此產生824 mg(54%理論值）標題化合物。 153830.doc 201130489 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.28-1.42 (m, 5H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.66-7.74 (m，1H)，8.13 (s，1H)，10.75 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.30 min; MS (ESIpos): m/z=384 [M+H]+ 〇 實例l-146(=WO 99/48869之表1的化合物） ^ (5s，8s)-3-(4’_氯-4-甲基聯苯-3-基）-8-乙氧基-4-羥基-1-氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

類似於實例1-118，在使用乙腈/水（梯度）進行逆相層析 之後獲得標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)： δ [ppm]= 1.12 (t, 3H), 1.44-1.47 (m, 2H,), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.47-3.52 (q, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.81 (s，1H)。 LC-MS(方法 1): Rt=1.28 min; MS (ESIpos): m/z=412 [M+H]+ 〇 153830.doc • 273- 201130489 實例l-147(=WO 99/48869之表1的化合物） (5r，8r)-3-(4·-氯-4-曱基聯苯-3-基）-8-乙氧基-4-羥基-1-氮雜 螺[4.5]癸-3 -稀-2-嗣

類似於實例1-118，在使用乙腈/水（梯度）進行逆相層析 之後獲得標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm]= 1.14 (t, 3H), 1.18-1.24 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 4H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 2H), 8.12 (s, 1H)，10.77 (s, 1H) 〇 LC-MS(方法 1): Rt=1.28 min; MS (ESIpos): m/z=412 [M+H]、 式（1-2)化合物 表2列出先前技術的一些式（1-2)結構且指出揭示製法之 專利。 153830.doc •274· 201130489 表2 實例 結構/名稱 揭示於 分析 ^-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 2-1 H3C ._____^ 〇HH3C Cl 3- (4’-氯-4-曱基聯苯-3·基)-8-乙基· 4- 羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-2-a-12 2-2 CI 3-(4^氣-2,4-二甲基聯苯-3-基)-4·經 基-1-氧雜螺[4.4]壬-3-稀-2-嗣 WO 03/059065 I-2-a-19 2-3 0 H3C 〇hl3〇H \_, Q Cl 3-(4’·氣-4-甲基聯苯-3·基)-4-經基· 5,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮 WO 03/059065 I-2-a-2 2-4 p h3c 〇hh3c \^, Q CI 3-(4’-氣-2,4-二曱基聯笨-3-基)-4-羥 基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2·酮 WO 03/059065 I-2-a-20 • 275· 153830.doc 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 2-5 chO^c H3Cty-G^cH3 0 H3c \__. Q Cl 3·(心氣-2,4,6-三曱基聯苯-3-基)-4-羥基-5,5-二曱基呋喃-2(5印-酮 WO 03/059065 I-2-a-21 2-6 〇HH3C^\ Cl 3-(4’-氣-2,4,6-三甲基聯苯-3-基)-4-羥基-1-氧雜螺[4_5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-2-a-22 2-7 3-(2'-氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-羥基· 8-曱氧基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2- 酮 WO 03/059065 I-2-a-32 2-8 Cl 6-(4’-氣-4-曱基聯苯-3-基)-7-經基_ 4-氧雜螺[2.4]庚-6·烯-5·酮 WO 03/059065 I-2-Q-6

153830.doc •276- 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 2-9 t^Λ OHH3C Qfb Cl 3-(1-氯-4-曱基聯苯-3-基)-4-羥基-1，7-二氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-2-a-7 2-10 Cl 3-(4^-氯-4-甲基聯苯-3-基)-4-經基-1-氧雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 1-2-3.-8 2-11 H3C-〇 Cl 3-(4’-氯-4,6·二甲基聯苯-3-基)-4-經 基-7-曱氧基-1-氧雜螺[4·5]癸-3-烯-2-酮 WO 06/000355 I-2-a-2 2-12 〇 h3c CI 3-(4’-氯-2,4,6-三曱基聯苯-3-基)-4-羥基-7-曱氧基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 06/000355 1-2-3.-30 153830.doc -277- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 •H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 2-13 h,c-〇 Cl 3-(4，咎二氯聯苯-3-基)-4-羥基-7-曱 氧基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2·酮 WO 06/000355 I-2-a-31 2-14 h3c-〇 CI 3·(4'_氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-經基· 7-曱氧基小氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 06/000355 I-2-a-32 2-15 广。 〇HH3C Cl 11 -(4’-氣-4-曱基聯苯-3-基)-12-羥 基-1,4,9-三氧雜二螺[4.2.4.2]十四· 11-烯-10-酮 WO 06/089633 I-2-&-8 2-16 Cl 3- (4,4'-二氣聯苯-3-基)-4-經基-8-(甲 氧基甲基)-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2- 酮 WO 07/048545 I-2-a-16

153830.doc • 278· 201130489

153830.doc -279- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 2-21 /-Λ ΡΗΗ^ oft) F 3-(4·-氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-經基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 W0 08/067911 I-2-a-15 2-22 F F 3-(3·，4·-二氟-4-曱基聯苯-3-基)-4-羥 基-1-氧雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮 WO 08/067911 I-2-a-3 2-23 Cl F 3-(3’·氣-41-氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-羥基小氧雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮 WO 08/067911 I-2-a-4 2-24 OH CI F F 3-(4-氯-3’，4'，5'-三氟聯苯-3-基)-4-羥 基-1-氧雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮 WO 08/067911 I-2-a-6

153830.doc -280· 201130489

153830.doc -281 · 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 JH-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 2-29 0 3-(4'-1,9-.： 2-酮 Cl 氣-4·曱基聯苯-3-基)-4-經基_ 二氧雜二螺[4.2.4.2]十四-3-烯- WO 09/015801 I-2-a-25 2-30 CI (5r，8s)-3-(4'_ 氣-4,6-二甲基-聯苯-3-基)-4-羥基-1，9-二氧雜二螺[4.2.4.2] 十四-3-稀-2-酉同 WO 09/015801 I-2-a-27 (300MHz, DMSO-de): 1.58-1.81 (m, 8H), 1.83-2.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s5 3H), 3.73 (t, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 12.19 (br.s., 1H)。 1.36 min，439，方法 1 2-31 d (5r，8s 基)-4 十四- 〇 h3c y ohh3c Cl )_3-(4·-氣-2,4,6-三甲基聯苯-3--羥基-1，9-二氧雜二螺[4.2.4.2] 3-烤-2·酿I WO 09/015801 I-2-a-42 2-32 Cl 3-(4·-氣_2,4_二曱基聯苯-3·基)-4-經 基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-氧雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 09/039975 I-2-a_6 1.43,1.46 min，481， 方法1 153830.doc -282- 201130489

153830.doc • 283 · 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 】H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 2-36 Cl 3-(心氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-經基_ 8-丙基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 Τ25 2-37 pHH3C Cl 3-(4^氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-經基· 1，8·二氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 Τ25 2-38 OHH3C Qfb Cl 3-(4^-氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-經基· 1-氧雜螺[4.6]十一-3-烯-2-酮 WO 99/48869 Τ25 2-39 H3C' r~~\ 严 H3c Cl 3-(4^·氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-經基· 8-甲氧基小氧雜螺[4.5]癸-3-烯·2- _ WO 99/48869 Τ25

153830.doc -284- 201130489

153830.doc -285 - 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 iH-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 2-44 叫 /0H H3C\ Cl 3-(4’-氣-4,6-二曱基聯苯-3-基)-4-經 基-8-曱氧基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2·酮 WO 99/48869 T26 2-45 OHHX Cl 3-(41-氣-4,6-二曱基聯苯-3-基)-4-羥 基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮 WO 99/48869 T26 2-46 〇HH3C Cl 3-(4^氣-4,6_二曱基聯苯-3·基)-4-經 基-1，7·二氧雜螺[4.5]癸-3-烯·2·酮 WO 99/48869 T26 2-47 h3c 〇HH3c C丨3- (4’-氣-4,6-二曱基聯苯-3-基)-4-經 基-8·丙氧基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-稀-2·酮 WO 99/48869 T26

153830.doc -286- 201130489

式（1-3)、（1-6)、（1-7)、（Ι·8)、（1-9)、（1-10)及（1-11)化合物 表 3 列出先前技術之式（1-3)、（1-6)、（1-7)、（1-8)、（1-9)、（1-10)及（1-11)之一些結構且指出揭示製法之專利。 153830.doc 287- 201130489 表3 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 3-1 3-(4^·氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-經基-8· 曱氧基-1-硫雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 W0 03/059065 I-3-a-5 3-2 H3C s\ 丨 1 / 3-(4^-氣_4-甲基聯苯-3-基)-4-經基-1_ 硫雜螺[4.5]癸-3-烯-2_酮 WO 99/48869 I-3-a-l 3-3 "3。ch3 3-(4*-氣·4,6-二甲基聯苯-3-基)-4-經 基小硫雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 I-3-a-2 3-4 h〇h3c -^ch3 3-(4*-氣-2,4,6·二曱基聯苯-3-基)-4_ 羥基-1-硫雜螺[4.5]癸-3-烯-酮 WO 99/48869 I-3-a-3 153830.doc •288- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 *H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 6-1 /^y^OH ^^CH3 3-(4,1-二甲基聯苯-3-基)-4-羥基螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-4-a-ll 6-2 3-(2'，4’-二氣-4- f 基聯苯-3-基)-4-羥 基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-4-a-13 (400MHz, DMSO-d6): 1.13-1.26 (m, 1H), 1.27-1.41 (m, 4H), 1.45-1.74 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 12.03 (br. s·，1H)。 1.46 min, 401，方法 6-3 約 3-(3'-氯-4-曱基聯苯-3-基)-4-羥基螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-4-a-5 6-4 3-(4^-氯-4-曱基聯苯-3-基)-4_經基螺 [4.4]壬-3·烯-2-酮 WO 03/059065 I-4-a_6 153830.doc 289- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 *H-NMR: 5 [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 6-5 ch3 3-(1-氣·4·甲基聯苯-3-基)-8-乙基-4_ 羥基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-4-a-7 6-6 h3c 3-(4’-氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-羥基-8-丙基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 03/059065 I-4-a-8 6-7 3-(4·-氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-羥基螺 [4.6]十一-3-稀-2-酮 WO 03/059065 I-4-a-9 6-8 3-(4'-氣-4,6-二甲基聯苯-3-基)-4-羥 基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 WO 99/48869 I-7-a-l (300MHz, DMSO-d6): 1.13-1.42 (m, 5H), 1.46-1.74 (m, 5H), 2.08 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 11.86 (br. s., 1H)。 1.42min，381，方法 1 153830.doc • 290· 201130489

153830.doc -291 - 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 iH-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 7-5 H3CP。 2-(4匕氣-4-曱基聯苯-3-基)-3-經基 5,5-二曱基環己-2-烯-1-酮 WO 99/48869 I-8-S-4 8-1 2-(4·-氣-2,4-二甲基聯苯-3-基)四氫_ 1Η-° 比唑并[l，2-a]噠嗪-1，3(2H)-二酮 WO 05/016873 I-l-a-34 8-2 ctPxx 2-(4,4·-二氯聯苯-3-基）四氫-1H-吡 唑并[1,2-a]噠嗪-1，3(2H)-二酮 WO 05/016873 I-l-a-38 8-3 2-(4’-氣-4-甲基聯苯-3-基)四氩-1H-0 比0坐并[l，2-a]達。桊-1,3(2H> 二酮 WO 05/016873 I-l-a-4 8-4 '—' Cl 2-(3’,4-二氯-4·-氟聯苯-3-基）四氫-1Η-吡唑并[l，2-a]噠嗪-1，3(2Η)-二酮 WO 05/016873 I-l-a-44

