CN102844300A - 用于治疗的环状酮烯醇 - Google Patents

Abstract

Description

用于治疗的环状酮烯醇

本发明涉及用于治疗目的的5′-联苯基取代的环状酮烯醇、组合物以及它们的治疗用途，特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。

乙酰辅酶A羧化酶(ACC)在细胞脂肪酸稳态中起重要作用。ACC是含有生物素的酶，其以ATP依赖性的方式催化乙酰辅酶A羧基化成丙二酰辅酶A(Kim,1997;Harwood,2005;Tong,2005)。该反应作为两个半反应（生物素羧化酶(BC)反应和羧基转移酶反应）进行，其为脂肪酸生物合成的第一个起始步骤并且是该途径的限速步骤。

已知两种人类ACC亚型，ACC1和ACC2，它们由两种不同的基因编码(LuTFI ABU-ELHEIGA等人,1995,Jane WIDMER等人,1996)。ACC1表达在脂肪生成组织（肝、脂肪组织）中，其位于胞质溶胶中并填充丙二酰辅酶A池，所述丙二酰辅酶A池作为用于通过FASN和随后的链延长从头合成长链脂肪酸的C2单元供体。ACC2具体表达在氧化性组织（肝、心、骨骼肌）中(Bianchi等人,1990;Kim,1997)，其与线粒体有关，并且调节另一丙二酰辅酶A池。这样通过抑制肉碱棕榈酰转移酶I调节脂肪酸氧化，所述酶促进长链脂肪酸输入到线粒体中进行β-氧化(Milgraum LZ,等人,1997,Widmer J.等人,1996)。这两种酶具有非常高的序列相同性，并且以类似的方式通过转录、翻译和翻译后机制的组合受到调节。在人类和哺乳动物中，ACC活性处于许多饮食、激素和其他生理学机制的严格控制之下，这些机制通过例如由柠檬酸盐引起的前馈变构激活、由长链脂肪酸引起的反馈抑制、可逆磷酸化和/或失活、或由改变基因表达引起的酶生成的调节来起作用。

ACC1敲除小鼠在胚胎期死亡(Swinnen等人,2006,Abu-Elheiga等人,2005)。ACC2敲除小鼠显示骨骼肌和心肌中的丙二酰辅酶A浓度降低、肌肉中脂肪酸氧化增加、肝脂肪水平降低、总体脂量减少、骨骼肌中UCP3水平增加（作为能量输出增加的标志）、体重减小、脂肪酸血浆浓度降低、血浆葡萄糖水平降低、组织糖原量减少，而且它们免于罹患饮食诱导的糖尿病和肥胖症(Abu-Elheiga等人,2001,2003;Oh等人,2005)。

除了与脂肪生成组织中的脂肪酸合成和氧化性组织中的脂肪酸氧化有关之外，还在许多肿瘤细胞中发现了ACC上调和脂肪生成增加(Swinnen等人,2004,Heemers等人,2000,Swinnen等人,2002,Rossi等人,2003,Milgraum等人,1997,Yahagi等人,2005)。很可能的是，这种表型促进肿瘤的形成和进展；然而，有关的调节机制仍未阐明。

EP0454782和US5759837要求保护脂肪酸合成抑制剂用于抑制肿瘤生长的用途。环状酮烯醇未被公开。

已经发现许多能够抑制植物和/或昆虫ACC的物质。

PCT专利申请PCT/EPP99/01787（公布为WO 99/48869，对应欧洲专利EP 1 066 258 B1）涉及新型芳基苯基取代的环状酮烯醇、用于其制备的许多方法及其作为杀虫剂和除草剂的用途。

现有技术(S.Suzuki等人,Chem.Pharm.Bull.15 1120(1967))描述了3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的药物性质。此外，R.Schmierer和H.Mildenberger已合成了N-苯基吡咯烷-2,4-二酮(Liebigs Ann.Chem.1985,1095)。这些化合物的生物活性尚无描述。

EP-A-0 262 399和GB-A-2 266 888公开了具有类似结构的化合物(3-芳基吡咯烷-2,4-二酮)；然而，还不知道这些化合物是否具有除草、杀虫或杀螨活性。已知具有除草、杀虫或杀螨活性的是未取代的双环3-芳基吡咯烷-2,4-二酮衍生物(EP-A-355 599、EP-A-415 211和JP-A-12-053 670)和取代的单环3-芳基吡咯烷-2,4-二酮衍生物(EP-A-377 893和EP-A-442 077)。

还已知的是多环3-芳基吡咯烷-2,4-二酮衍生物(EP-A-442 073)和1H-芳基吡咯烷二酮衍生物(EP-A-456 063、EP-A-521 334、EP-A-596 298、EP-A-613 884、EP-A-613 885、WO 95/01 971、WO 95/26 954、WO 95/20 572、EP-A-0 668 267、WO 96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO97/02 243、WO 97/36 868、WO 97/43275、WO 98/05638、WO 98/06721、WO 98/25928、WO 99/24437、WO 99/43649、WO 99/48869、WO99/55673、WO 01/17972、WO 01/23354、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 03/062244、WO 2004/007448、WO 2004/024688、WO 04/065366、WO 04/080962、WO 04/111042、WO 05/044791、WO 05/044796、WO05/048710、WO 05/049569、WO 05/066125、WO 05/092897、WO06/000355、WO 06/029799、WO 06/056281、WO 06/056282、WO06/089633、WO 07/048545、DEA 102 00505 9892、WO 07/073856、WO07/096058、WO 07/121868、WO 07/140881、WO 08/067873、WO08/067910、WO 08/067911、WO 08/138551、WO 09/015801、WO09/039975、WO 09/049851、WO 09/115262、WO10/052161、WO10/063378、WO 10/063670、WO10/063380、WO10/066780和WO10/102758)。

此外，由WO 99/16748已知缩酮取代的1-H-芳基吡咯烷-2,4-二酮，而且由JP-A-14 205 984和Ito M.等人,Bioscience,Biotechnology andBiochemistry 67,1230-1238,(2003)已知(螺)-缩酮取代的N-烷氧基烷氧基取代的芳基吡咯烷二酮。而且，WO 06/024411公开了包含酮烯醇的除草剂组合物。

已知某些取代的Δ³-二氢呋喃-2-酮衍生物具有除草活性(参见DE-A-4 014 420)。DE-A-4 014 420同样地描述了用作原料的特窗酸衍生物(例如3-(2-甲基苯基)-4-羟基-5-(4-氟苯基)-Δ³-二氢呋喃酮-(2))的合成。结构类似的化合物从出版物Campbell等人,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1985,(8)1567-76知晓，其未描述任何杀虫和/或杀螨活性。具有除草、杀螨和杀虫性质的3-芳基-Δ³-二氢呋喃酮衍生物还从以下中知晓：EP-A-528 156、EP-A-647 637、WO 95/26 954、WO 96/20 196、WO 96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 98/05 638、WO 98/06 721、WO 99/16 748、WO 98/25 928、WO 99/43 649、WO 99/48 869、WO 99/55 673、WO 01/23354、WO 01/74 770、WO01/17 972、WO 04/024 688、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO05/092 897、WO 06/000 355、WO 06/029 799、WO 07/048545、WO07/073856、WO 07/096058、WO 07/121868、WO 07/140881、WO08/067911、WO 08/083950、WO 09/015801、WO 09/039975和PCT/EP2010/003020。

3-芳基-Δ³-二氢硫代苯酮衍生物也从WO 95/26345、96/25395、WO97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 98/05638、WO 98/25928、WO 99/16748、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/23354、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799和WO 07/096058知晓。

某些在苯环中未被取代的苯基吡喃酮衍生物是已知的(参见A.M.Chirazi,T.Kappe和E.Ziegler,Arch.Pharm.309,558(1976)以及K.-H.Boltze和K.Heidenbluth,Chem.Ber.91,2849)。在苯环中被取代并且具有除草、杀螨和杀虫性质的苯基吡喃酮衍生物描述在EP-A-588 137、WO96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO97/16 436、WO 97/19 941、WO 97/36 868、WO 98/05638、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/74770、WO03/013249、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092897、WO06/029799和WO 07/096058中。

某些在苯环中未被取代的5-苯基-1,3-噻嗪衍生物是已知的(参见E.Ziegler和E.Steiner,Monatsh.95,147(1964),R.Ketcham,T.Kappe和E.Ziegler,J.Heterocycl.Chem.10,223(1973)。在苯环中被取代并且具有除草、杀螨和杀虫性质的5-苯基-1,3-噻嗪衍生物描述在WO 94/14785、WO96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO97/02 243、WO 97/36 868、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 04/080 962、WO04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799和WO 07/096058中。

已知某些取代的2-芳基环戊二酮具有除草、杀虫和杀螨性质(参见例如US-4 283 348、4 338 122、4 436 666、4 526 723、4 551 547、4 632 698、WO 96/01 798、WO 96/03 366、WO 97/14 667以及WO 98/39281、WO 99/43649、WO99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO01/74770、WO 03/062244、WO 04/080962、WO04/111042、WO05/092897、WO06/029799、WO07/080066、WO07/096058、WO09/019005、WO09/019015、WO09/049851、WO 10/069834、WO10/000773、WO10/057880、WO10/081894、WO10/089210、WO10/102848和WO10/133232)。具有类似取代的化合物也是已知的，3-羟基-5,5-二甲基-2-苯基环戊-2-烯-1-酮由出版物Micklefield等人,Tetrahedron,(1992),7519-26已知，而且天然化合物involutin(-)-顺式-5-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二羟基-2-(4-羟基苯基)环戊-2-烯酮由出版物Edwards等人,J.Chem.Soc.S,(1967),405-9已知。没有记载杀虫或杀螨作用。此外，2-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-茚满二酮由出版物J.Economic Entomology,66,(1973),584和公开的申请DE-A 2 361 084已知，并说明了除草和杀螨活性。

已知某些取代的2-芳基环己二酮具有除草、杀虫和杀螨性质(US-4 175 135、4 256 657、4 256 658、4 256 659、4 257 858、4 283 348、4 303 669、4 351 666、4 409 153、4 436 666、4 526 723、4 613 617、4 659 372、DE-A 2 813 341，以及Wheeler,T.N.,J.Org.Chem.44,4906(1979))、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO01/74770、WO 03/013249、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO05/092897、WO 06/029799、WO 07/096058、WO 08/071405,WO08/110307、WO 08/110308、WO 09/074314、WO 08/145336、WO09/015887、WO09/074314、WO10/046194、WO10/081755和WO10/089211)。

已知某些取代的4-芳基吡唑烷-3,5-二酮具有杀螨、杀虫和除草性质(参见例如WO 92/16 510、EP-A-508 126、WO 96/11 574、WO 96/21 652、WO99/47525、WO 01/17 351、WO 01/17 352、WO 01/17 353、WO 01/17972、WO 01/17 973、WO 03/028 466、WO 03/062 244、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/005428、WO 05/016873、WO 05/092897、WO06/029799和WO 07/096058)。

已知某些四氢吡啶酮具有除草性质(JP 0832530)。具有杀螨、杀虫和除草性质的特定4-羟基四氢吡啶酮也是已知的(JP 11152273)。此外，WO01/79204和WO 07/096058公开了4-羟基四氢吡啶酮作为杀虫剂和除草剂。WO 03/01045公开了4-羟基喹诺酮。

已知某些作为蛋白酶抑制剂的5,6-二氢吡喃酮衍生物具有抗病毒性质(WO 95/14012)。此外，4-苯基-6-(2-苯乙基)-5,6-二氢吡喃酮由卡瓦内酯(kawalactone)衍生物的合成中已知(Kappe等人,Arch.Pharm.309,558-564(1976))。而且，已知5,6-二氢吡喃酮衍生物是中间体(White,J.D.,Brenner,J.B.,Deinsdale,M.J.,J.Amer.Chem.Soc.93,281-282(1971))。WO01/98288和WO 07/09658记载了具有农作物保护应用的3-苯基-5,6-二氢吡喃酮衍生物。

WO 2008/022725公开了用于治疗病毒性病症的4′-联苯基取代的特窗酸衍生物。

WO 2005/089118和WO2007/039286泛泛地公开了用于治疗的含氮双环结构，但未具体提及5′-联苯基取代的环状酮烯醇。

作为除草剂的4-苯基取代的[1.2]-噁嗪-3,5-二酮最初记载于WO01/17972中。此外，4-酰基取代的[1.2]-噁嗪-3,5-二酮作为杀虫剂、但特别是作为除草剂和生长调节剂记载于例如EP-A-39 48 89、WO 92/07837、US5,728,831中，作为除草剂和杀虫剂记载于WO 03/048138中。

基于该现有技术，本发明的目的是提供用于治疗病症的新结构。本发明的结构应特别适于预防和治疗肿瘤病症并且与现有技术已知的结构相比具有优点。

令人惊讶的是，我们已经发现现有技术记载的特定亚组的芳基取代的环状酮烯醇也抑制人ACC并且适于治疗病症。

在这点上，已知作为杀虫剂或除草剂的结构是否会以及其中的哪些会实现本发明的目的（即提供可用于治疗人类病症的结构）是不可预知的。

本申请人未注意到本发明的任何5′-联苯基取代的环状酮烯醇被现有技术记载用于治疗病症，特别是治疗肿瘤病症。

通过式(I)的化合物实现了所述目的。

我们现已发现式(I)的化合物

其中

X表示卤素、硝基或氰基，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基、C₃-C₇-环烷基或C₃-C₇-环烷基-C₁-C₆-烷氧基，并且

W和Y相互独立地表示氢、硝基、氰基或卤素，或者表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基或C₃-C₇-环烷基，并且

V¹、V²和V³相互独立地表示氢、卤素、硝基或氰基，或者表示C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基，或者表示单环杂环烷基，并且/或者

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有4-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₆-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

CKE表示以下基团之一：

其中

U表示-S-,-S(O)-,-S(O)₂-,–O–、

取代的

基团

或者表示任选地被Q³和Q⁴取代的C₁-C₄-亚烷基，并且

A表示氢，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷硫基-C₁-C₆-烷基，或者表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₆-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者表示芳基、芳基-C₁-C₆-烷基或杂芳基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基和卤代C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

B表示氢或表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T²，其任选地包含至少一个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素、羟基或氰基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷氧羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-烷基氨基磺酰基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷基或卤代C₁-C₆-烷氧基，或者

c)表示芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、芳基氨基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基或杂芳基氨基，或者

d)表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基羰基、C₃-C₇-环烷基磺酰基、杂环基、杂环基羰基或杂环基磺酰基，

其中c)和d)项下所述的基团可以任选地在环体系上被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基和3-至6-元杂环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，和/或

e)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或不饱和的环T³，其任选地包含至少一个杂原子并且具有3-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，并且

D表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，或者

表示芳基、芳基-C₁-C₆-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₆-烷基，其中所述基团可以任选地被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基和单环杂环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

A和D与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的环T⁴，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有3-7个环原子，其可以是桥连的并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示羟基、卤素，或表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，并且

A和Q¹与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的环T⁵，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

条件是，如果由A和Q¹形成的环T⁵是芳香性的，则B和Q²表示键，

Q¹表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，其任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，

它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基和卤代C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

表示苯基，其可任选地被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

Q²、Q⁴、Q⁵和Q⁶相互独立地表示氢或表示C₁-C₆-烷基，并且

Q³表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，其任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，

它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基和卤代C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

表示苯基，其可任选地被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

Q¹和Q²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T⁶，其任选地包含至少一个另外的杂原子，具有3-7个环原子，其成环原子可以被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

Q³和Q⁴与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T⁷，其任选地包含至少一个杂原子并且具有3-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

所述化合物适于用作药物。

所述药物适于预防和/或治疗人或动物的病症，特别是适于预防和/或治疗肿瘤病症。

本发明的化合物特别适于预防和/或治疗癌症。

因此，本发明提供用于治疗目的的式(I)的5′-联苯基取代的环状酮烯醇、组合物以及它们的治疗用途，特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。

优选治疗病症。

本发明基于以下定义：

烷基：

烷基表示直链或支链的饱和单价烃基，其通常具有1-6个碳原子(C₁-C₆-烷基)，优选1-4个碳原子(C₁-C₄-烷基)，并特别优选1-3个碳原子(C₁-C₃-烷基)。

可以举例方式并优选提及以下基团：

甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基。

特别优选甲基、乙基、丙基或异丙基。

亚烷基=烷烃二基：

亚烷基表示直链或支链的饱和二价烃基，其通常具有1-6个碳原子(C₁-C₆-亚烷基)，优选1-4个碳原子(C₁-C₄-亚烷基)，并特别优选1-3个碳原子(C₁-C₃-亚烷基)。

可以举例方式并优选提及以下基团：

亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚异戊基、2-甲基亚丁基、1-甲基亚丁基、1-乙基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、亚新戊基、1,1-二甲基亚丙基、4-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、1-甲基亚戊基、2-乙基亚丁基、1-乙基亚丁基、3,3-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、1,1-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丁基。

特别优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。

烯基：

烯基表示直链或支链的单价烃基，其具有至少一个双键并且通常具有2-6个碳原子(C₂-C₆-烯基)，优选2-4个碳原子(C₂-C₄-烯基)，并特别优选2或3个碳原子(C₂-C₃-烯基)。

可以举例方式并优选提及以下基团：

乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基、甲基己二烯基。

特别优选乙烯基或烯丙基。

亚烯基=烯烃二基：

亚烯基表示直链或支链的二价烃基，其具有至少一个双键并且通常具有2-6个碳原子(C₂-C₆-亚烯基)，优选2-4个碳原子(C₂-C₄-亚烯基)，并特别优选2或3个碳原子(C₂-C₃-亚烯基)。

炔基：

炔基表示直链或支链的单价烃基，其具有至少一个三键并且通常具有2-6个碳原子(C₂-C₆-炔基)，优选2-4个碳原子(C₂-C₄-炔基)，并特别优选2或3个碳原子(C₂-C₃-炔基)。

可以举例方式并优选提及以下基团：

乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。

特别优选乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

环烷基：

环烷基表示单环或双环的饱和单价烃基，其通常具有3-10个碳原子(C₃-C₁₀-环烷基)，优选3-8个碳原子(C₃-C₈-环烷基)，并特别优选3-7个碳原子(C₃-C₇-环烷基)。

对于单环环烷基，可以举例方式并优选提及以下基团：

环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

特别优选环丙基、环戊基或环己基。

对于双环环烷基，可以举例方式并优选提及以下基团：

全氢并环戊二烯基(perhydropentalenyl)、萘烷基。

环烷基羰基

环烷基羰基表示-C(O)-环烷基基团。

环烷基磺酰基

环烷基磺酰基表示–S(O)₂-环烷基基团。

环烷基烷基

环烷基烷基表示被环状的饱和烃环取代的烷基。

在此，C_n-环烷基-C_m-烷基意指所述烷基部分具有m个碳原子且所述环烷基部分具有n个碳原子。

可以举例方式并优选提及以下基团：

环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基。

环烷基烷氧基：

环烷基烷氧基表示被环状的饱和烃环取代的烷氧基。

在此，C_n-环烷基-C_m-烷氧基意指所述烷氧基部分具有m个碳原子且所述环烷基部分具有n个碳原子。

可以举例方式并优选提及以下基团：

环丙基甲氧基、环丁基乙氧基、环戊基乙氧基。

烷氧基：

烷氧基表示式–O-烷基的直链或支链的饱和烷基醚基团，其通常具有1-6个碳原子(C₁-C₆-烷氧基)，优选1-4个碳原子(C₁-C₄-烷氧基)，并特别优选1-3个碳原子(C₁-C₃-烷氧基)。

可以举例方式并优选提及以下基团：

甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。

烷硫基

烷硫基表示式-S-烷基的直链或支链的饱和烷基硫醚基团，其通常具有1-6个碳原子(C₁-C₆-烷硫基)，优选1-4个碳原子(C₁-C₄-烷硫基)，并特别优选1-3个碳原子(C₁-C₃-烷硫基)。

烷氧基烷基

烷氧基烷基表示被烷氧基取代的烷基基团。

在此，C_n-烷氧基-C_m-烷基意指所述烷氧基部分具有n个碳原子且所述烷基部分（该基团通过它连接）具有m个碳原子。

可以举例方式并优选提及以下基团：

甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。

烷硫基烷基

烷硫基烷基表示被烷硫基取代的烷基。

在此，C_n-烷硫基-C_m-烷基意指所述烷硫基部分具有n个碳原子且所述烷基部分（该基团通过它连接）具有m个碳原子。

烷氧基烷氧基

烷氧基烷氧基表示被烷氧基取代的烷氧基基团。

在此，C_n-烷氧基-C_m-烷氧基意指外侧的烷氧基部分具有n个碳原子，并且烷氧基部分（该基团通过该烷氧基部分的氧官能团连接）具有m个碳原子。

可以举例方式并优选提及以下基团：

甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基。

烷基氨基

烷基氨基表示具有一或两个（相互独立地选择的）一般具有1-6个、优选1-3个碳原子的烷基取代基的氨基。

例如，(C₁-C₃)-烷基氨基表示具有1-3个碳原子的单烷基氨基或表示每个烷基取代基各自具有1-3个碳原子的二烷基氨基。可以举例方式提及以下基团：

甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。

烷基羰基

烷基羰基表示–C(O)-烷基基团，在所述烷基部分中一般具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，且特别优选1-3个碳原子。

可以举例方式提及以下基团：

乙酰基和丙酰基。

烷氧羰基

烷氧羰基表示–C(O)-O-烷基基团，在所述烷基部分中一般具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，并特别优选1-3个碳原子。

可以举例方式提及以下基团：

甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基和正己氧羰基。

烷基氨基羰基

烷基氨基羰基表示具有一或两个（相互独立地选择的）一般具有1-6个、优选1-3个碳原子的烷基取代基的-C(O)-烷基氨基基团。

例如，(C₁-C₃)-烷基氨基羰基表示具有1-3个碳原子的单烷基氨基羰基或表示每个烷基取代基各自具有1-3个碳原子的二烷基氨基羰基。

可以举例方式提及以下基团：

甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。

烷基亚磺酰基

烷基亚磺酰基表示式-S(O)-烷基的直链或支链的饱和基团，其通常具有1-6个碳原子(C₁-C₆-烷基亚磺酰基)，优选1-4个碳原子(C₁-C₄-烷基亚磺酰基)，并特别优选1-3个碳原子(C₁-C₃-烷基亚磺酰基)。

可以举例方式并优选提及以下基团：

甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基。

烷基磺酰基

烷基磺酰基表示式–S(O)₂-烷基的直链或支链的饱和基团，其通常具有1-6个碳原子(C₁-C₆-烷基磺酰基)，优选1-4个碳原子(C₁-C₄-烷基磺酰基)，并特别优选1-3个碳原子(C₁-C₃-烷基磺酰基)。

可以举例方式并优选提及以下基团：

甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基。

烷基氨基磺酰基

烷基氨基磺酰基表示具有一或两个（相互独立地选择的）一般具有1-6个、优选1-3个碳原子的烷基取代基的–S(O)₂-烷基氨基基团。

例如，(C₁-C₃)-烷基氨基磺酰基表示具有1-3个碳原子的单烷基氨基磺酰基或表示每个烷基取代基各自具有1-3个碳原子的二烷基氨基磺酰基。

可以举例方式提及以下基团：

甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基、正己基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-异丙基-N-正丙基氨基磺酰基、N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基和N-正己基-N-甲基氨基磺酰基。

芳基

芳基是没有任何杂原子、具有6或10个碳原子的单价芳香性单环或双环。

可以举例方式并优选提及以下基团：

苯基(C₆-芳基)、萘基(C₁₀-芳基)。

特别优选苯基。

芳基羰基

芳基羰基表示-C(O)-芳基基团。

芳基磺酰基

芳基磺酰基表示–S(O)₂-芳基基团。

芳基氨基

芳基氨基表示-NR-芳基基团，其中R表示氢或烷基。

芳基烷基

芳基烷基表示被没有任何杂原子的芳香性单环或双环的环系统取代的直链或支链的饱和单价烷基。

在此，C_n-芳基-C_m-烷基意指所述烷基部分具有m个碳原子且所述芳基部分具有n个碳原子。

可以举例方式并优选提及以下基团：

苯基甲基、苯基乙基。

杂原子

杂原子应理解为意指氧原子、氮原子或硫原子。

杂芳基

杂芳基是具有至少一个杂原子和至少一个芳香性环的单价单环或双环的环系统。存在的杂原子可以是氮原子、氧原子和/或硫原子。结合价可以在任何芳香性碳原子上或在氮原子上。

本发明的单环杂芳基具有5或6个环原子。

具有5个环原子的杂芳基包括例如以下环：

噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基和噻二唑基。

具有6个环原子的杂芳基包括例如以下环：

吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。

本发明的双环杂芳基具有9或10个环原子。

具有9个环原子的杂芳基包括例如以下环：

酞基、硫酞基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吖辛基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基、吲哚啉基。

具有10个环原子的杂芳基包括例如以下环：

异喹啉基、喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1,8-萘啶基、蝶啶基、苯并二氢吡喃基。

优选具有5或6个环原子的单环杂芳基环。

杂芳基羰基

杂芳基羰基表示–C(O)-杂芳基基团。

杂芳基磺酰基

杂芳基磺酰基表示–S(O)₂-杂芳基基团。

杂芳基氨基

杂芳基氨基表示-NR-杂芳基基团，其中R表示氢或烷基。

杂芳基烷基

杂芳基烷基表示被具有至少一个不同于碳的杂原子的芳香性单环或双环的环系统取代的直链或支链的饱和单价烷基。

在此，单环杂芳基-C_m-烷基意指所述烷基部分具有m个碳原子且所述杂芳基部分是单环的并且因此具有5或6个环原子。

杂环基

为了本发明的目的，杂环基是具有至少一个杂原子或杂基团(heterogroup)的非芳香性的单环或双环的环系统。存在的杂原子可以是氮原子、氧原子和/或硫原子。存在的杂基团可以是-S(O)-、-S(O)₂-或-N⁺(O^-)-。

