JP2014504624A - 処置用の(5s,8s)−3−(4’−クロロ−3’−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(化合物A) - Google Patents
処置用の(5s,8s)−3−(4’−クロロ−3’−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(化合物A) Download PDFInfo
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Abstract
Description
植物および/または昆虫のACCを阻害できる数々の物質が見つかっている。
WO2005/089118およびWO2007/039286は、一般的に、治療用の窒素性二環式構造を開示しているが、5'−ビフェニル−置換環状ケトエノール類は、具体的に言及されていない。
本発明による構造は、特に、腫瘍障害の予防および治療に適し、先行技術から知られている構造と比較して有利であるに違いない。
化合物Aは、同様に構造的に最も近い先行技術であると考え得るWO03/059065の実施例I−1−a−31よりも良好な酵素阻害データを有する。
化合物Aの生理的に許容される塩は、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)、並びに、アンモニアまたは1個ないし16個のC原子を有する有機アミン(例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩などの、常套の塩基の塩も含む。
これらの投与経路のために、化合物Aは、適する投与形で投与され得る。
これに関連して、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania(1980)を参照すべきである。
固体形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、坐薬、カプセル剤、経皮システム、または、
半固体形態、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐薬、乳剤、または、
液体形態、例えば、液剤、チンキ剤、懸濁剤または乳剤
であり得る。
化合物Aは、特に、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害または低減するために、かつ/または、アポトーシスを誘導するために、使用できる。
−乾癬、
−ケロイドおよび他の皮膚過形成、
−良性前立腺肥大(BPH)、
−固形腫瘍、および、
−血液腫瘍
の予防および/または治療に適する。
−多発性骨髄腫、
−リンパ腫、または
−白血病
である。
−ホルモン受容体状態陽性の乳癌
−ホルモン受容体状態陰性の乳癌
−Her−2陽性乳癌
−ホルモン受容体およびHer−2陰性乳癌
−BRCA関連乳癌
−炎症性乳癌
である。
−非小細胞気管支癌、および
−小細胞気管支癌
である。
−神経膠腫、
−神経膠芽腫、
−星状細胞腫、
−髄膜腫、および
−髄芽腫
である。
−前立腺癌、
−悪性精巣腫瘍、および、
−陰茎癌
である。
−子宮内膜癌
−子宮頸癌
−卵巣癌
−膣癌
−外陰癌
である。
−結腸直腸癌
−肛門癌
−胃癌
−膵臓癌
−食道癌
−胆嚢癌
−小腸癌
−唾液腺癌
−神経内分泌腫瘍
−胃腸間質性腫瘍
である。
−膀胱癌
−腎細胞癌
−腎盂および下部尿路の癌
である。
−網膜芽細胞腫
−眼球内黒色腫
である。
−肝細胞癌
−胆管細胞癌
である。
−悪性黒色腫
−基底細胞腫
−棘細胞腫
−カポジ肉腫
−メルケル細胞癌
である。
−喉頭癌、
−咽頭および口腔の癌
である。
−軟部組織肉腫
−骨肉腫
である。
−非ホジキンリンパ腫
−ホジキンリンパ腫
−皮膚リンパ腫
−中枢神経系のリンパ腫
−AIDS関連リンパ腫
である。
−急性骨髄性白血病
−慢性骨髄性白血病
−急性リンパ性白血病
−慢性リンパ性白血病
−ヘアリーセル白血病
である。
特に有利には、化合物Aは、乳癌、特に、ホルモン受容体陰性およびホルモン受容体陽性乳癌、並びに、膵臓癌、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌および前立腺癌の予防および/または治療に使用できる。
これらの障害は、ヒトでよく特徴解析されているが、他の哺乳動物にも存在する。
本願は、さらに、腫瘍障害の予防および/または治療用の医薬を製造するための化合物の使用を提供する。
アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン(alfaferone)、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム(aloprim)、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト(anzmet)、アラネスプ(aranesp)、アルグラビン(arglabin)、三酸化ヒ素、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロキシウリジン(broxuridine)、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン(cefesone)、セルモロイキン、セルビジン(cerubidin)、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム(daunoxome)、デカドロン、リン酸デカドロン、デルエストロゲン(delestrogen)、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール(depomedrol)、デスロレリン(deslorelin)、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテク(elitek)、エレンス(ellence)、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン(epogen)、エプタプラチン(eptaplatin)、エルガミソール(ergamisol)、エストラセ(estrace)、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール(ethyol)、エチドロン酸、エトポホス(etopophos)、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン(farstone)、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム(fligrastim)、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、5−フルオロウラシル(5−FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン(fosteabine)、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−2、インターフェロン−アルファ−2α、インターフェロン−アルファ−2β、インターフェロン−アルファ−n1、インターフェロン−アルファ−n3、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−1α、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸(levofolic