153830.doc •292· 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 ]H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 8-5 8-(2'，4’-二氣-4-甲基聯苯-3-基)四氮_ 7H-吡唑并[1，2-d][l，4,5]噁二氮呼-7,9(8H)-二酮 WO 05/016873 I-2-a-15 8-6 8-(4·-氣-4-曱基聯苯-3·基）四氮-7H_ 吡唑并[l，2-d][l，4,5]噁二氮呼-7,9(8H)-二酮 WO 05/016873 I-2-a-3 8-7 8-(4，-氟-2,4-二甲基聯苯·3_基)四氫-7Η- <比唑并[1，2-d][l，4,5]噁二氮呼-7,9(8H)-二酮 WO 05/016873 I-2-a-34 8-8 8-(4'-氯-2,4-二甲基聯苯-3-基)四氮_ 7H-吡唑并[1,2-d] [1，4,5]噁二氮呼-7,9(8H)-二酮 WO 05/016873 I-2-a-35 153830.doc -293 - 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 iH-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 8-9 ryfta, 8-(2'，4,4i-三氣聯苯-3-基)四氫-7H-吡 唑并[1，2-(1][1，4,5]噁二氮呼-7,9(8玛-二酮 W0 05/016873 I-2-a-40 8-10 8-(3’，4,4’-三氣聯苯-3-基)四氫-7H-吡 唑并[l,2-d][l，4,5]噁二氮呼-7,9(8H)-二酮 WO 05/016873 I-2-a-41 8-H 8-(4-氣-24-二氟聯苯-3-基）四氫-7H-吡唑并[1，2-d][l，4,5]噁二氮呼-7,9(8H)-二酮 WO 05/016873 I-2-a-47 8-12 ch3 2-(4'-氣-4-曱基聯苯-3-基)-6-氣-6-甲 基二氫-1H，5H-吡唑并[1,2-a]吡唑-1，3(2H)-二酮 WO 05/016873 I-5-a-2 153830.doc -294· 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 ^-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 8-13 ch3 2-(4,二氣聯苯-3-基)-6-氟-6-甲基 二氫·1Η,5Η-吡唑并[l，2-a]吡唑-1，3(2H)-二酮 WO 05/016873 I-5-3.-4 8-14 h3c 4-(4’-氯-4-曱基聯苯-3-基)-l，2-二曱 基-1H-吡唑-3,5(2H，4H)-二酮 WO 05/016873 I-6-3.-2 8-15 h3c 4-(4，心二氣聯苯-3-基)-1,2-二甲基_ 1H-吡唑-3,5(2H，4H)-二酮 WO 05/016873 1-6-21-3 8-16 2-(4·-氯-4-曱基聯苯-3-基)四氮-1Η_ 5,8-亞甲基0比"坐并[l，2-a]噠嗪-1，3(2H> 二酮 WO 05/016873 I-8-a-l 8-17 2-(4,4'-二氣聯苯-3-基)四氫-1Η-5,8-亞曱基"比唑并[l，2-a]噠嗪-1，3(2H)-二酮 WO 05/016873 I-8-3.-2 153830.doc -295 - 201130489

153830.doc •296· 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 9-5 3-(4’-氯·4·曱基聯苯-3·基)-4-經基啥 啉-2(1H>酮 W0 03/010145 I-a-1 9-6 7-氣-4-羥基-3-[4-曱基-4’-(三氟曱 基)聯苯-3-基]喹啉-2(1H)-酮 WO 03/010145 I-a-10 9-7 7-氣-3-(3’，4’-二氣-4-曱基-聯笨-3-基)-4-羥基喹啉-2(1H)-酮 WO 03/010145 I-a-12 9-8 fj6^h α 3-(4·-氣-4-曱基聯苯-3-基)-7-氟-4-羥 基喹啉-2(1H)-酮 WO 03/010145 I-a-13 153830.doc 297- 201130489 分析 實例 結構/名稱 揭示於 h-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法

氣_3-(#-氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-經 基喹啉-2(1H)-酮

7-氣-4-經基-3-[4-曱基-4·-(三氣甲 基)聯苯-3-基]喹啉-2(1 Η)-酮 9-11

7-氣-3-(4·-氣-4-曱基聯苯-3-基)-4-羥 基啥咐-2(1 H)-嗣 (300MHz, DMSO-d6): 2.13 (s，3H)，7.21 (dd， 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.57 (dd，1H)，7.64-7.72 (m， 2H)，7.94 (d，1H)，10.33 (br. s·，1H)，11.53 (s，1H). 1.34min，396，方法1

7·氣-3-(4、氣-4,6-二曱基-聯苯-3-基)-4-羥基喹啉-2(1H>酮 153830.doc -298- 201130489

實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滞留時間，[M+H]+，方法 9-13 7·氯-3·(4,4·-二氯聯苯-3-基)·4-羥基 嗤琳·2(1Η)-_ WO 03/010145 I-a-8 9-14 ohH3CY^1 h3c^n^o h3c h 3-(41-氣-4-甲基聯苯-3-基)-4-羥基-5,5,6,6-四曱基-5,6-二氫吡啶-2(1H)- 酮 WO 07/068428 I-9-a-l 10-1 3-(4,4’-二氣聯苯-3_基）-4-經基_ 5,5,6,6-四甲基-5,6-二氫-2H-口底0南-2- 酮 WO 01/98288 I-a-31 10-2 HsC 〇V3OH Cl 3-(4’_氮-4-曱基聯苯-3-基)-4-經基_ 5,5,6,6-四甲基·5,6-二氫-2H-哌喃-2- WO 01/98288 I-a-6 153830.doc -299- 201130489 實例 結構/名稱 揭示於 分析 'H-NMR: δ [ppm] 滯留時間，[M+H]+，方法 11-1 h3c 八 ch3 4-(4·-氣-4-曱基聯苯-3-基)-2,6,6-三 曱基-1，2-氧氮雜環己烷-3,5·二酮 WO 03/048138 I-a-7 檢定 人類ACC1酶檢定 利用兩種不同檢定（A1及B1)獲得ACC 1抑制資料 檢定 A1(=(A1)) 使用以下段落中描述之ACC 1檢定量測本發明物質對乙 醯基輔酶A缓化酶1 (ACC1)之抑制活性。檢定之基本原理 為藉助於基於HTRF®之競爭性免疫檢定（HTRF =均相時差 式螢光）量測以副產物形式形成之二磷酸腺苷（ADP)。 所用酶為C末端經FLAG標記之重組人類ACCl(GenBank 寄存編號NM_198 834，胺基酸39-末端），其表現於經桿狀 病毒轉染之昆蟲細胞（Hi 5)中且藉由親和力層析法在 Anti-FLAG®M2 親和力凝膠（Sigma-Aldrich)上純化。或 者，可使用BPS Bioscience市售的C末端經His標記之 ACCl(San Diego, CA，目錄號 50200，胺基酸 39-末端）。檢 定時，將測試物質於DMSO中的50 nl 100倍濃縮溶液移至 黑色小容量384孔微量滴定盤（Greiner Bio-One， Fricken.hausen, Germany)中，添加 ACC1於檢定緩衝液[50 153830.doc •300· 201130489 mM HEPES/NaOH pH 7.5、12 mM 碳酸氫納、2 mM MgCl2、2 mM檸檬酸斜、0.005%(w/v)牛血清白蛋白（BSA)] 中之2 μΐ溶液，且培育混合物15分鐘以允許在酶反應之前 物質與酶預結合。接著藉由添加三碟酸腺皆（ΑΤΡ，83.5 μΜ=>5 μΐ檢定體積中之最終濃度為50 μΜ，Amersham Pharmacia Biotech # 27-2056-01)及乙醯基輔酶 α(33·4 μΜ=>5 μΐ檢定體積中之最終濃度為20 μΜ，Roche Bioscience #10101893001)於檢定緩衝液中之3 μΐ溶液啟動 酶反應，且所得混合物在22°C下培育20分鐘之反應時間。 根據各別酶活性調整ACC1之濃度，且設定成使得檢定在 線性範圍中進行。典型濃度在2.5 ng/μΐ範圍中。 藉由連續添加 d2標記之 ADP(HTRF® Transscreener™ ADP 套組，Cis biointernational，Marcoule，France)於含EDTA之 HTRF® Transscreener™ ADP 偵測緩衝液（含於 HTRF® Transscreener™ ADP套組中，50 mM HEPES pH 7.0、60 mM EDTA、0.1°/〇(w/v)BSA、0.02% 疊氮化鈉、400 mM 氟 化鉀）中之2.5 μΐ溶液，及銪穴狀化合物標記之抗ADP抗體 (HTRF® Transscreener™ ADP套組）於 HTRF® Transscreener™ ADP偵測緩衝液中之2.5 μΐ溶液來中止反應。 所得混合物在22°C下培育1小時，以便銪穴狀化合物標 記之抗ADP抗體能夠結合於酶反應形成之ADP及d2標記之 ADP。接著藉由量測銪穴狀化合物至d2的共振能量轉移來 測定d2標記之ADP與銪穴狀化合物標記之抗ADP抗體的複 合物之量。為此，用HTRF量測儀器（例如Rubystar或 153830.doc -301 - 201130489