本发明的单环杂环基环可以具有3-8个、优选5-8个、特别优选5或6个环原子。

对于具有3个环原子的单环杂环基，可以举例方式并优选提及以下基团：

吖丙啶基。

对于具有4个环原子的单环杂环基，可以举例方式并优选提及以下基团：

氮杂环丁烷基、环氧丙烷基。

对于具有5个环原子的单环杂环基，可以举例方式并优选提及以下基团：

吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、二氧戊环基和四氢呋喃基。

对于具有6个环原子的单环杂环基，可以举例方式并优选提及以下基团：

哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。

对于具有7个环原子的单环杂环基，可以举例方式并优选提及以下基团：

氮杂环庚烷基（azepanyl）、氧杂环庚烷基（oxepanyl）、[1,3]-二氮杂环庚烷基、[1,4]-二氮杂环庚烷基。

对于具有8个环原子的单环杂环基，可以举例方式并优选提及以下基团：

氧杂环辛烷基（oxocanyl）、氮杂环辛烷基(azocanyl)。

本发明的双环杂环基可以具有5-12个、优选8-10个环原子。

优选具有至多两个来自O、N和S的杂原子的5-至8-元的单环饱和杂环基。

特别优选吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。

杂环基烷基

杂环基烷基表示被杂环基取代的烷基。

在此，单环杂环-C_m-烷基意指例如所述烷基部分具有m个碳原子且所述杂环基部分具有3-8个环原子。

杂环基羰基

杂环基羰基表示-C(O)-杂环基基团。

杂环基磺酰基

杂环基磺酰基表示–S(O)₂-杂环基基团。

卤素

术语卤素包括氟、氯、溴和碘。

优选氟和氯。

卤代烷基：

卤代烷基表示具有至少一个卤素取代基的烷基。

可以举例方式并优选提及以下基团：

二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、5,5,5,4,4-五氟戊基或5,5,5,4,4,3,3-七氟戊基。

优选全氟化的烷基，例如三氟甲基或五氟乙基。

卤代烷氧基

卤代烷氧基表示具有至少一个卤素取代基的烷氧基。

优选氟烷氧基。

可以举例方式并优选提及以下基团：

二氟乙氧基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。

环

环包括所有环系统。

不饱和环

不饱和环包括在所述环中具有至少一个双键的环系统和芳香性环系统。

可以被单、二或多取代的基团是没有任何取代基或具有一个、两个或多于两个取代基的基团。

在式(I)中，X可以表示：

卤素、硝基或氰基，或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基、C₃-C₇-环烷基或C₃-C₇-环烷基-C₁-C₆-烷氧基。

优选地，在式(I)中，X可以表示：

卤素、或者任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

在式(I)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢、硝基、氰基或卤素，或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基或C₃-C₇-环烷基。

优选地，在式(I)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢、氰基或卤素，或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

更优选地，在式(I)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢或卤素，或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

特别优选地，在式(I)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢或者任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基。

在式(I)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢、卤素、硝基、氰基、或C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基、或单环杂环烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有4-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₆-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢、卤素、氰基、或C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

更优选地，在式(I)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢或卤素，或者表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

特别优选地，在式(I)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢、卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基。

所述基团CKE可以表示以下之一：

优选地，所述基团CKE可以表示以下之一：

更优选地，所述基团CKE可以表示以下之一：

在式(I)的基团CKE中，U可以表示：

-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、

取代的

基团

或任选地Q³-取代的和Q⁴-取代的C₁-C₄-亚烷基。

优选地，在式(I)的基团CKE中，U可以表示任选地Q³-和Q⁴-取代的亚甲基。

在式(I)的基团CKE中，A可以表示：

氢、或者

任选地单卤素取代或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷硫基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₆-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

芳基、芳基-C₁-C₆-烷基或杂芳基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基和卤代C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I)的基团CKE中，A可以表示：

氢、或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₇-环烷基、或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

苯基、苯基-C₁-C₃-烷基或单环杂芳基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、氰基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和卤代C₁-C₃-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

更优选地，在式(I)的基团CKE中，A可以表示：

氢、或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₇-环烷基、或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

特别优选地，在式(I)的基团CKE中，A可以表示：

氢、或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₆-环烷基，其可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

在式(I)的基团CKE中，B可以表示：

氢、C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基。

优选地，在式(I)的基团CKE中，B可以表示：

氢、C₁-C₆-烷基、或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基。

在式(I)的基团CKE中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和或不饱和的环T²，其任选地包含至少一个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素、羟基或氰基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷氧羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-烷基氨基磺酰基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷基或卤代C₁-C₆-烷氧基，或者

c)表示芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、芳基氨基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基或杂芳基氨基，或者

d)表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基羰基、C₃-C₇-环烷基磺酰基、杂环基、杂环基羰基或杂环基磺酰基，

其中c)和d)项下所述的基团可以任选地在环体系上被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基和3-至6-元杂环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，和/或

e)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或不饱和的环T³，其任选地包含至少一个杂原子并且具有3-7个环原子，并且其可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基。

优选地，在式(I)的基团CKE中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和或不饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素或羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₅-烷基、C₁-C₅-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷基羰基、C₁-C₃-烷氧羰基、C₁-C₃-烷基氨基羰基、C₁-C₃-烷硫基、C₁-C₃-烷基亚磺酰基、C₁-C₃-烷基磺酰基、C₁-C₃-烷基氨基磺酰基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，或者

c)表示苯基、苯基羰基、苯基磺酰基或苯基氨基，或者

d)表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基羰基、C₃-C₇-环烷基磺酰基，或者各自表示4-至7-元单环杂环基、杂环基羰基或杂环基磺酰基，

其中c)和d)项下所述的基团可以任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基在环系统上单取代或多取代，和/或

e)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有5-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

更优选地，在式(I)的基团CKE中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和或不饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素或羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，或者

c)表示C₃-C₇-环烷基、或者4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基在环系统上单取代或多取代，和/或

d)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有5-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

同样更优选地，在式(I)的基团CKE中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，

其中R¹和R²相互独立地

a)表示羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₂-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基。

特别优选地，在式(I)的基团CKE中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含至少一个氧原子并且具有5-7个环原子，并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或多取代。

同样特别优选地，在式(I)的基团CKE中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含氧原子并且具有5-6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，

其中R¹和R²相互独立地

a)表示羟基，或者

b)表示C₁-C₃-烷基、羟基甲基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基。

在式(I)的基团CKE中，D可以表示：

氢、或者

C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，或者

芳基、芳基-C₁-C₆-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₆-烷基，

其中所述基团可以任选地被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基和单环杂环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I)的基团CKE中，D可以表示：

氢、或者

C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，或者

苯基或苯基-C₁-C₃-烷基，

其中所述基团可以任选地被选自卤素、羟基、氰基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基和C₃-C₇-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

更优选地，在式(I)的基团CKE中，D可以表示：

氢、或者

C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，

其中所述基团可以任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

特别优选地，在式(I)的基团CKE中，D可以表示：

氢、或者

C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基基团，

其中所述基团可以被选自卤素、羟基和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

或者，在式(I)的基团CKE中，A和D可与它们所连接的原子一起形成：

饱和或不饱和的环T⁴，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有3-7个环原子，其可以是桥连的并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示羟基、卤素，C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基。

或者，如果式(I)的基团CKE是基团8，则优选地，A和D可与它们所连接的原子一起形成：

饱和或不饱和的环T4，其任选地包含另外的杂原子并且具有5-7个环原子，其可以是桥连的并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

或者，如果式(I)的基团CKE是基团8，则更优选地，A和D可与它们所连接的原子一起形成：

饱和的环T⁴，其任选地包含另外的杂原子并且具有5-7个环原子，其可以是桥连的并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示卤素或C₁-C₃-烷基。

在式(I)的基团CKE中，A和Q¹可与它们所连接的原子一起形成：

饱和或不饱和的环T⁵，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

条件是，如果由A和Q¹形成的环T⁵是芳香性的，则B和Q²表示键。

优选地，在式(I)的基团CKE中，A和Q¹可与它们所连接的原子一起形成：

不饱和的环T⁵，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

条件是，如果由A和Q¹形成的环T⁵是芳香性的，则B和Q²表示键。

特别优选地，在式(I)的基团CKE中，A和Q¹可与它们所连接的原子一起形成：

芳香性的环T⁵，其具有6个环原子并且其成环原子可以被卤素单取代或多取代，

条件是在该情况下，B和Q²表示键。

在式(I)的基团CKE中，Q¹可以表示：

氢、或者

C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，其任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基和卤代C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

苯基，其可任选地被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I)的基团CKE中，Q¹可以表示：

氢、或者

C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，其任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基和卤代C₁-C₃-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

特别优选地，在式(I)的基团CKE中，Q¹可以表示：

氢或C₁-C₃-烷基。

在式(I)的基团CKE中，Q²、Q⁴、Q⁵和Q⁶可以相互独立地表示氢或C₁-C₆-烷基。

优选地，在式(I)的基团CKE中，Q²、Q⁴、Q⁵Q⁶可以相互独立地表示氢或C₁-C₃-烷基。

在式(I)的基团CKE中，Q³可以表示：

氢、或者

C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，其任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基和卤代C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

表示苯基，其可任选地被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I)的基团CKE中，Q³可以表示：

氢、或者

C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，其任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

特别优选地，在式(I)的基团CKE中，Q³可以表示：

氢或C₁-C₃-烷基。

在式(I)的基团CKE中，Q¹和Q²可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T⁶，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有3-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

在式(I)的基团CKE中，Q³和Q⁴可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和或不饱和的环T⁷，其任选地包含至少一个杂原子并且具有3-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I)的基团CKE中，Q³和Q⁴可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T⁷，其任选地包含至少一个杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

特别优选地，在式(I)的基团CKE中，Q³和Q⁴可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T⁷，其具有6个环原子并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₆-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

由通式(I)的化合物形成优选的用作药物的通式(I)的化合物组

其中

X表示卤素，或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

W和Y相互独立地表示氢、氰基或卤素，或者任选地单卤素取代或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

V¹、V²和V³相互独立地表示氢、卤素、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

CKE表示以下基团之一：

其中

U表示任选地Q³-取代的和Q⁴-取代的亚甲基，并且

A表示氢，或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₇-环烷基、或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

苯基、苯基-C₁-C₃-烷基或单环杂芳基，它们中的每一个均可被选自卤素、氰基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和卤代C₁-C₃-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

B表示氢或表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素或羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₅-烷基、C₁-C₅-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷基羰基、C₁-C₃-烷氧羰基、C₁-C₃-烷基氨基羰基、C₁-C₃-烷硫基、C₁-C₃-烷基亚磺酰基、C₁-C₃-烷基磺酰基、C₁-C₃-烷基氨基磺酰基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

c)表示苯基、苯基羰基、苯基磺酰基或苯基氨基，或者

d)表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基羰基、C₃-C₇-环烷基磺酰基，或者各自表示4-至7-元单环杂环基、杂环基羰基或杂环基磺酰基，

其中c)和d)项下所述的基团可以任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基在环系统上单取代或多取代，和/或

e)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有5-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

D表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

表示C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，或者

表示苯基或苯基-C₁-C₃-烷基，

其中所述基团可以任选地被选自卤素、羟基、氰基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基和C₃-C₇-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

或者，如果CKE是基团8，

A和D与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的环T⁴，其任选地包含另外的杂原子并且具有5-7个环原子，其可以是桥连的并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

A和Q¹与它们所连接的原子一起形成不饱和的环T⁵，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

条件是，如果由A和Q¹形成的环T⁵是芳香性的，则B和Q²表示键，并且

Q¹表示氢，或者

表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，其可以任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

表示C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基和卤代C₁-C₃-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

Q²、Q⁴、Q⁵和Q⁶相互独立地表示氢或表示C₁-C₃-烷基，并且Q³表示氢，或者

表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，其可以任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

Q³和Q⁴与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T⁷，其任选地包含至少一个杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

由通式(I)的化合物形成更优选的通式(I)的化合物组

其中

X表示卤素，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

W和Y相互独立地表示氢或卤素，或者表示任选地单卤素取代或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

V¹、V²和V³相互独立地表示氢或卤素，或者表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

CKE表示以下基团之一：

其中

U表示任选地Q³-取代的和Q⁴-取代的亚甲基，并且

A表示氢，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

表示C₃-C₇-环烷基、或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

B表示氢或表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素或羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，或者

c)表示C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基在环系统上单取代或多取代，和/或

d)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有5-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

D表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者表示C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，

其中所述基团可以任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者或者，如果CKE是基团8，

A和D与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的环T⁴，其任选地包含另外的杂原子并且具有5-7个环原子，其可以是桥连的并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

A和Q¹与它们所连接的原子一起形成不饱和的环T⁵，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，条件是，如果由A和Q¹形成的环T⁵是芳香性的，则B和Q²表示键，并且

Q¹表示氢，或者

表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，其可以任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

表示C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基和卤代C₁-C₃-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

Q²、Q⁴、Q⁵和Q⁶相互独立地表示氢或表示C₁-C₃-烷基，并且

Q³表示氢，或者

表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，其可以任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

Q³和Q⁴与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T⁷，其任选地包含至少一个杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

由通式(I)的化合物形成特别优选的通式(I)的化合物组

其中

X表示卤素或者任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基，并且

W和Y相互独立地表示氢或者任选地单卤素取代或多卤素取代的C₁-C₃-烷基，

V¹、V²和V³相互独立地表示氢、卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基，并且

CKE表示以下基团之一：

其中

U表示任选地Q³-取代的和Q⁴-取代的亚甲基，

A表示氢，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

表示C₃-C₆-环烷基，其可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

B表示氢、C₁-C₆-烷基、或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含至少一个氧原子并且具有5-7个环原子，并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或多取代，并且

D表示氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基基团，其中所述基团可以被选自卤素、羟基和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

或者，如果CKE是基团8，

A和D与它们所连接的原子一起形成饱和的环T⁴，其任选地包含另外的杂原子并且具有5-7个环原子，其可以是桥连的并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示卤素或C₁-C₃-烷基，或者

A和Q¹与它们所连接的原子一起形成芳香性的环T⁵，其具有6个环原子并且其成环原子可以被卤素单取代或多取代，

条件是在该情况下，B和Q²表示键，并且

Q¹表示氢或C₁-C₃-烷基，并且

Q²、Q⁴、Q⁵和Q⁶相互独立地表示氢或表示C₁-C₃-烷基，并且

Q³表示氢或表示C₁-C₃-烷基，或者

Q³和Q⁴与它们所连接的碳原子一起饱和的环T⁷，其具有6个环原子并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₆-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

在所述通式(I)的化合物组中，取决于所述CKE基团，以下亚组得自：

通式(I-1)的化合物

通式(1-2)的化合物

通式(I-3)的化合物

通式(1-4)的化合物

通式(1-5)的化合物

通式(I-6)的化合物

通式(1-7)的化合物

通式(1-8)的化合物

通式(I-9)的化合物

通式(1-10)的化合物

通式(1-11)的化合物

由通式(I-1)的化合物形成优选的用作药物的通式(I)的化合物亚组

其中

X表示卤素，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

W和Y相互独立地表示氢或卤素，或者表示任选地单卤素取代或多卤素取代的C₁-C₃-烷基，并且

V¹、V²和V³相互独立地表示氢或卤素，或者表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

A表示氢，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

表示C₃-C₇-环烷基、或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

B表示氢或表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素或羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

c)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有5-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

D表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者表示C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，

其中所述基团可以任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

A和D与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的环T⁴，其任选地包含另外的杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

在式(I-1)中，X可以表示：

卤素、或者任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

优选地，在式(I-1)中，X可以表示：

氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

特别优选地，在式(I-1)中，X可以表示：

氯或甲基。

在式(I-1)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢、卤素或者任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基。

优选地，在式(I-1)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢、氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基。

更优选地，在式(I-1)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢或甲基。

在式(I-1)中，X、W和Y可以相互依赖地表示：

X表示氯或表示甲基，W表示氢或表示甲基，并且Y表示氢、氟、氯或表示甲基，或者

X和W表示甲基，并且Y表示氢，或者

X和Y表示甲基，并且W表示氢，或者

X表示甲基，W表示氢，并且Y表示氯或氟。

优选地，在式(I-1)中，X、W和Y可以相互依赖地表示：

X表示甲基，并且W和Y表示氢，或者

X和W表示甲基，并且Y表示氢，或者

X和Y表示甲基，并且W表示氢。

在式(I-1)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢或卤素，或者

C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I-1)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢、氟、氯、溴、或者

甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自氟、氯以及甲基或乙基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I-1)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢、氯、氟、甲基或三氟甲基。

更优选地，在式(I-1)中，V¹、V²和V³可以表示：

V¹表示氢、氯、氟或表示甲基或三氟甲基，并且

V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟。

特别优选地，在式(I-1)中，V¹、V²和V³可以表示：

V¹表示氯、氟或甲基

并且

V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟。

非常优选地，在式(I-1)中，V¹可以表示氯或氟，特别是氯。

在式(I-1)中，A可以表示：

氢、或者

任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₇-环烷基、或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I-1)中，A可以表示：

氢、或者

任选地卤素取代的C₁-C₄-烷基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，或者

C₃-C₆-环烷基，其可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

更优选地，在式(I-1)中，A可以表示：

氢、或者

任选地卤素取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基或C₃-C₆-环烷基。

特别优选地，在式(I-1)中，A可以表示：

氢、C₁-C₄-烷基、甲氧基-C₁-C₂-烷基或C₃-C₆-环烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环戊基或环己基。

在式(I-1)中，B可以表示：

氢、C₁-C₆-烷基、或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基。

优选地，在式(I-1)中，B可以表示：

氢或C₁-C₃-烷基，特别是甲基、乙基或正丙基。

更优选地，在式(I-1)中，B可以表示：

氢或甲基。

在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和或不饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素或羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

c)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有5-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

优选地，在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b₁)所述基团R¹和R³可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5-7个环原子，并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或二取代，或者

b₂)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的相邻环原子一起形成另一个芳香性的环T³，其具有6个环原子并且可以被C₁-C₃-

烷基单取代或二取代。

同样优选地，在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基。

更优选地，在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b₁)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5-7个环原子，并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或二取代，或者

b₂)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的相邻环原子一起形成另一个芳香性的具有6个环原子的环T³。

同样更优选地，在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₂-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基。

同样更优选地，在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₂-烷氧基乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，和/或

b₁)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5或6个环原子，并且可以被甲基单取代或二取代，或者

b₂)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的相邻环原子一起形成另一个芳香性的具有6个环原子的环T³。

特别优选地，在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有5-6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基-C₁-C₃-烷基或2,2,2-三氟乙氧基，和/或

b)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5或6个环原子，并且可以被甲基单取代或二取代。

同样特别优选地，在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有5-6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示羟基，或者

b)表示C₁-C₃-烷基、羟基甲基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基。

非常优选地，在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，

其中R¹和R²相互独立地表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基或2,2,2-三氟乙氧基。

非常优选地，在式(I-1)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环或四氢吡喃环。

如果A和B与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环，则由A和B形成的环T²的任选存在的取代基R¹、R²和R³优选地相互独立地表示羟基，或者表示烷基部分被羟基取代的C₁-C₃-烷基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基，或者表示五氟乙基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙氧基。

如果A和B与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环，则由A和B形成的环T²的任选存在的取代基R¹和R²更优选地相互独立地表示羟基，或者表示C₁-C₃-烷基、羟基甲基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基。

如果A和B与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环，则特别优选一个取代基，其中R¹表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙氧基。

在式(I-1)中，D可以表示：

氢、C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，

其中所述基团可以任选地被选自卤素和/或羟基和C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I-1)中，D可以表示：

氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基。

更优选地，在式(I-1)中，D可以表示：

氢、C₁-C₄-烷基或C₃-C₆-环烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基或环己基。

特别优选地，在式(I-1)中，D可以表示：

氢。

在式(I-1)中，A和D可与它们所连接的原子一起形成：

饱和或不饱和的环T⁴，其任选地包含另外的杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

优选地，在式(I-1)中，A和D可与它们所连接的原子一起形成：

饱和的环T⁴，其任选地包含另外的杂原子并且具有5-7个环原子。

更优选地，在式(I-1)中，A和D可与它们所连接的原子一起形成：

饱和的环T⁴，其任选地包含硫作为另外的杂原子并且具有5-7个环原子。

特别优选地，在式(I-1)中，A和D可与它们所连接的原子一起形成：

饱和的环T⁴，其任选地包含硫作为另外的杂原子并且具有6个环原子。

由通式(I-1)的化合物形成优选的用作药物的通式(I-1)的化合物亚组

其中

X表示氯或表示甲基，并且

W和Y相互独立地表示氢或表示甲基，

V¹、V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟，或者表示甲基或三氟甲基，并且

A表示氢，或者表示任选地卤素取代的C₁-C₄-烷基或C₁-C₃-烷

氧基-C₁-C₃-烷基，或者

表示C₃-C₆-环烷基，其可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

B表示氢或表示C₁-C₃-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b₁)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5-7个环原子，并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或二取代，或者

b₂)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的相邻环原子一起形成另一个芳香性的环T³，其具有6个环原子并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或二取代，并且

D表示氢，或者表示C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基。

由通式(I-1)的化合物形成更优选的用作药物的通式(I-1)的化合物亚组

其中

X表示氯或表示甲基，并且

W和Y相互独立地表示氢或表示甲基，

V¹、V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟，或者表示甲基或三氟甲基，并且

A表示氢，或者表示任选地卤素取代的C₁-C₄-烷基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，或者

表示C₃-C₆-环烷基，并且

B表示氢或表示C₁-C₃-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b₁)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5-个环原子，并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或二取代，或者

b₂)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的相邻环原子一起形成另一个芳香性的具有6个环原子的环T³，并且

D表示氢，或者表示C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基。

由通式(I-1)的化合物形成同样更优选的用作药物的通式(I-1)的化合物亚组

其中

X表示氯或表示甲基，并且

W和Y相互独立地表示氢或表示甲基，

V¹表示氢、氯、氟或表示甲基或三氟甲基，并且

V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟，

A表示氢，或者表示C₁-C₄-烷基、甲氧基-C₁-C₂-烷基或C₃-C₆-环烷基，

B表示氢或表示甲基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₂-烷氧基乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，和/或

b₁)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5或6个环原子，并且可以被甲基单取代或二取代，或者

b₁)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的相邻环原子一起形成另一个芳香性的具有6个环原子的环T³，并且

D表示氢，或者表示C₁-C₄-烷基或C₃-C₆-环烷基。

由通式(I-1)的化合物形成特别优选的用作药物的通式(I-1)的化合物亚组

其中

X表示氯或表示甲基，并且

W和Y相互独立地表示氢或表示甲基，

V¹表示氯、氟或甲基，并且

V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟，

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有5-6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，

其中R¹和R²相互独立地

a)表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基或2,2,2-三氟乙氧基，和/或

b)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5或6个环原子，并且可以被甲基单取代或二取代，并且

D表示氢。

由通式(I-1)的化合物形成同样特别优选的用作药物的通式(I-1)的化合物亚组

其中

X表示氯或表示甲基，并且

W和Y相互独立地表示氢或表示甲基，

V¹表示氯、氟或甲基，并且

V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟，

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地表示羟基，或者表示C₁-C₃-烷基、羟基甲基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基，并且

D表示氢。

还由通式(I-2)的化合物形成优选的用作药物的通式(I)的化合物亚组

其中

X表示卤素，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

W和Y相互独立地表示氢或卤素，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基，并且

V¹、V²和V³相互独立地表示氢或卤素，或者表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

A表示氢，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

表示C₃-C₇-环烷基、或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

B表示氢或表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素或羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

c)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有5-7个环原子，并且可以被选自R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

在式(I-2)中，X可以表示：

卤素、或者任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

优选地，在式(I-2)中，X可以表示：

氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

优选地，在式(I-2)中，X可以表示：

氯或甲基。

在式(I-2)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢、卤素或者任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基。

优选地，在式(I-2)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢、氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基。

更优选地，在式(I-2)中，W和Y可以相互独立地表示：

氢或甲基。

在式(I-2)中，X、W和Y可以相互依赖地表示：

X表示氯或甲基，W表示氢或甲基，并且Y表示氢、氟、氯或甲基，或者

X和W表示甲基，并且Y表示氢，或者

X和Y表示甲基，并且W表示氢，或者

X表示甲基，W表示氢，并且Y表示氯或氟。

优选地，在式(I-2)中，X、W和Y可以相互依赖地表示：

X表示甲基，并且W和Y表示氢，或者

X和W表示甲基，并且Y表示氢，或者

X和Y表示甲基，并且W表示氢。

在式(I-2)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢、卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I-2)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自氟、氯和/或甲基或乙基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

优选地，在式(I-2)中，V¹、V²和V³可以相互独立地表示：

氢、氯、氟、甲基或三氟甲基。

更优选地，在式(I-2)中，V¹、V²和V³可以表示：

V¹表示氢、氯、氟、甲基或三氟甲基，并且

V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟。

特别优选地，在式(I-2)中，V¹、V²和V³可以表示：

V¹表示氯、氟或甲基

并且

V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟。

非常优选地，在式(I-2)中，V¹可以表示氯或氟，特别是氯。

优选地，在式(I-2)中，A可以表示：

氢，或者

任选地卤素取代的C₁-C₄-烷基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，或者

C₃-C₆-环烷基，其可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代。

更优选地，在式(I-2)中，A可以表示：

氢，或者

任选地卤素取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基或C₃-C₆-环烷基。

特别优选地，在式(I-2)中，A可以表示：

氢，或者

C₁-C₄-烷基、甲氧基-C₁-C₂-烷基或C₃-C₆-环烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环戊基或环己基。

在式(I-2)中，B可以表示：

氢、C₁-C₆-烷基、或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基。

优选地，在式(I-2)中，B可以表示：

氢或C₁-C₃-烷基，特别是甲基、乙基或正丙基。

优选地，在式(I-2)中，B可以表示：

氢或C₁-C₃-烷基。

更优选地，在式(I-2)中，B可以表示：

氢或甲基。

在式(I-2)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和或不饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素或羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

c)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有5-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基。