acid)カルシウム塩、レボスロイド(levothroid)、レボキシル(levoxyl)、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス(metvix)、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル(modrenal)、マイオセット(myocet)、ネダプラチン、ニューラスタ(neulasta)、ニューメガ(neumega)、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド(orapred)、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド(pediapred)、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA119、レビフ、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロフェロン(roferon)−A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−89、シントロイド(synthroid)、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン(tastolactone)、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド(testred)、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル(trexall)、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン(virulizin)、ジネカルド(zinecard)、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン;ABI−007、アコルビフェン(acolbifen)、アクティミューン、アフィニタック(affinitak)、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン(atamestane)、アトラセンタン、BAY43−9006(ソラフェニブ)、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス(celebrex)、セツキシマブ、クリスナトール(crisnatol)、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン(edotecarin)、エフロールニチン、エキサテカン(exatecan)、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−166DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロン−ガンマ、イントロン−PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ(libra)、ロナファーニブ、ミプロキシフェン(miproxifene)、ミノドロン酸、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオバスタット(neovastat)、ノラトレキセド(nolatrexed)、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデム(osidem)、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナス(ranpirnas)、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール(seocalcitol)、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン(taxoprexin)、チモシン−アルファ−1、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、transMID−107R、バルスポダル(valspodar)、バプレオチド(vapreotide)、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸およびこれらの組み合わせ。
アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ(colaspase)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2',2'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン(adriamycine))、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパラギン酸(PALA)、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。
・個々の活性化合物による処置と比較して改善された、腫瘍の成長の減速、その大きさの減少またはその完全な除去の活性;
・単剤療法よりも少ない用量で使用される化学療法剤を用いる可能性;
・個別投与と比較して少ない副作用を伴う、より耐容される治療の可能性;
・より広い範囲の腫瘍疾患の処置の可能性;
・より高率の治療に対する応答の達成;
・今日の標準的な治療と比較して、より長い患者の生存時間。
方法1(UPLC−MS)
装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B、1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nM。
装置: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;移動相A:水+0.05%ギ酸、移動相B:アセトニトリル+0.05%ギ酸;勾配:0−1.6分1−99%B,1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nM。
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B,1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm。
a)中間体
中間体C.1.1
(4'−クロロ−4−メチルビフェニル−3−イル)アセチルクロライド
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.35 - 7.55 (m, 6H).
メチル−cis−1−{[(4'−クロロ−4−メチルビフェニル−3−イル)アセチル]アミノ}−4−メトキシシクロヘキサン−カルボキシレート
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.31-1.47 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.61-7.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
(5s,8s)−3−(4'−クロロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.39-1.62 (m, 4H), 1.84-2.05 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 10.82 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
比較例C.2は、WO03/059065の実施例I−1−a−31である。
WO03/059065の実施例I−1−a−31の治療用途も、DE102010008644.4およびDE102010008644.4の優先権を主張するPCT出願の主題の一部である(実施例1−81)。
化合物Aの製造
a)中間体
中間体A.1
(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)酢酸
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2.27 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.61-7.75 (m, 2H), 12.4 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 277 [M+H]+.
メチル−cis−1−{[(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)アセチル]アミノ}−4−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.30-1.47 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 8.30 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
(5s,8s)−3−(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.40-1.62 (m, 4H), 1.85-2.04 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.60-7.73 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+.