Pherastar(皆購自 BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)) 量測在350 nm下激發之後在620 nm及665 nm下的螢光發 射。665 nm及622 nm下之發射的比率用作d2標記之ADP與 销穴狀化合物標記之抗ADP抗體之複合物之量的量度，且 因此間接用作酶反應中形成之未經標記ADP之量的量度 (在665 nm及622 nm下之發射的比率越大0d2標記之ADP 及銪穴狀化合物標記之抗ADP抗體之複合物越多公ADP越 少）。校正資料（無抑制劑之酶反應=0°/。抑制，所有其他檢 定組分但無酶=100%抑制）。一般而言，對同一微量滴定盤 上之20 μΜ至1 nM範圍中之10種不同濃度（20 μΜ、6.7 μΜ、2.2 μΜ、0.74 μΜ、0.25 μΜ、82 ηΜ、27 ηΜ、9.2 ηΜ、3.1 ηΜ及1 ηΜ，在檢定之前基於1〇〇倍濃縮溶液藉由 連續1:3稀釋製備連續稀釋液）的測試物質進行測試，各濃 度一式兩份，且使用内部軟體以4參數擬合計算IC50值。 檢定 Β1(=(Β1)) 在以下段落中描述之hACC 1檢定中量測本發明物質之 hACCl抑制作用。 基本上，藉由使用Promega之ADP-Glo™偵測系統定量以 酶反應之副產物形式形成的二磷酸腺苷（ADP)來量測酶活 性》在此測試中，首先，用腺苷酸環化酶（「ADP-GLO試 劑」）使酶反應中未消耗之三磷酸腺苷（ATP)定量轉化成 c AMP，接著中止腺苷酸環化酶（「激酶偵測試劑」），所形 成之ADP隨後轉化成ATP，ATP在基於螢光素酶之反應中 轉化成輝光發光信號。 153830.doc •302· 201130489 所用酶為重組C末端經FLAG標記之人類ACC1(乙醯基輔 酶A羧化酶α轉錄變異體l)(GenBank寄存編號 NM_198834)(胺基酸39-末端），其表現於經桿狀病毒感染 之昆蟲細胞（Hi5)中且藉由抗FLAG親和力層析純化。 檢定時，將測試物質於DMSO中之50 nl 100倍濃縮溶液 移至白色小容量384孔微量滴定盤（Greiner Bio-One, Frickenhausen，Germany)中，添加hACCl 於檢定緩衝液[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5, 2 mM MgCl2、2 mM擰檬酸鉀、 12 mM NaHC03、2 mM二硫蘇糖醇（DTT) ' 0.005%(w/v)牛 血清白蛋白（BSA)]中之2.5 μΐ溶液，且混合物培育15分鐘 以允許在酶反應之前物質與酶預結合。接著藉由添加三磷 酸腺苷（ΑΤΡ，100 μΜ=>5 μΐ檢定體積中之最終濃度：50 μΜ)及乙醯基輔酶Α(20 μΜ=>5 μΐ檢定體積中之最終濃度： 10 μ Μ)於檢定緩衝液中之2.5 μΐ溶液啟動酶反應，且所得 混合物在22°C下培育45分鐘之反應時間。根據各別酶活性 調適hACCl之濃度，且對其進行調整以使檢定在線性範圍 中操作。典型濃度在1.75 ng/μΐ範圍中。藉由添加2.5 μΐ 「八0?也0試劑」（1:1.5倍稀釋）中止反應，且所得混合物 在22°C下培育1小時以將未反應之ΑΤΡ完全轉化成cAMP。 接著添加2.5 μΐ「激酶偵測試劑」（為製造商推薦濃度的1.2 倍），所得混合物在22°C下培育1小時，接著使用適合量測 儀器（Perkin-Elmer 之 Viewlux 或 Topcount ，或 BMG Labtechnologies之Pherastar)量測發光。發光量用作ADP形 成量之量度且因此用作hACC 1之酶活性的量度。校正資料 153830.doc -303 - 201130489 (無抑制劑之酶反應=〇%抑制，所有其他檢定組分但無酶 = 100%抑制）。一般而言，對同一微量滴定盤上之20 μΜ至 1 ηΜ範圍中之10種不同濃度（20 μΜ、6.7 μΜ、2·2 μΜ、 0.74 μΜ、0·25 μΜ、82 ηΜ、27 ηΜ、9.2 ηΜ、3.1 ηΜ及 1 ηΜ，在檢定之前基於100倍濃縮溶液藉由連續1:3稀釋製備 連續稀釋液）的測試物質進行測試，各濃度一式兩份，且 使用内部軟體以4參數擬合計算IC50值。 人類ACC2酶檢定 利用兩種不同檢定（Α2及Β2)獲得ACC2抑制資料 檢定 Α2(=(Α2)) 使用以下段落中描述之ACC2檢定量測本發明物質對乙 醯基輔酶Α羧化酶2(ACC2)之抑制活性。檢定之基本原理 為藉助於基於HTRF®之競爭性免疫檢定（HTRF=均相時差 式螢光）量測以副產物形式形成之二磷酸腺苷（ADP)。 所用酶為BPS Bioscience市售的C末端經His標記之 ACC2(San Diego，CA，目錄號50201，胺基酸39-末端，表 現於經桿狀病毒感染之Sf9昆蟲細胞中且藉由Ni-NTA親和 力層析純化）。 檢定時，將測試物質於DMSO中的50 nl 100倍濃縮溶液 移至黑色小容量384孔微量滴定盤（Greiner Bio-One， Frickenhausen，Germany)中，添加 ACC2於檢定緩衝液[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5、12 mM 碳酸氫鈉、2 mM MgCl2、2 mM檸檬酸鉀、0.005%(w/v)牛血清白蛋白（BSA)] 中之2 μΐ溶液，且培育混合物15分鐘以允許在酶反應之前 153830.doc -304- 201130489 物質與酶預結合。接著藉由添加三磷酸腺苷（ATP，83.5 μΜ=>5 μΐ檢定體積中之最終濃度為50 μΜ，Amersham Pharmacia Biotech # 27-2056-01)及乙酿基輔酶Α(33·4 μΜ =>5 μΐ檢定體積中之最終濃度為20 μΜ，Roche Bioscience #10101893001)於檢定緩衝液中之3 μΐ溶液啟動酶反應，且 所得混合物在22°C培育20分鐘之反應時間。根據各別酶活 性調整ACC2之濃度，且設定成使得檢定在線性範圍中進 | 行。典型濃度在0.6 ng/μΐ範圍中》 藉由連續添加 d2標記之 ADP(HTRF® Transscreener™ ADP 套組，Cis biointernational，Marcoule，France)於含EDTA之 HTRF® Transscreener™ ADP 债測緩衝液（含於 HTRF® Transscreener™ ADP套組中，50 mM HEPES pH 7.0、60 mM EDTA、0.1%(w/v)BSA、0.02% 疊氮化納、400 mM 敗 化鉀）中之2.5 μΐ溶液，及銪穴狀化合物標記之抗ADP抗體 (HTRF® Transscreener™ ADP套組)於HTRF® Transscreener™ φ ADP偵測緩衝液中之2.5 μΐ溶液中止反應。

所得混合物在22°C下培育1小時，以便讓銪穴狀化合物 標記之抗ADP抗體結合於酶反應形成之ADP及d2標記之 ADP。接著藉由量測銪穴狀化合物至d2的共振能量轉移來 測定d2標記之ADP與銪穴狀化合物標記之抗ADP抗體之複 合物之量。為此，用HTRF量測儀器（例如Ruby star或 Pherastar(皆購自 BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)) 量測在350 nm下激發之後在620 nm及665 nm下的螢光發 射。在665 nm及622 nm下之發射的比率用作d2標記之ADP 153830.doc -305 - 201130489 與銪穴狀化合物標記之抗ADP抗體之複合物之量的量度， 且因此間接用作酶反應中形成之未標記ADP之量的量度 (在665 nm及622 nm下之發射的比率越大0d2標記之ADP 及銪穴狀化合物標記之抗ADP抗體之複合物越多〇 ADP越 少）。校正資料（無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他檢 定組分但無酶=100%抑制）。一般對同一微量滴定盤上之20 μΜ至1 nM範圍中之10種不同濃度（20 μΜ、6.7 μΜ、2·2 μΜ、0.74 μΜ ' 0.25 μΜ、82 ηΜ、27 ηΜ、9.2 ηΜ > 3.1 ηΜ及1 ηΜ，在檢定之前基於100倍濃縮溶液藉由連續1:3稀 釋製備連續稀釋液）的測試物質進行測試，各濃度一式兩 份，且使用内部軟體以4參數擬合計算IC50值。 檢定 Β2(=(Β2)) 在以下段落中描述之hACC2檢定中量測本發明物質之 hACC2抑制作用。 基本上，藉由使用Promega之ADP-GloTNM貞測系統定量以 酶反應之副產物形式形成的二磷酸腺苷（ADP)來量測酶活 性。在此測試中，首先，用腺苷酸環化酶（「ADP-GLO試 劑」）使酶反應中未消耗之三磷酸腺苷（ATP)定量轉化成 cAMP，接著中止腺苷酸環化酶（「激酶偵測試劑」），所形 成之ADP隨後轉化成ATP，ATP在基於螢光素酶之反應中 轉化成輝光發光信號。 所用酶為C末端經FLAG標記之重組人類ACC2(乙醯基輔 酶A羧化酶2)(GenBank寄存編號NP_001084)(胺基酸27-末 端），其表現於經桿狀病毒感染之昆蟲細胞（Hi5)中且藉由 153830.doc - 306· 201130489 抗FLAG親和力層析純化。 檢定時，將測試物質於DMSO中之50 nl 100倍濃縮溶液 移至白色小容量384孔微量滴定盤（Greiner Bio-One, Frickenhausen，Germany)中，添加 hACCl 於檢定緩衝液[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5、2 mM MgCl2、2 mM檸檬酸 鉀、12 mM NaHC03、2 mM二硫蘇糖醇（DTT)、0.005% (w/v)牛血清白蛋白（BSA)]中之2.5 μΐ溶液，且混合物培育 15分鐘以允許在酶反應之前物質與酶預結合。接著藉由添 加三磷酸腺苷（ΑΤΡ，100 μΜ=>5 μΐ檢定體積中之最終濃 度：50 μΜ)及乙醯基輔酶Α(20 μΜ=>5 μΐ檢定體積中之最 終濃度：10 μΜ)於檢定緩衝液中之2.5 μΐ溶液啟動酶反 應，且所得混合物在22°C下培育45分鐘之反應時間。根據 各別酶活性調適hACC2之濃度，且對其進行調整以使檢定 在線性範圍中操作。典型濃度在2 ng/μΐ範圍中。藉由添加 2.5 μΐ 「八0?-0[0試劑」（1:1.5倍稀釋）中止反應，且所得 混合物在22°C下培育1小時以將未反應之ΑΤΡ完全轉化成 cAMP。接著添加2.5 μΐ「激酶偵測試劑」（為製造商推薦 濃度的1.2倍），所得混合物在22°C下培育1小時，接著使用 適合量測儀器（Perkin-Elmer之 Viewlux 或 Topcount，或 BMG Labtechnologies之Pherastar)量測發光。發光量用作ADP之 形成量之量度且因此用作hACC2之酶活性的量度。校正資 料（無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他檢定組分但無酶 = 100%抑制）。一般而言，對同一微量滴定盤上之20 μΜ至 1 ηΜ範圍中之10種不同濃度（20 μΜ、6.7 μΜ、2.2 μΜ、 153830.doc -307 - 201130489 0.74 μΜ、0.25 μΜ、82 nM、27 nM、9_2 nM、3_1 nM及 1 nM，在檢定之前基於100倍濃縮之溶液藉由連續1:3稀釋製 備連續稀釋液）的測試物質進行測試，各濃度一式兩份， 且使用内部軟體以4參數擬合計算IC5〇值。 非人類ACCase檢定 檢定在室溫下在透明384孔微量滴定盤中進行。其測定 ACCase反應中自ATP釋放之無機磷酸鹽。 測試混合物含有 50 mM Tris-HCl pH 8.3、50 mM KC1、 2.5 mM MgCl2、0.5 mM ATP、0.8 mM 二硫蘇糖醇（DTT)、 3 0 mM NaHC03、0.1 mM乙醯基輔酶A、0.04%牛血清白蛋 白及0.4 pg部分純化之ACCase酶，最終體積為40 μΐ。培育 45分鐘後，以150 μΐ孔雀綠（malachite green)溶液中止反 應，且在30分鐘後讀取620 nm下之吸收。 藉由混合3份0.6 mM MG-HC1於蒸餾水中之溶液與1份含 8.5 mM鉬酸銨的4 M HC1製備孔雀綠（MG)溶液。使溶液靜 置30分鐘。經0.45 μηι聚四氟乙烯（PTFE)過濾器過濾後， 添加0.1份含Triton Χ-100(1.5%)之蒸镏水。 在播種9天後自燕麥秧苗提取ACCase酶，且如下部分純 化：用0-40%硫酸銨沈澱，隨後在Q-瓊脂糖凝膠上進行離 子交換層析。 作用方式實驗 在MCF-7模型中測定活性之前，在「作用方式」實驗中 對一些測試物質進行檢驗。此實驗之原理為短期施用在經 口投與後能夠抑制活生物體中之ACC 1及/或ACC2的測試物 153830.doc •308· 201130489

