EA016503B1

EA016503B1 - Ячеистый гидрофильный полиуретановый гель, способ его получения и применение этого ячеистого гидрофильного полиуретанового геля для изготовления изделия медицинского назначения и повязка на рану, содержащая этот ячеистый гидрофильный полиуретановый гель

Info

Publication number: EA016503B1
Application number: EA200701183A
Authority: EA
Inventors: Буркхард Фугманн; Мелита Дитце
Original assignee: Байер Инновейшн Гмбх
Priority date: 2004-12-21
Filing date: 2005-12-13
Publication date: 2012-05-30
Also published as: ZA200704656B; IL184007A; KR20080004449A; NZ555943A; CA2591072C; EP1830896B1; PL1830896T3; BRPI0519194A2; AU2005318512B2; NO20073149L; AU2005318512A1; IL184007A0; DK1830896T3; US20100021514A1; CN101124001A; JP2008524410A; US20120156274A1; US8147857B2; EP1830896A1; DE102004061406A1

Abstract

Данное изобретение описывает ячеистый гидрофильный полиуретановый гель, содержащий полигексаметилен бигуанид (PHMB) и/или его гидрохлорид в качестве антисептически действующего агента, причем антисептически действующий агент равномерно микродиспергирован и/или гомогенно растворен наряду с суперабсорбером в полиуретановом геле. Также данное изобретение описывает способ получения этого ячеистого гидрофильного полиуретанового геля, а также его применение для изготовления изделия медицинского назначения и повязку на рану, содержащую этот ячеистый гидрофильный полиуретановый гель.

Description

Данное изобретение относится к области медицины, а именно к ячеистому гидрофильному полиуретановому гелю, а также к способу его получения, к применению этого ячеистого гидрофильного полиуретанового геля для изготовления изделия медицинского назначения и к повязке на рану, содержащей этот ячеистый гидрофильный полиуретановый гель.

В области медицины, в целом, имеет место обеспечение с помощью резистентных к инфекциям материалов максимально возможного контроля над инфекциями при контакте чужеродного материала с поврежденной тканью или биологическими жидкостями. Благодаря своим разносторонним качествам и эластичной конструкции полимерные материалы, которые резистентны к инфекциям, особенно пригодны для производства изделий медицинского назначения или вспомогательных средств.

ИЗ 4479795 А описывает изделие медицинского назначения из проницаемых полимеров, которые содержат высвобождаемые бактерицидные вещества, которые могут диффундировать на поверхность полимера, прежде всего карбоновые кислоты.

ИЗ 5451424 А описывает способ изготовления изделия медицинского назначения из гомогенного расплава полимера, прежде всего полиуретана или полимеров, полученных полимеризацией в массе полиуретан-силоксан, и хлоргексидина.

АО 96/22114 А описывает изделие медицинского назначения из полиуретана в качестве полимерного материала, в котором в качестве пластикофикатора гомогенно растворен бактерицидный агент, триклозан, до 30 вес.%. Описанный полиуретан получается при смешивании полиуретана с триклозаном с одновременным гомогенизированием.

В ОВ 2085454 А описывается применение бактерицидного сомономера при получении соответствующего действующего полимера.

Бактерицидный полимерный материал для получения изделия медицинского назначения с РНМВ в качестве бактерицидного агента, который равномерно микродиспергирован в полимерной основе, в этой связи не описывается.

Обширные или хронические раны особенно легко предрасположены к инфицированию. Антисептический полимерный перевязочный материал для ран должен закрепляться надежно и не раздражая кожу, и этим стабильно поддерживать процесс заживления.

АО 03/066116 А1 = ИЗ 2003/0149406 А1 описывает многослойный полимерный перевязочный материал для ран из пенополиуретана, предпочтительно из НУРОЬ (полиуретановые преполимеры, специально разработанные для изготовления гидрофильных полиуретановых пен, эластомеров, покрытий, связующих или геля), в который могут вводиться терапевтические вещества. При этом по меньшей мере один из слоев является гидрогелем, который прикрывает рану. Биологически активное вещество или биологически активные вещества дисперсно распределены в полимерной основе или включены в мицеллы. Высвобождение лечебного средства из мицелл ограничено мицеллами вблизи поверхности.