ヒトACC1酵素アッセイ
2つの異なるアッセイ(A1およびB1)を使用して、ACC1阻害データを得た。
本発明の物質のアセチル−CoAカルボキシラーゼ1(ACC1)に関する阻害活性を、以下の段落に記載のACC1アッセイを使用して測定した。このアッセイの基本原理は、HTRF(登録商標)を基礎とする競合イムノアッセイ(HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence(均一時間分解蛍光))を利用する、副生成物として形成されるアデノシン二リン酸(ADP)の測定である。
本発明の物質のhACC1−阻害作用を、以下の段落に記載するhACC1アッセイで測定した。
本質的に、酵素反応の副生成物として形成されるアデノシン二リン酸(ADP)を、Promega のADP−Glo(商標)検出システムを使用して定量することにより、酵素活性を測定する。この試験では、最初に酵素反応で消費されなかったアデノシン三リン酸(ATP)を、アデニル酸シクラーゼ(「ADP−GLO試薬」)によりcAMPに定量的に変換し、次いで、アデニル酸シクラーゼを停止させ、続いて、(「キナーゼ検出試薬」)形成されたADPをATPに変換し、それを、ルシフェラーゼをベースとする反応でグロー発光シグナルに変換する。
2つの異なるアッセイ(A2およびB2)を使用して、ACC2阻害データを得た。
本発明の物質のアセチル−CoAカルボキシラーゼ2(ACC2)に関する阻害活性を、以下の段落に記載のACC2アッセイを使用して測定した。このアッセイの基本原理は、HTRF(登録商標)を基礎とする競合イムノアッセイ(HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence(均一時間分解蛍光))を利用する、副生成物として形成されるアデノシン二リン酸(ADP)の測定である。
本発明の物質のhACC2−阻害作用を、以下の段落に記載するhACC2アッセイで測定した。
本質的に、酵素反応の副生成物として形成されるアデノシン二リン酸(ADP)を、Promega のADP−Glo(商標)検出システムを使用して定量することにより、酵素活性を測定する。この試験では、最初に酵素反応で消費されなかったアデノシン三リン酸(ATP)を、アデニル酸シクラーゼ(「ADP−GLO試薬」)によりcAMPに定量的に変換し、次いで、アデニル酸シクラーゼを停止させ、続いて、(「キナーゼ検出試薬」)形成されたADPをATPに変換し、それを、ルシフェラーゼをベースとする反応でグロー発光シグナルに変換する。
室温で、透明384ウェルマイクロタイタープレート中で、アッセイを実施した。それは、ACCase反応でATPから放出される無機リン酸を測定した。
試験混合物は、50mM Tris−HCl pH8.3、50mM KCl、2.5mM MgCl2、0.5mM ATP、0.8mMジチオスレイトール(DTT)、30mM NaHCO3、0.1mMアセチル−CoA、0.04%ウシ血清アルブミンおよび部分的に精製されたACCase酵素0.4μgを、最終体積40μl中に含有した。45分間のインキュベーション後、マラカイトグリーン溶液150μlで反応を停止させ、620での吸光を30分間に読み取った。
MCF−7モデルで活性を測定するのに先立ち、試験物質のいくつかを、「作用様式」実験で調べた。この実験の原理は、生体で経口投与後にACC1および/またはACC2を阻害できる試験物質の短期適用が、腫瘍のマロニル−CoAを減少させることである。この目的で、この実験では、2百万個のヒトMCF−7乳癌細胞を雌のヌードマウス(NMRI−ヌード(nu/nu)マウス、Taconic M&B A/S、1日前に、少なくとも60日間にわたるエストロゲン放出用のペレットを投与)に皮下注射した。一度腫瘍が約60−70mm2の面積に拡大したら、試験物質を1−3日間にわたり経口投与し、決められた時点で、腫瘍内のマロニル−CoA含有量を測定し、媒体の対照と比較した。この方法は、Anal Chem. 2008 Aug 1;80(15):5736-42. Epub 2008 Jul 9. に記載されている。