优选地，在式(I-2)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b1)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5-7个环原子，并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或二取代，或者

b₂)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的相邻环原子一起形成另一个芳香性的环T³，其具有6个环原子并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或二取代。

同样优选地，在式(I-2)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基-、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基。

更优选地，在式(I-2)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个氧或硫原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，

其中R¹和R²相互独立地

a)表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5或6个环原子。

同样更优选地，在式(I-2)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₂-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基。

特别优选地，在式(I-2)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有5-6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、2,2,2-三氟乙氧基，和/或

b)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5或6个环原子，并且可以被甲基单取代或二取代。

同样特别优选地，在式(I-2)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有5-6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示羟基，或者

b)表示C₁-C₃-烷基、羟基甲基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基。

非常优选地，在式(I-2)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成：

饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基或2,2,2-三氟乙氧基。

非常优选地，在式(I-2)中，A和B可与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环或四氢吡喃环。

如果A和B与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环，则由A和B形成的环T²的任选存在的取代基R¹、R²和R³优选相互独立地表示羟基，或者表示烷基部分被羟基取代的C₁-C₃-烷基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基，或者表示五氟乙基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙氧基。

如果A和B与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环，则由A和B形成的环T²的任选存在的取代基R¹和R²更优选地相互独立地表示羟基，或者表示C₁-C₃-烷基、羟基甲基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基。

如果A和B与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环，则特别优选一个取代基，其中R¹表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙氧基。

由通式(I-2)的化合物形成优选的用作药物的通式(I-2)的化合物亚组

X表示氯或表示甲基，并且

W和Y相互独立地表示氢或表示甲基，

V¹、V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟，或者表示甲基或三氟甲基，并且

A表示氢，或者表示任选地卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，或者

表示C₃-C₆-环烷基，其可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

B表示氢或表示C₁-C₃-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b₁)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5-7个环原子，并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或二取代，或者

b₂)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的相邻环原子一起形成另一个芳香性的环T³，其具有6个环原子并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或二取代。

由通式(I-2)的化合物形成更优选的用作药物的通式(I-2)的化合物亚组

其中

X表示氯或表示甲基，并且

W和Y相互独立地表示氢或表示甲基，

V¹表示氢、氯或氟，并且

V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟，

A表示氢，或者表示C₁-C₃-烷基或C₃-C₆-环烷基，并且

B表示氢或表示甲基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个氧或硫原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，

其中R¹和R²相互独立地

a)表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b)所述基团R¹和R²可与它们所连接的环T²的环原子一起形成另一个饱和的环T³，其任选地包含一个或两个氧原子并且具有5或6个环原子。

实验部分描述的一组式(I)的化合物由因为特定公开而属于现有技术的化合物形成。如果已知，在本申请中通过引用公开了这些化合物的出版物的实施例编号或表格对它们加以标记。

实验部分描述的另一组式(I)的化合物由被现有技术的一般性公开覆盖的化合物形成。这些化合物通过提及“根据……的化合物”加以标记。

实验部分描述的又一组式(I)的化合物由既未因特定公开而成为现有技术的一部分又未被现有技术的一般性公开覆盖的化合物形成。

本申请提供来自实验部分描述的所述另一组和又一组式(I-1)的化合物的化合物。

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-5-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯-3'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4'-氯-3',6-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-4-羟基-8-(三氟甲基)-3-(3',4',5-三氟-4-甲基联苯-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4-氯-3',4'-二氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3',5-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3',5-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-5-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-4-羟基-8-甲氧基-3-(3',4',5-三氟-4-甲基联苯-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4',6-二氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4',6-二氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(羟基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5S,7S)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5S,7S)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8,8-二甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-异丙基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(2'-氯-4'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

本申请还提供用做药物的实验部分描述的式(I-1)的化合物：

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-1)，

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-2)，

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-甲基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-3),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-4)，

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-5),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-6),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-7),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-8),

-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-9),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-10),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-11),

-4-羟基-3-[4-甲基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-12),

-3-(4,4'-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-13),

-3-(4,4'-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-14),

-3-(4,4'-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-15),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-甲基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-16),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-(丙-2-基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-17),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-1-环丙基-4-羟基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-18),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-5-甲基-1-(丙-2-基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-19),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8,8-二甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-20),

-7-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-8-羟基-1,3,4,8a-四氢-6H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-6-酮(实施例1-21),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-1-环己基-4-羟基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-22),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.7]十二-3-烯-2-酮(实施例1-23),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(丙-2-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-24),

-4'-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-3'-羟基-1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯]-5'(1'H)-酮(实施例1-25),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.6]十一-3-烯-2-酮(实施例1-26),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基丙基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-27),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-8-乙氧基-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-28),

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-29),

-(5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-30),

-3-(4'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-31),

-3-(4'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-32),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-33),

-11-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-12-羟基-1-氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-34),

-11-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-12-羟基-1-氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-35),

-4-羟基-3-(3',4',5'-三氟-4-甲基联苯-3-基)-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-36),

-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-37),

-3-(4'-氯-3',4',5'-三氟联苯-3-基)-4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-38),

-3-(4-氯-3'-氟-4'-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-39),

-3-(4'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-40),

-3-(4-氯-4'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-41),

-(5s,8s)-3-(4'-氟-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-42),

-(5s,8s)-3-(3'-氯-4'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-43),

-(5s,8s)-3-(4-氯-4'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-44),

-(5s,8s)-3-(4'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-45),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-5-(-5-甲氧基甲基)-5-甲基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-46),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-5-(-2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-47),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-甲氧基-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例1-48),

-rel-(5R,7R)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-(2-甲基丙氧基)-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例1-49),

-rel-(5R,7S)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例1-50),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-51),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-52),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-53),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-54),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-55),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-56),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-57),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-9,13-二氧杂-1-氮杂二螺[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮(实施例1-58),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-9,13-二氧杂-1-氮杂二螺[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮(实施例1-59),

-11-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-60),

-11-(4,4'-二氯联苯-3-基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-61),

-11-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-12-羟基-2-甲基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-62),

-11-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-12-羟基-2-甲基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-63),

-11-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-12-羟基-2,3-二甲基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-64),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-11,11-二甲基-9,13-二氧杂-1-氮杂二螺[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮(实施例1-65),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-11-甲基-9,13-二氧杂-1-氮杂二螺[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮(实施例1-66),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-11,11-二甲基-9,13-二氧杂-1-氮杂二螺[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮(实施例1-67),

-11-(4,4'-二氯联苯-3-基)-12-羟基-2-甲基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-68),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-11-甲基-9,13-二氧杂-1-氮杂二螺[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮(实施例1-69),

-11-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-70),

-11-(4,4'-二氯联苯-3-基)-12-羟基-2,3-二甲基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例1-71),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-72),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-7-乙氧基-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-73),

-rel-(5R,7R)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-74),

-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-8-乙氧基-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-75),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-76),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-77),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-5-甲基-5-(丙-2-基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-78),

-3-(3'-氯-4-甲基联苯-3-基)-8-乙氧基-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-79),

-3-(2',5'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-80),

-3-(3',4'-二氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-81),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-82),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-丙基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-83),

-6-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-7-羟基-4-氮杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(实施例1-84),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例1-85),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-5-环丙基-4-羟基-5-甲基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(实施例1-86),

-(5r,8r)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-87),

-(5r,8r)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-8-乙基-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-88),

-(5r,8r)-8-乙基-3-(4'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-89),

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-90)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-5-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-91)

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯-3'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-92)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-93)

-3-(4'-氯-3',6-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-94)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-95)

-(5s,8s)-4-羟基-8-(三氟甲基)-3-(3',4',5-三氟-4-甲基联苯-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-96)

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-97)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-98)

-(5s,8s)-3-(4-氯-3',4'-二氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-99)

-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-100)

-(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-101)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3',5-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-102)

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯-3'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-103)

-(5s,8s)-3-(4-氯-3',4'-二氟联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-104)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3',5-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-105)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-5-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-106)

-(5s,8s)-4-羟基-8-甲氧基-3-(3',4',5-三氟-4-甲基联苯-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-107)

-(5s,8s)-3-(4',6-二氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-108)

-(5s,8s)-3-(4',6-二氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-109)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-110)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-111)

-(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-112)

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯-3'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-113)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-114)

-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-115)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-116)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(羟基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-117)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-118)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-119)

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-120)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-121)

-(5r,8r)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-122)

-(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-123)

-(5r,8r)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-124)

-(5r,8r)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-125)

-(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-126)

-(5r,8r)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-127)

-(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-128)

-(5r,8r)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-129)

-(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-130)

-(5r,8r)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-131)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-132)

-(5S,7S)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-133)

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-134)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-135)

-(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-136)

-(5S,7S)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-137)

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8,8-二甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-138)

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-139)

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-140)

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-异丙基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-141)

-(5s,8s)-3-(4'-氯-2'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-酮(实施例1-142)

-(5s,8s)-3-(2',4'-二氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-143)

-(5s,8s)-3-(2'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-144)

-(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-8-乙氧基-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-146)

-(5r,8r)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-8-乙氧基-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-147)

本申请还提供用做药物的实验部分描述的式(I-2)的化合物：

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-8-乙基-4-羟基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-1),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例2-2),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-5,5-二甲基呋喃-2(5H)-2-酮(实施例2-3),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-4),

-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基-5,5-二甲基呋喃-2(5H)-2-酮(实施例2-5),

-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-6),

-3-(2'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-7),

-6-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-7-羟基-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(实施例2-8),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,7-二氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-9),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-10),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-甲氧基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-11),

-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-甲氧基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-12),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-7-甲氧基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-13),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-甲氧基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-14),

-11-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-12-羟基-1,4,9-三氧杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例2-15),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-16),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-17),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-(2-甲氧基乙基)-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-18),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-7-(2-甲氧基乙基)-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-19),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-20),

-3-(4'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-21),

-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例2-22),

-3-(3'-氯-4'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例2-23),

-3-(4-氯-3',4',5'-三氟联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例2-24),

-3-(4-氯-3',4'-二氟联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-25),

-(5s,8r)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,9-二氧杂二螺[4.2.4.2]十四-3-烯-2-酮(实施例2-26),

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-1,9-二氧杂二螺[4.2.4.2]十四-3-烯-2-酮(实施例2-27),

-(5r,8s)-3-(4'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,9-二氧杂二螺[4.2.4.2]十四-3-烯-2-酮(实施例2-28),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,9-二氧杂二螺[4.2.4.2]十四-3-烯-2-酮(实施例2-29),

-(5r,8s)-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,9-二氧杂二螺[4.2.4.2]十四-3-烯-2-酮(实施例2-30),

-(5r,8s)-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,9-二氧杂二螺[4.2.4.2]十四-3-烯-2-酮(实施例2-31),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-32),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-33),

-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-34),

-5-叔丁基-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基呋喃-2(5H)-酮(实施例2-35),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-丙基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-36),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,8-二氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-37),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.6]十一-3-烯-2-酮(实施例2-38),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-39),

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-5-环己基-4-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(实施例2-40),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,8-二氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-41),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-42),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.6]十一-3-烯-2-酮(实施例2-43),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-44),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-2-酮(实施例2-45),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,7-二氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-46),

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-丙氧基-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例2-47),

-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.6]十一-3-烯-2-酮(实施例2-48),

-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例2-49),

-3-(3'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氧杂螺[4.6]十一-3-烯-2-酮(实施例2-50),

本申请还提供用做药物的实验部分描述的式(I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(1-10)和(I-11)的化合物：

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-硫杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例3-1)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-硫杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例3-2)

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-硫杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例3-3)

-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-硫杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例3-4)

-3-(4,4'-二甲基联苯-3-基)-4-羟基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例6-1)

-3-(2',4'-二氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例6-2)

-3-(3'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例6-3)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(实施例6-4)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-8-乙基-4-羟基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例6-5)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-丙基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例6-6)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基螺[4.6]十一-3-烯-2-酮(实施例6-7)

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例6-8)

-3-(4'-氯-2,4,6-三甲基联苯-3-基)-4-羟基螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例6-9)

-2-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-3-羟基-5-甲基环己-2-烯-1-酮(实施例7-1)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基螺[5.5]十一-3-烯-2-酮(实施例7-2)

-2-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-3-羟基-5,5-二甲基环己-2-烯-1-酮(实施例7-3)

-2-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基环己-2-烯-1-酮(实施例7-4)

-2-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-3-羟基-5,5-二甲基环己-2-烯-1-酮(实施例7-5)

-2-(4'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)四氢-1H-吡唑并[1,2-a]哒嗪-1,3(2H)-二酮(实施例8-1)

-2-(4,4'-二氯联苯-3-基)四氢-1H-吡唑并[1,2-a]哒嗪-1,3(2H)-二酮(实施例8-2)

-2-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)四氢-1H-吡唑并[1,2-a]哒嗪-1,3(2H)-二酮(实施例8-3)

-2-(3',4-二氯-4'-氟联苯-3-基)四氢-1H-吡唑并[1,2-a]哒嗪-1,3(2H)-二酮(实施例8-4)

-8-(2',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)四氢-7H-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂环庚烷-7,8(8H)-二酮(实施例8-5)

-8-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)四氢-7H-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂环庚烷-7.9(8H)-二酮(实施例8-6)

-8-(4'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)四氢-7H-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂环庚烷-7,9(8H)-二酮(实施例8-7)

-8-(4'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)四氢-7H-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂环庚烷-7,9(8H)-二酮(实施例8-8)

-8-(2',4,4'-三氯联苯-3-基)四氢-7H-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂环庚烷-7,9(8H)-二酮(实施例8-9)

-8-(3',4,4'-三氯联苯-3-基)四氢-7H-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂环庚烷-7,9(8H)-二酮(实施例8-10)

-8-(4-氯-2',4'-二氟联苯-3-基)四氢-7H-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂环庚烷-7,9(8H)-二酮(实施例8-11)

-2-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-6-氟-6-甲基二氢-1H,5H-吡唑并[1,2-a]吡唑-1,3(2H)-二酮(实施例8-12)

-2-(4,4'-二氯联苯-3-基)-6-氟-6-甲基二氢-1H,5H-吡唑并[1,2-a]吡唑-1,3(2H)-二酮(实施例8-13)

-4-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡唑-3,5(2H,4H)-二酮(实施例8-14)

-4-(4,4'-二氯联苯-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡唑-3,5(2H,4H)-二酮(实施例8-15)

-2-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)四氢-1H-5,8-亚甲基吡唑并[1,2-a]哒嗪-1,3(2H)-二酮(实施例8-16)

-2-(4,4'-二氯联苯-3-基)四氢-1H-5,8-亚甲基吡唑并[1,2-a]哒嗪-1,3(2H)-二酮(实施例8-17)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(实施例9-1)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-5,5-二甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(实施例9-2)

-4-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一-4-烯-3-酮(实施例9-3)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1,6,6-三甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(实施例9-4)9

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(实施例9-5)

-7-氯-4-羟基-3-[4-甲基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]喹啉-2(1H)-酮(实施例9-6)

-7-氯-3-(3',4'-二氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(实施例9-7)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-7-氟-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(实施例9-8)

-7-氟-3-(4'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(实施例9-9)

-7-氟-4-羟基-3-[4-甲基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]喹啉-2(1H)-酮(实施例9-10)

-7-氯-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(实施例9-11)

-7-氯-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(实施例9-12)

-7-氯-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(实施例9-13)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-5,5,6,6-四甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(实施例9-14)

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-5,5,6,6-四甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(实施例10-1)

-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-5,5,6,6-四甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(实施例10-2)

-4-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-2,6,6-三甲基-1,2-噁嗪烷-3,5-二酮(实施例11-1)

饱和或不饱和的烃基（例如烷基、烷烃二基或烯基）可以各自是直链或直链的，只要这是可能的，而且可以与杂原子组合（例如烷氧基）。

除非另外指明，任选地取代的基团可以是单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可以相同或不同。

本发明还包括由上述可能的、优选的以及特别优选的取代基含义的所有可能的组合得到的所有化合物。

本发明的特别的实施方案还由实施例直接公开的取代基含义的组合得到的化合物组成。

本发明同样包括所述化合物的生理可接受的盐的用途。

根据本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

根据本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐），以及得自氨或具有1-16个C原子的有机胺（例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶）的铵盐。

本发明还提供包含至少一种根据本发明的化合物和至少一种或多种另外的活性化合物的药物，特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的药物。

根据本发明的化合物可以全身和/或局部地起作用。为此，可以适合的方式施用它们，例如口服、肠胃外、经肺（pulmonarily）、经鼻、舌下、向舌（lingually）、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜、经耳(otically)、或者作为植入物或支架施用。

对于这些施用途径，可以适合的施用形式施用根据本发明的化合物。

按照现有技术起作用的施用形式是适于口服施用，其迅速地和/或以缓和的方式释放根据本发明的化合物，并且包含结晶的和/或无定形的和/或溶解的形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无包衣的片剂或包衣片剂，例如用控制根据本发明的化合物的释放的肠溶的、缓慢溶解的或不溶的包衣来包衣）、在口腔中迅速分解的片剂、或膜剂/薄膜剂、膜剂/冻干物、胶囊剂（例如硬胶囊或软胶囊）、糖衣片、颗粒剂、丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。

采取肠胃外施用可以规避吸收步骤（例如静脉内、动脉内、心内、椎管内或腰椎内（intralumbar）施用）或包括吸收（例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内施用）。对于肠胃外施用，适合的施用形式尤其是溶液、混悬液、乳液、冻干物或无菌粉末形式的注射和输液制剂。

适于其他施用途径的是例如供吸入的药物形式（尤其是粉末吸入器、雾化器），滴鼻剂，鼻用溶液，鼻喷雾剂，向舌、舌下或含服施用的片剂、膜剂/薄膜剂或胶囊剂，栓剂，耳或眼用制剂，阴道胶囊剂，水混悬剂（洗液、摇荡剂），亲脂性混悬剂，乳膏剂，软膏剂，经皮治疗系统（例如贴剂）、乳液剂（milk），糊剂，泡沫剂，撒粉剂（dusting powders），植入物或支架。

可以将根据本发明的化合物转变成所述施用形式。这可以本领域已知的方式，通过与惰性、无毒的药学可接受的辅剂混合来进行。这些辅剂尤其包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液态聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯(polyoxysorbitan oleate）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧剂，如抗环血酸）、着色剂（例如无机色素，如氧化铁）以及味道和/或气味矫正剂。

本发明还提供包含通常与一种或多种惰性、无毒的药学上适合的辅剂一起的至少一种根据本发明的化合物的药物，以及它们用于上述目的的用途。

以本领域已知的方式，通过将活性剂与药物技术常用的赋形剂一起转变成期望的施用形式来进行根据本发明的化合物的制剂，以提供药物产品。

可用于此方面的赋形剂是例如载体物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂和吸附剂、稀释剂、溶剂、共溶剂、乳化剂、增溶剂、掩味剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、改变渗透压的盐或缓冲剂。

在此方面可以参考Remington's Pharmaceutical Science,第15版,MackPublishing Company,East Pennsylvania(1980)。

所述药物制剂可以是

固体形式，例如片剂、包衣片、丸剂、栓剂、胶囊剂、经皮系统，或者

半固体形式，例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、乳剂，或者

液体形式，例如溶液剂、酊剂、混悬剂或乳剂。

在本发明的范围内，赋形剂可以是例如盐类、糖类（单糖、二糖、三糖、寡糖和/或多糖）、蛋白质类、氨基酸类、肽类、脂肪类、蜡类、油类、烃类及其衍生物，其中所述赋形剂可以是天然来源的或者可以通过合成或半合成得到。

特别地，片剂、包衣片、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂适于口服或经口施用。特别地，栓剂、乳剂，特别是溶液剂适于肠胃外施用。

本发明涉及式(I)、(I-1)和(I-2)的化合物用于预防和治疗人类病症、特别是肿瘤病症的用途。

特别地，所述式(I)、(I-1)和(I-2)的化合物可用于抑制或减少细胞增殖和/或细胞分裂和/或诱导凋亡。

特别地，根据本发明的化合物适于预防和/或治疗过度增殖性病症，例如

-银屑病，

-瘢痕疙瘩和其他皮肤增生，

-良性前列腺增生(BPH),

-实体瘤，以及

-血液肿瘤。

可以根据本发明治疗的实体瘤是例如乳房、呼吸道、脑、生殖器官、胃肠道、泌尿生殖道、眼、肝、皮肤、头颈部、甲状腺、甲状旁腺、骨和结蹄组织的肿瘤，以及这些肿瘤的转移。

可以根据本发明治疗的血液肿瘤是例如多发性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。

可治疗的乳房肿瘤是例如：

-具有阳性激素受体状态的乳腺癌

-具有阴性激素受体状态的乳腺癌

-Her-2阳性乳腺癌

-激素受体和Her-2阴性乳腺癌

-BRCA-相关的乳腺癌

-炎性乳腺癌。

可治疗的呼吸道肿瘤是例如：

-非小细胞性支气管癌以及

-小细胞性支气管癌。

可治疗的脑肿瘤是例如：

-胶质瘤，

-成胶质细胞瘤，

-星形细胞瘤，

-脑膜瘤以及

-髓母细胞瘤。

可治疗的雄性生殖器官肿瘤是例如：

-前列腺癌，

-恶性睾丸瘤以及

-阴茎癌。

可治疗的雌性生殖器官肿瘤是例如：

-子宫内膜癌

-宫颈癌

-卵巢癌

-阴道癌

-外阴癌。

可治疗的胃肠道肿瘤是例如：

-结直肠癌

-肛门癌

-胃癌

-胰腺癌

-食道癌

-胆囊癌

-小肠癌

-唾液腺癌

-神经内分泌瘤

-胃肠间质瘤。

可治疗的泌尿生殖道肿瘤是例如：

-膀胱癌

-肾细胞癌

-肾盂和下尿道的癌。

可治疗的眼肿瘤是例如：

-视网膜母细胞瘤

-眼内黑色素瘤。

可治疗的肝肿瘤是例如：

-肝细胞癌

-胆管细胞癌。

可治疗的皮肤肿瘤是例如：

-恶性黑色素瘤

-基底细胞瘤

-鳞状细胞癌(spinaliomas)

-卡波西肉瘤

-Merkel细胞癌。

可治疗的头颈部肿瘤是例如：

-喉癌

-咽和口腔的癌。

可治疗的肉瘤是例如：

-软组织肉瘤

-骨肉瘤。

可治疗的淋巴瘤是例如：

-非霍奇金淋巴瘤

-霍奇金淋巴瘤

-皮肤淋巴细胞瘤

-中枢神经系统的淋巴瘤

-AIDS相关的淋巴瘤。

可治疗的白血病是例如：

-急性髓样白血病

-慢性髓样白血病

-急性淋巴细胞白血病

-慢性淋巴细胞白血病

-多毛细胞白血病。

特别有利地，所述式(I)、(I-1)和(I-2)的化合物可用于预防和/或治疗：

乳腺癌，特别是激素受体阴性、激素受体阳性的乳腺癌，或者BRCA相关的乳腺癌，以及胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非消息吧支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌和前列腺癌。

这些病症在人类已被充分表征，但也存在于其他哺乳动物中。

本申请还提供用作药物，特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的药物的式(I)、(I-1)和(I-2)的化合物。

本申请还提供用于预防和/或治疗乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌或前列腺癌的式(I)、(I-1)和(I-2)的化合物。

本发明还提供根据本发明的通式(I)的化合物以及特别是式(I-1)和(I-2)的化合物用于制备药物的用途。

本申请还提供式(I)、(I-1)和(I-2)的化合物用于制备预防和/或治疗肿瘤病症的药物的用途。

本申请还提供式(I)、(I-1)和(I-2)的化合物用于制备预防和/或治疗乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌或前列腺癌的药物的用途。

本申请还提供式(I)、(I-1)和(I-2)的化合物用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。

本申请还提供式(I)、(I-1)和(I-2)的化合物用于预防和/或治疗乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌或前列腺癌的用途。

本申请还提供包含式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物的片剂形式的药物制剂，其用于预防和/或治疗乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌或前列腺癌。

本发明还提供根据本发明的化合物用于治疗与增殖过程相关的病症的用途。

可以单独地，或者如果需要，与一种或多种其他药理活性物质组合来使用根据本发明的化合物，只要该组合不导致不需要且不可接受的副作用。因此，本发明还提供包含至少一种根据本发明的化合物和至少一种或多种另外的活性化合物的药物，特别是用于预防和/或治疗上述疾病的药物。

例如，本发明的化合物可以与已知的用于治疗癌症的抗过度增殖物质、细胞生长抑制物质或细胞毒性物质组合。特别提及根据本发明的化合物与常规用于癌症治疗的其他物质的组合或与放疗的组合。

