EP1891046A1 - Polymorphe von 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Google Patents

Polymorphe von 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester

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EP1891046A1
EP1891046A1 EP06763468A EP06763468A EP1891046A1 EP 1891046 A1 EP1891046 A1 EP 1891046A1 EP 06763468 A EP06763468 A EP 06763468A EP 06763468 A EP06763468 A EP 06763468A EP 1891046 A1 EP1891046 A1 EP 1891046A1
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EP
European Patent Office
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amino
benzimidazole
carbonyl
hexyloxycarbonylamino
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EP06763468A
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Peter Sieger
Norbert Hauel
Rolf Schmid
Rainer Sobotta
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Priority to EP09157302A priority patent/EP2088146A3/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the invention relates to novel polymorphs of the active ingredient 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine -2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester, process for their preparation and their use as medicaments.
  • the compound of Chemical Formula I is the postoperative prophylaxis of deep vein thrombosis and the prophylaxis of strokes.
  • the object of the invention is to provide novel polymorphs of the compound of formula I with advantageous properties for the pharmaceutical application.
  • examples of these parameters are the effective stability of the starting material under various environmental conditions, stability in the course of preparation of the pharmaceutical formulation, and stability in the final compositions of the drug.
  • the drug used to prepare the drug compositions should therefore have high stability, which must be ensured even under various environmental conditions. This is absolutely necessary in order to prevent the use of pharmaceutical compositions in which, in addition to the actual active substance, for example, degradation products thereof are contained. In such a case, an active ingredient content found in pharmaceutical formulations could be lower than specified.
  • the absorption of moisture reduces the content of drug active substance due to the weight gain caused by the absorption of water.
  • Moisture-prone drugs must be protected from moisture during storage, for example by adding suitable drying agents or by storing the drug in a humidity protected environment.
  • the ingestion of moisture may reduce the level of drug during manufacture if the drug is present in the environment without any Protection from moisture is exposed.
  • a drug should only be slightly hygroscopic.
  • solubility of the active ingredient Another criterion which, depending on the choice of formulation or the choice of the preparation process of the formulation of possibly outstanding importance, is the solubility of the active ingredient. If, for example, drug solutions (for example for infusions) are provided, sufficient solubility of the active substance in physiologically acceptable solvents is indispensable. Also for orally administered drugs sufficient solubility of the drug is of great importance.
  • the invention therefore provides the polymorphs of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) - pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester with the designations anhydrous form I, anhydrous form II and tetrahydrate.
  • Another subject of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the abovementioned polymorphs and methods for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis of venous thrombosis and stroke and which contain polymorphs according to the invention.
  • the DSC diagram of the anhydrous Form I is characterized by the presence of four further weak endothermic signals at approximately 53, 75, 98, and 118 ° C. These signals are due to fully reversible fixed-solid phase transitions, ie in the temperature range between 53-75, 75-98, 98-118 and 118-135 0 C there are four further high-temperature phases of the anhydrous form I.
  • a further subject of the invention are the processes for the selective preparation of the three polymorphic forms and the modifications obtainable by these processes.
  • the anhydrous form II of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) is obtained according to the invention.
  • pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester by reacting
  • the tetrahydrate of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine-2 is obtained.
  • yl-amino] -propionic acid ethyl ester by adding
  • Table 1 X-ray powder reflections (up to 30 ° 2 ⁇ ) and intensities (normalized) of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester (anhydrous form I)
  • Table 2 X-ray powder reflections (up to 30 ° 2 ⁇ ) and intensities (normalized) of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester (anhydrous Form II)
  • Table 3 X-ray powder reflections (up to 30 ° 2 ⁇ ) and intensities (normalized) of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester (tetrahydrate)
  • Figures 1 to 3 show the X-ray powder diffraction patterns of the three crystalline forms of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 H-benzimidazole- ⁇ -carbonyl-1-pyridine -Z-yl-aminoJ-propionic acid ethyl ester.
  • Figures 4-6 show the thermal analysis (DSC / TG) for the three crystalline forms of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / -benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionate.
  • the melting points were determined by means of DSC, a device from Mettler-Toledo (type: DSC 821) was used for this purpose.
  • the melting temperature used was the peak temperature of the corresponding melting peak in the DSC diagram.
  • the accuracy of the stated melting points is about ⁇ 3 0 C, the tetrahydrate ⁇ 5 0 C, since the tetrahydrate gives the enclosed in the crystal lattice water of crystallization during melting and thus results in a very much broadened endothermic signal.