ИЗ 2004/0018227 А1 описывает трехслойный перевязочный материал для ран, который состоит в том числе из пористого пенополиуретана, который благодаря физическому действию как губка в состоянии впитывать раневой секрет. Масса полиуретана может содержать антибактериальные вещества и факторы роста. Суперабсорберы в качестве влагосвязующей составной части не упоминаются; также не даются примеры, как антибактериальные вещества или факторы роста могут вводиться в полиуретан.

ЕР 1175148 А1 описывает полимерный перевязочный материал для ран из пенополиуретанов, в структуре которых антисептик, в том числе и РНМВ, химически ковалентно связан с полимерной структурой. Из-за ковалентной связи с пенополиуретановой основой здесь существует только ограниченная биодоступность.

ЕР 0106439 А1 и ОВ 2290031 А1 описывают многослойный полимерный перевязочный материал для ран с промежуточным слоем из пенополиуретана, в который терапевтические вещества могут вводиться, например, посредством пропитывания, причем подробно не описано, как представлены терапевтические вещества и в каком объеме они находятся в распоряжении для обрабатываемой раны.

ОВ 2170713 А1 ясно описывает микропористые пенополиуретаны, как перевязочный материал для ран, который пропитывается посредством всасывания раствора антисептических средств; здесь лечебное средство находится в распоряжении только временно, пока биологически активное вещество не вымоется, например, раневым секретом.

АО 02/100450 А1 описывает полиуретановые гели, содержащие биологически активное вещество, имеющееся на выбор также вспененным, для применения на коже и/или ранах. Эти гели содержат гомогенное биологически активное вещество для трансдермального применения.

ΌΌ 139942 описывает способ изготовления однослойного перевязочного материала для ран из пенополиуретана с антибактериальным или другим терапевтическим действием; здесь, правда, всегда добавляется гидрофильное вещество, которое отлично от биологически активного вещества, так, например, углеводы в процентном содержании 1-50% или другое способствующее грануляции гидрофильное средство.

РНМВ описан в литературе в общих чертах как антисептический агент.

АО 99/40791 А1 описывает, например, не растворимую в воде прозрачную прилипающую антимикробную пленку, которая наносится на поверхности и имеет как кратко-, так и долгосрочное дезинфи

- 1 016503 цирующее действие. Антимикробная пленка содержит органический полимер бигуанида, а также антимикробный металлический материал.

И8 5869073 А1 описывает жидкий состав для покрытия поверхностей. Речь идет о растворе, дисперсии или суспензии бигуанидного полимера и антимикробного металлического материала.

Из-за дополнительного использования биоцидного металлического материала производство полученного из него перевязочного материала для ран становится трудоемким и дорогим.

И8 2004/0028722 А1 и АО 02/03899 А1 описывают перевязочный материал из целлюлозы для хронических ран, который содержит антимикробные добавки, например РНМВ. Целлюлоза как материалоснова имеет недостаток легко склеиваться с раной, что затрудняет смену повязки и может повредить процессу заживления.

АО 97/05910 А1 описывает целлюлозный материал, который содержит смесь из РНМВ и анионного полимера, как, например, суперабсорбер полиакриловой кислоты. Описанный материал применяется в подгузниках и в гигиенических прокладках; применение в области обработки раны не упоминается.

И8 4643181 А описывает хирургическую повязку, которая содержит субстрат, который покрыт антимикробным клеящим слоем. Антимикробным агентом является РНМВ с определенными размерами частиц. Наличие РНМВ в клеящем слое не может все же исключить появление бактерий в остальном перевязочном материале.

АО 88/01877 А1 описывает также гидрофильный полиуретановый перевязочный материал для ран, который содержит гидрофильный гелевый клеящий слой, который может содержать также антимикробные биологически активные вещества. Гидрогелевые клеящие слои вообще имеют только очень ограниченную способность принимать раневой секрет. Так как с этой целью часто должен добавляться еще полимерный слой пены, производство перевязочного материала для ран становится трудоемким и дорогим.

Задачей данного изобретения является получение надлежащего бактерицидного полимерного материала для применения в медицине, прежде всего для изготовления перевязочного материала для ран, который обеспечивает оптимальную и продолжительную биоготовность антисептика, при этом может поглощать избыточные выделения из раны, способствует воздухо- и влагообмену, прост и дешев в изготовлении.

Поставленная задача решается с помощью ячеистого гидрофильного полиуретанового геля, содержащего полигексаметилен бигуанид (РНМВ) и/или его гидрохлорид в качестве антисептически действующего агента, причем антисептически действующий агент равномерно микродиспергирован и/или гомогенно растворен наряду с суперабсорбером в полиуретановом геле.