質後會降低腫瘤中之丙二醯基輔酶A。為此，在實驗中， 將2,000,000個人類MCF-7乳癌細胞皮下注射至雌性裸小鼠 (NMRI裸（nu/nu)小鼠，Taconic M&B A/S，提前 1天投與藥 丸以經至少60天之時段釋放雌激素）。一旦腫瘤擴大至約 60-70 mm2面積，經1-3天之時段經口投與測試物質，接著 在指定時間點測定腫瘤内丙二醯基輔酶A含量且與媒劑對 照組比較。該方法描述於Anal Chem· 2008年8月1日； 80(15):5736-42. Epub 2008年 7月 9 日中。 細胞檢定 根據本發明，在基於細胞之檢定中測試腫瘤細胞與物質 一起培育96小時後該物質抑制腫瘤細胞增殖的能力。使用 CellTiter-Glo®發光細胞存活率檢定（Pr〇mega)測試細胞存 活率。細胞以每孔2000-5000個細胞（視細胞株而定）之密度 接種於96孔微量滴定盤中的1〇〇 μ1生長培養基中。檢驗各 種細胞株時，將細胞接種於各別盤上以測定t=〇小時及卜％ 小時的發光。在37t；下培育隔夜後，測定㈣時樣品的發 光值》以生長培養基稀釋之物質處理州小時時間點的哈 藥盤。細胞接著在抓下培育96小時，接著測定㈣小: 樣品之發光值。分析資料時’經處理與未處理 自 t=96小時值減去t=〇值。使用經物質處理之樣品之 比與對照值之間的差異測定生長抑制百分比。 九百分 物質用以下細胞株加以測試，料細胞株以例 代表所述適應症： 方式 153830.doc -309- 201130489 細胞株 來源 適應症 MDA-MB-436 ATCC 激素受體陰性乳癌 MDA-MB-468 ATCC 激素受體陰性乳癌 HCC-1937 ATCC BRCA相關乳癌 MCF7 ATCC 激素受體陽性乳癌 Miapaca ATCC 胰臟癌 786 0 ATCC 腎細胞癌 PLC/PRF5 ATCC 肝細胞癌 A431 ATCC 皮膚癌 MDA-MB-435 ATCC 惡性黑素瘤 NCI-H2135 ATCC 非小細胞支氣管癌 DLD1 ATCC 結腸直腸癌 PC3 ATCC 前列腺癌 Dul45 NCI 前列腺癌 ECC1 ATCC 子宮内膜癌 KM12 NCI 結腸直腸癌 HEC1A ATCC 子宮内膜癌 異種移植模型 使用免疫抑制小鼠之異種移植模型測定活生物體中之抗 腫瘤活性。 為此，首先使用以下方案測定最大耐受劑量（MTD): 經1、2或3週之時段，向雌性裸小鼠（NMRI裸（nu/nu)小 鼠，Taconic M&B A/S)經口投與指定劑量之測試物質，且 每天觀測小鼠之死亡率及體重。MTD定義為在處理期及7 天其他觀測期期間無任何動物死亡且相較於初始體重無任 153830.doc -310- 201130489 何超過10%之體重損失的可投與之最高劑量。 接著使用多種異種移植模型測定抗腫瘤活性，其中測試 物質以其MTD及較低劑量投與。除了多種其他模型之外， 主要使用雌性裸小鼠（NMRI裸（nu/nu)小鼠’ Taconic M&B A/S)中具有人類MCF-7細胞的乳癌模型。為此，在植入腫 瘤細胞之前一天，向小鼠皮下投與藥丸以經至少60天之時 段釋放雌激素。次日，接著將2,000,000個腫瘤細胞皮下注 射至各動物之體側。當腫瘤擴大至約25 mm2的面積時，開 始以測試物質治療。接著連續治療直至僅給予媒劑測試物 質之對照組或一個治療組中達到120 mm2的平均腫瘤尺 寸，每週量測腫瘤面積及體重2-3次。此時，終止所有組 的實驗，且對切除之腫瘤進行稱重。計算T/C值（治療組之 平均腫瘤重量除以媒劑對照組的平均腫瘤重量）作為主要 成功參數。 分析腫瘤組織及正常組織中之ACC1表現 使用微陣列測定ACC 1表現。為此，分離多種腫瘤組織 與相應正常組織之RNA。該方法使用Trizol RNA提取劑 (Invitrogen)且隨後使用 RNeasy mini套組（Qiagen)純化。此 外，進行DNase I(Qiagen)消化以排除基因組DNA。為了控 制品質，藉助於Agilent Bioanalyzer 2100 Platform(Agilent Technologies)上的 RNA LabChip 分析總 RNA，且使用 Peqlab NanoDrop系統測定RNA濃度。雜交時，使用 Affymetrix之單週期真核生物目標標記檢定，接著在 AffymetrixGeneChip 3000掃描儀（Affymetrix)上讀取陣列。 153830.doc -311 - 201130489 使用 Expressionist Pro 4·0 Refiner(GeneData)軟體進行評估 及品質控制。 包含例示性化合物1-118之錠劑 a)藉由直接製錠製備醫藥調配物 藉由直接製錠製備根據下表組成之錠劑，其包含： 起始物質 質量/敍:劑[mg] 例示性化合物1-118 80.0 喷霧乾燥之甘露糖醇 67.0 微晶纖維素 40.0 交聯羧曱纖維素鈉 10.0 硬脂酸鎂 3.0 總計 200.0 可藉由適合方法，尤其粉末混合及直接製錠，以任何規 模製備醫藥調配物。 為了製備50粒錠劑， 3.351 g 喷霧乾燥之甘露糖醇， 2.004 g 微晶纖維素 0.499 g 交聯羧曱纖維素鈉，及 3.992 g 例示性化合物1-118 藉由在研缽中仔細研磨預混合。將混合物轉移至100 ml 螺旋蓋試管中且在Turbula混合器中均質化10分鐘。添加 0.149 g硬脂酸鎂之後，混合物在Turbula混合器中再混合1 分鐘。 以此方式獲得之成形物質在偏心製錠機（Korsch EK 2)中 153830.doc -312- 201130489 製錠，產生直徑為8 mm且曲率為12 mm的雙凸面錠劑。 b)斷裂力 在製錠過程開始、中間及結束時測試所得錠劑之斷裂力 (使用Schleuniger斷裂力測試器）、質量及在37°C下在水中 之崩解時間（使用歐洲藥典專論2·9· 1中所述之設備）。 斷裂力 質量 崩解時間 開始 81 N 198.7 mg 1:28 min 中間 95 N 196.8 mg 1:28 min. 結束 97 N 199.0 mg 1:32 min. 平均值 91 N 198.2 mg 1:29 min. c)醫藥調配物之活體外溶解 使用設備2(攪拌槳法）根據USP測定例示性化合物1-118 自所製備錠劑之活體外釋放。在各情形中，釋放測試係在 37°C下在900 ml各種介質中且使用每分鐘75轉的攪拌速度 進行。各測定重複進行3次。藉由HPLC測定含量。 獲得以下結果（圖2): 介質 以下時間後之釋放百分比 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 0.1NHCl+l%SDS1(pHl) 20.5% 32.1% 37.1% 41.2% 45.3% USP磷酸鹽緩衝液pH=6.8+l% SDS1 43.2% 55.6% 62.0% 65.7% 70.1% USP磷酸鹽緩衝液pH=8.0 80.1% 87.5% 89.6% 90.4% 91.2% 153830.doc -313- 1 SDS =月桂基硫酸鈉（因為pH 1及pH 6.8下的溶解度不足而 添加） d)醫藥調配物之短期穩定性 201130489 在25°C/60%相對濕度及40°C/75%相對濕度下對製成之錠 劑進行1個月短期穩定性測試。在任一條件下，如HPLC所 檢驗，錠劑之含量及降解產物穩定。 結果： 表4概述式（1-1)化合物之酶檢定及作用方式測試的結 果。 表4 實例 編號 ACC 1(=A1) IC50 [μιηοΐ/l] ACC 2(=A2) IC50 [μιηοΐ/l】 ACC 1(=B1) IC50 [μιηοΐ/ΐ] ACC 2(=B2) IC50 [μιηοΐ/ΐ】 7小時後的丙二醯基 辅酶Α抑制％， 10 mg/k^(相較於媒 劑） 1-1 0.46 8.8 0.245 >20.0 39 1-2 0.28 0.37 0.084 0.822 96 1-3 0.45 5.4 0.643 >20.0 1-4 0.46 0.33 0.357 0.558 1-5 0.287 8.242 0.246 11.0 82 1-6 0.30 5.2 0.133 9.34 68 1-7 1.7 0.087 1.46 0.328 89 1-8 0.79 0.81 5.81 >20.0 1-9 16.605 0.626 11.4 0.276 1-10 0.550 6.402 0.500 9.46 1-11 0.24 1.0 0.157 4.47 87 1-12 0.772 18.219 0.871 >20.0 1-13 0.353 18.936 0.216 >20.0 1-14 0.990 >20 3.07 >20.0 1-15 0.742 >20 0.522 >20.0 1-16 0.329 >20 0.241 >20.0 1-17 0.334 4.021 0.553 11.4 1-18 0.797 7.608 0.982 16.4 153830.doc •314· 201130489