  • the starting compound 3 - [(2 - ⁇ [4- (aminohexyloxycarbonylimino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-7 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl amino] propionic acid ethyl ester can be prepared, for example, as described in International Application WO 98/37075, Example 113.
  • composition Active substance 75.0 mg
  • Example 5 Dry ampoule containing 35 mg of active ingredient per 2 ml
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score. Diameter of the tablets: 9 mm.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score. Diameter of the tablets: 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a capsule filling machine in hard gelatin capsule size 3.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine into hard gelatine capsules size 0.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • Polyethylene glycol (MW 6000) 460.0 mg Polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg 2,000.0 mg

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Polymorphe des Wirkstoffs 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonyl- amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1 -methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)- pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino- imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)- pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
Die Erfindung betrifft neue Polymorphe des Wirkstoffs 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonyl- amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)- pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel. Dieser Wirkstoff mit der chemischen Formel
ist bereits aus der WO 98/37075, in der Verbindungen mit einer Thrombin-hemmen- den und die Thrombinzeit verlängernden Wirkung offenbart werden, unter dem Namen 1-Methyl-2-[Λ/-[4-(Λ/-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benz- imidazol-5-yl-carbonsäure-Λ/-(2-pyridyl)-Λ/-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid bekannt. Bei der Verbindung der Formel I handelt es sich um ein Doppel-Prodrug der Verbindung
d.h. die Verbindung der Formel I wird erst im Körper in die eigentlich wirksame Verbindung, nämlich die Verbindung der Formel II, umgewandelt. Hauptindikationsgebiet der Verbindung der chemischen Formel I ist die postoperative Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen und die Prophylaxe von Schlaganfällen.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Polymorphe der Verbindung der Formel I mit vorteilhaften Eigenschaften für die pharmazeutische Anwendung bereitzustellen.
Die vorstehend genannten pharmakologisch wertvollen Eigenschaften der im Stand der Technik offenbarten disubstituierten bicyclischen Heterocyclen stellen die Grundvoraussetzung für eine wirksame Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel dar. Neben der eigentlichen Wirksamkeit für die gewünschte Indikation muß ein Wirkstoff noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.
Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muß. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedri- ger sein als spezifiziert.
Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arznei Wirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein.
Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auftreten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittelzubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen.
Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittel- lösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen Anforderungen bestmöglich gerecht wird.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Polymorphe der Verbindung der Formel I (Dabigatran etexilate) diese Aufgabe erfüllen und vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher die Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxy- carbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5- carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester mit den Bezeichnungen wasserfreie Form I, wasserfreie Form Il und Tetrahydrat. Ein weiterer Erfindungsgegenstand sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens eines der oben genannten Polymorphe sowie Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, welche zur Prophylaxe von Venenthrombosen und Schlaganfall geeignet sind und die erfindungsgemäßen Polymorphe enthalten.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die drei oben erwähnten polymorphen Formen des Wirkstoffs 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino]-propionsäure-ethylester, bevorzugt in kristalliner Form, gekennzeichnet durch Schmelzpunkte von TSmp. = 135 ± 30C (wasserfreie Form I), TSmp. = 150 ± 30C (was- serfreie Form II) bzw. Tsmp. = 90 ± 50C (Tetrahydrat) (bestimmt über DSC; Auswertung über Peak-Maximum; Heizrate: 10°C/min). Das DSC-Diagramm der wasserfreien Form I zeichnet sich dadurch aus, dass vier weitere schwach endotherme Signale bei ca. 53, 75, 98 und 118 0C zu beobachten sind. Diese Signale sind auf voll reversible fest-fest-Phasenübergänge zurückzuführen, d.h. im Temperatur- bereich zwischen 53 - 75, 75 - 98, 98 - 118 und 118 - 135 0C existieren vier weitere Hochtemperaturphasen der wasserfreien Form I.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand sind die Verfahren zur selektiven Herstellung der drei polymorphen Formen sowie die nach diesen Verfahren erhältlichen Modifika- tionen.
Erfindungsgemäß erhält man die wasserfreie Form I von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonyl- amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)- pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, indem man
a) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester - Base unter Rückfluß in Essigsäureethylester löst, b) die Lösung auf eine Temperatur von ca. 30 0C bis 35 0C abkühlt und weitere 60 Minuten bei dieser Temperatur rührt, c) auf ca. 15 0C bis 20 0C abkühlt und weitere etwa 60 Minuten lang bei dieser Temperatur nachrührt, d) die ausgefallenen Kristalle absaugt, mit Essigsäureethylester wäscht und e) das so erhaltene Produkt bei 40 bis 50 0C im Umluft-Trockenschrank trocknet.