本発明に従い、細胞をベースとするアッセイで、これらの物質の腫瘍細胞増殖を阻害する能力について、これらの物質との96時間のインキュベーション後に物質を試験した。細胞の生存能を、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存能アッセイ(Promega)を使用して試験した。細胞を、細胞2000−5000個/ウェル(細胞株による)の密度で、増殖培地100μl中、96ウェルマイクロタイタープレートに播いた。調べた各細胞株について、細胞を別個のプレートに播き、t=0時間およびt=96時間で発光を測定した。終夜37℃でインキュベートした後、t=0サンプルの発光の値を測定した。t=96時間用の投与プレートを、増殖培地で希釈した物質で処理した。次いで、細胞を37℃で96時間インキュベートし、t=96時間サンプルの発光の値を測定した。データ分析のために、処理および非処置サンプルについて、t=0の値をt=96時間の値から引いた。物質で処理したサンプルと対照の値の間の百分率で示した蛍光の差異を、百分率で示す増殖阻害の決定に使用した。
免疫抑制マウスにおける異種移植モデルを使用して、生体での抗腫瘍活性を調べた。
この目的で、最初に、以下のプロトコールを使用して最大耐性量(MTD)を決定した:
1、2または3週間の期間にわたり、規定した用量の試験物質を雌のヌードマウス(NMRI−ヌード(nu/nu)マウス、Taconic M&B A/S)に経口投与し、マウスを死亡率と体重について毎日観察した。MTDを、処置期間および7日間の付加観察期間中にどの動物も死亡せず、最初の体重と比較して10%を超える体重の減少を伴わずに投与し得る最高の用量と定義した。
マイクロアレイを使用してACC1発現を測定した。この目的で、様々な腫瘍組織および対応する正常組織のRNAを単離した。この方法は、Trizol RNA抽出試薬(Invitrogen)および RNeasy ミニキット(Qiagen)を使用する後続の精製を利用した。さらに、DNase I(Qiagen)分解を実施し、ゲノムDNAを排除した。品質管理のために、RNA LabChip を Agilent Bioanalyzer 2100 Platform(Agilent Technologies)で利用して総RNAを分析し、Peqlab NanoDrop システムを使用してRNA濃度を測定した。ハイブリダイゼーションのために、Affymetrix の1サイクルの真核標的標識アッセイを使用し、次いで、AffymetrixGeneChip 3000 スキャナー(Affymetrix)でアレイを読み取った。評価と品質管理は、Expressionist Pro 4.0 Refiner(GeneData)ソフトウェアを使用して実施した。
4.1.酵素アッセイ
表1は、化合物Aおよび比較例の酵素アッセイの結果をまとめる。
表1
比較例C.1
比較例C.1を雌のヌードマウス(NMRI nu/nu)に投与した:
用量:表3参照
投与様式:経口
媒体:PEG400/エタノール/Solutol HS 15(70/5/25、v/v/v)(Solutol HS15:12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル)
投与体積:10ml/kg
スキーム:表3参照
表3
従って、1日1回で21日間の処置のMTDは、15mg/kg未満であった。
死亡および体重減少がすべての群で生じたので、MTDを決定することは不可能であった。
用量:7.5mg/kg
投与様式:経口
媒体:PEG400/エタノール/Solutol HS 15(70/5/25、v/v/v)
投与体積:10ml/kg
スキーム:27日間、1日2回(2qd)
マウス:10匹
図2は、腫瘍面積を、腫瘍細胞の移植後の日数の関数として示す。
残っている動物の処置を、10mg/kg 2qdまたは12.5mg/kg 2qdで43日目まで継続した。しかしながら、これらの2種の高投与量のスキームは、十分に耐容されなかった(各々、4匹中の1匹または5匹中の4匹が死亡)。
まとめると:比較例C.1の治療幅は、存在するとしたら、非常に小さいと想定せねばならない。
化合物Aを雌のヌードマウス(NMRI nu/nu)に投与した:
用量:表4参照
投与様式:経口
媒体:PEG400/エタノール/Solutol HS 15(70/5/25、v/v/v)
投与体積:10ml/kg
スキーム:表4参照
表4
用量:表5参照
投与様式:経口
媒体:PEG400/エタノール/Solutol HS 15(70/5/25、v/v/v)
投与体積:10ml/kg
スキーム:30日間、1日1回(qd)
用量群当たりのマウス:10−13匹
図3は、腫瘍面積を、腫瘍細胞の移植後の日数の関数として示す。
腫瘍および対応する正常組織におけるACC1発現をマイクロアレイにより測定した(図1)。乳癌、結腸直腸癌、気管支癌および膵臓癌で、ACC1の発現は正常組織と比較して有意に上方調節された。
50個の錠剤を製造するために、
マンニトール(噴霧乾燥) 3.351g