實例 編號 ACC 1(=A1) IC50 [μιηοΐ/ΐ】 ACC 2(=Α2) IC50 【μιηοΐ/l] ACC 1(=Β1) IC50 [μηαοΐ/ΐ] ACC 2(=Β2) IC50 [μιηοΙ/1】 7小時後的丙二醯基 輔酶八抑制％， 10 mg/kg(相較於媒 劑） 1-19 0.874 6.965 0.532 20.0 1-20 0.240 0.214 0.230 1.13 87 1-21 0.533 15.131 0.630 10.3 1-22 0.969 0.695 2.68 16.3 1-23 0.584 0.485 0.459 2.33 1-24 0.34 0.21 0.230 0.517 91 1-25 0.495 3.356 0.288 3.78 1-26 0.540 1.254 0.367 3.09 1-27 0.472 >20 1.94 >20.0 1-28 0.443 0.192 0.438 2.11 1-29 0.27 1.9 0.153 2.62 93 1-30 0.542 0.300 0.481 0.976 82 1-31 0.963 5.956 0.811 7.89 1-32 0.86 14 0.516 19.0 1-33 0.359 0.535 0.234 2.01 88 1-34 0.47 9.4 0.297 11.4 1-35 0.298 3.998 0.388 6.91 31 1-36 0.792 >20 1.50 >20.0 1-37 0.810 >20 0.850 >20.0 1-38 0.497 >20 0.747 >20.0 1-39 0.663 >20 1.98 >20.0 1-40 1.2 15 1.32 >20.0 1-41 0.751 >20 1.14 >20.0 1-42 >20 0.669 - 1-43 0.304 10.240 4.93 >20.0 1-44 0.915 >20 1.70 >20.0 1-45 0.776 3.608 0.701 8.83 1-46 0.812 15.779 1.13 >20.0 153830.doc •315· 201130489 實例 編號 ACC 1(=A1) IC50 [μιηοΐ/l】 ACC 2(=Α2) IC50 [μηιοί/!】 ACC 1(=Β1) IC50 丨μιποΙ/Ι】 ACC 2(=Β2) IC50 [μηιοΐ/ΐ] 7小時後的丙二醯基 輔酶入抑制％， 10 mg/kg(相較於媒 剤） 1-47 0.923 >20 3.19 >20.0 1-48 1.006 8.598 1.56 10.4 1-49 0.24 9.9 10.6 >20.0 1-50 0.472 6.267 11.8 >20.0 1-51 0.473 4.913 0.415 5.45 1-52 1.268 >20 1.79 16.0 1-53 0.506 0.214 0.243 0.632 43 1-54 0.22 1.1 0.157 1.35 61 1-55 0.918 0.465 0.924 3.29 1-56 0.43 0.32 0.202 0.672 84 1-57 0.79 0.22 1.29 1.68 1-58 0.362 11.486 0.434 19.9 1-59 0.427 5.205 0.261 11.6 1-60 0.237 2.334 0.189 5.99 1-61 0.227 3.910 0.088 9.04 1-62 0.690 0.385 5.74 1-63 0.391 4.216 0.277 7.27 1-64 0.985 16.443 0.571 >20.0 1-65 0.934 9.465 1.16 14.7 1-66 0.409 1.542 0.493 3.13 1-67 0.668 1.443 0.918 5.20 1-68 0.489 4.860 0.547 5.90 1-69 0.647 10.997 0.838 >20.0 1-70 0.675 1.839 0.286 2.92 1-71 0.661 >20 0.912 >20.0 1-72 1.179 • 2.340 1.14 14.9 1-73 0.912 4.971 0.563 >20.0 1-74 0.656 16.428 2.42 >20.0

153830.doc •316- 201130489

實例 編號 ACC 1(=A1) IC50 [μιηοΐ/l】 ACC 2(=Α2) IC50 [μιηοΐ/l] ACC 1(=Β1) IC50 [μπιο1/1] ACC 2(=Β2) IC50 [μιηοΐ/ΐ] 7小時後的丙二醢基 輔酶八抑制％， 10 mg/kg(相較於媒 劑） 1-75 7.975 0.376 5.68 0.803 1-76 0.201 0.233 0.163 0.432 96 1-77 0.327 0.860 0.278 2.59 96 1-78 0.795 1.729 0.958 8.12 1-79 0.848 >20 2.32 >20.0 1-80 0.695 >20 2.18 >20.0 1-81 0.327 1.414 0.428 2.61 1-82 0.542 0.433 0.539 1.32 1-83 0.459 0.349 0.582 1.88 1-84 0.455 0.650 >20.0 1-85 0.34 4.0 0.251 9.21 1-86 0.541 3.302 0.575 6.12 1-87 0.54 7.3 0.378 10.5 71 1-88 0.825 6.898 0.452 11.7 1-89 0.858 >20 2.07 13.6 實例 ACC 1(=A1) ACC 2(=A2) ACC 1(=B1) ACC 2(=B2) 編號 IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μηιοΐ/ΐ] IC50 [μιηοΐ/l】 IC50 [μηιοΐ/ΐ] 1-90 0.143 0.331 0.063 0.595 1-91 0.302 5.01 0.266 4.99 1-92 0.226 1.45 0.072 1.66 1-93 0.301 0.876 0.217 4.01 1-94 0.073 0.873 0.099 2.03 1-95 0.378 0.393 0.383 2.41 1-96 0.416 >20.0 0.238 >20.0 1-97 1.94 0.138 1.113 0.269 1-98 2.19 0.204 1.035 0.174 1-99 0.327 6.67 0.207 11.3 153830.doc -317· 201130489 實例 ACC 1(=A1) ACC 2(=Α2) ACC 1(=Β1) ACC 2(=Β2) 編號 IC50 [μιηοΐ/l] IC50 [μιηοΐ/l] IC50 [μιηοΐ/ΐ] IC50 [μηιοΐ/ΐ] 1-100 0.091 0.988 0.096 2.47 1-101 0.460 6.07 0.650 10.5 1-102 0.214 2.95 0.243 3.82 1-103 0.151 1.18 0.102 4.26 1-104 0.329 17.9 0.270 >20.0 1-105 0.360 5.56 0.165 8.94 1-106 0.439 4.36 0.207 5.85 1-107 0.804 >20.0 0.376 >20.0 1-108 0.460 0.346 0.204 0.753 1-109 0.800 0.103 0.293 0.394 1-110 0.194 0.640 0.080 0.488 1-111 0.177 0.592 0.126 1.12 1-112 0.167 3.91 0.200 8.43 1-113 0.260 1.35 0.101 2.71 1-114 0.236 2.21 0.113 1.64 1-115 0.314 5.04 0.196 10.3 1-116 0.232 0.280 0.092 0.591 1-117 0.232 0.812 0.194 4.11 1-118 0.129 0.690 0.102 1.38 1-119 0.203 0.479 0.110 1.08 1-120 0.250 1.28 0.145 2.26 1-121 0.402 - 0.172 1.01 1-122 0.098 5.42 0.124 6.59 1-123 0.173 3.44 0.562 11.2 1-124 0.458 >20.0 0.467 >20.0 1-125 0.281 3.99 0.217 6.77 1-126 0.300 6.37 0.204 12.4 1-127 0.216 4.84 0.145 13.4 1-128 0.195 2.74 0.157 4.41 153830.doc -318- 201130489

實例 編號 ACC 1(=A1) IC50 [nmol/l] ACC 2(=A2) IC50 [μπιοΐ/l】 ACC 1(=B1) IC50 [μηιοΐ/ΐ】 ACC 2(=B2) IC50 ^mol/l] 1-129 0.349 9.61 0.267 10.6 1-130 0.133 4.40 0.108 5.89 1-131 0.266 7.62 0.098 5.62 1-132 1.71 0.106 0.912 0.234 1-133 0.329 2.87 0.142 8.10 1-134 0.299 1.31 0.109 2.85 1-135 0.220 0.657 0.094 1.75 1-136 0.239 6.49 0.233 12.5 1-137 0.307 7.75 0.168 7.49 1-138 0.262 0.633 0.172 2.19 1-139 0.280 0.605 0.153 4.55 1-140 0.323 1.52 - - 1-141 0.247 0.625 0.161 1.38 1-142 0.337 0.551 0.704 0.957 1-143 0.282 1.02 0.161 2.15 1-144 0.406 4.92 0.221 8.53 1-145 0.194 3.31 - - 1-146 0.197 0.455 0.115 0.679 1-147 0.195 1.25 0.150 2.03 表5概述式（1-2)化合物之酶檢定及作用方式測試的結 果。 表5 實例 編號 ACC 1(=A1) IC50 [μπιοΙ/η ACC 2(=A2) IC50 [μιηοΐ/ΐ】 ACC 1(=B1) IC50 [μηιοΐ/ΐ】 ACC 2(=B2) IC50 [μιηοΐ/ΐ】 7小時後的丙二酿 基輔酶Α抑制°/。， 10 mg/kg(相較於 媒劑）_ 2-1 0.243 4.150 1.14 15.2 2-2 0.260 5.285 2.36 >20.0 2-3 0.581 11.696 3.73 >20.0 153830.doc • 319- 201130489

實例 編號 ACC 1(=A1) IC50 [μΜ〇1/Ι] ACC 2(=Α2) IC50 [μιηοΐ/l】 ACC 1(=Β1) IC50 [μιηοΙ/1】 ACC 2(=Β2) IC50 [μιηοΐ/ΐ] 7小時後的丙二醯 基輔酶八抑制％， 10 mg/kg(相較於 媒剤） 2-4 0.19 1.5 0.175 2.70 2-5 1.478 5.715 1.26 7.34 2-6 2.151 0.139 6.85 5.42 2-7 0.500 >20 2.71 >20.0 2-8 0.420 >20 1.99 >20.0 2-9 0.334 >20 2.22 >20.0 2-10 0.161 2.354 0.067 4.70 2-11 0.666 1.547 1.26 12.4 2-12 4.173 1.152 4.26 3.42 2-13 0.816 >20 1.02 >20.0 2-14 0.562 19.353 0.772 >20.0 2-15 0.204 3.676 0.111 8.02 2-16 0.180 3.336 0.138 5.31 2-17 0.158 0.652 0.058 1.18 2-18 0.479 3.409 0.276 12.2 2-19 0.530 10.007 0.812 13.6 2-20 0.137 1.929 0.102 1.72 2-21 0.40 >20 0.874 >20.0 2-22 0.824 >20 2.23 >20.0 2-23 1.369 >20 2.09 >20.0 2-24 0.997 >20 2.09 >20.0 2-25 0.442 >20 1.20 >20.0 2-26 0.26 4.8 6.11 >20.0 2-27 0.822 4.146 0.801 7.01 2-28 0.14 2.5 0.128 4.60 2-29 0.321 0.789 0.206 3.00 2-30 0.281 0.032 0.696 0.243 36 2-31 0.88 0.048 2.00 0.076 153830.doc • 320- 201130489