Под ячеистым полиуретановым гелем понимается, например, пенистый слой полиуретанового геля, который должен быть с закрытыми или открытыми ячейками, предпочтительно с открытыми ячейками. Размеры пор пенистого слоя находятся, в целом, между 10 и 2000 мкм, предпочтительно 50 и 500 мкм.

Под равномерным микродиспергированием понимается, согласно изобретению, очень равномерное распределение тонко измельченного или микродиспергированного в материале-основе вещества. Размер частиц при этом составляет, в общем, порядка 5-50 мкм, предпочтительно используются частицы от 1 до 5 мкм.

Значительно равномерное микродиспергирование и/или гомогенное растворение РНМВ, соответственно РНМВ гидрохлорида, в материале-основе согласно изобретению в присутствии суперабсорбера вызывает высокую способность поглощения жидкости и прежде всего выделения из раны при одновременно бактерицидном воздействии, которое наступает немедленно и/или продолжается в течение от 1 до 30 дней, предпочтительно 2-15 дней, особенно предпочтительно 5-7 дней. Способность поглощения жидкости находится, в общем, также в сильной зависимости от ее состава, в диапазоне 1-15-кратного, предпочтительно 2-10-кратного веса полиуретанового геля согласно изобретению.

При применении пенистого слоя полиуретанового геля согласно изобретению в качестве перевязочного материала для ран характерно, что содержащий микробы раневой секрет впитывается в массу пенополиуретана и не возвращается снова в рану. А это влечет за собой явное повышение воздействия в борьбе с микробами относительно уровня развития техники при удивительно низких концентрациях микробицида в материале-основе при широком спектре микробов.

Применение пенистого слоя полиуретанового геля, согласно изобретению, в перевязочном материале для ран имеет преимущества, что немедленное действие и сверх этого продолжительное действие в течение нескольких дней способствует репродуцированию ткани, причем она не подвергается опасности при частой смене повязки. В согласованности с идеально влажной средой, которая для поглощения раневого секрета достигается посредством комбинации пенистой структуры основы полиуретанового геля с абсорбирующим действием суперабсорбера, это вызывает хорошее предоставление заживления. Благодаря удержанию и уничтожению микробов в полиуретановом пенистом слое рана успешно защищается от реинфекции. Благодаря возможному добавлению одного или нескольких других биологически активных веществ и/или добавлению ферментов, факторов роста или также клеточных имплантатов из кожных или стволовых клеток, которые на выбор могут содержаться также в дополнительных слоях перевязочного материала для ран, достигается значительное повышение результата лечения. Хорошее самочувствие пациента повышается благодаря приятному для кожи гидрофильному эластичному материалу по

- 2 016503 лиуретанового пенистого слоя и/или благодаря местно-анестезирующим средствам, содержащимся дополнительно для уменьшения болей в материале-основе. Благодаря пенистой структуре повязки на рану достигается термическая изоляция раны.

В качестве полимерного материала пригодны, с одной стороны, особенно гидрофильные, созданные из изоцианатов пенополиуретановые гели из

a) полиолов простого полиэфира, имеющих от 2 до 6 гидроксильных групп, с карбоксильными числами от 20 до 112 и содержанием этиленоксида ((ЕО)-содержанием) более 10 вес.%;

b) антиоксидантов;

c) катализаторов;

б) гексаметилендиизоцианата или модифицированного гексаметилен-диизоцианата;

е) антимикробных биологически активных веществ;

1) суперабсорбера;

д) пенообразующего средства, причем произведение функциональностей полиуретансвязующих компонентов а) и б) по меньшей мере 5,2; количество катализаторов с) составляет 0,005-0,5 вес.% относительно полиола а); количество антиоксидантов Ь) составляет по меньшей мере 0,1 вес.% относительно полиола а); а отношение свободных ЫСО-групп компонента б) к свободным ОН-группам компонента а) (характеристическое число изоцианата/100) выбирается в диапазоне от 0,30 до 0,70, и количество биологически активного вещества е) составляет 0,0001-25 вес.%, предпочтительно 0,001-5 вес.%, особенно предпочтительно 0,01-1 вес.% относительно полиола а). Характеристическое число изоцианата (К, отношение свободных ЫСО-групп к свободным ОН-группам х 100) масс полиуретанового геля согласно изобретению лежит в зависимости от функциональности используемых компонентов изоцианата (Ει) и полиола (Ер) в диапазоне от 30 до 70, предпочтительно в диапазоне от 45 до 60. Требуемое для гелеобразования характеристическое число изоцианата может очень просто определяться согласно следующей формуле:

Г/

К~-------хЮО

Ср'(Г_; -1)

В зависимости от желаемой клейкости и эластичности геля фактически применяемое характеристическое число изоцианата может отклоняться от рассчитанного значения до ±20%. Количество суперабсорбера 1) составляет 0,1-50 вес.%, предпочтительно 2-30 вес.%, особенно предпочтительно 25-29 вес.% относительно суммы компонентов а) и б), образующих полиуретан.