Erfindungsgemäß erhält man die wasserfreie Form Il von 3-[(2-{[4-(Hexyloxy- carbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5- carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, indem man
a) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester - Base mit wenig Essigsäureethylester versetzt, b) die so erhaltene Suspension auf eine Temperatur von ca. 80 0C erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht, c) die Lösung ca. eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, d) die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und e) das so erhaltene Produkt an der Luft trocknet.
Erfindungsgemäß erhält man das Tetrahydrat von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino- imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2- yl-amino]-propionsäure-ethylester, indem man
a) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester - Base unter Schütteln bei einer Temperatur von ca. 60 0C in Aceton/Wasser (80 : 20) löst, b) die Lösung auf eine Temperatur von ca. 30 0C abkühlt und in ein verschließbares Gefäß filtriert, c) das verschlossene Gefäß mit der Lösung auf eine Temperatur von ca. - 9 0C abkühlt und ca. 30 Minuten lang bei dieser Temperatur beläßt, d) ein auf -9 0C vorgekühltes Gemisch aus Aceton und Wasser (80 : 20) zugibt und die Mischung aufschüttelt, e) die ausgefallenen Kristalle absaugt und mit einem auf -9 0C gekühlten
Gemisch aus Aceton und Wasser (80 : 20) wäscht und f) das so erhaltene Produkt an der Luft bei Raumtemperatur trocknet. Die erfindungsgemäßen kristallinen Formen von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino- imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2- yl-amino]-propionsäure-ethylester wurden mittels Röntgenpulverbeugung näher untersucht. Die erhaltenen Diagramme sind in Figuren 1 bis 3 dargestellt.
Die nachstehenden Tabellen 1 bis 3 führen die bei dieser Analyse erhaltenen Daten auf:
Tabelle 1 : Röntgenpulverreflexe (bis zu 30 ° 2Θ) und Intensitäten (normalisiert) von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester (wasserfreie Form I)
Tabelle 2: Röntgenpulverreflexe (bis zu 30 ° 2Θ) und Intensitäten (normalisiert) von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester (wasserfreie Form II)
Tabelle 3: Röntgenpulverreflexe (bis zu 30 ° 2Θ) und Intensitäten (normalisiert) von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester (Tetrahydrat)
In den voranstehenden Tabellen 1 bis 3 steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "d [A]" für die bestimmten Abstände in A zwischen den Gitterebenen.
Die Röntgenpulverdiagramme wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung mittels eines STOE STADI P - Diffraktometers, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle und einem Primärmono- chromator (CuKαi - Strahlung, λ = 1.54056 A, 40 kV, 40 mA) aufgenommen. Kurzbeschreibung der Abbildungen
Figuren 1 bis 3 zeigen die Röntgenpulverdiffraktogramme der drei kristallinen Formen von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}- 1 -methyl-1 H-benzimidazol-δ-carbonylJ-pyridin-Z-yl-aminoJ-propionsäure-ethylester.
Figuren 4 - 6 zeigen die Thermoanalyse (DSC/TG) für die drei kristallinen Formen von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl- 1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester.
Beispiele
Die Schmelzpunkte wurden mittels DSC ermittelt, es wurde hierfür ein Gerät der Fa. Mettler-Toledo (Typ: DSC 821 ) eingesetzt. Als Schmelztemperatur wurde die Peak- Temperatur des entsprechenden Schmelzpeaks im DSC-Diagramm verwendet. Die Genauigkeit der angegebenen Schmelzpunkte beträgt etwa ± 3 0C, beim Tetrahydrat ± 5 0C, da das Tetrahydrat beim Schmelzen das in das Kristallgitter eingeschlossene Kristallwasser abgibt und dadurch ein sehr stark verbreitertes endothermes Signal resultiert.