可以举例方式提及的用于组合的适合的活性化合物是：

Afinitor、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素（Alfaferone）、阿利维A酸、别嘌醇、注射用别嘌醇钠(Aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(Aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片（Anzmet）、阿法达贝泊汀注射剂(Aranesp)、Arglabin、三氧化二砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice-BCG、抑氨肽酶素b（bestatin）、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(Campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、Cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈瞵酸(clodronic acid)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(Daunoxome)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素融合2毒素(Denileukin diftitox)、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、乙酸亮丙瑞林(Eligard)、拉布立酶注射剂(Elitek)、盐酸表柔比星注射剂(Ellence)、阿瑞吡坦胶囊(Emend)、表柔比星、阿法依伯汀（epoetin alfa）、阿法依伯汀(Epogen)、依他铂、左旋咪唑、雌二醇(Estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farstone、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白（Gammagard）、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、卡莫司汀(Gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(Hycamtin)、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2α干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α-2B（intron A）、吉非替尼片(Iressa)、伊立替康、格拉司琼、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸香菇多糖(lentinansulfate)、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolic acid calcium salt)、左甲状腺素钠、Levoxyl、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲钴胺、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片（Menest）、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、Metvix、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、Myocet、奈达铂、非格司亭(Neulasta)、重组人白介素11（Neumega）、非格司亭、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、头孢沙定、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠(Pediapred)、培门冬酶、Pegasys、喷司他丁、溶链菌（picibanil）、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟菲尔钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、马雌激素、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA119、重组人干扰素β1a注射液(Rebif)、铼-186、羟乙膦酸盐（etidronate）、利妥昔单抗、罗扰素(Roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱（Salagen）、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、泼尼松龙、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、泰素帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺激素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯(zinostatin-stimalamer)、昂丹司琼；ABI-007、Acolbifene、干扰素γ-1b(Actimmune)、Affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、Asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006(索拉非尼(sorafenib))、Avastin、CCI-779、CDC-501、塞来昔布、西妥昔单抗、克立那托、乙酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、Edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α－2b(intron-PEG)、伊沙匹隆（ixabepilone）、匙孔血蓝蛋白(keyholelimpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、Libra、Lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸(Minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、Oblimersen、Onko-TCS、Osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片(Tarceva)、Taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼（tipifarnib）、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、transMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸和这些的组合。

在优选的实施方案中，本发明的化合物可以与抗过度增殖剂组合，所述抗过度增殖剂例如可以是（该名单不是结论性的）：

氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、博来霉素、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞、多西他赛、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃博霉素及其衍生物、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、依托泊苷、磷酸氟达拉滨、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、六甲蜜胺、羟基脲、己酸羟孕酮、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、司莫司汀、链佐星、他莫昔芬、替尼泊苷、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、三甲基三聚氰胺、尿苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。

根据本发明的化合物也可以非常有前途的方式与生物治疗剂例如抗体（如Avastin、Rituxan、Erbitux、Herceptin）和重组蛋白质组合。

根据本发明的化合物与其他的抗血管发生的治疗剂（例如Avastin、axitinib、regorafenib、recentin、索拉非尼或sunitinib）组合也可与获得阳性效力。与蛋白酶体抑制剂的组合、与mTOR抑制剂的组合、与抗激素的组合以及与甾体代谢酶抑制剂的组合特别适合，因为它们的副作用谱有利。

一般地，可以用本发明的化合物与具有细胞生长抑制作用或细胞毒作用的其他药剂的组合寻求以下目的：

·与单一活性化合物治疗相比，延缓肿瘤生长、减小其大小、甚至将其完全消除方面的活性提高；

·可以使用剂量比单一疗法低的化疗剂；

·与单独使用相比，可以更加耐受治疗，具有很少的副作用；

·可以治疗更广谱的肿瘤疾病；

·实现更高的治疗应答率；

·与现有标准治疗相比，患者的生存时间更长。

此外，根据本发明的化合物还可以与放疗和/或外科手术组合使用。

比较例

表C.1列出了现有技术的相关结构并指出哪个专利公开了制备。

表V.1

式(I-1)的化合物

根据本发明的式(I-1)的化合物是已知的和/或可以通过合成路线A和/或B制备。

合成路线A

使式(II)的芳基溴衍生物

其中A、B、D、W、X和Y具有上文给定的含义

与式(III)的化合物在Suzuki偶联中反应

其中V¹、V²和V³具有上文给定的含义，并且

Z¹表示-B(OH)₂、硼酸酯（boronic acid ester）（优选硼酸频哪醇酯）或-BF₃ ^-K⁺。

所述Suzuki偶联一般在惰性溶剂中，在催化剂的存在下，任选地在其他试剂的存在下，优选在室温至130°C的温度下，在大气压下进行。该反应也可在密闭容器中在微波炉加热下进行。

适合的催化剂是例如常用于Suzuki反应条件的钯催化剂，优选诸如二氯二(三苯基膦)钯、四三苯基膦钯(0)、炭载钯、乙酸钯(II)、乙酸钯(II)/三环己基膦、乙酰乙酸钯(II)/四氟硼酸三叔丁基鏻、二氯[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物、或具有配体（如二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷）的乙酸钯(II)的催化剂。

适合的其他试剂是例如乙酸钾、乙酸铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、氟化铯、磷酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选诸如碳酸铯和/或氢氧化钠水溶液的其他试剂。

适合的惰性溶剂是例如醚类，如二噁烷、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，烃类，例如苯、二甲苯或甲苯，或羧酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或烷基亚砜类，如二甲亚砜，或者这些溶剂与醇类（例如甲醇、乙醇）和/或水的混合物，优选1,2-二甲氧基乙烷。

式(II)的化合物是已知的和/或可通过使式(IV)的化合物在Dieckmann缩合反应的条件下反应

其中A、B、D、W、X和Y具有上文给定的含义，并且

Z²表示C₁-C₆-烷基，优选乙基或甲基。

Dieckmann缩合反应一般在惰性溶剂中，在碱的存在下，优选在室温至130°C的温度下，在大气压下进行。

适合的碱是例如碱金属醇盐或碱土金属醇盐，如叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠，优选叔丁醇钾。

适合的惰性溶剂是例如醚类，如二噁烷、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，烃类，如苯、二甲苯或甲苯，或羧酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或烷基亚砜类，如二甲亚砜，或者醇类，如甲醇或乙醇，优选二甲基甲酰胺。

式(IV)的化合物是已知的和/或可通过使式(V)的化合物或式(V)的化合物的盐在酰胺偶联条件下与式(VI)的化合物反应

其中A、B、D和Z²具有上文所给定的含义

其中X、Y和W具有上文给定的含义。

该反应一般在惰性溶剂中如下进行：使式(VI)的化合物首先与亚硫酰氯或本领域技术人员已知的等效试剂反应，并且在第二步中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下与式(V)的化合物或式(V)的化合物的盐反应。

在另一方法中，该反应可以在惰性溶剂中，在脱水剂的存在下，任选地在碱的存在下，优选在-30°C至50°C的温度范围内，在大气压下进行。

适合的惰性溶剂是例如卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷，烃类如苯或甲苯，硝基甲烷，四氢呋喃，1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可以使用所述溶剂的混合物。特别优选乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯。

适合的碱是例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或者有机碱类，例如三烷基胺类，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。

在此，适合的脱水剂是例如碳二亚胺类，如N，N'-二乙基碳二亚胺、N，N，′-二丙基碳二亚胺、N，N'-二异丙基碳二亚胺、N，N'-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS碳二亚胺)，或者羰基化合物，如羰基二咪唑，或者1,2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或者酰基氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉，丙基膦酸酐，异丁基氯甲酸酯，二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，邻(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)，邻(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐(BOP)，苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)膦鎓六氟磷酸盐(PyBOP)，或N-羟基琥珀酰亚胺，或者这些与碱的混合物。

所述缩合反应优选在HOBt的存在下使用PyBOP、TBTU或使用EDC进行。

上述方法图示为以下合成路线：

a):1.SOCl₂、80°C，2.K₂CO₃、乙腈、室温；

b):KOtBu、DMF、80°C；

c):催化的二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物、Cs₂CO₃、1,2-二甲氧基乙烷/水、回流。

合成路线B

或者，根据本发明的式(I-1)的化合物可以通过使(VII)的化合物在上述Dieckmann缩合反应的条件下反应来制备

其中A、B、D、W、X、Y、V¹、V²、V³和Z²具有上文给定的含义。

式(VII)的化合物是已知的和/或可通过使式(V)的化合物或式(V)的化合物的盐（其中A、B、D和Z²具有上文给定的含义）在上文所述的酰胺偶联条件下与式(VIII)的化合物反应来制备

其中X、Y、W、V¹、V²和V³具有上文给定的含义。

式(VIII)的化合物是已知的和/或可通过使式(IX)的化合物

其中X、Y和W具有上文给定的含义

与式(III)的化合物（其中V¹、V²、V³和Z¹具有上文给定的含义）在Suzuki反应中在上文所述的条件下反应来制备。

上述方法图示为以下合成路线：

a):催化的乙酰丙酮化钯(II)、催化的三叔丁基膦鎓四氟硼酸盐、NaOH、THF/水；

b):1.SOCl₂、80°C，2.K₂CO₃、乙腈、室温；

c):KOtBu、DMF、80°C。

通过上述方法制备的式(I-1)和(II)的化合物任选地携带保护基，所述保护基可在本领域技术人员已知的条件下被除去，得到进一步的式(I-1)和(II)的化合物。

因此，例如，根据本发明的式(I-1a)的化合物

其中D、X、Y、W、V¹、V²和V³具有上文给定的含义

可以通过裂解式(I-1b)的化合物中的醚来制备

其中D、X、Y、W、V¹、V²和V³具有上文给定的含义。

该反应一般在惰性溶剂中，任选地在碱的存在下，在-78°C至相应溶剂的回流温度的温度范围内，在大气压下如下进行：使(I-1b)的化合物与碘化钠/三甲基氯硅烷反应、与三甲基碘硅烷反应、与三溴化硼反应、与三氯化硼反应、与溴化氢/乙酸反应、与三溴化铝/乙硫醇、或与本领域技术人员已知的等效试剂反应。

适合的惰性溶剂是例如卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷，烃类如苯或甲苯，四氢呋喃，1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可以使用所述溶剂的混合物。特别优选乙腈和二氯甲烷。

适合的碱是例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或者有机碱类，例如三烷基胺类，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。

优选地，使用碘化钠/三甲基氯硅烷在乙腈中进行所述裂解。

因此，也可以通过使式(IIb)的酮与(三氟甲基)三甲基硅烷或(五氟乙基)三甲基硅烷反应来制备例如根据本发明的式(IIa)的化合物

其中D、X、Y和W具有上文给定的含义，并且

Z³表示氟或三氟甲基

其中D、X、Y和W具有上文给定的含义。

得到所述式(IIa)的化合物的所述式(IIb)的酮与(三氟甲基)三甲基硅烷或(五氟乙基)三甲基硅烷反应的反应一般在惰性溶剂中，在催化剂的存在下，优选在-20°C至100°C的温度范围内，在大气压下进行。适合的催化剂是例如碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。为了催化期望的反应，还可以使用碱金属氟化物或碱土金属氟化物，如氟化锂和氟化铯，也可以使用有机碱的氟化物盐，如四乙基氟化铵或四丁基氟化铵。适合的惰性溶剂是例如醚类，如二噁烷、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，或羧酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或烷基亚砜类，如二甲亚砜；优选二甲基甲酰胺。然后，使用本领域技术人员已知的方法裂解在第一种情况下获得的式(IIa)的甲硅烷基衍生物(参见Protective Groups in Organic Synthesis;Theodora W.Greene)。

所述式(IIb)的化合物是已知的和/或可以利用本领域技术人员已知的方法(参见Protective Groups in Organic Synthesis;Theodora W.Greene)除去式(IIc)的化合物中的缩酮保护基来制备

其中D、X、Y和W具有上文给定的含义。

缩写和简称

Ac      乙酰基

Bn      苄基

Bu      丁基

cat.    催化的

CI      化学电离(MS中)

DMF     二甲基甲酰胺

DMSO    二甲亚砜

EI      电子碰撞电离(MS中)

eq.     当量

ESI     电喷雾电离(MS中)

Et      乙基

EtOAc   乙酸乙酯

h       小时

HPLC    高压、高效液相色谱

conc.   浓缩的

LC-MS   液相色谱偶联的质谱

Me      甲基

min     分

MS      质谱

NMR     核磁共振波谱

Ph      苯基

RT      室温

R_t      保留时间（HPLC中）

THF     四氢呋喃

UV      紫外分光法

aq.     含水的，水溶液

LC-MS和HPLC方法：

方法1(UPLC-MS)

仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;柱：Acquity UPLC BEHC18 1.7 50x2.1mm;流动相A：水+0.1%甲酸，流动相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99%B,1.6-2.0min 99%B；流速0.8ml/min；温度：60°C;进样：2μl；DAD扫描：210-400nM。

方法2(UPLC-MS)：

仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；流动相A：水+0.05%甲酸，流动相B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.6min 1-99%B,1.6-2.0min 99%B；流速0.8ml/min；温度：60°C;进样：2μl；DAD扫描：210-400nM。

方法3(UPLC-MS)：

仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;柱：Acquity UPLC BEHC18 1.7 50x2.1mm；流动相A：水+0.1%甲酸，流动相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99%B,1.6-2.0min 99%B；流速0.8ml/min；温度：60°C;进样：2μl；DAD扫描：210-400nm。

方法4(HPLC-MS)：

MS仪器：Waters ZQ;HPLC仪器：Waters UPLC Acquity;柱：AcquityBEH C18(Waters),50mmx2.1mm,1.7μm;流动相A：水+0.1%甲酸，流动相B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0min 99%A-1.6min 1%A-1.8min 1%A-1.81min 99%A-2.0min 99%A;烘箱：60°C;流速：0.800ml/min;UV检测PDA 210-400nm。

表1列出一些现有技术的式(I-1)的结构并且指示那件专利公开了制备。

表1

式(I-1)的化合物的原料和中间体：

实施例1A

(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)乙酰氯

将5.00g(19.18mmol)(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)乙酸(EP 2029531A1和US 2009/298828A1)溶于36.51g(306.84mmol)亚硫酰氯中。将反应混合物于80°C搅拌4小时，然后减压浓缩。高真空干燥，得到5.4g(理论值的100%)标题化合物，为棕色油。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ[ppm]=2.36(s,3H),4.22(s,2H),7.29(d,1H),7.35-7.55(m,6H)。

实施例2A

顺式-1-{[(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

在室温下，将5.00g(19.09mmol)顺式-1-氨基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(EP 1220841A2和WO 2001/23354A3)、4.83g(47.73mmol)三乙胺和117mg (0.955mmol)N,N-二甲基氨基吡啶溶于40ml二氯甲烷。然后，向混合物中滴加5.33g(19.09mmol)(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)乙酰氯(实施例1A)在40ml二氯甲烷中的溶液。Strength室温下搅拌所得反应混合物过夜。为了后处理，用二氯甲烷稀释混合物并用5%浓度的柠檬酸水溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥混合物，蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(流动相：己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。蒸发并干燥，得到6.36g(理论值的71%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.35-1.80(m,6H),2.05-2.18(m,2H),2.24(s,3H),2.25-2.40(m,1H),3.49(s,3H),3.56(s,2H),7.19(d,1H),7.40(dd,1H),7.42-7.52(m,3H),7.56-7.65(m,2H),8.34(s,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.50min;MS(ESIpos):m/z=468[M+H]⁺。

实施例3A

(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰氯

将40.40g(143.70mmol)(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酸(EP 1943218A2和US 2009/215624A1)溶于350g(2946mmol)亚硫酰氯。将反应混合物于80°C搅拌6小时，然后减压浓缩。高真空干燥，得到43.10g(理论值的100%)标题化合物，为棕色油。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ[ppm]=4.35(s,2H),7.37-7.60(m,7H)。

实施例4A

顺式-1-{[(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯

在室温下，将35.24g(157.52mmol)顺式-1-氨基-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(EP 1791816A1和WO 2006/29799A1)和31.88g(315.00mmol)三乙胺溶于350ml二氯甲烷。然后，在冰冷却下向混合物中滴加42.90g(143.2mmol)(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰氯(实施例3A)在350ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌所得反应混合物3天。为了后处理，用二氯甲烷稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液、5%浓度的柠檬酸水溶液和水洗涤有机相。在硫酸钠上干燥，然后蒸发溶剂并用乙醚研磨残余物。过滤产物并干燥，得到54.56g(理论值的85%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.31-1.47(m,2H),1.56-1.70(m,2H),1.71-1.84(m,2H),1.97-2.10(m,2H),3.07-3.17(m,1H),3.19(s,3H),3.48(s,3H),3.68(s,2H),7.44-7.56(m,4H),7.62-7.69(m,3H),8.35(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.34min;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]⁺。

实施例5A

(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰氯

将6.00g(24.68mmol)(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸(WO 97/36868)溶于29.36g(246.81mmol)亚硫酰氯。将反应混合物于80°C搅拌4小时，然后减压浓缩。高真空干燥，得到6.36g(理论值的99%)标题化合物，为棕色油。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]=2.29(s,3H),2.41(s,3H),4.28(s,2H),6.94(d,1H),7.45(d,1H)。

实施例6A

顺式-1-{[(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯

在室温下，将1.87g(8.34mmol)顺式-1-氨基-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(EP 1791816A1和WO 2006/29799A1)和2.11g(20.84mmol)三乙胺和0.051g(0.417mmol)N,N-二甲基氨基吡啶溶于22ml二氯甲烷。然后，在冰冷却下向混合物中滴加2.18g(8.34mmol)(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰氯(实施例5A)在22ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌所得反应混合物过夜。为了后处理，用二氯甲烷稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液、5%浓度的柠檬酸水溶液和水洗涤有机相。在硫酸钠上干燥，然后蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(流动相：乙酸乙酯)纯化残余物。蒸发并干燥，得到3.02g(理论值的88%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.28-1.46(m,2H),1.54-1.70(m,2H),1.71-1.86(m,2H),1.94-2.07(m,2H),2.17(s,3H),2.29(s,3H),3.06-3.18(m,1H),3.20(s,3H),3.48(s,3H),3.63(s,2H),6.90(d,1H),7.31(d,1H),8.26(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.23min;MS(ESIpos):m/z=414[M+H]⁺。

实施例7A

(5s,8s)-3-(3-溴-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将1.63g(14.55mmol)叔丁醇钾添加到在30ml N,N-二甲基甲酰胺中的3.00g(7.28mmol)顺式-1-{[(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯(实施例6A)中。在80°C下搅拌反应混合物30分钟。为了后处理，将冷的反应混合物倒入150ml冰-水中并用盐酸水溶液酸化。过滤粗产物。干燥，得到2.61g(理论值的94%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.33-1.58(m,4H),1.79-1.99(m,4H),2.00(s,3H),2.12(s,3H),3.03-3.17(m,1H),3.23(s,3H),6.96(d,1H),7.39(d,1H),8.15(s,1H),10.81(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.01min;MS(ESIpos):m/z=382[M+H]⁺。

实施例8A

(5-溴-2-甲基苯基)乙酰氯

将6.00g(26.19mmol)(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(EP 1791816A1和WO2006/29799A1)溶于31.20g(261.92mmol)亚硫酰氯。将反应混合物于80°C搅拌2小时，然后减压浓缩。高真空干燥，得到6.29g(理论值的97%)标题化合物，为棕色油。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ[ppm]=2.26(s,3H),4.12(s,2H),7.09(d,1H),7.34(d,1H),7.37(dd,1H)。

实施例9A

8-{[(5-溴-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯

在室温下，将5.47g(25.41mmol)8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯[T.Satoh等人,Tetrahedron 63(2007),4806-4813]、3.86g(38.12mmol)三乙胺和155mg(1.27mmol)N,N-二甲基氨基吡啶溶于45ml二氯甲烷。然后，向混合物中滴加6.29g(25.41mmol)(5-溴-2-甲基苯基)乙酰氯(实施例8A)在45ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌所得反应混合物过夜。为了后处理，用二氯甲烷稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥，然后蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(流动相：己烷/乙酸乙酯梯度/1%三乙胺)纯化残余物。蒸发并干燥，得到3.64g(理论值的34%)标题化合物，将其不经进一步表征用于下一步骤。

实施例10A

11-(5-溴-2-甲基苯基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮

将1.92g(17.08mmol)叔丁醇钾添加到在43ml N,N-二甲基甲酰胺中的3.64g(8.54mmol)8-{[(5-溴-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯(实施例9A)中。在80°C下搅拌反应混合物30分钟。为了后处理，将冷的反应混合物倒入500ml冰-水中并用盐酸水溶液酸化至pH=4。过滤粗产物。干燥，得到2.49g(理论值的74%)标题化合物，将其不经进一步表征用于下一步骤。

实施例11A

3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮

将192mg(1.01mmol)4-甲苯磺酸一水合物添加到在26ml丙酮和13ml水中的2.49g(6.32mmol)11-(5-溴-2-甲基苯基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例10A)中。在80°C下搅拌反应混合物过夜。为了后处理，将冷的反应混合物用水稀释，并在旋转蒸发器上除去丙酮。用乙酸乙酯萃取沉淀的粗产物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。干燥，得到1.97g(理论值的89%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.68-1.78(m,2H),2.09(s,3H),2.21-2.34(m,4H),2.64-2.78(m,2H),7.15(d,1H),7.23(d,1H),7.35(dd,1H),8.53(s,1H),11.12(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=0.87min;MS(ESIpos):m/z=352[M+H]⁺。

实施例12A

(5r,8r)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将521mg(1.60mmol)碳酸铯和975mg(6.85mmol)(三氟甲基)三甲基硅烷添加到在8.3ml N,N-二甲基甲酰胺中的400mg(1.14mmol)3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮(实施例11A)中。室温下搅拌反应混合物3小时。然后用水稀释混合物，用柠檬酸水溶液酸化至pH=4.5并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。将残余物溶于5ml四氢呋喃中，加入1ml 4N盐酸水溶液，并在室温下将混合物搅拌1小时，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取粗产物，并在硫酸钠上干燥有机相。减压浓缩，然后通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化残余物。蒸发并干燥，得到367mg(理论值的76%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.39-1.50(m,2H),1.84-1.98(m,4H),2.15(s,3H),2.30-2.43(m,2H),7.15(d,1H),7.27(d,1H),7.34(dd,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=0.96min;MS(ESIpos):m/z=420[M+H]⁺。

实施例13A

8-{[(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯

在室温下，将5.23g(24.32mmol)8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯[T.Satoh等人,Tetrahedron 63(2007),4806-4813]、3.69g(36.47mmol)三乙胺和150mg(1.22mmol)N,N-二甲基氨基吡啶溶于45ml二氯甲烷中。然后，向混合物中滴加6.36g(25.32mmol)(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰氯(实施例5A)在45ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌所得反应混合物过夜。为了后处理，用二氯甲烷稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥，然后蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(流动相：己烷/乙酸乙酯梯度/1%三乙胺)纯化残余物。蒸发并干燥，得到7.33g(理论值的69%)标题化合物，将其不经进一步表征用于下一步骤。

实施例14A

11-(3-溴-2,6-二甲基苯基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮

将3.74g(33.29mmol)叔丁醇钾添加到在40ml N,N-二甲基甲酰胺中的7.33g(16.65mmol)8-{[(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯(实施例13A)中。在80°C下搅拌反应混合物30分钟。为了后处理，将冷的反应混合物倒入500ml冰-水中并用盐酸水溶液酸化至pH=4。过滤粗产物。干燥，得到5.48g(理论值的81%)标题化合物，将其不经进一步表征用于下一步骤。

实施例15A

3-(3-溴-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮

将87mg(0.46mmol)4-甲苯磺酸一水合物添加到在17ml丙酮和9ml水中的1.16g(2.84mmol)11-(3-溴-2.6-甲基苯基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例14A)中。在80°C下搅拌反应混合物过夜。为了后处理，将冷的反应混合物用水稀释，并在旋转蒸发器上除去丙酮。过滤沉淀的产物。干燥，得到0.93g(理论值的90%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.65-1.81(m,2H),2.03(s,3H),2.15(s,3H),2.20-2.35(m,4H),2.61-2.81(m,2H),6.98(d,1H),7.41(d,1H),8.46(s,1H),11.05(s,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=0.90min;MS(ESIPOS):m/z=366[M+H]⁺。

实施例16A

(5r,8r)-3-(3-溴-2,6-二甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将500mg(1.54mmol)碳酸铯和937mg(6.59mmol)(三氟甲基)三甲基硅烷添加到在8ml N,N-二甲基甲酰胺中的400mg(1.10mmol)3-(3-溴-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮(实施例15A)中。室温下搅拌反应混合物3小时。然后用水稀释混合物，用柠檬酸水溶液酸化至pH=4.5并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。将残余物溶于10ml四氢呋喃中，加入2ml 4N盐酸水溶液，并在室温下将混合物搅拌1小时，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取粗产物，并在硫酸钠上干燥有机相。减压浓缩，然后通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化残余物。蒸发并干燥，得到298mg(理论值的62%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.40-1.55(m,2H),1.83-2.00(m,4H),2.12(s,3H),2.26(s,3H),2.32-2.47(m,2H),6.99(d,1H),7.42(d,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.02min;MS(ESIPOS):m/z=436[M+H]⁺。

实施例17A

(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙酰氯

将22.00g(89.00mmol)(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙酸(WO 2010/52161A2)溶于170.00g(1425.00mmol)亚硫酰氯中。将反应混合物于80°C搅拌6小时，然后减压浓缩。高真空干燥，得到23.47g(理论值的99%)标题化合物，为棕色油。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ[ppm]=2.27(s,3H),4.10(s,2H),7.00(d,1H),7.38(d,1H)。

实施例18A

8-{[(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯

在室温下，将19.03g(88.39mmol)8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯、13.42g(132.59mmol)三乙胺和540mg(4.42mmol)N,N-二甲基氨基吡啶溶于163ml二氯甲烷中。然后，向混合物中滴加23.47g(88.39mmol)(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙酰氯(实施例17A)在163ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌所得反应混合物过夜。为了后处理，用二氯甲烷稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥，然后蒸发溶剂，并通过从乙酸乙酯/己烷(1:1)中结晶纯化残余物。干燥，得到25.71g(理论值的65%)标题化合物，将其不经进一步表征用于下一步骤。

实施例19A

11-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮

将14.60g(130.09mmol)叔丁醇钾添加到在325ml N,N-二甲基甲酰胺中的28.90g(65.05mmol)8-{[(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯(实施例18A)中。在80°C下搅拌反应混合物60分钟。为了后处理，将冷的反应混合物倒入3000ml冰-水中并用盐酸水溶液酸化至pH=4.5。过滤粗产物。干燥，得到24.40g(理论值的91%)标题化合物，将其不经进一步表征用于下一步骤。