實例 編號 ACC 1(=A1) IC50 [μιηοΐ/ΐ] ACC 2(=A2) IC50 [μιηοΐ/ΐ】 ACC 1(=B1) IC50 [μιηοΐ/ΐ] ACC 2(=B2) IC50 [μηιοΐ/ΐ】 7小時後的丙二醯 基輔酶入抑制％， 10 mg/kg(相較於 媒劑） 2-32 0.45 1.6 0.339 2.82 2-33 0.229 3.586 0.227 5.00 39 2-34 0.286 1.274 - - 2-35 1.024 >20 1.19 >20.0 2-36 n.d. 1.936 0.447 2.41 2-37 0.342 >20 1.05 >20.0 2-38 0.416 3.785 0.393 7.38 2-39 0.216 3.533 0.162 5.27 2-40 1.216 >20 1.51 >20.0 2-41 0.791 4.217 0.425 6.59 2-42 0.357 1.021 0.246 1.56 2-43 0.504 0.330 0.168 0.737 2-44 0.297 0.160 0.220 0.244 2-45 0.568 17 1.83 17.5 2-46 0.580 7.610 0.420 5.26 2-47 0.592 0.453 0.402 0.389 2-48 1.800 0.204 1.54 0.417 2-49 5.776 1.281 20.0 >20.0 2-50 0.903 8.593 1.30 15.4 表 6 概述式（1-3)、（1-6)、（1-7)、（1-8)、（1-9)、（1-10)及 (1-11)化合物之酶檢定的結果。 表6 實例 編號 ACC 1(=A1) IC50 [μιηοΐ/ί] ACC 2(=A2) IC50 [μιηοΐ/ΐ】 ACC 1(=B1) IC50 [μιηοΐ/ΐ】 ACC 2(=B2) IC50 [μιηοΐ/ΐ】 3-1 0.853 1.41 15.5 3-2 0.097 1.675 - - 3-3 0.34 0.25 0.265 1.15 153830.doc • 321 · 201130489 3-4 1.311 0.228 - - 6-1 0.655 16.024 0.411 19.7 6-2 0.337 1.688 0.263 3.23 6-3 1.390 16.220 1.17 >20.0 6-4 0.333 3.059 0.218 4.63 6-5 0.754 0.565 0.523 1.21 6-6 0.923 0.783 0.946 1.25 6-7 0.467 0.654 1.03 7.19 6-8 1.379 0.127 1.16 0.151 6-9 >20 0.387 20.0 2.12 7-1 0.678 >20 0.932 >20.0 7-2 0.578 >20 0.501 >20.0 7-3 1.589 5.337 1.74 13.0 7-4 3.673 3.711 7.11 >20.0 7-5 0.610 >20 0.906 >20.0 8-1 2.459 >20 3.56 >20.0 8-2 0.891 >20 0.401 >20.0 8-3 1.142 >20 1.05 >20.0 8-4 3.180 >20 3.92 >20.0 8-5 2.076 >20 6.94 >20.0 8-6 1.382 >20 1.28 >20.0 8-7 2.381 >20 6.21 >20.0 8-8 0.936 16.858 1.31 >20.0 8-9 0.457 >20 0.682 >20.0 8-10 1.126 >20 2.35 >20.0 8-11 0.713 >20 1.36 >20.0 8-12 0.587 >20 0.783 >20.0 8-13 0.640 >20 1.36 >20.0 8-14 2.399 >20 7.46 >20.0 8-15 1.966 >20 5.60 >20.0 8-16 0.662 >20 0.593 >20.0 153830.doc -322- 201130489 8-17 0.913 >20 1.45 >20.0 9-1 0.319 >20 3.76 >20.0 9-2 0.806 9.080 11.2 >20.0 9-3 1.063 4.281 2.34 >20.0 9-4 5.379 >20 2.54 >20.0 9-5 0.625 >20 0.661 >20.0 9-6 1.092 18.943 1.28 >20.0 9-7 0.000 8.289 0.308 11.2 9-8 0.418 >20 0.174 >20.0 9-9 0.863 >20 2.94 >20.0 9-10 1.693 >20 1.41 >20.0 9-11 0.420 4.117 0.397 4.07 9-12 0.580 0.376 2.09 9-13 0.329 5.557 0.191 3.96 9-14 1.639 5.622 6.47 >20.0 10-1 1.367 >20 1.07 >20.0 10-2 0.586 >20 0.760 >20.0 11-1 3.996 >20 19.2 >20.0

表7概述式（I-1)化合物之一些細胞檢定的結果。 表7 實例 編號 MCF7IC50 [μιηοΐ/ll MDA-MB 436 IC50 [μπιοΐ/ΐ] MDA-MB 468 IC50 【μιηοΐ/l] HCC 1937 IC50 μιηοΐ/ΐ] MiaPaca 【C50[pmol/ll A431 【C50[pmol/1] 1-1 0.8 0.14 0.274 1.08 0.827 1-2 0.057 1-3 0.31 1-4 0.054 1-5 0.230 1-6 0.209 0.313 0.555 0.873 1.25 1-7 0.057 153830.doc • 323 · 201130489 實例 編號 MCF7IC50 [μιηοΐ/ΐ] MDA-MB 436 IC50 [μιηοΐ/l] MDA-MB 468 IC50 [μηαοΐ/ΐ] HCC 1937 IC50 μιηοΐ/ΐ] MiaPaca IC5〇bmol/l】 A431 IC50^mol/l] 1-8 0.191 1-9 0.287 1-10 1.3 1-11 0.124 1-12 0.322 1-13 0.410 1-14 1-15 1-16 1-17 1-18 1-19 1-20 0.040 1-21 0.392 1-22 0.436 1-23 0.262 1-24 0.027 1-25 1-26 0.188 1-27 1-28 1-29 0.032 1-30 0.048 1-31 1-32 0.107 1-33 0.027 0.07 0.074 0.108 0.193 1-34 0.112 1-35 0.094 153830.doc -324- 201130489

實例 編號 MCF7IC50 [μιηοΙ/Ι] MDA-MB 436 IC50 [μιηοΐ/l] MDA-MB 468 IC50 【μιηοΐ/ΐ] HCC 1937 IC50 μιηοΐ/l】 MiaPaca Κ：50[μιηο1/1] Α431 [C50[pmol/1】 1-36 1-37 1-38 1-39 1-40 1-41 1-42 1.280 1-43 1.220 1-44 1-45 0.626 1-46 1-47 1-48 0.852 1-49 0.640 1-50 1-51 0.253 1-52 0.739 1-53 0.070 1-54 0.088 1-55 1-56 0.030 0.084 0.138 0.171 0.316 0.214 1-57 0.250 1-58 1-59 1-60 1-61 0.175 1-62 1-63 0.306 153830.doc -325 - 201130489 實例 編號 MCF7IC50 [μιηοΙ/1] MDA-MB 436 IC50 [μιηοΐ/ΐ】 MDA-MB 468 IC50 [μιηοΐ/l】 HCC 1937 IC50 μιηοΐ/ΐ] MiaPaca IC50[pmol/l】 A431 IC50【μιηοΐ/l] 1-64 1-65 0.844 1-66 1-67 1-68 1-69 1-70 1-71 1-72 0.491 1-73 1-74 1.640 1-75 0.310 1-76 0.051 1-77 0.045 0.066 0.077 0.317 0.238 0.205 1-78 1-79 1-80 1-81 0.268 1-82 0.181 1-83 0.046 1-84 1.020 1-85 0.204 1-86 1-87 0.253 1-88 1-89 1-90 0.030 1-91 0.058 153830.doc •326· 201130489

實例 編號 MCF7 IC50 [μιηοΐ/ΐ] MDA-MB 436 IC50 [μιηοΐ/l】 MDA-MB 468 IC50 [μιηοΐ/l] HCC 1937 IC50 μιηοΐ/l】 MiaPaca 【C5〇bmol/1】 A431 【C50^mol/1] 1-92 0.077 1-93 0.078 1-94 0.085 1-95 0.088 1-96 0.108 1-97 0.155 1-98 0.099 1-99 0.120 1-100 0.127 1-101 0.272 1-102 0.079 1-103 0.119 1-104 0.455 1-105 0.106 1-106 0.155 1-107 0.267 1-108 0.076 1-109 0.037 1-110 0.045 1-111 0.194 1-112 0.079 1-113 0.046 1-114 0.043 1-115 0.098 1-116 0.031 1-117 0.064 1-118 0.037 1-119 0.037 153830.doc -327- 201130489 實例 編號 MCF7IC50 [μιηοΐ/ΐ] MDA-MB 436 IC50 [μηιοΐ/ΐ] MDA-MB 468 IC50 [μιηοΐ/l] HCC 1937 IC50 μιηοΐ/l】 MiaPaca IC5〇bmol/l】 A431 IC50[Hmol/l] 1-120 0.070 1-121 0.233 1-122 0.288 1-123 0.309 1-124 1.70 1-125 0.322 1-126 0.594 1-127 1.40 1-128 0.033 1-129 0.172 1-130 0.061 1-131 0.060 1-132 0.070 1-133 0.075 1-134 0.114 1-135 0.171 1-136 0.156 1-137 0.439 1-138 0.054 1-139 0.070 1-140 0.073 1-141 0.079 1-142 0.106 1-143 0.111 1-144 0.149 1-145 0.273 1-146 0.047 1-147 0.174

153830.doc -328- 201130489 對於一些例示性化合物，獲得其他細胞株資料。 實例 編號 MDA- MB-435 IC50 [μιηοΙ/Ι] 7860 IC50 [μιηοΙ/1] PLC/ PRF5 IC50 [μηιοΙ/Ι] NCLH 2135 IC50 DLDl IC50 [μηηοΙ/Ι] PC 3 IC50 [μιηοΙ/Ι】 Dul4S IC50 [μιηοΙ/Ι] ECC1 IC50 [μιηοΙ/Ι] KM12 IC50 [μιηοΙ/Ι] HEC-1A IC50 [μιηοΙ/Ι] 1-29 0.132 1-77 0.14 0.404 3.89 0.033 0.875 0.031 0.051 0.257 0.08 1-112 0.174 1-118 0.025 0.039 0.221 0.275 1.76 1-120 0.714 1-128 0.020 0.029 0.137 0.074 0.328

表8概述式（1-2)化合物之細胞檢定的結果。 表8 實例 編號 MCF7 IC50 [μιηοΐ/ΐ】 MDA-MB 436 IC50 [μιηοΐ/l] MDA-MB 468 IC50 [μιηοΐ/ll HCC 1937 IC50 [μιηοΙ/Ι] MiaPaca IC50 [μιηοΐ/l 2-1 2-2 2-3 1.060 2-4 0.624 2-5 2-6 0.724 2-7 2-8 2-9 2-10 2-11 2-12 1.240 2-13 2-14 2-15 2-16 -329- 153830.doc 201130489 實例 編號 MCF7 IC50 [μηιοΙ/Π MDA-MB 436 IC50 [μιηοΐ/l] MDA-MB 468 IC50 [μιηοΙ/IJ HCC 1937 IC50【μιηοΐ/l] MiaPaca 【C50 [μιηοΐ/l 2-17 0.400 2-18 0.935 2-19 2-20 0.214 2-21 2-22 2-23 2-24 2-25 2-26 5.520 2-27 2-28 0.296 2-29 2-30 0.064 0.115 0.153 1.5 0.255 2-31 0.490 2-32 0.112 2-33 0.246 2-34 0.429 2-35 2-36 2-37 2-38 2-39 2-40 2-41 2-42 0.466 2-43 0.263 2-44 0.121 2-45 6.7 153830.doc •330· 201130489 實例 編號 MCF7 IC50 [μιηοΐ/ΐ] MDA-MB 436 IC50 [μιηοΙ/1] MDA-MB 468 IC50 [μιηοΐ/l] HCC 1937 IC50 [μιηοΐ/l] MiaPaca IC50 [μηιοΐ/ΐ 2-46 2-47 0.302 2-48 0.762 2-49 2-50 表 9a及 9b概述式（1-3)、（1-6)、（1-7)、（1-8)、（1-9)、（I-10)及（1-11)化合物之生物檢定的結果。