Die Ausgangsverbindung 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenyl- amino]-methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]- propionsäure-ethylester kann beispielsweise wie in der internationalen Anmeldung WO 98/37075, Beispiel 113, beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 1
3-r(2-(r4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylaminol-methyl)-1-methyl-7/-/- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-aminol-propionsäure-ethylester (wasserfreie Form I) 1500 g (2,389 Mol) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]- methyl}-1 -methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethyl-ester - Base (wie in der WO 98/37075 beschrieben hergestellt) werden in 12 Liter Essigsäureethylester unter Rückfluß gelöst. Die Lösung auf 30-35 0C abkühlen. Nach wenigen Minuten begann das Produkt auszukristallisieren. Es wurde noch 60 Minuten lang bei 30-35 0C und weitere 60 Minuten bei 15-20 0C gerührt, dann der Niederschlag abgesaugt, mit 3 Liter Essigsäureethylester gewaschen und bei 40-50 0C im Umluft-Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 88,5 % der Theorie Beispiel 2
3-r(2-(r4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylaminol-methyl)-1-methyl-7/-/- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-aminol-propionsäure-ethylester (wasserfreie Form II) 2.0 g 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethyl-ester - Base (wie in der WO 98/37075 beschrieben hergestellt) wurden mit 10 ml Essig- säureethylester versetzt. Die hieraus resultierende Suspension wurde auf 80 0C erwärmt (Substanz geht in Lösung) und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach ca. 30 Minuten unter Rückfluß fängt Form Il an zu kristallisieren. Anschließend wurde die angefallene Substanz abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 85 % der Theorie
Beispiel 3 3-r(2-(r4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylaminol-methyl)-1-methyl-7/-/- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-aminol-propionsäure-ethylester - Tetrahvdrat 0.5 g 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1 - methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethyl-ester - Base (wie in der WO 98/37075 beschrieben hergestellt) werden in 5 ml einer Mischung aus Aceton/Wasser = 80 : 20 bei 60 0C unter Schütteln gelöst. Lösung wurde auf ca. 30 0C abgekühlt und über einen Filter, beispielsweise über ein Sar- torius Minisart-Filter SRP 15 in ein 10 ml Glasvial, filtriert und die Flasche verschlossen. Die Lösung wurde anschließend in einem Eis-/Ethanolgemisch auf ca. - 9 0C abgekühlt. Substanz begann von alleine zu kristallisieren. Nach ca. 30 Minuten im Eisbad wurden ca. 3 ml auf -9 0C abgekühlte Mischung Aceton /Wasser (80 : 20) zugesetzt, die Mischung aufgeschüttelt und anschließend über einen Filter, beispielsweise ein Rundfilter Schleicher & Schüll Nr. 595, abgesaugt. Es wurde mit weiteren ca. 5 ml auf -9 0C abgekühlter Mischung Aceton/Wasser (80 : 20) nachgespült. Die abfiltrierte Substanz wurde vom Rundfilter in eine Kristallisier- schale abgeschabt und an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 97 % der Theorie Beispiel 4
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung: Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung: Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 5 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 6
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstgrke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 7
Tablette mit 350 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mq 600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 8
Kapseln mit 50 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstgrke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mq
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 9
Kapseln mit 350 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mq
430,0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel 10
Suppositorien mit 100 mq Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2 000,0 mg
Beispiel 11
Beispiel 12
Die Herstellung und der Aufbau der Pellets gemäß Beispiel 11 und 12 wird in der WO 03/074056 ausführlich beschrieben.

Claims

Patentansprüche
1. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester in kristalliner Form, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von Tsmp. = 135 ± 30C (wasserfreie Form I) (bestimmt über DSC; Auswertung über Peak-Maximum; Heizrate: 10°C/min).
2. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester in kristalliner Form, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von Tsmp. = 150 ± 30C (wasserfreie Form II) (bestimmt über DSC; Auswertung über Peak-Maximum; Heizrate: 10°C/min).
3. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Tetrahydrat in kristalliner Form, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von Tsmp. = 90 ± 50C unter gleichzeitiger Abgabe des ins Kristallgitter eingeschlossenen Kristallwassers (Tetrahydrat) (bestimmt über DSC; Auswertung über Peak-Maximum; Heizrate: 10°C/min).
4. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung.
5. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe von Venenthrombosen und Schlaganfall.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
8. Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form I von 3-[(2-{[4-(Hexyloxy- carbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5- carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester - Base unter Rückfluß in Essigsäureethylester löst, b) die Lösung auf eine Temperatur von ca. 30 0C bis 35 0C abkühlt und weitere 60 Minuten bei dieser Temperatur rührt, c) auf ca. 15 0C bis 20 0C abkühlt und weitere etwa 60 Minuten lang bei dieser Temperatur nachrührt, d) die ausgefallenen Kristalle absaugt, mit Essigsäureethylester wäscht und e) das so erhaltene Produkt bei 40 bis 50 0C im Umluft-Trockenschrank trocknet.
9. Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form Il von 3-[(2-{[4-(Hexyloxy- carbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5- carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester - Base mit wenig Essigsäureethylester versetzt, b) die so erhaltene Suspension auf eine Temperatur von ca. 80 0C erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht, c) die Lösung ca. eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, d) die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und e) das so erhaltene Produkt an der Luft trocknet.
10. Verfahren zur Herstellung des Tetrahydrats von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonyl- amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)- pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester - Base unter Schütteln bei einer Temperatur von ca. 60 0C in Aceton/Wasser (80 : 20) löst, b) die Lösung auf eine Temperatur von ca. 30 0C abkühlt und in ein verschließbares Gefäß filtriert, c) das verschlossene Gefäß mit der Lösung auf eine Temperatur von ca. - 9 0C abkühlt und ca. 30 Minuten lang bei dieser Temperatur beläßt, d) ein auf -9 0C vorgekühltes Gemisch aus Aceton und Wasser (80 : 20) zugibt und die Mischung aufschüttelt, e) die ausgefallenen Kristalle absaugt und mit einem auf -9 0C gekühlten Gemisch aus Aceton und Wasser (80 : 20) wäscht und f) das so erhaltene Produkt an der Luft bei Raumtemperatur trocknet.
11. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, wasserfreie Form I, erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 8.
12. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, wasserfreie Form II, erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 9.
13. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Tetrahydrat, erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE102006054005A1 (de) * 2006-11-16 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
US20110129538A1 (en) * 2008-03-28 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing orally administered dabigatran formulations
JP2011527318A (ja) 2008-07-14 2011-10-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランを含有する医薬組成物の製造方法
AU2009315729A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved safety profile over conventional warfarin therapy
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
JP2013521318A (ja) 2010-03-08 2013-06-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
US9174609B2 (en) 2011-04-21 2015-11-03 Pylon Manufacturing Corp. Wiper blade with cover
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
WO2012162492A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed core comprising organic acids for a pharmaceutical composition
EP2610251A1 (de) * 2011-12-29 2013-07-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Neuartige polymorphe Formen von Dabigatranetexilat und Verfahren zu deren Herstellung
WO2013111163A2 (en) 2012-01-20 2013-08-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
WO2013124749A1 (en) * 2012-02-20 2013-08-29 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of dabigatran etexilate
US20130219649A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Pylon Manufacturing Corp. Wiper blade
WO2014012880A1 (en) * 2012-07-16 2014-01-23 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
WO2014020546A2 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of dabigatran etexilate and process for their preparation
EP2890692A1 (de) 2012-08-31 2015-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Verfahren zur herstellung einer kristallinen form i von methansulfonatsalz aus dabigatranetexilat
CN103664881A (zh) * 2012-09-20 2014-03-26 天津药物研究院 结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途
EP2900652A2 (de) 2012-09-28 2015-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Verfahren zur herstellung von dabigatranetexilat oder einem pharmazeutisch unbedenklichen salz davon
WO2014049585A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2722033A1 (de) * 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmazeutische Zusammensetzungen aus dabigatranfreier Base
CN103788063B (zh) * 2012-10-29 2016-01-20 天津药物研究院 四水合达比加群酯晶体及其制备方法和药物用途
CN103864756B (zh) * 2012-12-11 2018-06-15 四川海思科制药有限公司 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
WO2014178017A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Ranbaxy Laboratories Limited Dabigatran etexilate impurity, process of its preparation, and its use as a reference standard
WO2015124764A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Erregierre S.P.A. Synthesis process of dabigatran etexilate mesylate, intermediates of the process and novel polymorph of dabigatran etexilate
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
CN104892574A (zh) * 2014-03-04 2015-09-09 浙江海正药业股份有限公司 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
CN104974137A (zh) * 2014-04-04 2015-10-14 江苏天士力帝益药业有限公司 达比加群酯甲磺酸盐新晶型及其制备方法
WO2017037743A2 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dabigatran etexilate 1,4-butanedisulfonate salt and its crystal form
CN105859686B (zh) 2016-05-24 2021-10-08 浙江华海药业股份有限公司 一种达比加群酯游离碱的精制方法
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
CN107778291A (zh) * 2016-08-31 2018-03-09 亚宝药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法
JP2020193184A (ja) * 2019-05-30 2020-12-03 ダイト株式会社 ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態ｉの製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US6414008B1 (en) * 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
CA2476054C (en) 2002-03-07 2011-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for the oral administration of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino)-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino)-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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