实施例20A

3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮

将1.80g(9.47mmol)4-甲苯磺酸一水合物添加到在438ml丙酮和219ml水中的24.40g(59.19mmol)11-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(实施例19A)中。在80°C下搅拌反应混合物12小时。为了后处理，将冷的反应混合物用水稀释，并在旋转蒸发器上除去丙酮。过滤产物。干燥，得到21.50g(理论值的99%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.65-1.80(m,2H),2.11(s,3H),2.17-2.34(m,4H),2.60-2.80(m,2H),7.24(d,1H),7.33(d,1H),8.53(s,1H),11.13(s,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=0.90min;MS(ESIPOS):m/z=368[M+H]⁺。

实施例21A

(5r,8r)-3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将496mg(1.52mmol)碳酸铯和927mg(6.52mmol)(三氟甲基)三甲基硅烷添加到在7.9ml N,N-二甲基甲酰胺中的400mg(1.09mmol)3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮(实施例20A)中。室温下搅拌反应混合物3小时。然后用水稀释混合物，用柠檬酸水溶液酸化至pH=4.5并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。将残余物溶于10ml四氢呋喃中，加入2ml 4N盐酸水溶液，并在室温下将混合物搅拌1小时，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取粗产物，并在硫酸钠上干燥有机相。减压浓缩，然后通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化残余物。蒸发并干燥，得到382mg(理论值的80%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.39-1.51(m,2H),1.84-1.97(m,4H),2.17(s,3H),2.29-2.46(m,2H),7.10(d,1H),7.34(d,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=0.98min;MS(ESIPOS):m/z=438[M+H]⁺。

实施例22A

(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)乙酸

将23.75g(103.68mmol)(5-溴-2-甲基苯基)乙酸和16.37g(103.68mmol)(3,4-二氟苯基)硼酸溶于63ml 3.3N氢氧化钠水溶液中，并加入668mg(2.07mmol)四叔丁基溴化铵和55mg炭载钯(10%)。将反应混合物在80°C搅拌4小时，然后用水稀释至初始体积的两倍。用浓盐酸水溶液酸化混合物并用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥有机相并减压浓缩。通过用己烷/甲基叔丁基醚(9:1)研磨纯化粗产物。干燥，得到19.77g(理论值的73%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=2.22(s,3H),3.63(s,2H),7.22(d,1H),7.40-7.53(m,4H),7.64-7.74(m,1H)。

实施例23A

(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)乙酰氯

将9.70g(36.99mmol)(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)乙酸(实施例22A)溶于70.41g(591.78mmol)亚硫酰氯中。将反应混合物于80°C搅拌4小时，然后减压浓缩。高真空干燥，得到10.28g(理论值的99%)标题化合物，为棕色油。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]=2.36(s,3H),4.23(s,2H),7.17-7.45(m,6H)。

实施例24A

顺式-1-{[(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

在室温下，将6.00g(22.93mmol)顺式-1-氨基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(EP 1220841A2和WO 2001/23354A3)、5.80g(57.32mmol)三乙胺和140mg (1.15mmol)N,N-二甲基氨基吡啶溶于60ml二氯甲烷中。然后，向混合物中滴加6.44g(22.93mmol)(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)乙酰氯(实施例23A)在60ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌所得反应混合物过夜。为了后处理，用二氯甲烷稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和5%浓度的柠檬酸水溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥，然后蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(流动相：己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。蒸发并干燥，得到6.57g(理论值的61%)标题化合物，将其不经进一步表征用于下一步骤。

实施例25A

(5r,8r)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将912mg(2.80mmol)碳酸铯和2.31g(11.99mmol)(五氟乙基)三甲基硅烷添加到在14.6ml N,N-二甲基甲酰胺中的700mg(2.00mmol)3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮(实施例11A)中。室温下搅拌反应混合物5天。然后用水稀释混合物，用柠檬酸水溶液酸化至pH=4.5并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。将残余物溶于50ml四氢呋喃中，加入10ml 2N盐酸水溶液，并在室温下将混合物搅拌40小时，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取粗产物并用水洗涤，并在硫酸钠上干燥有机相。减压浓缩，然后通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化残余物。蒸发并干燥，得到490mg(理论值的52%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.39-1.50(m,2H),1.91-2.03(m,4H),2.15(s,3H),2.32-2.48(m,2H),7.15(d,1H),7.26(d,1H),7.34(dd,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.13min;MS(ESIPOS):m/z=472[M+H]⁺。

实施例26A

(5r,8r)-3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将867mg(2.66mmol)碳酸铯和2.19g(11.41mmol)(五氟乙基)三甲基硅烷添加到在14ml N,N-二甲基甲酰胺中的700mg(1.09mmol)3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮(实施例20A)中。室温下搅拌反应混合物3天。然后用水稀释混合物，用柠檬酸水溶液酸化至pH=4.5并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。将残余物溶于50ml四氢呋喃中，加入10ml 2N盐酸水溶液，并在室温下将混合物搅拌20小时，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取粗产物并用水洗涤，并在硫酸钠上干燥有机相。减压浓缩，然后通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化残余物。蒸发并干燥，得到595mg(理论值的64%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.38-1.50(m,2H),1.92-2.00(m,4H),2.16(s,3H),2.31-2.47(m,2H),7.09(d,1H),7.33(d,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.08min;MS(ESIPOS):m/z=488[M+H]⁺。

实施例27A

顺式-1-{[(5-溴-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

在室温下，将10.00g(38.22mmol)顺式-1-氨基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(EP 1220841A2和WO 2001/23354A3)、9.67g(95.54mmol)三乙胺和233mg(1.91mmol)N,N-二甲基氨基吡啶溶于95ml二氯甲烷中。然后，向混合物中滴加9.46g(38.22mmol)(5-溴-2-甲基苯基)乙酰氯(实施例8A)在95ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌所得反应混合物过夜。为了后处理，用二氯甲烷稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和5%浓度的柠檬酸水溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥，然后蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(流动相：二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物。蒸发并干燥，得到8.84g(理论值的53%)标题化合物，将其不经进一步表征用于下一步骤。

实施例28A

(5s,8s)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将4.53g(40.34mmol)叔丁醇钾添加到在100ml N,N-二甲基甲酰胺中的8.80g(20.17mmol)顺式-1-{[(5-溴-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯(实施例27A)中。在80°C下搅拌反应混合物60分钟。为了后处理，将冷的反应混合物倒入800ml冰-水中并用盐酸水溶液酸化。过滤粗产物并通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化。干燥，得到5.23g(理论值的64%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.40-1.50(m,2H),1.58-1.72(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.07(s,3H),2.12-2.28(m,1H),7.14(d,1H),7.19(d,1H),7.33(dd,1H),8.33(s,1H),11.01(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.18min;MS(ESIPOS):m/z=406[M+H]⁺。

实施例29A

1-{[(5-溴-3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

将17.3g(70.0mmol)(5-溴-3-氟-2-甲基苯基)乙酸(记载于WO2009/049851第95页)溶于29ml(399mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物溶于210ml乙腈中，在冰冷却下将30ml该溶液滴加到2.00g(7.64mmol)顺式-1-氨基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP 1220841A2和WO 2001/23354A3中)和3.70g(26.8mmol)碳酸钾在15ml乙腈中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物过夜。然后浓缩混合物，溶于水中并用二氯甲烷萃取，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。这样得到2.25g(理论值的65%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.42-1.58(m,2.3H),1.63-1.83(m,3.7H),2.06(d,0.45H),2.10(d,2.55H),2.09-2.19(m,1.7H),2.25-2.45(m,1.3H),3.51(s,0.3H),3.56(s,3H),3.60(s,1.7H),7.25-7.27(m,0.15H),7.29-7.31(m,0.85H),7.36(dd,1H),8.42(s,0.85H),8.58(s,0.15H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.37min;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]⁺。

实施例30A

3-(5-溴-3-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将1.11g(9.91mmol)叔丁醇钾添加到在10ml N,N-二甲基甲酰胺中的2.25g(4.95mmol)得自实施例29A的化合物中。在80°C下加热反应混合物15分钟。冷却后，将混合物添加到冰水中，滴加1N氯化氢水溶液并将混合物搅拌0.5h。抽滤沉淀，水洗并干燥。这样得到1.91g(纯度90%，理论值的82%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.46-1.54(m,1.7H),1.59-1.76(m,2.3H),1.81-2.00(m,4H),2.00(d,3H),2.17-2.44(m,1H),7.11-7.14(m,1H),7.41(dd,1H),7.88(s,0.15H),8.44(s,0.85H),11.22(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.18,1.21min;MS(ESIpos):m/z=422[M+H]⁺。

实施例31A

(5s,8s)-1-{[(5-溴-2-氯苯基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

将9.00g(36.1mmol)(5-溴-2-氯苯基)乙酸(记载于WO1998/05638第114页)溶于15ml(206mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物溶于85ml乙腈中。将2.62g(10.0mmol)顺式-1-氨基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP 1220841A2和WO2001/23354A3中)溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于20ml乙腈中并加入4.84g(35.0mmol)碳酸钾。在冰冷却下滴加30ml酰基氯溶液，在室温下搅拌混合物过夜。然后浓缩混合物，溶于水中并用二氯甲烷萃取，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。这样得到2.80g标题化合物。

LC-MS(方法1):R_t=1.35min;MS(ESIpos):m/z=456[M+H]⁺。

实施例32A

3-(5-溴-2-氯苯基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将1.38g(12.3mmol)叔丁醇钾添加到在20ml N,N-二甲基甲酰胺中的2.80g(6.13mmol)来自实施例31A的化合物中。在80°C下加热反应混合物15分钟。冷却后，将混合物添加到冰水中，滴加1N氯化氢水溶液并将混合物搅拌0.5h。抽滤沉淀，水洗并干燥。这样得到2.17g(理论值的83%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.43-1.54(m,1.7H),1.57-1.77(m,2.3H),1.79-2.02(m,4H),2.17-2.37(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.51(dd,1H),7.83(s,0.15H),8.40(s,0.85H),11.33(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.16,1.20min;MS(ESIpos):m/z=424[M+H]+。

实施例33A

(5s,8s)-3-(5-溴-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例32A类似地得到标题化合物，为顺式/反式异构体的混合物，熔点为262°C。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.47-1.52(m,1H),1.66-1.75(m,2H),1.85-2.00(m,5H),2.05,2.17(2s,各自3H),2.21-2.40(m,1H),7.00(d,1H),7.43(d,1H),7.76,8.30(2s,1H),10.91,10.92(2s,1H)。

实施例34A

1-{[(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

将1.80g(7.29mmol)(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙酸(记载于WO2009/049851)溶于3.0ml(41.5mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物2h，然后浓缩。将0.35g残余物溶于1ml乙腈中，在冰冷却下将该溶液滴加到0.52g(2.00mmol)顺式-1-氨基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP 1220841A2和WO 2001/23354A3中)和0.65g(4.67mmol)碳酸钾在8.0ml乙腈中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物2天。然后加入水，用二氯甲烷萃取混合物，并用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，干燥，过滤并浓缩。这样得到271mg(纯度90%，理论值的40%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.40-1.58(m,2.3H),1.62-1.84(m,3.7H),2.08-2.20(m,1.7H),2.18(s,0.45H),2.21(s,2.55H),2.25-2.45(m,1.3H),3.43(s,0.3H),3.52(s,1.7H),3.56(s,3H),7.20(d,1H),7.46(d,0.15H),7.51(d,0.85H),8.38(s,0.85H),8.54(s,0.15H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.35min;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]⁺。

实施例35A

3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氮气下，将129mg(1.15mmol)叔丁醇钾添加到在1.5ml N,N-二甲基甲酰胺中的262mg(0.58mmol)来自实施例34A的化合物中。在80°C下加热反应混合物15分钟。冷却后，将混合物添加到冰水中，滴加1N氯化氢水溶液并将混合物搅拌0.5h。抽滤沉淀，水洗并干燥。这样得到217mg(理论值的89%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.44-1.54(m,1.7H),1.58-1.77(m,2.3H),1.80-2.02(m,4H),2.13(s,3H),2.17-2.37(m,1H),7.27(d,1H),7.34(d,1H),7.83(s,0.15H),8.40(s,0.85H),11.08(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.18min;MS(ESIpos):m/z=422[M+H]⁺。

实施例36A

1-{[(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

将4.40g(16.0mmol)(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)乙酸(记载于WO99/48869实施例XXVII-1中，第186页)溶于6.7ml(91.3mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物溶于28ml乙腈中，在冰冷却下将5ml该溶液滴加到714mg(2.73mmol)顺式-1-氨基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP 1220841A2和WO2001/23354A3中)和880mg(6.37mmol)碳酸钾在5ml乙腈中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物7天。然后加入水，用二氯甲烷萃取混合物，并用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，干燥，过滤并浓缩。这样得到571mg(纯度90%，理论值的59%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.38-1.57(m,2.3H),1.60-1.82(m,3.7H),2.07-2.41(m,9H),3.42(s,0.3H),3.47(s,0.45H),3.48(s,2.55H),3.51(s,1.7H),6.99-7.10(m,2H),7.27-7.35(m,2H),7.44-7.51(m,2H),8.32(s,0.85H),8.46(s,0.15H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.58min;MS(ESIpos):m/z=482[M+H]⁺。

实施例37A

顺式-1-{[(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯

将28.3g(119mmol)顺式-1-氨基-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于WO 2007/048545)溶于100ml水中，加入20.0g(238mmol)碳酸氢钠，并用乙酸乙酯重复萃取混合物。在硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤并浓缩。这样得到9.88g顺式-1-氨基-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯。将7.46g(54.0mmol)碳酸钾添加到在50ml乙腈中的5.93g(29.4mmol)顺式-1-氨基-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯中。在冰冷却下添加6.85g(24.5mmol)来自实施例1A的化合物在50ml乙腈中的溶液，并在室温下搅拌混合物1天。然后浓缩混合物，向残余物中加入水，用二氯甲烷萃取混合物，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。这样得到10.5g标题化合物，将其不经任何进一步纯化进行反应。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.05-1.25(m,2H),1.44-1.65(m,5H),2.01-2.12(m,2H),2.28(s,3H),3.04(d,2H),3.17(s,3H),3.51(s,3H),3.58(s,2H),7.23(d,1H),7.43(dd,1H),7.47-7.57(m,3H),7.62-7.68(m,2H),8.21(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.43min;MS(ESIpos):m/z=444[M+H]⁺。

实施例38A

(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)乙酸

在氩气下，将33.5g(192mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸添加到40.0g(175mmol)(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(EP 1791816和WO 2006/29799)在437ml(437mmol)脱气1N氢氧化钠水溶液、160ml脱气水和160ml脱气四氢呋喃的混合物中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，加入507mg(1.75mmol)三叔丁基膦四氟硼酸盐和532mg(1.75mmol)乙酰丙酮化钯(II)，并在室温下搅拌混合物20h。然后加入甲苯和水，用浓氯化氢水溶液将pH调节至1-2，将混合物搅拌10分钟，分离各相，用甲苯萃取水层两次，在硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤并浓缩。用正己烷/叔丁基甲基醚的6/1混合物300ml研磨残余物30分钟，抽滤，用正己烷洗涤并减压浓缩。这样得到38.0g(理论值的78%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=2.27(s,3H),3.67(s,2H),7.27(d,1H),7.49-7.59(m,3H),7.61-7.75(m,2H),12.4(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.31min;MS(ESIneg):m/z=277[M-H]^-。

实施例39A

顺式-1-{[(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯

将10.0g(35.9mmol)来自实施例38A的化合物溶于14.9ml(205mmol)亚硫酰氯中。在90°C下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。这样得到10.8g(理论值的100%)(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)乙酰氯。将10.6g(35.7mmol)(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)乙酰氯溶于120ml已经中。将12.0g(53.7mmol)顺式-1-氨基-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP 1791816和WO 2006/29799)溶于乙酸乙酯中，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离各相，并用乙酸乙酯萃取水相两次。在硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤并浓缩。这样得到8.50g顺式-1-氨基-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯。将17.3g(125mmol)碳酸钾添加到在120ml乙腈中的8.02g(42.8mmol)顺式-1-氨基-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯中。在冰冷却下滴加酰基氯溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。然后浓缩混合物，向残余物中加入水，用二氯甲烷萃取混合物，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。这样得到15.7g(理论值的98%)标题化合物，将其不经任何进一步纯化进行反应。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.30-1.47(m,2H),1.60-1.74(m,2H),1.75-1.85(m,2H),1.99-2.11(m,2H),2.28(s,3H),3.09-3.20(m,1H),3.21(s,3H),3.52(s,3H),3.58(s,2H),7.24(d,1H),7.46-7.55(m,2H),7.57(d,1H),7.61-7.72(m,2H),8.30(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.36min;MS(ESIpos):m/z=448[M+H]⁺。

实施例40A

(5s,8s)-3-(5-溴-2-氯苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例31A和实施例32A的化合物的合成类似地，由顺式-1-氨基-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP 1791816和WO 2006/29799)和(5-溴-2-氯苯基)乙酸(记载于WO1998/05638,第114页)开始制备标题化合物。这样得到2.99g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.40-1.56(m,4H),1.82-2.01(m,4H),3.07-3.18(m,1H),3.26(s,3H),7.38-7.44(m,2H),7.50(dd,1H),8.26(s,1H),11.21(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=0.98min;MS(ESIpos):m/z=386[M+H]⁺。

实施例41A

(5s,8s)-3-(5-溴-4-氯2-甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例40A的化合物的合成类似地，由顺式-1-氨基-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP 1791816和WO 2006/29799)和(5-溴-4-氯-2-甲基苯基)乙酸(与在WO 1997/01535中制备实施例XXIV-1、XXV-1和XXVI-1所述的合成顺序类似地制得)制备标题化合物。这样得到0.86g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.38-1.59(m,4H),1.82-2.02(m,4H),2.11(s,3H),3.06-3.18(m,1H),3.26(s,3H),7.39(s,1H),7.50(s,1H),8.26(s,1H),11.04(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.07min;MS(ESIpos):m/z=402[M+H]⁺。

实施例42A

顺式-1-{[(5-溴-3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯

将2.21g(8.94mmol)(5-溴-3-氟-2-甲基苯基)乙酸(记载于WO2009/049851第95页)溶于3.7ml(51.0mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物溶于15ml乙腈中。将3.00g(13.4mmol)顺式-1-氨基-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP 1791816和WO 2006/29799)溶于30ml乙腈中，并加入4.33g(31.3mmol)碳酸钾。在冰冷却下滴加酰基氯溶液，并在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩至其初始体积的一半，溶于冰水中并用二氯甲烷萃取，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC[柱子:Xbridge C18,5μm,150mmx30mm;流动相:水/乙腈梯度并加入0.1%甲酸]纯化粗产物，得到1.59g(理论值的43%)的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.32-1.44(m,2H),1.62-1.72(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.99-2.06(m,2H),2.09(d,3H),3.11-3.21(m,1H),3.23(s,3H),3.54(s,3H),3.59(s,2H),7.27-7.30(m,1H),7.36(dd,1H),8.36(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.20min;MS(ESIpos):m/z=416[M+H]⁺。

实施例43A

(5s,8s)-3-(5-溴-3-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例32A的化合物的合成类似地，由实施例42A的化合物开始制备标题化合物。这样得到1.40g(纯度95%，理论值的91%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.39-1.59(m,4H),1.83-2.02(m,4H),2.00(d,3H),3.06-3.19(m,1H),3.26(s,3H),7.10-7.13(m,1H),7.40(dd,1H),8.29(s,1H),11.12(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.01min;MS(ESIpos):m/z=384[M+H]⁺。

实施例44A

1-{[(5-溴-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}环己烷羧酸甲酯

将2.06g(9.00mmol)(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(记载于EP 1791816和WO2006/29799)溶于3.7ml(51.3mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物2h，然后浓缩。将残余物溶于20ml二氯甲烷中。将2.09g(10.8mmol)1-氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐溶于25ml二氯甲烷中，加入55mg(0.45mmol)4-二甲基氨基吡啶和3.1ml(22.5mmol)三乙胺，并在室温下搅拌混合物0.5h。滴加酰基氯溶液，并在室温下搅拌混合物36h。然后用二氯甲烷稀释混合物，用水、1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。这样得到2.80g(理论值的84%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.15-1.31(m,1H),1.37-1.58(m,5H),1.59-1.73(m,2H),1.86-1.99(m,2H),2.19(s,3H),3.51(s,2H),3.54(s,3H),7.10(d,1H),7.30(dd,1H),7.39(d,1H),8.26(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.30min;MS(ESIpos):m/z=368[M+H]⁺。

实施例45A

3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例32A的化合物的合成类似地，由实施例44A的化合物开始制备标题化合物。这样得到2.33g(理论值的90%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.09-1.27(m,1H),1.30-1.41(m,2H),1.51-1.72(m,5H),1.76-1.90(m,2H),2.11(s,3H),7.17(d,1H),7.22(d,1H),7.36(dd,1H),8.19(s,1H),10.87(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.09min;MS(ESIpos):m/z=336[M+H]⁺。

实施例46A

1-{[(5-溴-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-(2-甲氧基乙基)环己烷羧酸甲酯

将2.18g(9.53mmol)(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(记载于EP 1791816和WO2006/29799)溶于4.0ml(54.3mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物溶于20ml乙腈中。将2.00g(7.94mmol)1-氨基-4-(2-甲氧基乙基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于WO2007/048545实施例XIV-5中，第145页)溶于15ml乙腈中，并加入3.84g(27.8mmol)碳酸钾。滴加酰基氯溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。然后浓缩混合物，将残余物溶于水中并用二氯甲烷萃取，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。这样得到1.72g(理论值的51%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

LC-MS(方法1):R_t=1.28min;MS(ESIpos):m/z=426[M+H]⁺。

实施例47A

3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-8-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例32A的化合物的合成类似地，由实施例46A的化合物开始制备标题化合物。这样得到1.17g(纯度90%，理论值的67%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.22-1.48(m,6H),1.49-1.72(m,3H),1.74-2.01(m,2H),2.08(s,0.3H),2.11(s,2.7H),3.22(s,2.7H),3.23(0.3H),3.33-3.39(m,2H),7.17(d,1H),7.22(d,1H),7.36(dd,1H),8.18(s,0.9H),8.19(s,0.1H),10.85(s,0.9H),10.87(s,0.1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.10min;MS(ESIpos):m/z=394[M+H]⁺。

实施例48A

顺式-1-{[(5-溴-2-氯苯基)乙酰基]氨基}-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯

将55.3g(232mmol)顺式-1-氨基-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于WO 2007/048545第144页)溶于200ml水中，加入39.0g(465mmol)碳酸氢钠，并用乙酸乙酯重复萃取混合物。在硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤并浓缩。这样得到17.2g顺式-1-氨基-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯。将9.00g(36.1mmol)(5-溴-2-氯苯基)乙酸(记载于WO1998/05638第114页)溶于15ml(206mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物溶于85ml乙腈中。将4.84g(35.0mmol)碳酸钾添加到在20ml乙腈中的2.01g(10.0mmol)顺式-1-氨基-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯中。在冰冷却下滴加30ml(12.0mmol)酰基氯溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。然后浓缩混合物，向残余物中加入水，用二氯甲烷萃取混合物，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。这样得到4.34g(理论值的100%)标题化合物，将其不经任何进一步纯化进行反应。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.12-1.30(m,2H),1.47-1.67(m,5H),2.02-2.13(m,2H),3.14(d,2H),3.22(s,3H),3.55(s,3H),3.65(s,2H),7.38(d,1H),7.47(dd,1H),7.60(d,1H),8.30(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.25min;MS(ESIpos):m/z=432[M+H]⁺。

实施例49A

(5s,8s)-3-(5-溴-2-氯苯基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例32A的化合物的合成类似地，由实施例48A的化合物开始制备标题化合物。这样得到3.43g(理论值的84%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.22-1.44(m,4H),1.49-1.61(m,1H),1.65-1.74(m,2H),1.79-1.89(m,2H),3.15(d,2H),3.23(s,3H),7.40(d,1H),7.41(d,1H),7.50(dd,1H),8.20(s,1H),11.17(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.05min;MS(ESIpos):m/z=400[M+H]⁺。

实施例50A

顺式-1-{[(5-溴-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯

将55.3g(232mmol)顺式-1-氨基-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于WO 2007/048545第144页)溶于200ml水中，加入39.0g(465mmol)碳酸氢钠，并用乙酸乙酯重复萃取混合物。在硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤并浓缩。这样得到17.2g顺式-1-氨基-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯。将1.90g(8.30mmol)(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(记载于EP 1791816和WO 2006/29799)溶于3.5ml(47.3mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物溶于15ml乙腈中。将2.52g(18.2mmol)碳酸钾添加到在20ml乙腈中的2.00g(9.94mmol)顺式-1-氨基-4-(甲氧基甲基)环己烷羧酸甲酯中。在冰冷却下滴加酰基氯溶液，并在室温下搅拌24h。然后浓缩混合物，向残余物中加入水，用二氯甲烷萃取混合物，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。这样得到3.11g(理论值的91%)标题化合物，将其不经任何进一步纯化进行反应。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.07-1.29(m,2H),1.47-1.66(m,5H),2.01-2.12(m,2H),2.20(s,3H),3.13(d,2H),3.22(s,3H),3.51(s,2H),3.54(s,3H),7.10(d,1H),7.30(dd,1H),7.41(d,1H),8.22(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.25min;MS(ESIpos):m/z=412[M+H]⁺。

实施例51A

(5s,8s)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例32A的化合物的合成类似地，由实施例50A的化合物开始制备标题化合物。这样得到2.83g(理论值的96%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.22-1.44(m,4H),1.46-1.63(m,1H),1.65-1.75(m,2H),1.80-1.85(m,2H),2.11(s,3H),3.15(d,2H),3.23(s,3H),7.17(d,1H),7.22(d,1H),7.36(dd,1H),8.16(s,1H),10.89(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.05min;MS(ESIpos):m/z=380[M+H]⁺。