Полиолы простого полиэфира а) согласно изобретению известны сами по себе, как таковые. Они получаются, например, посредством полимеризации эпоксидов, как-то: этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или тетрагидрофурана, с самим собой или посредством присоединения этих эпоксидов, преимущественно этиленоксида и пропиленоксида - при необходимости в смеси между собой или отдельно друг за другом - к исходным компонентам по меньшей мере с двумя реакционноспособными атомами водорода, как-то: вода, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, триметилолпропан, пентаэритрит, сорбит или сахароза. Представители названных применяемых высокомолекулярных полигидроксильных соединений приведены, например, в работе Высокомолекулярные полимеры, т. XVI, Полиуретаны, химия и технология (8аиибег8-Еп8сй, 1и1ег8С1еисе РиЬБвйегв, Нью Йорк, т. 1, 1962, стр. 32-34). Согласно изобретению используются предпочтительно 3-4, особенно предпочтительно 4 полиола простого полиэфира, имеющие гидроксильные группы, с карбоксильным числом в диапазоне 20-112, предпочтительно 30-56. Содержание этиленоксида составляет у используемых полиолов простого полиэфира согласно изобретению преимущественно >20 вес.%.

В качестве компонента изоцианата б) добавляется мономерный тримеризированный гексаметилендиизоцианат или гексаметилендиизоцианат, модифицированный биурет-, уретдион-, аллофанатгруппами или посредством форполимеризации с полиолами простого полиэфира или смесями полиолов простого полиэфира на основе известных исходных компонентов по меньшей мере с двумя реакционноспособными Н-атомами и эпоксидами, как, например, этиленоксид или пропиленоксид с гидроксильным числом <850, предпочтительно 100-600. Предпочтение имеет использование модифицированного гексаметилендиизоцианата, прежде всего, посредством форполимеризации с диолами простого полиэфира с карбоксильным числом 200-600, остаточное содержание в мономерном гексаметилендиизоцианате которых составляет менее 0,5 вес.%.

В качестве катализаторов с) для реакции между гидроксильными группами и изоцианат-группами принимаются в расчет активные катализаторы, преимущественно общеизвестно используемые в химии полиуретанов. Например, применяют третичные амины, как-то: триэтиламин, Νтетраметилэтилендиамин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, Ν,Ν-диметилилбензиламин, №мемил-№диметиламиноэтилпиперазин, пентаметилдиэтилентриамин, или также известные, как катализаторы основания Манниха из вторичных аминов, как-то: из диметиламина и альдегидов (формальдегид), или кетонов (ацетон) и фенолов, или силаамины с С-81-связями, как-то: 2,2,4-триметил-2-силаморфолин и 1,3диэтиламинометил-тетраметилдисилоксан. Далее берутся в расчет также органические соединения ме

- 3 016503 талла, прежде всего соединения олова, как ацетат олова(11), этилгексоат олова(11), соединения олова(1У), как, например, дибутилоловодихлорид, дибутилоловодилаурат, дибутилоловомалеинат, растворимые в безводных полиолах простого полиэфира а) карбоксилаты висмута(Ш) на основе линейных, разветвленных, насыщенных или ненасыщенных карбоновых кислот с 2-18, преимущественно 6-18 С-атомами. Предпочтение имеют В1(Ш)-соли разветвленных насыщенных карбоновых кислот с третичными карбоксильными группами, как-то: 2,2-диметилоктановой кислоты (например, УетваДс-кислоты, фирма 8йе11). Хорошо подходят препараты этих В1(Ш)-кислот в остаточных долях этих карбоновых кислот. Замечательно сохраняется раствор 1 моль В1(Ш)-соли Уетвайс- 10-кислоты (2,2-диметилоктановая кислота) в остатке 3 моль этой кислоты с В1-содержанием приблизительно 17%. (В1(Ш)-неодеканоат Совса! 83 фирмы ВгепШад ЫУ). Следующие пригодные катализаторы описаны в ΌΕ-Θ8 29 20 501 со стр. 29, строка 5, до стр. 31, строка 25.