表9a 表9b

實例 MCF7 編號 IC50^mol/I] 3-1 3-2 0.461 3-3 0.575 3-4 1.550 6-1 0.545 6-2 0.194 6-3 6-4 6-5 0.605 6-6 0.582 6-7 0.338 6-8 0.254 6-9 1.520 7-1 7-2 1.210 7-3 0.974 7-4 2.630 7-5 0.992 實例 編號 MCF7 IC50[pmol/l] 8-9 8-10 8-11 8-12 8-13 8-14 8-15 8-16 8-17 9-1 1.260 9-2 1.720 9-3 1.530 9-4 3.440 9-5 9-6 9-7 1.100 9-8 9-9 153830.doc -331 - 201130489 8-1 8-2 0.878 8-3 8-4 8-5 8-6 8-7 8-8 9-10 9-11 0.299 9-12 9-13 9-14 1.460 10-1 10-2 11-1 3.330 表V.2概述比較化合物之酶檢定的結果。 表V.2 實例編號 ACC1 IC50 [μιηοΙ/1】 ACC 2 IC50 [μιηοΐ/ΐ] 非人類ACC IC50 [μιηοΐ/ΐ] V-1 >20 >20 0.0005 V-2 >20 >20 0.04 V-3 >20 >20 0.002 V-4 5.4 >20 0.02 結果非常明確地顯示，儘管結構關係緊密，但不可能預 測抑制非人類ACC之結構是否亦為人類ACC之抑制劑。 ACC1於腫瘤組織及正常組織中之表現 藉由微陣列測定ACC 1於腫瘤組織及相應正常組織中之 表現（圖1)。在乳癌、結腸直腸癌、支氣管癌及胰臟癌中， ACC1之表現相較於正常組織顯著上調。 【圖式簡單說明】 圖1顯示ACC 1於腫瘤及正常組織中之表現。 圖2顯示包含本發明化合物之錠劑的活體外釋放。 153830.doc -332-

Claims (1)

1. 201130489 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，

   其中 X 表示齒素、硝基或氰基，或表示視情況經單鹵素 或多鹵素取代之CVC6炫基、CVC6烧氧基、 院氧基-C^-C6疏氧基、C3_C7環烧基或C3-C7環燒 基烧氧基，及 W及Y彼此獨立表示氫、硝基、氰基或函素，或表示視 情況經單卤素或多鹵素取代之C^c：6烷基、Cl_C6^ 氧基或c3-c7環烷基，及 V1、V2及V3彼此獨立表示氫、齒素、石肖基或氰基，或表 示^夂烷基、齒基_Ci_C6院基、C1_C6院氧基、_ 基-CVC6烧氧基、Ci_Q貌硫基、c〗_c6烧基亞磺醯 基、院基確醯基、Ci_C6燒氧基_Ci-Q基、 C3-C1。環烧基’或表示單環雜環燒基，及/或 V1及V2與其所連接之碳 一 Tl ’、 起形成飽和或不飽和環 ，其視情況含有至少一彳 個其他雜原子且具有4至 ’、，且其環形成原子可铿ϋ自 。乂6烷基組成之 '、，選自由齒素及 冋或不同取代基單取代或 153830.doc 201130489 多取代， CKE 表示以下基團之 D 〇 Η A B

   Ο ⑴， A Β ο -Η Ο Ο Η (3)，

   D 〇 〇 (4), Ο .Η Ο·

   (6), A

   153830.doc U 表示-s_、_s(〇)_、-S(0)2·、·〇_、 o \丨丨 、 、 經取代之二C=N基困 或表示視情況經Q3及Q4取代之（^-(：4伸烷基， 及 A 表示氫或 表示視情況經單鹵素或多鹵素取代之（^-(：6貌 基、C2-C6烯基、Ci-Ce炫氧基-Ci-Cg烧基或 Cj-Ce烷硫基-CVC6烷基，或 表示Cs-C7環烷基、Cs-C：7環烷基-CVC4烷基或 單環雜環基或雜環基烷基， 其各可經選自由鹵素及匚^匸6烷基組成之群的 相同或不同取代基單取代或多取代，或 表示芳基、芳基-C^-C^烷基或雜芳基，其各可 視情況經選自由以下組成之群的相同或不同 取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、硝基 及匕-匕烷基、鹵基_Ci_c6烷基、Cl_c6烷氧基 及鹵基-Ci-C6统氧基，及 B 表示氫或表示<：丨-(：6烷基或（VC6烷氧基-C丨-C6 烧基’或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和 環T2 ’其視情況含有至少一個雜原子且具有3 至8個環原子’且其環形成原子可經選自由基 團R1、R2及R3組成之群的相同或不同取代基 單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示鹵素、羥基或氰基，或 b) 表示CVC6烷基、（VC6烷氧基、（VC6烷氧 基-CVCe烷基、CVC6烷基羰基、（VC6烷氧 羰基、（^-(：6烷基胺基羰基、CrC6烷硫基、 Ci-C6烷基亞磺醯基、c丨-C6烷基磺醯基、 Ci-C6烷基胺基磺醯基、CrCe烷氧基-CrG 烷氧基、鹵基烷基或鹵基烷氧 基，其視情況在烷基部分經羥基取代，或 c) 表示方基、芳基叛基、芳基項酿基、芳基 胺基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基磺醯 基或雜芳基胺基，或 d) 表示C3-C7環烧基、C3-C7環烧基数基、 C3_C·；環烧基續醢基、雜環基、雜環基叛基 或雜環基磺醯基， 其中在c)及d)中提及之基團可視情況在環系 統經選自由以下組成之群的相同或不同取 代基單取代或多取代：_素、經基、氰 基、硝基及Ci-C6烧基、CVC6烧氧基、自 基-Ci-C6烧基、齒基-CVC6燒氧基、（^_(36 院氧基-Ci-C6烧基、C3-C1Q環烧基及3至6員 雜環烷基，及/或 e) 基團R1、R2及R3中之兩者與其所連接之環 201130489 τ2的環原子一起可形成另一飽和或不飽和 環Τ ’其視情況含有至少一個雜原子且耳 有3至7個環原子，且可經選自由基團R4、 R5及R6組成之群的相同或不同取代基單取 代或多取代， 其中R4、R5及R6彼此獨立表示烧基咬 Ci -C6烧氧基，及 ^ D 表示氫或 表示cvc6烷基、c2_c6烯基、κ6炔基或 Ci-Cg院氧基- C「C6炫基，或 表示（VC7環烧基、cvc：7環烷基_Ci_c4烷基或 單環雜環基或雜環基-Ci-Q烷基，或 表示芳基、芳基-Cl-C6烷基、雜芳基或雜芳 基-C1 -Ce燒基， 其中該等所提及基團可視情況經選自由以下 鲁 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取 代··自素、羥基、氰基、硝基&Cl_c6烷基、 鹵基-CVC6烷基、CVC6烷氧基、齒基_Ci_C6 烧氧基、（VCV^氧基-CVC6烧基、匚3-〇:10環 烷基及單環雜環烷基，或 A及D與其所連接之原子一起形成飽和或不飽和環 τ ’其視情況含有至少一個其他雜原子且具 有3至7個環原子，其可橋接且其環形成原子 可經選自由基團R7、R8及R9組成之群的相同 153830.doc 或不同取代基單取代或多取代， 其中R7、R8及R9彼此獨立表示經基、鹵素， 或表示Ci-C；6烧基或Ci-Ce烧氧基，及 A及Q1與其所連接之原子一起形成飽和或不飽和環 T5 ’其視情況含有至少一個其他雜原子且具 有5至7個環原子，且其環形成原子可經選自 由以下組成之群的相同或不同取代基單取代 或多取代：鹵素 '羥基、氰基、硝基&Ci_c6 烧基、鹵基-C〗-C6烧基、C〗-C6烧氧基、_ 基-CVC6烧氧基、c〗-C6烧氧基-C]-C6^基及 C3-C! 〇環烧基， 其限制條件為若A與Q1所形成之環T5為芳族， 則B及Q2表示一鍵， Q1 表示氫，或 表示烷基或C〗-C6烷氧基，其視情況經選 自由_素、羥基及0^-(：6烷氧基組成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代，或 表示CVC7環烷基、C3_C7環烷基_Ci_C4烷基或 單環雜環基或雜環基基， 其各可視情況經選自由以下組成之群的相同 或不同取代基單取代或多取代··齒素、羥基 及C〗-C6烷基、鹵基-Ci-c：6烷基、Cl_C6烷氧 基、C丨-C6烷氧基_(：丨-(：6烷氧基及_基^丨-匕 烷氧基，或 6 表示苯基，其可視情況經選自由以下組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代：齒 素、羥基、氰基、硝基及心/6烷基、齒 基院基、0丨-(：6烧氧基、鹵基-C丨-C6燒 氧基、CVC6烷氡基-CVC6烷基及C3-C1G環燒 基，及 Q4、Q5及Q6彼此獨立表示.氫或表示Cl_c6^ 基，及 表示氫，或 表示C「C6烷基或C〗-C6烷氧基，其視情況經選 自由鹵素、羥基及匚广匕烷氧基組成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代，或 表示CVC7環烷基、q-C7環烷基-C丨-C4烷基或 單環雜環基或雜環基-CpC^烧基， 其各可視情況經選自由以下組成之群的相同 或不同取代基單取代或多取代：_素、經基 及（^-(：6烷基、齒基_Cl_c6烷基、Ci_c6烷氧 基、C丨-C6烷氧基-C丨·c6烷氧基及南基_C1_C6 烧氧基，或 表示苯基，其可視情況經選自由以下組成之 群的相同或不同取代基單取代或多取代：鹵 素、羥基、氰基、硝基&Ci_c6烷基、幽 基-Cl-C6烷基、Ci_c6烷氧基、li基-(^-匕烷 氧基、（VC6烷氧基_Cl_C0烷基及C3_C1Q環烷 201130489 基，或 (5〗及(5與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和 環τ6，其視情況含有至少一個其他雜原子且 具有3至7個環原子， 其環形成原子可經選自由以下組成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代：齒素、經 基、氰基、石肖基及CVC6烧基、鹵基-Cl_C6^ 基、CVC6烷氧基、函基_Cl-C6^氧基、Ci C6 烧氧基-CVC6烷基及c3-C1Q環烷基，或 Q及Q與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和 環T，其視情況含有至少一個雜原子且具有3 至7個環原子’且其環形成原子可經選自由以 下組成之群的相同或不同取代基單取代或多 取代：鹵素、羥基、氰基、硝基及 基、鹵基-(VC6烷基、C^-Ce烷氧基、鹵基_ Ci-C6^氧基、C丨-C6烧氧基-C丨-C6炫基及c3-c10環烷基， 其係用作藥物。 2. 如請求項1之式（I)化合物，其中 X表示鹵素或視情況經單鹵素或多鹵素取代之（^—。烷 基或CpC3烷氧基， 其係用作藥物。 3. 如請求項1之式（I)化合物，其中 1及γ彼此獨立表示氫或表示視情況經單齒素或多鹵 153830.doc 201130489 素取代之(^-(：3烷基， 其係用作藥物。 4. 如請求項1之式（I)化合物，其中 V1、V2及v3彼此獨立表示氫、齒素或CVC3烷基或 Ci-C3鹵基燒基， 其係用作藥物β 5. 如請求項1之式（I)化合物，其中 Α表示氫或 表示視情況經單鹵素或多鹵素取代之烷基或 CVC6烷氧基-CVC6烷基，或 表示CyC：6環烷基，其可經選自由鹵素及〇^-(：3烷基組 成之群的相同或不同取代基單取代或，多取代， 其係用作藥物。 6. 如請求項1之式（I)化合物，其中 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和環T2，其視情 況含有1或2個雜原子且具有3至8個環原子，且其環形成 原子可經選自由基團R1、R2及R3組成之群的相同或不同 取代基單取代或多取代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示CVC3烷基、Ci-Cs烷氧基、CVC3烷氧基-CVC3烷 基、Ci-C3烷氧基-CVC3烷氧基或鹵基烷氧基， 其視情況在烧基部分經羥基取代，及/或 b) 基團R1、R2及R3中之兩者與其所連接之環丁2的環原子 一起可形成另一飽和或芳族環T3，其視情況含有至少 153830.doc 201130489 個氧原子且具有5至7個環原子，且其可經Ci_C3烷基 單取代或多取代， 其係用作藥物。 7. 如請求項1之式（I)化合物，其中 B表示氫或表示C^-Ce；烷基或C^-C：6烷氧基-C〗-C6烷基， 其係用作藥物。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中CKE表示基團：