实施例52A

顺式-1-{[(5-溴-2-甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-甲基环己烷羧酸甲酯

将6.39g(27.9mmol)(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(记载于EP 1791816和WO2006/29799)溶于11.6ml(159mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物1.5h，然后浓缩，溶于甲苯中并浓缩。将残余物溶于38ml乙腈中。将8.69g(41.8mmol)1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP596298)溶于64ml乙腈中，并加入13.5g(97.6mmol)碳酸钾。在冰冷却下滴加酰基氯溶液，并在室温下搅拌混合物5天。然后将混合物加入到冰水中，用二氯甲烷萃取，并用0.5N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取物，干燥，过滤并浓缩。这样得到5.98g(理论值的56%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=0.86(d,3H),1.06-1.20(m,2H),1.27-1.40(m,1H),1.55-1.52(m,2H),1.54-1.64(m,2H),2.00-2.08(m,2H),2.20(s,3H),3.51(s,2H),3.54(s,3H),7.10(d,1H),7.30(dd,1H),7.42(d,1H),8.21(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.38min;MS(ESIpos):m/z=382[M+H]⁺。

实施例53A

(5s,8s)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例32A的化合物的合成类似地，由实施例52A的化合物开始制备标题化合物。这样得到5.32g(理论值的97%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=0.90(d,3H),1.27-1.40(m,5H),1.57-1.65(m,2H),1.83-1.94(m,2H),2.11(s,3H),7.17(d,1H),7.22(d,1H),7.36(dd,1H),8.16(s,1H),10.86(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.18min;MS(ESIpos):m/z=350[M+H]⁺。

实施例54A

顺式-1-{[(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯

将10g(40mmol)(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)乙酸(记载于WO99/48869实施例XXVII-1中)溶于15.2ml(200mmol)亚硫酰氯中。在80°C下搅拌反应混合物1h，然后浓缩。将残余物溶于40ml乙腈中。将17.88g(80mmol)顺式-1-氨基-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(记载于EP 1791816和WO2006/29799)溶于80ml乙腈中，并加入22g(160mmol)碳酸钾。在冰冷却下滴加酰基氯溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。然后用500ml冰水研磨混合物并用二氯甲烷萃取，并用1N盐酸洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱，使用二氯甲烷/乙酸乙酯3:1作为流动相，纯化粗产物。这样得到11.13g(理论值的62%)标题化合物，熔点为76°C。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]＝1.14-1.24(m,1H),1.30-1.38(m,1H),1.72-1.91(m,4H),1.87-2.05(m,1H),2.06-2.11(m,1H),2.16,2.32(2s,各自3H),3.13-3.21(m,1H),3.31(s,3H),3.56(s,2H),3.67(s,3H),7.04(s,1H),7.13(s,1H),7.22-7.26(m,3H),7.36-7.40(m,2H)。

实施例55A

(1S,3S)-1-{[(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-3-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

将2.62g(11mmol)1-氨基-3-三氟甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(与WO2001/23354的实施例XIV-1类似地制备)溶于40ml四氢呋喃中，加入3.3ml三乙胺并将混合物搅拌5min。然后加入2.61g(10mmol)(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)乙酸(记载于WO99/48869)，并在RT下搅拌混合物15min。另加入2.2ml三乙胺，并立刻加入0.56ml磷酰氯使得溶液逐渐沸腾。使混合物在回流下再沸腾30min。然后将混合物倒入200ml冰水中并用二氯甲烷萃取，并用1N盐酸洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱，使用正己烷/乙酸乙酯2:1作为流动相，纯化粗产物。这样得到2.33g(理论值的50%)标题化合物，熔点为149°C。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]＝0.96-1.11(m,1H),1.18-1.28(m,1H),1.54-1.63(m,1H),1.69-1.92(m,5H),2.36(s,3H),2.56-2.62(m,1H),3.66(s,2H),3.71(s,3H),5.37(s,1H),7.31-7.33(m,1H),7.33-7.46(m,4H),7.50-7.52(m,2H)。

实施例56A

顺式-1-{[(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

与实施例55A类似地得到标题化合物，熔点为187°C。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]=1.27-1.35(m,2H),1.71-1.85(m,4H),1.98-2.08(m,1H),2.23-2.29(m,2H),3.67(s,3H),3.77(s,2H),5.66(s,1H),7.39-7.51(m,6H),7.64-7.69(m,1H)。

实施例57A

顺式-1-{[(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯

与实施例55A类似地得到标题化合物，熔点为101°C。

¹H-NMR(400MHz,CD₃CN):δ[ppm]＝1.28-1.39(m,2H),1.72-1.88(m,3H),2.05-2.09(m,2H),2.32(s,1H),3.13-3.20(m,1H),3.25(s,3H),3.54(s,2H),3.55(s,3H),6.47(s,1H),7.01-7.04(d,1H),7.32-7.34(d,1H),7.43-7.46(m,2H),7.51-7.54(m,1H)。

实施例58A

(5s,8s)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例32A类似地得到标题化合物，熔点为218°C。

¹H-NMR(400MHz,D₆-DMSO):δ[ppm]=1.42-1.57(m,4H),1.87-1.99(m,4H),2.10(s,3H),3.09-3.16(m,1H),3.25(s,3H),7.15-7.17(m,1H),7.21-7.22(m,1H),7.34-7.36(m,1H),8.13(s,1H),10.83(s,1H)。

实施例59A

(1S,3S)-1-{[(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰基]氨基}-3-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯

与实施例55A类似地得到标题化合物，熔点为148°C。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]=1.20-1.38(m,2H),1.58-1.67(m,1H),1.76-1.83(m,2H),1.87-1.99(m,3H),2.57-2.62(m,1H),3.69(s,3H),3.77(s,2H),5.37(s,1H),7.40-7.51(m,6H),7.57-7.58(m,1H)。

实施例60A

1-{[(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4,4-二甲基环己烷羧酸甲酯

与EP595130的实施例34和V-58类似地得到标题化合物，熔点为128°C。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]=0.85,0.9(2s,each 3H),1.09-1.17(m,2H),1.19-1.29(m,2H),1.90-1.94(m,4H),3.67(s,3H),3.75(s,2H),5.70(s,1H),7.40-7.45(m,3H),7.48-7.51(m,3H),7.58-7.59(m,1H)。

实施例61A

1-{[(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-甲基环己烷羧酸甲酯

与实施例55A类似地得到标题化合物，为粘稠的油。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]=0.83(d,3H),0.85-0.93(m,1H),1.26-1.39(m,1H),1.55-1.62(m,3H),1.69-1.77(m,2H),2.09-2.12(m,2H),3.66(s,3H),3.76(s,2H),5.69(s,1H),7.40-7.51(m,6H),7.58-7.59(d,1H)。

实施例62A

1-{[(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰基]氨基}环己烷羧酸甲酯

与实施例55A类似地得到标题化合物，熔点为124°C。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]=1.25-1.33(m,4H),1.52-1.63(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.98-2.02(m,2H),3.66(s,3H),3.75(s,2H),5.72(s,1H),7.40-7.45(m,3H),7.48-7.51(m,3H),7.58-7.59(m,1H)。

实施例63A

顺式-1-{[(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-异丙基环己烷羧酸甲酯

与实施例55A类似地得到标题化合物，熔点为109°C。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ[ppm]=0.78(d,6H),0.88-0.95(m,2H),1.02-1.07(m,1H),1.29-1.39(m,2H),1.66-1.74(m,2H),2.07-2.15(m,2H),3.67(s,3H),3.76(s,2H),5.66(s,1H),7.40-7.45(m,3H),7.47-7.51(m,3H),7.58-7.59(m,1H)。

实施例64A

3-(5-溴-2-甲基苯基)-8-乙氧基-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例40A的化合物的合成类似地制备标题化合物，为熔点138°C的顺式/反式异构体混合物。

实施例1-90(=WO08/067911的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将1.01g(1.24mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在500ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的5.00g(12.4mmol)实施例28A的化合物中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入3.24g(18.5mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸和在30ml脱气水中14.1g(43.3mmol)碳酸铯的溶液。在回流下加热反应混合物2h。冷却后加入10ml浓氯化氢水溶液，分离水相，加入硫酸镁，通过硅胶过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼并浓缩滤液。通过硅胶色谱(流动相:己烷/乙酸乙酯梯度)并从乙酸乙酯中结晶来纯化粗产物，得到2.48g(理论值的44%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.45-1.57(m,2H),1.62-1.79(m,2H),1.81-2.05(m,4H),2.19(s,3H),2.20-2.33(m,1H),7.32(d,1H),7.41(d,1H),7.49-7.58(m,2H),7.64(t,1H),7.70(dd,1H),8.33(s,1H),10.95(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.34min;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]⁺。

实施例1-91

(5s,8s)-3-(4'-氯-5-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下将250mg(1.60mmol)(4-氯苯基)硼酸和在2ml脱气水中的1.22g(3.73mmol)碳酸铯的溶液添加到在23ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的450mg(1.07mmol)实施例30A的化合物和43.5mg(0.053mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物中。在回流下加热反应混合物3h。然后再加入83mg(0.53mmol)(4-氯苯基)硼酸和一勺尖二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物，并在回流下加热混合物2h。冷却后加入550μl浓氯化氢水溶液和硫酸钠，通过硅胶和硫酸钠过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼并浓缩滤液。通过两个制备型HPLC分离非对映异构体[1.柱子:Xbridge C18,5μm,150mmx30mm;流动相:水/甲醇梯度并加入0.1%甲酸;流速:0.8ml/min;温度:RT;2.柱子:Chiralpak IC,5μm,150mmx4.6mm;流动相:己烷/乙醇=85/15并加入0.1%三氟乙酸;流速:1ml/min;温度:RT]。通过制备型HPLC(Xbridge C18,5μm,100mmx30mm;流动相:水/乙腈梯度并加入0.1%甲酸)再一次纯化分离的非对映异构体，得到55.2mg(理论值的11%)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.46-1.58(m,2H),1.62-1.79(m,2H),1.81-2.04(m,4H),2.08(d,3H),2.18-2.34(m,1H),7.25(d,1H),7.44(dd,1H),7.48-7.54(m,2H),7.67-7.74(m,2H),8.41(s,1H),11.11(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.32min;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]⁺。

实施例1-92(=WO08/067911的化合物)

(5s,8s)-3-(4,4'-二氯-3'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下将73.9mg(0.42mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸和在0.9ml脱气水中的403mg(1.24mmol)碳酸铯的溶液添加到在15ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的150mg(0.35mmol)实施例32A的化合物和14.4mg(0.018mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物中。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后加入300μl浓氯化氢水溶液和硫酸钠，通过硅胶和硫酸钠过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼并浓缩滤液。通过制备型HPLC(Xbridge C18,5μm,100mmx30mm;流动相:水/乙腈梯度并加入0.1%甲酸]纯化粗产物，得到45.3mg(纯度90%，理论值的24%)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.46-1.57(m,2H),1.61-1.79(m,2H),1.81-2.04(m,4H),2.19-2.37(m,1H),7.54-7.61(m,3H),7.64-7.72(m,2H),7.78(dd,1H),8.40(s,1H),11.22(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.34min;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]⁺。

实施例1-93(=WO08/067911的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将29.3mg(0.036mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在15ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的150mg(0.36mmol)实施例33A的化合物中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入93.8mg(0.54mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸和409mg(1.26mmol)碳酸铯在0.9ml脱气水中的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后加入300μl浓氯化氢水溶液和硫酸镁，通过硅胶和硫酸镁过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼并浓缩滤液。通过制备型HPLC(XbridgeC18,5μm,100mmx30mm;流动相:水/乙腈梯度并加入0.1%甲酸)纯化粗产物，得到93.1mg(理论值的56%)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.43-1.56(m,1H),1.60-1.79(m,2H),1.80-2.08(m,8H),2.13(s,3H),2.20-2.40(m,1H),7.06-7.18(m,3H),7.28-7.34(m,1H),7.64(t,1H),7.76(s,0.5H),8.29(s,0.5H),10.85(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.36min;MS(ESIpos):m/z=468[M+H]⁺。

实施例1-94(=WO08/067911的化合物)

3-(4'-氯-3',6-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-93A的化合物的合成类似地，由103mg(0.24mmol)实施例35A的化合物开始制备标题化合物。这样得到55.1mg(理论值的43%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.46-1.54(m,2H),1.62-1.76(m,2H),1.81-2.02(m,4H),2.20(s,3H),2.20-2.31(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.41(d,1H),7.58(d,1H),7.69(t,1H),8.36(s,1H),11.00(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.35min;MS(ESIpos):m/z=472[M+H]⁺。

实施例1-95(＝WO99/48869的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-93A的化合物的合成类似地，由150mg(0.36mmol)实施例33A的化合物开始制备标题化合物。这样得到55.1mg(理论值的43%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.44-1.54(m,1H),1.60-1.77(m,2H),1.81-2.06(m,8H),2.13(s,3H),2.20-2.44(m,1H),7.05(d,1H),7.13(d,1H),7.28-7.33(m,2H),7.46-7.52(m,2H),7.76(s,0.5H),8.29(s,0.5H),10.85(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.35min;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]⁺。

实施例1-96

(5s,8s)-4-羟基-8-(三氟甲基)-3-(3',4',5-三氟-4-甲基联苯-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-91A的化合物的合成类似地，由450mg(1.07mmol)实施例30A的化合物开始制备标题化合物。这样得到194mg(理论值的40%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.47-1.58(m,2H),1.61-1.80(m,2H),1.82-2.04(m,4H),2.08(d,3H),2.18-2.34(m,1H),7.27(s,1H),7.44-7.58(m,3H),7.75-7.85(m,1H),8.42(s,1H),11.11(s,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.28min;MS(ESIpos):m/z=456[M+H]⁺。

实施例1-97(=WO99/48869的化合物)

3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将233mg(2.08mmol)叔丁醇钾添加到在1.5ml N,N-二甲基甲酰胺中的557mg(90%,1.04mmol)实施例36A的化合物中。在80°C下搅拌反应混合物15分钟。冷却后浓缩混合物，将残余物溶于水中，将溶液滴加到2N氯化氢水溶液中。

抽滤固体，水洗并干燥。这样得到510mg(纯度90%，理论值的98%)标题化合物的(5s,8s)-和(5r,8r)-非对映异构体的10/1混合物。

实施例1-98(＝WO99/48869的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

通过两个制备型HPLC[1.柱子:Chiralpak IA,5μm,250mmx20mm;流动相:己烷/乙醇=85/15并加入0.1%三氟乙酸;流速:20ml/min;温度:RT;2.柱子:Xbridge C18,5μm,150mmx19mm;流动相:水/已经梯度并加入0.2%氨水;流速:25ml/min;温度:RT]分离实施例1-97的非对映异构体。将主要非对映异构体的铵盐溶于0.5N氯化氢水溶液和乙酸乙酯的混合物中，分离各相，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。这样得到220mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.42-1.51(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.15(s,3H),2.21(s,3H),2.23-2.31(m,1H),6.90(s,1H),7.15(s,1H),7.33-7.37(m,2H),7.46-7.51(m,2H),8.29(s,1H),10.83(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.37min;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]⁺。

实施例1-99(=WO08/067911的化合物)

(5s,8s)-3-(4-氯-3',4'-二氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由150mg(0.35mmol)实施例32A的化合物开始制备标题化合物。这样得到61.8mg (纯度90%，理论值的34%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.45-1.57(m,2H),1.60-1.79(m,2H),1.80-2.04(m,4H),2.17-2.37(m,1H),7.47-7.58(m,4H),7.64(dd,1H),7.74-7.85(m,1H),8.39(s,1H),11.22(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.29min;MS(ESIpos):m/z=458[M+H]⁺。

实施例1-100(=WO99/48869的化合物)

3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-93A的化合物的合成类似地，由103mg(0.24mmol)实施例35A的化合物开始制备标题化合物。这样得到58mg(理论值的43%)标题化合物，为非对映异构体的混合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.46-1.54(m,2H),1.61-1.76(m,2H),1.81-2.02(m,4H),2.19(s,3H),2.20-2.31(m,1H),7.17-7.23(m,2H),7.50-7.58(m,4H),8.35(s,1H),10.99(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.33min;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]⁺。

实施例1-101(＝WO08/067911的化合物)

(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由150mg(0.36mmol)实施例33A的化合物开始制备标题化合物。这样得到95mg(理论值的59%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.43-1.55(m,1H),1.60-1.79(m,2H),1.81-2.06(m,8H),2.13(s,3H),2.20-2.44(m,1H),7.04-7.16(m,3H),7.27-7.36(m,1H),7.43-7.55(m,1H),7.74(s,0.5H),8.28(s,0.5H),10.85(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.31min;MS(ESIpos):m/z=452[M+H]⁺。

实施例1-102

(5s,8s)-3-(4'-氯-3',5-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-91A的化合物的合成类似地，由450mg(1.07mmol)实施例30A的化合物开始制备标题化合物。通过两个硅胶色谱纯化粗产物(1.柱子:二氯甲烷/甲醇梯度;2.柱子:己烷/乙酸乙酯梯度),然后通过制备型HPLC[柱子:Xbridge C18,5μm,150mmx30mm;流动相:水/乙腈梯度并加入0.1%甲酸;流速:50ml/min;温度:RT]精制纯化产物。这样得到130mg(理论值的26%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.47-1.57(m,2H),1.60-1.79(m,2H),1.81-2.04(m,4H),2.08(d,3H),2.18-2.34(m,1H),7.31(d,1H),7.51(dd,1H),7.57(dd,1H),7.66(t,1H),7.78(dd,1H),8.38(s,1H),11.12(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.35min;MS(ESIpos):m/z=472[M+H]⁺。

实施例1-103(＝WO08/067910第25页表1的化合物)

(5s,8s)-3-(4,4'-二氯-3'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由150mg(0.39mmol)实施例40A的化合物开始制备标题化合物。这样得到54.2mg(理论值的32%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.42-1.59(m,4H),1.84-2.03(m,4H),3.09-3.18(m,1H),3.26(s,3H),7.53-7.59(m,3H),7.65-7.70(m,2H),7.78(dd,1H),8.25(s,1H),11.11(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.22min;MS(ESIpos):m/z=436[M+H]⁺。

实施例1-104(＝WO08/067910第25页表1的化合物)

(5s,8s)-3-(4-氯-3',4'-二氟联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由150mg(0.39mmol)实施例40A的化合物开始制备标题化合物。这样得到64.5mg(理论值的40%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.42-1.59(m,4H),1.84-2.03(m,4H),3.09-3.18(m,1H),3.26(s,3H),7.48-7.56(m,4H),7.63(dd,1H),7.75-7.83(m,1H),8.25(s,1H),11.10(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.16min;MS(ESIpos):m/z=420[M+H]⁺。

实施例1-105

(5s,8s)-3-(4'-氯-3',5-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由150mg(0.39mmol)实施例43A的化合物开始制备标题化合物。这样得到80.4mg(理论值的48%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.40-1.62(m,4H),1.83-2.04(m,4H),2.08(d,3H),3.07-3.20(m,1H),3.26(s,3H),7.30(d,1H),7.50(d,1H),7.56(dd,1H),7.66(t,1H),7.78(dd,1H),8.25(s,1H),11.02(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.24min;MS(ESIpos):m/z=434[M+H]⁺。

实施例1-106

(5s,8s)-3-(4'-氯-5-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由150mg(0.39mmol)实施例43A的化合物开始制备标题化合物。这样得到72.4mg(理论值的48%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.41-1.61(m,4H),1.83-2.04(m,4H),2.08(d,3H),3.07-3.20(m,1H),3.26(s,3H),7.23(d,1H),7.43(dd,1H),7.48-7.54(m,2H),7.66-7.73(m,2H),8.27(s,1H),11.00(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.23min;MS(ESIpos):m/z=416[M+H]⁺。

实施例1-107

(5s,8s)-4-羟基-8-甲氧基-3-(3',4',5-三氟-4-甲基联苯-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由150mg(0.39mmol)实施例43A的化合物开始制备标题化合物。这样得到20.3mg(理论值的48%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.40-1.62(m,4H),1.84-2.04(m,4H),2.07(d,3H),3.07-3.20(m,1H),3.26(s,3H),7.25(d,1H),7.43-7.56(m,3H),7.74-7.84(m,1H),8.27(s,1H),11.00(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.18min;MS(ESIpos):m/z=418[M+H]⁺。

实施例1-108(＝WO08/067910的化合物)

(5s,8s)-3-(4',6-二氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由150mg(0.37mmol)实施例41A的化合物开始制备标题化合物。这样得到73.8mg(理论值的44%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.37-1.59(m,4H),1.82-2.02(m,4H),2.18(s,3H),3.05-3.18(m,1H),3.25(s,3H),7.12(s,1H),7.29(dd,1H),7.42-7.51(m,2H),7.67(t,1H),8.23(s,1H),10.96(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.29min;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]⁺。

实施例1-109(=WO99/48869的化合物)

(5s,8s)-3-(4',6-二氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由150mg(0.37mmol)实施例41A的化合物开始制备标题化合物。这样得到71.6mg(理论值的44%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.37-1.59(m,4H),1.82-2.02(m,4H),2.18(s,3H),3.05-3.18(m,1H),3.25(s,3H),7.09(s,1H),7.40-7.48(m,3H),7.49-7.55(m,2H),8.21(s,1H),10.96(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.28min;MS(ESIpos):m/z=432[M+H]⁺。

实施例1-110(＝WO08/067911第41页表1和第45页表2结合的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-93A的化合物的合成类似地，由150mg(0.43mmol)实施例53A的化合物开始制备标题化合物。这样得到33.5mg(理论值的20%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=0.91(d,3H),1.28-1.43(m,5H),1.56-1.68(m,2H),1.84-1.96(m,2H),2.19(s,3H),7.31(d,1H),7.39(d,1H),7.49-7.56(m,2H),7.64(t,1H),7.70(dd,1H),8.12(s,1H),10.76(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.33min;MS(ESIpos):m/z=400[M+H]⁺。

实施例1-111(=WO08/067911第41页表1和第47页表2的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下将1.10g(6.31mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸和在13ml脱气水中的6.00g(18.4mmol)碳酸铯的溶液添加到在213ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的2.00g(5.26mmol)实施例51A的化合物和215mg(0.26mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物中。在回流下加热反应混合物2h。冷却后加入2.5ml浓氯化氢水溶液和硫酸钠，通过硅胶和硫酸钠过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼并浓缩滤液。通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化粗产物。用碳酸氢钠水溶液研磨产物，用浓氯化氢水溶液酸化，抽滤，水洗并干燥。这样得到1.50g(理论值的65%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.21-1.47(m,4H),1.48-1.64(m,1H),1.65-1.78(m,2H),1.81-1.97(m,2H),2.19(s,3H),3.16(d,2H),3.24(s,3H),7.31(d,1H),7.40(d,1H),7.48-7.57(m,2H),7.60-7.74(m,2H),8.13(s,1H),10.79(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.26min;MS(ESIpos):m/z=430[M+H]⁺。

实施例1-112(＝WO08/067911第41页表1和第47页表2的化合物)

(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-111A的化合物的合成类似地，由4.00g(10.5mmol)实施例51A的化合物开始制备标题化合物。进行硅胶色谱后，用水、碳酸氢钠溶液和2N氢氧化钠溶液搅拌产物，用浓氯化氢水溶液酸化，抽滤并水洗。这样得到2.86g(理论值的65%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.21-1.47(m,4H),1.48-1.64(m,1H),1.65-1.78(m,2H),1.81-1.97(m,2H),2.18(s,3H),3.16(d,2H),3.24(s,3H),7.30(d,1H),7.36(d,1H),7.43-7.54(m,3H),7.64-7.76(m,1H),8.14(s,1H),10.78(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.21min;MS(ESIpos):m/z=414[M+H]⁺。

实施例1-113(=WO08/067911第40页表1和第47页表2的化合物)

(5s,8s)-3-(4,4'-二氯-3'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-92A的化合物的合成类似地，由450mg(1.12mmol)实施例49A的化合物开始制备标题化合物。进行色谱后将产物溶于二氯甲烷中并浓缩。这样得到144mg(理论值的28%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.21-1.47(m,4H),1.48-1.64(m,1H),1.65-1.78(m,2H),1.80-1.94(m,2H),3.16(d,2H),3.24(s,3H),7.51-7.60(m,3H),7.62-7.71(m,2H),7.77(dd,1H),8.14(s,1H),11.08(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.27min;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]⁺。

实施例1-114(＝WO08/067911第41页表1和第47页表2的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下将332mg(1.90mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸和在2.2ml脱气水中的1.45g(4.44mmol)碳酸铯的溶液添加到在23ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的500mg(1.27mmol)实施例47A的化合物和51.8mg(0.063mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物中。在回流下加热反应混合物3h。然后再加入111mg(0.63mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸和一勺尖二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物，并在回流下加热混合物2h。冷却后加入.6ml浓氯化氢水溶液和硫酸钠，通过硅胶和硫酸钠过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼并浓缩滤液。通过两个制备型HPLC分离非对映异构体[1.柱子:Xbridge C18,5μm,150mmx30mm;流动相:水/甲醇梯度，加入0.1%甲酸;流速:50ml/min;温度:RT;2.柱子:Chiralpak IA,5μm,250mmx20mm;流动相:己烷/乙醇=85/15，加入0.1%三氟乙酸;流速:40ml/min;温度:RT]。这样得到191mg(理论值的33%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.26-1.50(m,7H),1.61-1.74(m,2H),1.79-1.96(m,2H),2.19(s,3H),3.23(s,3H),3.37(t,2H),7.31(d,1H),7.39(d,1H),7.48-7.57(m,2H),7.64(t,1H),7.70(dd,1H),8.16(s,1H),10.74(s,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.28min;MS(ESIpos):m/z=444[M+H]⁺。

实施例1-115(＝WO08/067911第41页表1和第44页表2的化合物)

3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-93A的化合物的合成类似地，由150mg(0.45mmol)实施例45A的化合物开始制备标题化合物。这样得到49.3mg(理论值的30%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.13-1.25(m,1H),1.34-1.43(m,2H),1.54-1.71(m,5H),1.78-1.90(m,2H),2.18(s,3H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.46-7.52(m,3H),7.67-7.74(m,1H),8.14(s,1H),10.76(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.24min;MS(ESIpos):m/z=370[M+H]⁺。