セルロース(結晶) 2.004g
Na−クロスカルメロース 0.499gおよび
例示的化合物1−118 3.992g
を、乳鉢中で、注意深く粉砕することにより、予め混合した。混合物を100mlのスクリューキャップのチューブに移し、Turbula ミキサー中、10分間にわたりホモジナイズした。ステアリン酸マグネシウム0.149gの添加後、混合物を Turbula ミキサー中でさらに1分間混合した。
かくして得られた成形用材料を、偏心性の打錠機(Korsch EK 2)で打錠し、直径8mm、曲率12mmの両凸の錠剤を得た。
得られた錠剤の破断荷重(Schleuniger 破断荷重テスターを使用)、質量および水中、37℃での崩壊時間(モノグラフ2.9.1欧州薬局方に記載の器具を使用)を、打錠過程の開始時、中間および終了時に試験した。
製造した錠剤からの化合物Aのインビトロ放出を、USPに従って器具2(パドル法)を使用して測定した。放出試験は、各場合で、様々な媒体900ml中、37℃で、毎分75回転の撹拌速度で実施した。各測定を3回重複して実施した。含有量をHPLCにより測定した。結果を表7および図4に示す。
完成した錠剤を、25℃/60%相対湿度および40℃/75%相対湿度で、1ヶ月の短期安定性試験に付した。いずれの条件下でも、HPLCにより調べて、内容物および分解産物に関して、錠剤は安定であった。
図1:腫瘍組織および対応する正常組織におけるACC1発現
1:健康な乳房組織(2サンプル)
2:乳房腫瘍組織(26サンプル)
3:健康な結腸組織(30サンプル)
4:結腸腫瘍組織(71サンプル)
5:健康な肺組織(27サンプル)
6:肺腫瘍組織(40サンプル)
7:健康な膵臓組織(22サンプル)
8:膵臓腫瘍組織(19サンプル)
図2:ホルモン依存性MCF−7乳癌異種移植モデルにおける比較例C.1の治療効力
図3:ホルモン依存性MCF−7乳癌異種移植モデルにおける化合物Aの治療効力
図4:化合物Aの錠剤からの放出曲線
Claims (11)
- 医薬を製造するための、(5s,8s)−3−(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンの使用。
- 腫瘍障害の予防および/または治療用の医薬を製造するための、請求項1に記載の使用。
- 乳癌、膵臓癌、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌および前立腺癌の予防および/または治療用の医薬を製造するための、請求項2に記載の使用。
- ヒトまたは他の哺乳動物の障害を予防および/または治療するための、(5s,8s)−3−(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンの使用。
- 腫瘍障害の予防および/または治療のための、請求項4に記載の使用。
- 乳癌、膵臓癌、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌および前立腺癌の予防および/または治療のための、請求項5に記載の使用。
- 医薬として使用するための、(5s,8s)−3−(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン。
- 腫瘍障害の予防および/または治療のための、(5s,8s)−3−(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン。
- 乳癌、膵臓癌、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌および前立腺癌の予防および/または治療のための、(5s,8s)−3−(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン。
- 乳癌、膵臓癌、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌および前立腺癌の予防および/または治療のための、(5s,8s)−3−(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンを含む錠剤の形態の医薬製剤。
- さらなる活性化合物と組み合わせられている、(5s,8s)−3−(4'−クロロ−3'−フルオロ−4−メチルビフェニル−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン。
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