Катализаторы используются предпочтительно в количествах от 0,03 до 0,2 вес.% относительно полиола а).

В качестве антиокислителей Ь) для полиуретановых гелей согласно изобретению принимаются в расчет, прежде всего, пространственно-затрудненные фенольные стабилизаторы, как-то: ВНТ (2,6-дитрет-бутил-4-метилфенол), Уи1капох ВКЕ (2,2'-метилен-до(6-трет-бутил-4-метилфенол) (Ьапхевв), 1гдапох 1010 (пентаэритритил-тетракис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат]), 1гдапох 1076 (октадецил-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат) (С1Ьа 8рес1аИу Сйеш1са1в) или токоферол (витамин Ε). Предпочтительно используются таковые типа α-токоферол. Следующие стабилизаторы названы, например, в работе Ульманна (5-е издание, т. А3, стр. 91-111; т. А20, стр. 461-479; т. А23, стр. 381-391). Стабилизирующие свойства фенольных стабилизаторов могут улучшаться еще посредством добавления органически замещенных сульфидов или дисульфидов, как, например, 1гдапох Р8800 (3,3'дилаурилевый сложный эфир тиопропионовой кислоты) или диоктилдидецилдисульфид. Возможны также комбинации фенольных типов между собой.

Антиоксиданты используются преимущественно в количествах от 0,1 до 2,0 вес.%, прежде всего 0,15-0,5 вес.% относительно полиола а). В смесях антиоксидантов, которые упомянуты выше, антиокислители используются преимущественно в количествах от 0,05 до 0,5 вес.% на отдельное вещество относительно полиола а).

В качестве биологически активных веществ е) для пенистого слоя полиуретанового геля согласно изобретению используется по меньшей мере один антисептик, при этом предпочтительно полигексаметилен бигуанид (РНМВ) или его соли, особенно предпочтительно гидрохлорид РНМВ, но также дополнительно другие биологически активные вещества из группы антибиотиков широкого спектра действия; противовирусных биологически активных веществ; фунгицидных биологически активных веществ; антипатогенных пептидов; местных анестезирующих средств; антисептических, гемостатических, ранозаживляющих биологически активных веществ, биологически активных веществ, обладающих иммуномодулирующими свойствами; а также биологически активных веществ, способствующих грануляции, или действующих на центральную нервную систему; ферментов, прежде всего ферментов с антибактериальным действием, например лизоцим, папаин, трипсин, бактилизин, глюкозооксидаза; факторов роста, прежде всего фактор роста эпидермиса (ЕСЕ), тромбоцитарный фактор роста (РИСЕ), трансформирующий фактор роста альфа/бета (ТСЕ), инсулиноподобный фактор роста (1СЕ, 1ЬСЕ), фактор роста фибробластов (ЕСЕ), сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСЕ), мозговой фактор роста (ВОСЕ), фактор роста ткани или подобные факторы роста и амелогенинподобные факторы (САЕ) или клеточных имплантатов из кожных или стволовых клеток отдельно или в комбинации.

Из группы антибиотиков широкого спектра действия пригодны, прежде всего, фосфомицин, гентамицин или мупироцин, а также антибактериальные хинолонкарбоновые кислоты. Из группы противовирусных биологически активных веществ пригодны противовирусные биологически активные вещества, аналогичные нуклеосидану, как-то ацикловир, ганцикловир, видарабин, зидовудин или также фоскамет; среди фунгицидных биологически активных веществ, прежде всего азол-фунгициды, как-то: флюконазол, клотримазол или итраконазол, и аллиламины, как-то: тербинафин, или морфолины, как-то: аморолфин, или полиены, как-то: натамицин; среди антипатогенных пептидов, например лизоцим, из местных анестезирующих средств, например лидокаин, бензокаин, бупивакаин или прокаин. Наиболее предпочтительно используют один полигексаметилен бигуанид гидрохлорид.