实施例1-116(=WO07/048545d的化合物I-1-a-5)

(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将5.26g(46.9mmol)叔丁醇钾添加到在35ml N,N-二甲基甲酰胺中的10.4g(23.4mmol)来自实施例37A的化合物中。在80°C下加热反应混合物15分钟。冷却后浓缩混合物，将残余物溶于水中并滴加到2N氯化氢水溶液中。抽滤沉淀，水洗并干燥。这样得到9.3g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.21-1.47(m,4H),1.48-1.64(m,1H),1.65-1.78(m,2H),1.81-1.97(m,2H),2.18(s,3H),3.16(d,2H),3.24(s,3H),7.30(d,1H),7.34(d,1H),7.44-7.53(m,3H),7.61-7.68(m,2H),8.13(s,1H),10.77(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.25min;MS(ESIpos):m/z=412[M+H]⁺。

实施例1-117(=WO07/048545的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(羟基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下将在1.5ml乙腈中的1.23ml(9.71mmol)三甲基氯硅烷的溶液缓慢地滴加到在50ml乙腈中的2.00g(4.86mmol)实施例1-116的化合物和1.46g(9.71mmol)碘化钠中。在回流下加热反应混合物过夜。冷却后过滤并浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤溶液，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化粗产物。然后加入水和2N氢氧化钠水溶液并搅拌混合物，用2N氯化氢水溶液酸化，抽滤，水洗并干燥。这样得到1.13g(理论值的57%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.15-1.50(m,5H),1.67-1.80(m,2H),1.81-1.95(m,2H),2.19(s,3H),3.24(s,2H),7.30(d,1H),7.34(d,1H),7.46-7.53(m,3H),7.62-7.68(m,2H),8.11(s,1H),10.75(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.13min;MS(ESIpos):m/z=398[M+H]⁺。

实施例1-118(=WO08/067910第26页表1的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氮气下，将4.32g(38.5mmol)叔丁醇钾添加到在60ml N,N-二甲基甲酰胺中的15.7g(35.0mmol)来自实施例39A的化合物中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。然后将反应混合物加入到冰水中，滴加160ml 1N氯化氢水溶液，搅拌混合物30分钟，抽滤，用水洗涤沉淀并干燥。这样得到14.2g(理论值的97%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.40-1.62(m,4H),1.85-2.04(m,4H),2.19(s,3H),3.07-3.20(m,1H),3.27(s,3H),7.31(d,1H),7.39(d,1H),7.48-7.57(m,2H),7.60-7.73(m,2H),8.20(s,1H),10.82(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.22min;MS(ESIpos):m/z=416[M+H]⁺。

实施例1-119(=WO99/48869的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将3.05g(27.18mmol)叔丁醇钾添加到在68ml N,N-二甲基甲酰胺中的6.36g(13.59mmol)顺式-1-{[(4'-溴-4-甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯(实施例2A)中。在80°C下搅拌反应混合物60分钟。为了后处理，将冷的反应混合物倒入800ml冰水中并用盐酸水溶液酸化。过滤粗产物，干燥并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯梯度）纯化。蒸发，得到4.1g(理论值的69%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.40-1.55(m,2H),1.58-1.77(m,2H),1.78-2.02(m,4H),2.15(s,3H),2.17-2.30(m,1H),7.27(d,1H),7.32(d,1H),7.42-7.51(m,3H),7.58-7.66(m,2H),8.29(s,1H),10.90(s,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.32min;MS(ESIpos):m/z=436[M+H]⁺。

实施例1-120(=WO99/48869的化合物)

(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将13.90g(123.46mmol)叔丁醇钾添加到在310ml N,N-二甲基甲酰胺中的27.80g(61.73mmol)顺式-1-{[(4,4'-二氯联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基环己烷羧酸甲酯(实施例4A)中。在80°C下搅拌反应混合物60分钟。为了后处理，将冷的反应混合物倒入4l冰-水中并用盐酸水溶液酸化。过滤粗产物，干燥并通过用乙醚研磨纯化。这样得到24.09g(理论值的93%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.34-1.61(m,4H),1.76-2.04(m,4H),3.02-3.18(m,1H),3.23(s,3H),7.44-7.53(m,4H),7.57(dd,1H),7.62-7.70(m,2H),8.18(s,1H),11.05(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.17min;MS(ESIpos):m/z=418[M+H]⁺。

实施例1-121(=WO99/48869的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将43mg(0.053mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在23ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的200mg(0.53mmol)(5s,8s)-3-(3-溴-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例7A)中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入123mg(0.79mmol)(4-氯苯基)硼酸和在1.4ml脱气水中的600mg(1.84mmol)碳酸铯的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后加入500μl浓氯化氢水溶液和硫酸镁，通过硅胶和硫酸镁过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼并浓缩滤液。通过制备型HPLC (C18相,流动相:水/乙腈梯度/0.1%甲酸)纯化粗产物，得到65mg(理论值的30%)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.33-1.60(m,4H),1.79-1.99(m,4H),1.93(s,3H),2.08(s,3H),3.03-3.17(m,1H),3.22(s,3H),7.00(d,1H),7.08(d,1H),7.26(“d”,2H),7.45(“d”,2H),8.10(s,1H),10.70(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.23min;MS(ESIpos):m/z=412[M+H]⁺。

实施例1-122

(5r,8r)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将24mg(0.030mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在13ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的125mg (0.30mmol)(5r,8r)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例12A)中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入70mg(0.79mmol)(4-氯苯基)硼酸和在1.4ml脱气水中的339mg(1.84mmol)碳酸铯的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后，加入100μl浓氯化氢水溶液并减压浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷中并用5%浓柠檬酸(pH=4.0-4.5)和水洗涤。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱(流动相:己烷/乙酸乙酯梯度)和HPLC色谱(C18相,流动相:水/乙腈梯度/0.1%甲酸)纯化粗产物，得到17.4mg(理论值的13%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.41-1.53(m,2H),1.85-2.01(m,4H),2.24(s,3H),2.33-2.46(m,2H),7.32(d,1H),7.35-7.42(m,3H),7.46(dd,1H),7.58(“d”,2H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.19min;MS(ESIpos):m/z=452[M+H]⁺。

实施例1-123

(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将24mg(0.030mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在13ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的125mg (0.30mmol)(5r,8r)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例12A)中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入78mg(0.45mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸和在815μl脱气水中340mg(1.04mmol)碳酸铯的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后，加入100μl浓氯化氢水溶液并减压浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷中并用5%浓柠檬酸(pH=4.0-4.5)和水洗涤。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化粗产物，得到68mg(理论值的49%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.41-1.56(m,2H),1.85-1.99(m,4H),2.25(s,3H),2.32-2.48(m,2H),7.10-7.25(m,1H),7.34(d,1H),7.40(dd,1H),7.43-7.56(m,3H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.19min;MS(ESIpos):m/z=470[M+H]⁺。

实施例1-124

(5r,8r)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将23mg(0.030mmol)二氯[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在13ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的120mg(0.29mmol)(5r,8r)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例12A)中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入68mg(0.43mmol)(3,4-二氟苯基)硼酸和在780μl脱气水中的326mg(1.00mmol)碳酸铯的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后，加入100μl浓氯化氢水溶液并减压浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷中并用5%浓柠檬酸(pH=4.0-4.5)和水洗涤。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化粗产物，得到58mg (理论值的45%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.42-1.56(m,2H),1.83-2.00(m,4H),2.25(s,3H),2.32-2.49(m,2H),7.22-7.56(m,6H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.13min;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]⁺。

实施例1-125

(5r,8r)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将8.3mg(0.010mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在4.4ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的44mg(0.10mmol)(5r,8r)-3-(3-溴-2,6-二甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例16A)中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入24mg(0.15mmol)(4-氯苯基)硼酸和在280μl脱气水中的116mg(0.36mmol)碳酸铯的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后，加入100μl浓氯化氢水溶液并减压浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷中并用5%浓柠檬酸(pH=4.0-4.5)和水洗涤。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化粗产物，得到8.6mg (理论值的18%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.39-1.53(m,2H),1.84-1.98(m,4H),2.03(s,3H),2.19(s,3H),2.31-2.48(m,2H),7.05(d,1H),7.13(d,1H),7.25(“d”,2H),7.38(“d”,2H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.21min;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]⁺。

实施例1-126

(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将28mg(0.034mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在15ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的149mg(0.34mmol)(5r,8r)-3-(3-溴-2,6-二甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例16A)中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入90mg(0.52mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸和在940μl脱气水中391mg(1.20mmol)碳酸铯的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后，加入100μl浓氯化氢水溶液并减压浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷中并用5%浓柠檬酸(pH=4.0-4.5)和水洗涤。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）纯化粗产物，得到107mg(理论值的64%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.40-1.55(m,2H),1.85-2.00(m,4H),2.06(s,3H),2.21(s,3H),2.32-2.50(m,2H),7.05-7.12(m,2H),7.13-7.21(m,2H),7.48(t,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.22min;MS(ESIpos):m/z=484[M+H]⁺。

实施例1-127

(5r,8r)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将36mg(0.044mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在19ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的194mg(0.44mmol)(5r,8r)-3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例21A)中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入104mg(0.66mmol)(4-氯苯基)硼酸和在1200μl脱气水中505mg(1.55mmol)碳酸铯的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后，加入150μl浓氯化氢水溶液并减压浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷中并用5%浓柠檬酸(pH=4.0-4.5)和水洗涤。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱(流动相:己烷/乙酸乙酯梯度)和HPLC色谱(C18相,流动相:水/乙腈梯度/0.1%甲酸)纯化粗产物，得到60mg (理论值的29%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.40-1.51(m,2H),1.83-2.01(m,4H),2.23(s,3H),2.30-2.46(m,2H),7.08(d,1H),7.21(d,1H),7.37-7.43(m,2H),7.49-7.56(m,2H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.21min;MS(ESIpos):m/z=470[M+H]⁺。

实施例1-128(=WO08/067911的化合物)

(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

将3.14g(28.00mmol)叔丁醇钾添加到在70ml N,N-二甲基甲酰胺中的6.57g(14.00mmol)顺式-1-{[(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)环己烷羧酸甲酯(实施例24A)中。在80°C下搅拌反应混合物60分钟。为了后处理，将冷的反应混合物倒入1.2l冰-水中并用盐酸水溶液酸化。过滤粗产物并干燥。通过HPLC色谱(C18相,流动相:水/乙腈梯度/0.2%氨水)纯化粗产物。为了释放酸，将所得残余物溶于500ml 26毫摩尔浓度的氢氧化钠水溶液中，用1N盐酸水溶液酸化，水洗，过滤并干燥。为了进一步纯化，将产物在硅胶上进行色谱（流动相：己烷/乙酸乙酯梯度）。将以此方式获得的产物再次溶于500ml 26毫摩尔浓度的氢氧化钠水溶液中，用1N盐酸水溶液酸化，水洗，过滤并干燥。这样得到2.18g(理论值的36%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.42-1.54(m,2H),1.57-1.75(m,2H),1.76-2.02(m,4H),2.15(s,3H),2.19-2.29(m,1H),7.26(d,1H),7.33(d,1H),7.41-7.52(m,3H),7.61-7.72(m,1H),8.27(s,1H),10.91(s,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.26min;MS(ESIpos):m/z=438[M+H]⁺。

实施例1-129(=WO08/067911的化合物)

(5r,8r)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例1-128)的HPLC色谱(C18相,流动相:水/乙腈梯度/0.2%氨水)的较少的组分即为标题化合物，为铵盐。为了释放酸，将906mg铵盐溶于170ml 26毫摩尔浓度的氢氧化钠水溶液中，用1N盐酸水溶液酸化，水洗，过滤并干燥。这样得到855mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.54-1.71(m,2H),1.76-2.07(m,6H),2.15(s,3H),2.26-2.42(m,1H),7.27(d,1H),7.32(d,1H),7.41-7.53(m,3H),7.61-7.80(m,2H),10.90(s,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.30min;MS(ESIpos):m/z=438[M+H]⁺。

实施例1-130

(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将43mg(0.052mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在23ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的245mg(0.52mmol)(5r,8r)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例25A)中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入136mg(0.78mmol)(4-氯-3-氟苯基)硼酸和在800μl脱气水中594mg(1.82mmol)碳酸铯的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物10分钟。冷却后，加入100μl浓氯化氢水溶液并减压浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷中并用5%浓柠檬酸(pH=4.0-4.5)和水洗涤。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱(流动相:己烷/乙酸乙酯梯度)和HPLC色谱(C18相,流动相:水/乙腈梯度/0.1%甲酸)纯化粗产物，得到57mg(理论值的21%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.23-1.37(m,2H),1.72-2.00(m,4H),2.15(s,3H),2.17-2.33(m,2H),5.87(s,1H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.46-7.55(m,2H),7.61(t,1H),7.67(dd,1H),8.36(s,1H),10.95(s,1H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.26min;MS(ESIpos):m/z=520[M+H]⁺。

实施例1-131

(5r,8r)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

在氩气下，将23mg(0.028mmol)二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物添加到在13ml脱气1,2-二甲氧基乙烷中的139mg (0.29mmol)(5r,8r)-3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例26A)中。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入67mg(0.43mmol)(4-氯苯基)硼酸和在800μl脱气水中的325mg(1.00mmol)碳酸铯的溶液。在密闭容器中，在微波辐射下于150°C加热反应混合物13分钟。冷却后，加入100μl浓氯化氢水溶液并减压浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷中并用5%浓柠檬酸(pH=4.0-4.5)和水洗涤。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱(流动相:己烷/乙酸乙酯梯度)和HPLC色谱(C18相,流动相:水/乙腈梯度/0.1%甲酸)纯化粗产物，得到4mg(理论值的3%)标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ[ppm]=1.40-1.53(m,2H),1.93-2.04(m,4H),2.24(s,3H),2.31-2.50(m,2H),7.10(d,1H),7.21(d,1H),7.38-7.45(m,2H),7.49-7.57(m,2H)。

LC-MS(方法3):R_t=1.28min;MS(ESIpos):m/z=520[M+H]⁺。

实施例1-132(＝WO99/48869第69页表1和第71页表5结合的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

首先将7.00g(55mmol)叔丁醇钾加入到18ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。于60°C滴加在23ml DMF中的11.13g(26.8mmol)实施例54A的化合物，在80°C搅拌混合物1h。将反应混合物倒入冰水中，用稀盐酸酸化并抽滤，漂洗滤器残余物并干燥。使用二氯甲烷/乙酸乙酯(3:2)对残余物进行硅胶色谱。这样得到5.67g(理论值的51%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.40-1.55(m,4H),1.87-1.99(m,4H),2.15(s,3H),2.21(s,3H),3.08-3.16(m,1H),3.26(s,3H),6.90(s,1H),7.24(s,1H),7.34-7.36(m,2H),7.47-7.49(m,2H),8.14(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.26min;MS(ESIpos):m/z=412[M+H]⁺。

实施例1-133(=WO99/48869的化合物)

(5S,7S)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

首先将1.30g(27mmol)叔丁醇钾加入到4ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。于20-40°C滴加在5ml DMF中的2.33g(5mmol)实施例55A的化合物，在40°C搅拌混合物1h。将反应混合物倒入冰水中，用稀盐酸酸化并抽滤，抽滤，漂洗并干燥。使用二氯甲烷/丙酮(5:1)对残余物进行硅胶色谱。这样得到.9g(理论值的41%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.24-1.26(m,1H),1.42-1.45(m,1H),1.56-1.59(m,1H),1.67-1.70(m,1H),1.83-1.94(m,4H),2.19(s,3H),2.67-2.70(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.38-7.39(m,1H),7.49-7.51(m,3H),7.65-7.68(m,2H),8.23(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.35min;MS(ESIpos):m/z=436[M+H]⁺。

实施例1-134(=WO99/48869的化合物)

(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

首先将1.67g(36mmol)叔丁醇钾加入到5ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。于20-40°C滴加在9ml DMF中的3.13g(6.4mmol)实施例56A的化合物，在40°C搅拌混合物1h。将反应混合物倒入冰水中，用稀盐酸酸化并抽滤，抽滤，漂洗并干燥。使用二氯甲烷/丙酮(5:1)对残余物进行硅胶色谱。这样得到1.77g(理论值的60%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.50-1.53(m,2H),1.68-1.74(m,2H),1.85-1.98(m,4H),2.23-2.34(m,1H),7.50-7.56(m,4H),7.61-7.63(m,1H),7.69-7.71(m,1H),7.73-7.78(m,1H),8.37(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.32min;MS(ESIpos):m/z=456[M+H]⁺。

实施例1-135(=WO99/48869的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

首先将72.5g(21.2mmol)叔丁醇钾加入到10ml N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中。于30°C滴加在10ml DMA中的4.3g(9.6mmol)实施例57A的化合物，在30°C搅拌混合物4h。将反应混合物倒入冰水中，用稀盐酸酸化并用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发萃取物。使用二氯甲烷/乙酸乙酯(3:1)对残余物进行硅胶色谱。这样得到2.8g(理论值的72%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.45-1.60(m,4H),1.89-2.00(m,4H),2.19(s,3H),3.11-3.18(m,1H),3.27(s,3H),7.13-7.19(m,2H),7.48-7.50(m,4H),7.94(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.21min;MS(ESIpos):m/z=416[M+H]⁺。

实施例1-136(WO08/067910第26页表1的化合物)

(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

首先将0.59g(1.5mmol)实施例58A的化合物、0.36g(2.3mmol)3,4-三氟苯基硼酸和0.8g(7.5mmol)碳酸钠加入到15ml水中。加入0.037g(0.15mmol)硝酸钯(II)二水合物，并于130°C在回流下加热混合物过夜。然后用稀盐酸酸化反应混合物，并抽滤沉淀。用二氯甲烷萃取水相，并在减压下干燥和蒸发萃取物。首先使用环己烷/丙酮0-50%梯度在硅胶上通过MPLC纯化，然后使用水/乙腈0-100%梯度通过RP色谱纯化用甲基叔丁基醚研磨残余物并抽滤。这样得到0.2g(理论值的33%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.46-1.58(m,4H),1.94-2.01(m,4H),2.19(s,3H),3.27(s,3H),7.27-7.29(m,1H),7.33-7.34(m,1H),7.42-7.48(m,3H),7.59-7.63(m,1H),7.90(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.19min;MS(ESIpos):m/z=400[M+H]⁺。

实施例1-137(=WO99/48869的化合物)

(5S,7S)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-133的化合物的合成类似地，由实施59A的化合物开始制备标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.24-1.26(m,1H),1.42-1.46(m,1H),1.57-1.60(m,1H),1.66-1.73(m,1H),1.81-1.96(m,4H),2.67-2.78(m,1H),7.52-7.56(m,4H),7.61-7.63(m,1H),7.70-7.72(m,2H),8.27(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.34min;MS(ESIpos):m/z=456[M+H]⁺。

实施例1-138(=WO99/48869的化合物)

3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8,8-二甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-140的化合物的合成类似地，由实施60A的化合物开始制备标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=0.94(s,3H),0.95(s,3H),1.24-1.33(m,4H),1.57-1.63(m,2H),1.91-2.09(m,2H),7.48-7.55(m,4H),7.59-7.65(m,1H),7.68-7.71(m,2H),8.20(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.40min;MS(ESIpos):m/z=416[M+H]⁺。

实施例1-139(=WO99/48869的化合物)

3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-140的化合物的合成类似地，由实施61A的化合物开始制备标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=0.91(d,3H),1.35-1.40(m,5H),1.62(m,2H),1.84-1.91(m,2H),7.50-7.55(m,4H),7.59-7.61(m,1H),7.69-7.71(m,2H),8.16(s,1H)。

LC-MS(方法2):R_t=1.36min;MS(ESIpos):m/z=402[M+H]⁺。

实施例1-140(＝WO99/48869的化合物)

3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

首先将2.31g(18.9mmol)叔丁醇钾加入到7ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。于20-40°C滴加在8ml DMF中的3.54g(8.4mmol)实施例62A的化合物，在40°C搅拌混合物1h。将反应混合物倒入冰水中，用稀盐酸酸化并抽滤，抽滤，漂洗并干燥。使用二氯甲烷/丙酮(3:1)对残余物进行硅胶色谱。这样得到2.79g(理论值的85%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=1.16-1.26(m,1H),1.31-1.41(m,2H),1.55-1.66(m,5H),1.79-1.91(m,2H),7.50-7.54(m,4H),7.60-7.62(m,1H),7.68-7.71(m,2H),8.30(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.29min;MS(ESIpos):m/z=388[M+H]⁺。

实施例1-141(=WO99/48869的化合物)

(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-异丙基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-140的化合物的合成类似地，由实施63A的化合物开始制备标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=0.88-0.89(d,6H),0.98-1.08(m,1H),1.32-1.47(m,5H),1.64(m,2H),1.81-1.88(m,2H),7.50-7.55(m,4H),7.59-7.61(m,1H),7.69-7.71(m,2H),8.18(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.46min;MS(ESIpos):m/z=430[M+H]⁺。

实施例1-142(WO08/067910第25页表1的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-2'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-酮

将0.1mg 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、在0.37ml 1,2-二甲氧基乙烷中的39.2mg(0.225mmol)(4-氯-2-氟苯基)硼酸和在0.29ml水中的171mg (0.525mmol)碳酸铯添加到在2.9ml N,N-二甲基甲酰胺中的54.9mg(0.15mmol)(5s,8s)-3-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例58A)中。在100°C下搅拌反应混合物60分钟。为了后处理，将1ml饱和氯化钠水溶液添加到冷的反应混合物中，并用3ml乙酸乙酯萃取混合物。过滤有机相并蒸发溶剂。通过HPLC进行后处理。这样得到13.2mg(理论值的21%)标题化合物。

LC-MS(方法4):R_t=1.23min;MS(ESIpos):m/z=416[M+H]⁺。

实施例1-143(＝WO99/48869第69页表1和第72页表10结合的化合物)

(5s,8s)-3-(2',4'-二氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

类似于实施例1-142制备该化合物。这样得到10.1mg(理论值的15%)标题化合物。

LC-MS(方法4):R_t=1.28min;MS(ESIpos):m/z=432[M+H]⁺。

实施例1-144(=WO08/067910的化合物)

(5s,8s)-3-(2'-氯-4'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

类似于实施例1-142制备该化合物。这样得到10.0mg(理论值的15%)标题化合物。

LC-MS(方法4):R_t=1.20min;MS(ESIpos):m/z=416[M+H]⁺。

实施例1-145(＝WO08/067911第41页表1和第45页表2结合的化合物)

(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

与实施例1-90A的化合物的合成类似地，由1.35g(3.85mmol)实施例53A的化合物开始合成标题化合物。这样得到824mg(理论值的54%)标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=0.92(d,3H),1.28-1.42(m,5H),1.56-1.68(m,2H),1.84-1.96(m,2H),2.18(s,3H),7.30(d,1H),7.36(d,1H),7.45-7.54(m,3H),7.66-7.74(m,1H),8.13(s,1H),10.75(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.30min;MS(ESIpos):m/z=384[M+H]⁺。

实施例1-146(=WO99/48869表1的化合物)

(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-8-乙氧基-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

类似于实施例1-118，在用乙腈/水（梯度）进行反相色谱后获得标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=1.12(t,3H),1.44-1.47(m,2H,),1.51-1.61(m,2H),1.91-1.98(m,4H),2.19(s,3H),3.22-3.27(m,1H),3.47-3.52(q,2H),7.31(d,1H),7.34(d,1H),7.48-7.52(m,3H),7.64-7.67(m,2H),8.18(s,1H),10.81(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.28min;MS(ESIpos):m/z=412[M+H]⁺。

实施例1-147(＝WO99/48869表1的化合物)

(5r,8r)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-8-乙氧基-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

类似于实施例1-118，在用乙腈/水（梯度）进行反相色谱后获得标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO):δ[ppm]=1.14(t,3H),1.18-1.24(m,2H),1.73-1.87(m,4H),2.07-2.17(m,2H),2.18(s,3H),3.41-3.46(m,2H),3.54(m,1H),7.29-7.31(m,1H),7.34(d,1H),7.48-7.50(m,3H),7.63-7.66(m,2H),8.12(s,1H),10.77(s,1H)。

LC-MS(方法1):R_t=1.28min;MS(ESIpos):m/z=412[M+H]⁺。

式(I-2)的化合物

表2列出一些现有技术的式(I-2)的结构并且指示那件专利公开了制备。

表2

式(I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)和(I-11)的化合物

表3列出一些现有技术的式(I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)和(I-11)的结构并且指示那件专利公开了制备。

表3

测定

人类ACC1酶测定

通过两种不同的测定(A1和B1)获得ACC1抑制数据。

测定A1(=(A1))

使用以下段落描述的乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)测定，测定了本发明的物质对ACC1的抑制活性。所述测定的基本原则是通过基于

的竞争性免疫测定(HTRF=均相时间分辨荧光)来测定二磷酸腺苷(ADP)（其作为副产物而形成）。

使用的酶是C-末端FLAG-标记的重组人ACC1(GenBank登录号NM_198834,氨基酸39–末端),其在杆状病毒转染的昆虫细胞(Hi5)中表达并通过在

M2亲合凝胶(Sigma-Aldrich)上进行亲合色谱来纯化。或者，也可以使用商购自BPS Bioscience(San Diego,CA,目录号50200,氨基酸39–末端)的C-末端His-标记的ACC1。为了进行测定，将50nl的浓缩100倍的试验物质在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入ACC1在测定缓冲液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5,12mM碳酸氢钠,2mM MgCl₂,2mM柠檬酸钾,0.005%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)]中的溶液（2μl），并将混合物温育15min，以使所述物质与酶在酶反应之前预先结合。然后，通过加入三磷酸腺苷(ATP,83.5μM=>在5μl测定体积中的终浓度为50μM,AmershamPharmacia Biotech #27-2056-01)和乙酰辅酶A(33.4μM=>在5μl测定体积中的终浓度为20μM,Roche Bioscience #10101893001)在测定缓冲液中的溶液（3μl）使酶反应开始，并将所得混合物在22°C下温育20min的反应时间。使ACC1的浓度与相应的酶活性相适应，并且设定的浓度使得测定在线性范围内进行。典型的浓度范围为2.5ng/μl。