   其疋義為式（I -1) 4匕合物

   其中 X 表示鹵素或表示視情況經單鹵素或多齒素取代之 CVC3烷基或CVC3烷氧基，及 W及Y彼此獨立表示氩或齒素，或表示視情況經單鹵素 或多鹵素取代iCi-Cs烷基，及 V^V2及V3彼此獨立表示氫或齒素，或表示（^(^烷 基、（Vcd基烧基、cvq烧氧基、（vc3齒基烷 153830.doc •10· 201130489 ^基或c^c：3烷氧基烷基，及/或 V及V與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 Τ，其視情況含有至少一個其他雜原子且具有5或 個衣原子’且其環形成原子可經選自由齒素及 C1-C3烧基組成之群的相同或不同取代基單取代或 多取代， Α 表示氫或 φ 表不視情況經單鹵素或多鹵素取代之(^-(：6烷基或 Ci-C6烧氧基烧基，或 表不(：3_(：7環烷基或4至7員單環雜環基，其各可經 選自由鹵素及C^-C：3烷基組成之群的相同或不同取 代基單取代或多取代，及 B 表示氫或表示Ci-C6烧基或 CVCs烷氧基-(:,-(:3烷基，或 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和環 φ Τ2，其視情況含有1或2個雜原子且具有3至8個環 原子’且其環形成原子可經選自由基團Rl、R2及 R3組成之群的相同或不同取代基單取代或多取 代， 其中R1、R2及R3彼此獨立地 a) 表示鹵素或羥基，或 b) 表示（VC^烷基、CVC4烷氧基、Cl-C3烧氧 基-c丨-c：3烷基、c丨-C3烷氧基_c丨·C3烷氧基、鹵 基-CrC3烷基或鹵基-C^C：3烷氧基，其視情況在 153830.doc 201130489 烷基部分經羥基取代，及/或 C)基團R1、R2及R3中之兩者與其所連接之環^的 環原子一起可形成另一飽和或芳族環丁3，其見 情況含有1或2個雜原子且具有5至7個環原子， 且其可經選自由基團R4、R5&R6組成之群的相 同或不同取代基單取代或多取代， 其中R4、R5及R6彼此獨立表示Ci_C3烷基或Ci-q 烷氧基，及 3 D 表示氫或 表示CVC6烷基或Cl-(：6烷氧基_Ci_c6烷基，或 表示C3_(：7環烧基或4至7員單環雜環基， 其中該等提及之基團可視情況經選自由以下組成 之群的相同或不同取代基單取代或多取代：南素 及羥基及<:】-<：3烷基、卤基_Cl_C3烷基、Ci_C3烷氧 基、_基-Ci-C3烷氧基及^·^烷氧基_Ci_C3烷 基，或 A及D與其所連接之原子一起形成飽和或不飽和環τ4， 其視情況含有一個其他雜原子且具有5至7個環原 子’且其環形成原子可經選自由基團R7、R8及R9 組成之群的相同或不同取代基單取代或多取代， 其中R7、R8及R9彼此獨立表示齒素或C「C3烷基或 CJ-C3烷氧基， 其係用作藥物。 9·如請求項8之式（1-1)化合物，其中 153830.doc 201130489 A及B與其所連接之碳原子一起形成飽和環τ2，其視情 況含有雜原子且具有3至8個環原子，且其環形成 原子可經選自由基團Ri及R2組成之群的相同或不 同取代基單取代或二取代，其中R1及R2彼此獨立 地 a) 表示羥基或 b) 表示CVC4烷基、Cl_c4烷氧基、Cl_c3烷氧 φ 基-Cl_C3院基、Cl-C3烧氧基-CVC3院氧基、鹵 基-Cri：3烷基或鹵基_Cl-C3烷氧基，其視情況在 烧基部分經經基取代， 其係用作藥物。 1〇_如請求項8之式（M)化合物’其中八及3與其所連接之碳 原子一起形成環己烷環或四氫哌喃環， 其係用作藥物。 U.如請求項8之通式（1-1)化合物，其中 φ X 表示氯或表示甲基，及 W及Y彼此獨立表示氫或表示甲基， γ1 表示氯、氟或曱基，及 V2及V3彼此獨立表示氫 '氯或氟， Α及Β與其所連接之碳原子一起形成飽和環了2，其視情 況含有1個氧原子且具有6個環原子，且其環形成 原子可經選自由基團…及“組成之群的相同或不 同取代基單取代或二取代，其中R1及R2彼此獨立 表示羥基或表示Cl_C3烷基、羥基甲基、Ci_C2烷氧 153830.doc -13- 201130489 基、甲氧基-C^-C^烷基、三氟曱基、五氟乙基或 2,2,2-三氟乙氧基，及 D 表示氫， 其係用作藥物。 12. —種化合物 (5s，8s)-3-(4^ -氣-31-敗-4-甲基聯苯-3 -基）-4 -經基- 8- (二 氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-3-(4'_ 氣-5-^-4-甲基聯苯-3 -基）-4 -經基-8 -(二 氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-3-(4,4·-二氯-3’-氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (58,88)-3-(4|-氣-3|-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-經基-8-(三氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 3-(4'-氣-3'，6 -二氟^-4 -甲基聯苯-3 -基）-4 -經基- 8- (二氣J曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-3-(4i-氣-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟 甲基）-卜氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-4-羥基-8-(三氟甲基）-3-(3’，4’，5-三氟-4-曱基聯 苯-3-基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 3-(4’-氣-4,6-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (53,85)-3-(41-氣-4,6 -二曱基聯本-3-基）-4-經基-8-(二氯j 甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (58,83)-3-(4-氣-3',4'-二氟聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟曱 153830.doc -14- 201130489 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 3-(4'-氯- 6- ^- 4-甲基聯苯-3 -基）-4 -經基- 8- (三氟^曱基）· 1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-3-(3’，4·-二氟-2,4-二甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (53.88) -3-(4’-氯-3|,5-二氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s,88)-3-(4^ 氣-3^5 -二氟^ -4-甲基聯苯-3-基）-4-經基-8· 甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯_2-酮 (5s，8s)-3-(4' -鼠-5-氣-4-曱基聯笨-3 -基）-4 -經基-8-曱氧 基-1-氮雜螺[4_5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-4-羥基-8-曱氧基-3-(3·，4',5-三氟-4-曱基聯苯-3-基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (53.88) -3-(4^6 -二氯- 甲基聯苯-3 -基）-4 -經基-8 _ 甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s,8s)-3-(4',6-.—氯-4-曱基聯苯-3-基）-4-經基-8-甲氧 基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s,8s)-3_W·氯-4-曱基聯苯-3 -基）-4-經基-8-(經基曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-3-(4’_氣-4-曱基聯苯-3-基）-4 -經基-8-(三氣甲 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-3-(4,4'_二氯聯苯-3-基）-4-經基-8-甲氧基-1-氮 雜螺[4.5]癸-3_烯-2-酮 (5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-曱氧 153830.doc -15- 201130489 基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5r，8r)-3-(4' -氣-4-甲基聯苯-3 -基）-4,8-二經基- 8- (二氣 曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (51*，81*)-3-(4'-氯-3|-氟1-4-甲基聯苯-3-基）-4,8-二經基-8-(三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (51%81〇-3-(3'，4'-二氟-4-曱基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8-(三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (51*，81*)-3-(4'-氣-2,4-二甲基聯苯-3-基）-4,8-二經基-8-(三氟曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (51>，81')-3-(4|-氣-3^氣-2,4-二曱基聯苯-3-基）-4,8-二經 基-8-(三氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5r，8r)-3-(4'-氣-6-氟^-4-曱基聯苯-3-基）-4,8-二經基-8_ (三氟甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (55,88)-3-(3'，4^ 二氣-4 -甲基聯苯-3 -基）-4 -經基-8-(二氣 甲基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5r，8r)-3-(3’，4·-二氟-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟 曱基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5r，8r)-3-(4'-氣-3'-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8-(五氟乙基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5r,8r)-3-(4'-氣-6-氟-4-曱基聯苯-3-基）-4,8-二羥基-8-(五氟乙基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5S，7S)-3-(4’_氣-4-曱基聯苯-3-基）-4-羥基-7-(三氟曱 基）-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-3-(4,4’_ 二氯聯苯-3-基）-4-羥基-8-(三氟甲基）-1- 153830.doc -16- 201130489 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5s，8s)-3-(4^氯-6-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基_8_甲氧 基1-氣雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (5S’7S)-3-(4,4，-二氯聯苯-3-基）-4-羥基-7-(三氟甲基）_ 1- 氮雜螺[4.5]癸_3_烯_2•酮 3·(4,4'-二氣聯苯-3-基）-4-羥基-8,8-二曱基氣雜螺 [4.5]癸 _3_稀 _2_鲷 鲁 （4’4_ —氣聯苯-3-基）-4-經基-8-甲基-1-氮雜螺[4.5] 癸-3-歸_2-酮 3_(4,4'-二氣聯苯-3-基）-4-羥基-1-氮雜螺[4.5]癸_3_烯_ 2- 酮 (，8s) 3-(4,4’-二氣聯苯_3_基）-4-輕基-8_異丙基_1_氮 雜螺[4.5]癸_3_烯_2__ (5s’8s)-3-(2'•氯_4’-氟-4-甲基聯苯-3-基）-4-羥基_8•曱氧 基氮雜螺[4.5]癸·3-烯-2-酮。

   種如請求項1至12中任一項之式⑴或（1_1}化合物用於 製備藥物的用途β 14. 15. 月求項1至12中任一項之式（I)或（1-1)化合物之用 途其係用於製備用以預防及/或治療腫瘤病症之藥物。 月求項1至12中任一項之式（I)或（1-1)化合物之用 途其係用於製備用以預防及/或治療以下之藥物：乳 '癌、胰臟癌、腎細胞癌、肝細胞癌、惡性黑素瘤及其他 皮膚腫瘤、非小細胞支氣管癌、子宮内膜癌、結腸直腸 癌或前列腺癌。 153830.doc • 17- 201130489 16. 如請求項1至7及12中任一項之式⑴或（M)化合物，其係 用於預防及/或治療腫瘤病症。 17. 如請求項1至7及12中任一項之式⑴或（M)化合物，其係 用於預防及/或治療乳癌、胰臟癌、腎細胞癌、肝細胞 癌、惡性黑素瘤及其他皮膚腫瘤、非小細胞支氣管癌、 子宮内膜癌、結腸直腸癌或前列腺癌。 18. —種醫藥調配物’呈錠劑形式，其包含式⑴或化合 物，用於預防及/或治療乳癌、胰臟癌、腎細胞癌、肝細 胞癌、惡性黑素瘤及其他皮膚腫瘤、非小細胞支氣管 癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌或前列腺癌。 153830.doc 18·