通过连续加入d2-标记的ADP(

Transscreener^TM ADP试剂盒,Cisbiointernational,Marcoule,France)在含EDTA的

Transscreener^TM ADP检测缓冲液(包含在

Transscreener^TM ADP试剂盒中,50mM HEPESpH 7.0,60mM EDTA,0.1%(w/v)BSA,0.02%叠氮化钠,400mM氟化钾)中的溶液（2.5μl）和铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体(

Transscreener^TM ADP试剂盒)在Transscreener^TM ADP检测缓冲液中的溶液（2.5μl）使反应停止。

将所得混合物在22°C温育1h以使铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体能够与酶反应形成的ADP和d2-标记的ADP结合。然后，通过测量从铕穴状化合物到d2的共振能转移测定d2-标记的ADP和铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体之间的复合物的量。为此，在HTRF测量仪（例如Rubystar或Pherastar(均为BMG Labtechnologies的产品,Offenburg,Germany)）中测定在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm处的发射的比值作为d2-标记的ADP和铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体之间的复合物的量的量度，并因此间接地作为酶反应中形成的未标记的ADP的量的量度(665nm和622nm处的发射的比值越高

d2-标记的ADP和铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体的复合物越多

ADP越少)。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶之外的所有其他测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM,6.7μM,2.2μM,0.74μM,0.25μM,82nM,27nM,9.2nM,3.1nM和1nM,在测定前，在浓缩100倍的溶液基础上，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的试验物质，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。

测定B1(=(B1))

在以下段落描述的hACC1测定中测定了本发明物质的hACC1抑制作用。

酶活性基本上是通过使用来自Promega的ADP-Glo^TM检测系统定量二磷酸腺苷(ADP)（其作为酶反应的副产物而形成）来测定的。在该试验中，首先用腺苷酸环化酶(“ADP-GLO试剂”)将酶反应中未消耗的三磷酸腺苷(ATP)转化成cAMP，然后终止腺苷酸环化酶，并且(“激酶检测试剂”)形成的ADP随后被转化成ATP，其在基于荧光素酶的反应中被转化为发光信号(glow luminescence signal)。

使用的酶是C-末端FLAG-标记的重组人ACC1(乙酰辅酶A羧化酶α转录变体1)(GenBank登录号NM_198834)(氨基酸39-末端)，其在杆状病毒转染的昆虫细胞(Hi5)中表达并通过抗-FLAG亲合色谱来纯化。

为了进行测定，将50nl的浓缩100倍的试验物质在DMSO中的溶液吸移入白色小体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入hACC1在测定缓冲液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5,2mM MgCl₂,2mM柠檬酸钾,12mM NaHCO₃,2mM二硫苏糖醇(DTT),0.005%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)]中的溶液（2.5μl），并将混合物温育15min，以使所述物质与酶在酶反应之前预先结合。然后，通过加入三磷酸腺苷(ATP,100μM=>在5μl测定体积中的终浓度:50μM)和乙酰辅酶A(20μM=>在5μl测定体积中的终浓度:10μM)在测定缓冲液中的溶液（2.5μl）使酶反应开始，并将所得混合物在22°C下温育45min的反应时间。使hACC1的浓度与相应的酶活性相适应，并且调整后的浓度使得测定在线性范围内进行。典型的浓度范围为1.75ng/μl。通过加入2.5μl“ADP-GLO试剂”(1:1.5倍稀释的)终止反应，并将所得混合物在22°C温育1h，以将未反应的ATP完全转化成cAMP。然后加入2.5μl“激酶检测试剂”(制造商推荐的浓度的1.2倍)，将所得混合物在22°C温育1h，并使用适合的测量仪(Perkin-Elmer的Viewlux或Topcount，或者BMG Labtechnologies的Pherastar)测定发光。以发光量作为形成的ADP的量的量度，并因此作为hACC1的酶活性的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶之外的所有其他测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM,6.7μM,2.2μM,0.74μM,0.25μM,82nM,27nM,9.2nM,3.1nM和1nM,在测定前，在浓缩100倍的溶液基础上，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的试验物质，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。

人类ACC2酶测定

通过两种不同的测定(A2和B2)获得ACC2抑制数据。

测定A2(=(A2))

使用以下段落描述的乙酰辅酶A羧化酶2(ACC2)测定，测定了本发明的物质对ACC2的抑制活性。所述测定的基本原则是通过基于

的竞争性免疫测定(HTRF=均相时间分辨荧光)来测定二磷酸腺苷(ADP)（其作为副产物而形成）。

使用的酶是商购自BPS Bioscience的C-末端His-标记的ACC2(SanDiego,CA,目录号50201,氨基酸39–末端,表达于杆状病毒感染的Sf9昆虫细胞中并通过Ni-NTA亲和色谱纯化)。

为了进行测定，将50nl的浓缩100倍的试验物质在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入ACC2在测定缓冲液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5,12mM碳酸氢钠,2mM MgCl₂,2mM柠檬酸钾,0.005%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)]中的溶液（2μl），并将混合物温育15min，以使所述物质与酶在酶反应之前预先结合。然后，通过加入三磷酸腺苷(ATP,83.5μM=>在5μl测定体积中的终浓度为50μM,Amersham Pharmacia Biotech #27-2056-01)和乙酰辅酶A(33.4μM=>在5μl测定体积中的终浓度为20μM,RocheBioscience #10101893001)在测定缓冲液中的溶液（3μl）使酶反应开始，并将所得混合物在22°C下温育20min的反应时间。使ACC2的浓度与相应的酶活性相适应，并且设定的浓度使得测定在线性范围内进行。典型的浓度范围为0.6ng/μl。

通过连续加入d2-标记的ADP(

TransscreenerTM ADP试剂盒,Cisbiointernational,Marcoule,France)在含EDTA的

Transscreener^TM ADP检测缓冲液(包含在

Transscreener^TM ADP试剂盒中,50mM HEPESpH 7.0,60mM EDTA,0.1%(w/v)BSA,0.02%叠氮化钠,400mM氟化钾)中的溶液（2.5μl）和铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体(Transscreener^TM ADP试剂盒)在

Transscreener^TM ADP检测缓冲液中的溶液（2.5μl）使反应停止。

将所得混合物在22°C温育1h以使铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体与酶反应形成的ADP和d2-标记的ADP结合。然后，通过测量从铕穴状化合物到d2的共振能转移测定d2-标记的ADP和铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体的复合物的量。为此，在HTRF测量仪（例如Rubystar或Pherastar(均为BMG Labtechnologies的产品,Offenburg,Germany)）中测定在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm处的发射的比值作为d2-标记的ADP和铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体的复合物的量的量度，并因此间接地作为酶反应中形成的未标记的ADP的量的量度(665nm和622nm处的发射的比值越高

d2-标记的ADP和铕穴状化合物标记的抗-ADP抗体的复合物越多

ADP越少)。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶之外的所有其他测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM,6.7μM,2.2μM,0.74μM,0.25μM,82nM,27nM,9.2nM,3.1nM和1nM,在测定前，在浓缩100倍的溶液基础上，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的试验物质，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。

测定B2(=(B2))

在以下段落描述的hACC2测定中测定了本发明物质的hACC2抑制作用。

酶活性基本上是通过使用来自Promega的ADP-Glo^TM检测系统定量二磷酸腺苷(ADP)（其作为酶反应的副产物而形成）来测定的。在该试验中，首先用腺苷酸环化酶(“ADP-GLO试剂”)将酶反应中未消耗的三磷酸腺苷(ATP)转化成cAMP，然后终止腺苷酸环化酶，并且(“激酶检测试剂”)形成的ADP随后被转化成ATP，其在基于荧光素酶的反应中被转化为发光信号。

使用的酶是C-末端FLAG-标记的重组人ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)(GenBank登录号NM_001084)(氨基酸27–末端)，其在杆状病毒转染的昆虫细胞(Hi5)中表达并通过抗-FLAG亲合色谱来纯化。

为了进行测定，将50nl的浓缩100倍的试验物质在DMSO中的溶液吸移入白色小体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入hACC1在测定缓冲液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5,2mM MgCl₂,2mM柠檬酸钾,12mM NaHCO₃,2mM二硫苏糖醇(DTT),0.005%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)]中的溶液（2.5μl），并将混合物温育15min，以使所述物质与酶在酶反应之前预先结合。然后，通过加入三磷酸腺苷(ATP,100μM=>在5μl测定体积中的终浓度:50μM)和乙酰辅酶A(20μM=>在5μl测定体积中的终浓度:10μM)在测定缓冲液中的溶液（2.5μl）使酶反应开始，并将所得混合物在22°C下温育45min的反应时间。使hACC2的浓度与相应的酶活性相适应，并且调整后的浓度使得测定在线性范围内进行。典型的浓度范围为2ng/μl。通过加入2.5μl“ADP-GLO试剂”(1:1.5倍稀释的)终止反应，并将所得混合物在22°C温育1h，以将未反应的ATP完全转化成cAMP。然后加入2.5μl“激酶检测试剂”(制造商推荐的浓度的1.2倍)，将所得混合物在22°C温育1h，并使用适合的测量仪(Perkin-Elmer的Viewlux或Topcount，或者BMG Labtechnologies的Pherastar)测定发光。以发光量作为形成的ADP的量的量度，并因此作为hACC2的酶活性的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶之外的所有其他测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM,6.7μM,2.2μM,0.74μM,0.25μM,82nM,27nM,9.2nM,3.1nM和1nM,在测定前，在浓缩100倍的溶液基础上，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的试验物质，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。

非人类ACC酶测定

该测定在室温下于透明384孔微量滴定板中进行。其测定了在ACC酶反应中从ATP释放的无机磷酸盐。

终体积40μl的试验混合物包含50mM Tris-HCl pH 8.3、50mM KCl、2.5mM MgCl₂、0.5mM ATP、0.8mM二硫苏糖醇(DTT)、30mMNaHCO₃、0.1mM乙酰辅酶A、0.04%牛血清白蛋白和.4μg部分纯化的ACC酶。温育45分钟，然后用150μl孔雀绿溶液终止反应，并在30分钟后读取620处的吸收。

通过将在蒸馏水中的0.6mM MG-HCl溶液（3份）与在4M HCl中的8.5mM钼酸铵（1份）混合制备孔雀绿(MG)溶液。放置溶液30分钟。过滤通过0.45μm聚四氟乙烯(PTFE)滤器，然后加入在蒸馏水中的Triton X-100(1.5%)(0.1份)。

播种后9天从燕麦苗提取ACC酶，并通过用0-40%硫酸铵沉淀部分纯化，然后在Q-Sepharose上进行离子交换色谱。

作用方式实验

在测定在MCF-7模型中的活性之前，在“作用方式”实验中测定试验物质中的一些。该实验的原则是：短期施用试验物质（该试验物质在口服后能够抑制活体中的ACC1和/或ACC2）降低肿瘤中的丙二酰CoA。为此，在实验中，将两百万人MCF-7乳腺癌细胞皮下注射入雌性裸鼠中(NMRI-裸(nu/nu)鼠，Taconic M&B A/S，提前1天给予药物以在至少60天的时间内释放雌激素)。一旦肿瘤扩大到约60-70mm²的面积，就口服给予试验物质1-3天，然后在规定的时间点测定肿瘤内丙二酰CoA的含量并与媒介物对照比较。该方法记载于Anal Chem.2008 Aug 1;80(15):5736-42.Epub 2008Jul 9.)中。

细胞测定

在基于细胞的测定中，在与本发明的物质温育96小时后，试验了所述物质抑制肿瘤细胞增殖的能力。使用

发光细胞生存测定(Promega)试验了细胞生存。将细胞以2000-5000细胞/孔(取决于细胞系)的密度接种在96孔微量滴定板上的100μl培养基中。对于测定的各细胞系，将细胞接种在单独的板上以测定t=0小时和t=96小时的发光。于37°C温育过夜，然后测定t=0样品的发光值。用培养基稀释的物质处理t=96小时时间点的给药板。然后在37°C温育细胞96小时，然后测定t=96小时的样品的发光值。为了数据分析，从处理和未处理样品的t=96小时的值中减去t=0的值。用物质处理的样品和对照值之间的发光的差（以百分比计）来测定生长抑制（以百分比计）。

将所述物质在以下细胞系中试验，这些细胞系以例举的方式代表所述的适应症：

细胞系	来源	适应症
			MDA-MB-436	ATCC	激素受体阴性乳腺癌
MDA-MB-468	ATCC	激素受体阴性乳腺癌
			HCC-1937	ATCC	BRCA-相关的乳腺癌
MCF7	ATCC	激素受体阳性乳腺癌
			Miapaca	ATCC	胰腺癌
786O	ATCC	肾细胞癌
			PLC/PRF5	ATCC	肝细胞癌
A431	ATCC	皮肤癌
			MDA-MB-435	ATCC	恶性黑色素瘤
NCI-H2135	ATCC	非小细胞性支气管癌
			DLD1	ATCC	结直肠癌
PC3	ATCC	前列腺癌
			Du145	NCI	前列腺癌
ECC1	ATCC	子宫内膜癌
			KM12	NCI	结直肠癌
HEC1A	ATCC	子宫内膜癌

异种移植物模型

使用在免疫抑制小鼠中的异种移植物模型测定在活体中的抗肿瘤活性。

为此，首先使用以下实验方案测定最大耐受剂量(MTD)：

在1、2或3周的时间内，将规定剂量的试验物质口服给予雌性裸鼠(NMRI-裸(nu/nu)小鼠,Taconic M&B A/S)，并每日观察小鼠的死亡率和体重。将MTD定义为能够给予的、不会在治疗阶段和7天的额外观察阶段内引起任何动物死亡并且不引起超过初始体重10%的体重减少的最高剂量。

然后使用各种异种移植物模型（其中以MTD和较低剂量给予试验物质）测定抗肿瘤活性。除各种其他模型外，主要使用MCF-7细胞在雌性裸鼠(NMRI-裸(nu/nu)小鼠,Taconic M&B A/S)中的乳腺癌模型。为此，在肿瘤细胞移植前一天皮下给予小鼠药物，以在至少60天的时间内释放雌激素。然后在第二天将两百万肿瘤细胞皮下注射入各只动物的一侧。一旦肿瘤扩大到约25mm²的面积，就开始用试验物质治疗。然后继续治疗，直到对照组（仅给予试验物质的媒介物）或治疗组之一达到120mm²的平均肿瘤大小，其中每周测定肿瘤面积和体重2-3次。在该时间点，终止所有组的实验并称量切除的肿瘤。计算T/C值（治疗组的平均肿瘤重量除以媒介物对照组的平均肿瘤重量），作为主要的成功参数。

分析ACC1在肿瘤组织和正常组织中的表达

用微点阵定仪ACC1表达。为此，分离各种肿瘤组织和对应正常组织的RNA。其方法使用了Trizol RNA提取试剂(Invitrogen)并随后用RNeasyMini Kit(Qiagen)纯化。此外，进行DNase I(Qiagen)消化以除去基因组DNA。为了质量控制，借助RNA LabChip在Agilent Bioanalyzer 2100Platform(Agilent Technologies)上分析总RNA，并用Peqlab NanoDrop系统测定RNA浓度。使用Affymetrix的单周期真核细胞靶向标记测定进行杂交，然后在AffymetrixGeneChip 3000扫描仪(Affymetrix)上读取阵列。使用Expressionist Pro 4.0 Refiner(GeneData)软件进行评价和质量控制。

包含示例性化合物1-118的片剂

a)通过直接压片制备药物制剂

按照以下所述表格的组成，通过直接压片制备包含示例性化合物1-118的片剂。

原料	质量/片[mg]
		示例性化合物1-118	80.0
喷雾干燥的甘露醇	67.0
		微晶纤维素	40.0
交联羧甲基纤维素钠	10.0
		硬脂酸镁	3.0
合计	200.0

通过适合的方法，特别是通过粉末混合和直接压片，以任意规模制备所述药物制剂。

为了制备50个片剂，将

在研钵中通过仔细研磨预混合。将混合物转移到100ml带螺旋帽的管中并在Turbula混合器中均质化10分钟。加入0.149g硬脂酸镁后，再在Turbula混合器中混合1分钟。

将以此方式获得的模塑材料在离心压片机(Korsch EK 2)中压片，得到直径8mm且曲率12mm的双凸面片。

b)破碎力(break force)

在压片过程的开始、中间和结束时试验获得的片剂的破碎力(使用Schleuniger破碎力测试仪)、质量和在37°C水中的崩解时间(欧洲药典专论2.9.1所述装置)。

c)药物制剂的体外溶出

按照USP，使用装置2（桨法）测定了示例性化合物1-118从片剂的体外释放。在所有情况下，在900ml的37°C的不同介质中，以75转/分的搅拌速度进行释放试验。各测定均进行平行三份。通过HPLC测定含量。

获得以下结果：

^*SDS=十二烷基硫酸钠(因为在pH 1和pH 6.8下溶解不充分所以添加)

d)药物制剂的短期稳定性

在25°C/60%相对湿度和40°C/75%相对湿度下对制成的片剂进行1个月的短期稳定性试验。在两者中任一条件下，通过HPLC测量，该片剂在含量和降解产物方面都是稳定的。

结果：

表4总结了式(I-1)的化合物的酶测定和作用方式试验的结果。

表4

表5总结了式(I-2)的化合物的酶测定和作用方式试验的结果。

表5

表6总结了式(I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)和(I-11)的化合物的酶测定的结果。

表6

表7总结了式(I-1)的化合物的一些细胞测定的结果。

表7

还获得了一些示例化合物的细胞系数据。

表8总结了式(I-2)的化合物的细胞测定的结果。

表8

表9a和9b总结了式(I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)和(I-11)的化合物的生物测定的结果。

表9a                        表9b

表V.2总结了对比化合物的酶测定的结果。

表V.2

结果非常清楚地表明，尽管结构关系密切，也不可能预测抑制非人类ACC的结构也是否是人类ACC的抑制剂。

ACC1在肿瘤组织和正常组织中的表达

通过微阵列测定了ACC1在肿瘤组织和对应的正常组织内的表达（图1）。与正常组织相比，ACC1在乳腺癌、结直肠癌、支气管癌和胰腺癌中的表达显著上调。

Claims (18)

1.式(I)的化合物

其中

X表示卤素、硝基或氰基，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基、C₃-C₇-环烷基或C₃-C₇-环烷基-C₁-C₆-烷氧基，并且

W和Y相互独立地表示氢、硝基、氰基或卤素，或者表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基或C₃-C₇-环烷基，并且

V¹、V²和V³相互独立地表示氢、卤素、硝基或氰基，或者表示C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基，或者表示单环杂环烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有4-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₆-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

CKE表示以下基团之一：

其中

U表示-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、–O–、

取代的

基团

或者表示任选地被Q³和Q⁴取代的C₁-C₄-亚烷基，并且

A表示氢，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷硫基-C₁-C₆-烷基，或者表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₆-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者表示芳基、芳基-C₁-C₆-烷基或杂芳基，它们中的每一个均可任选地被选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基和卤代C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

B表示氢或表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T²，其任选地包含至少一个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素、羟基或氰基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷氧羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-烷基氨基磺酰基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷基或卤代C₁-C₆-烷氧基，或者

c)表示芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、芳基氨基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基或杂芳基氨基，或者

d)表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基羰基、C₃-C₇-环烷基磺酰基、杂环基、杂环基羰基或杂环基磺酰基，

其中c)和d)项下所述的基团可以任选地在环体系上被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基和3-至6-元杂环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，和/或

e)所述基团R₁、R₂和R₃中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或不饱和的环T³，其任选地包含至少一个杂原子并且具有3-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，并且

D表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，或者

表示芳基、芳基-C₁-C₆-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₆-烷基，其中所述基团可以任选地被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基和单环杂环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

A和D与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的环T⁴，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有3-7个环原子，其可以是桥连的并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示羟基、卤素，或表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，并且

A和Q¹与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的环T⁵，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

条件是，如果由A和Q¹形成的环T⁵是芳香性的，则B和Q²表示键，

Q¹表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，其任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，

它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基和卤代C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

表示苯基，其可任选地被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，并且

Q²、Q⁴、Q⁵和Q⁶相互独立地表示氢或表示C₁-C₆-烷基，并且

Q³表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-烷氧基，其任选地被选自卤素、羟基和C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者表示C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、或者单环的杂环基或杂环基-C₁-C₄-烷基，

它们中的每一个均可任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷氧基和卤代C₁-C₆-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

表示苯基，其可任选地被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

Q¹和Q²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T⁶，其任选地包含至少一个另外的杂原子，具有3-7个环原子，其成环原子可以被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

Q³和Q⁴与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T⁷，其任选地包含至少一个杂原子并且具有3-7个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和C₃-C₁₀-环烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

所述化合物用作药物。

2.权利要求1的式(I)的化合物，其中

X表示卤素、或者任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，

所述化合物用作药物。

3.权利要求1的式(I)的化合物，其中

W和Y相互独立地表示氢或表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基，

所述化合物用作药物。

4.权利要求1的式(I)的化合物，其中

V¹、V²和V³相互独立地表示氢、卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-卤代烷基，

所述化合物用作药物。

5.权利要求1的式(I)的化合物，其中

A表示氢，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

表示C₃-C₆-环烷基，其可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

所述化合物用作药物。

6.权利要求1的式(I)的化合物，其中

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₃-烷基,C₁-C₃-烷氧基,C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基,C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

b)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含至少一个氧原子并且具有5-7个环原子，并且可以被C₁-C₃-烷基单取代或多取代，

所述化合物用作药物。

7.权利要求1的式(I)的化合物，其中

B表示氢，或者表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，所述化合物用作药物。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中CKE表示基团

所述化合物定义为式(I-1)的化合物

其中

X表示卤素，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

W和Y相互独立地表示氢或卤素，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₃-烷基，并且

V¹、V²和V³相互独立地表示氢或卤素，或者表示C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-卤代烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₃-卤代烷氧基或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，和/或

V¹和V²与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T¹，其任选地包含至少一个另外的杂原子并且具有5或6个环原子，并且其成环原子可以被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

A表示氢，或者

表示任选地单卤素或多卤素取代的C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者

表示C₃-C₇-环烷基、或4-至7-元单环杂环基，它们中的每一个均可被选自卤素和C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，

B表示氢或者表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，或者

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的环T²，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹、R²和R³的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R¹、R²和R³相互独立地

a)表示卤素或羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁ -C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，和/或

c)所述基团R¹、R²和R³中的两个可与它们所连接的环T²的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T³，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有5-7个环原子，并且可以被选自基团R⁴、R⁵和R⁶的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中R⁴、R⁵和R⁶相互独立地表示C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，并且

D表示氢，或者

表示C₁-C₆-烷基、或C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，或者表示C₃-C₇-环烷基或4-至7-元单环杂环基，

其中所述基团可以任选地被选自卤素、羟基、C₁-C₃-烷基、卤代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷氧基和C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，或者

A和D与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的环T⁴，其任选地包含另外的杂原子并且具有5-7个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R⁷、R⁸和R⁹的相同或不同的取代基单取代或多取代，

其中R⁷、R⁸和R⁹相互独立地表示卤素、C₁-C₃-烷基或C₁-C₃-烷氧基，

所述化合物用作药物。

9.权利要求8的式(I-1)的化合物，其中

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地

a)表示羟基，或者

b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基、卤代C₁-C₃-烷基或卤代C₁-C₃-烷氧基，

所述化合物用作药物。

10.权利要求8或9的式(I-1)的化合物，其中

A和B与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环或四氢吡喃环，

所述化合物用作药物。

11.权利要求8的通式(I-1)的化合物，其中

X表示氯或表示甲基，并且

W和Y相互独立地表示氢或表示甲基，

V¹表示氯、氟或甲基，并且

V²和V³相互独立地表示氢、氯或氟，

A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T²，其任选地包含一个氧原子并且具有6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R¹和R²的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R¹和R²相互独立地表示羟基或表示C₁-C₃-烷基、羟基甲基、C₁-C₂-烷氧基、甲氧基-C₁-C₂-烷基、三氟甲基、五氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基，并且

D表示氢，

所述化合物用作药物。

12.化合物

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-5-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯-3'-氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4'-氯-3',6-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-4-羟基-8-(三氟甲基)-3-(3',4',5-三氟-4-甲基联苯-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4,6-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4-氯-3',4'-二氟联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3',5-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-3',5-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-5-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-4-羟基-8-甲氧基-3-(3',4',5-三氟-4-甲基联苯-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4',6-二氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4',6-二氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(羟基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-2,4-二甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-2,4-二甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(3',4'-二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-3'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5r,8r)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4,8-二羟基-8-(五氟乙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5S,7S)-3-(4'-氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4'-氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5S,7S)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8,8-二甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(4,4'-二氯联苯-3-基)-4-羟基-8-异丙基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

-(5s,8s)-3-(2'-氯-4'-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。

13.权利要求1-12中任一项的式(I)或(I-1)的化合物用于制备药物的用途。

14.权利要求1-12中任一项的式(I)或(I-1)的化合物用于制备预防和/或治疗肿瘤病症的药物的用途。

15.权利要求1-12中任一项的式(I)或(I-1)的化合物用于制备预防和/或治疗乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌或前列腺癌的药物的用途。

16.权利要求1-12中任一项的式(I)或(I-1)的化合物，其用于预防和/或治疗肿瘤病症。

17.权利要求1-12中任一项的式(I)或(I-1)的化合物，其用于预防和/或治疗乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌或前列腺癌。

18.片剂形式的药物制剂，其包含所述式(I)或(I-1)的化合物，所述药物制剂用于预防和/或治疗乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌或前列腺癌。

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