Суперабсорберами ί) являются известные соли полиакрилатов, абсорбирующие воду, и их сополимеры, прежде всего натриевая и калийная соли. Они могут быть сшитыми и несшитыми и имеются в продаже. Прежде всего, пригодны такие вещества, которые описаны в ΌΕ 3713601 А1, а также суперабсорберы нового поколения с лишь незначительным количеством испаряющейся воды и высокой способностью к набуханию под давлением. Особенно предпочитаемыми продуктами являются слабо сшитые полимеризаты на основе акриловой кислоты/акрилата натрия. Их можно приобрести как Еауот Т (Иедивва АС). Другие абсорберы, например карбоксиметилцеллюлоза и камедь карайи также пригодны.

В качестве пенообразующего средства д) могут использоваться пенообразующие средства, распространенные в химии полиуретанов. К ним относится, например, химически произведенный ίη βίΐιι диоксид углерода, как-то продукт реакции из изоцианата с водой или физически действующий безводный

- 4 016503 вспенивающий агент, как-то низкокипящие жидкости, например ΕΚν 113, НЕСК^ 22 или н- и изопентан, циклопентан, бутаны и гексаны. Другие описаны, например, в работе Беккер/Браун, Справочник по синтетическим материалам, т. 7, Полиуретаны, изд. 3, изд-во Карл-Хаузер, Мюнхен-Вена, 1993, стр. 115118. Однако для пенообразования полиуретанов согласно изобретению пригодны, прежде всего, инертные газы. При этом отмечаются газы, как, например, азот, благородные газы или диоксид углерода, без добавления воды с помощью технологии смешивания полиуретана, имеющегося в продаже.

Степень пенообразования можно варьировать вводимыми количествами пенообразующего средства в широких пределах.

Массы полиуретанового геля согласно изобретению изготавливаются обычными способами, которые описаны, например, в работе Беккер/Браун, Справочник по синтетическим материалам, т. 7, Полиуретаны, изд. 3, изд-во Карл-Хаузер, Мюнхен-Вена, 1993, стр. 139 и на следующих страницах. При проведении реакции можно действовать, как описано там же, по-разному. Преимущественно берут 1-10% от общего количества полиола а), который содержит антиоксидант Ь), и растворяют или диспергируют в нем катализатор, который называется здесь смесью А). Оставшееся количество полиола а) смешивают с компонентами биологически активного вещества (веществ) е) и суперабсорбером 1) для смеси В). Теперь можно проводить реакцию, смешивая сначала смеси А) и В) и затем добавляя смесь изоцианата, здесь в данном случае модифицированный гексаметилендиизоцианат б). При этом гидрофильные полиуретановые гели согласно изобретению при реакции вспениваются при непосредственном добавлении пенообразующего средства д), такого как газ или жидкость, причем плотность вспененного геля понижается до 1/6 исходной плотности массы геля, а объем соответственно увеличивается. Все составные части А), В), б) и д) можно также одновременно соединить. Если применяют низкокипящие жидкости, то их смешивают преимущественно с одним из компонентов А), В) или б). Связанное с этим описание приведено в νθ 94/07935 А1, стр. 19, строка 9 - стр. 22, строка 18.

Далее используются преимущественно пенистые слои полиуретанового геля, которые состоят из полиуретанового геля, который является самосклеивающимся или альтернативно неприлипающе эластичным, и содержит:

(A) 25-62 или альтернативно 15-62 вес.%, предпочтительно 30-60 или альтернативно 20-57 вес.%, особенно предпочтительно 40-57 или альтернативно 25-47 вес.% относительно суммы из (А) и (В), ковалентно сшитого полиуретана, как высокомолекулярной матрицы; и (B) 75-38 или альтернативно 85-38 вес.%, предпочтительно 70-40 или альтернативно 80-43 вес.%, особенно предпочтительно 60-43 или альтернативно 75-53 вес.% относительно суммы из (А) и (В), одного или нескольких полигидроксисоединений, прочно связанных в матрице силами связи побочных валентностей, со средним молекулярным весом между 1000 и 12000, предпочтительно между 1500 и 8000, особенно предпочтительно между 2000 и 6000 и средним карбоксильным числом между 20 и 112, предпочтительно между 25 и 84, особенно предпочтительно между 28 и 56 в качестве диспергатора, причем диспергатор является в основном свободным от гидроксисоединений с молекулярным весом менее 800, предпочтительно менее 1000, особенно предпочтительно менее 1500; а также (C) 0,00001-25 вес.%, предпочтительно 0,001-5 вес.%, особенно предпочтительно 0,001-2,5 вес.% относительно суммы из (А) и (В), биологически активного вещества, предпочтительно полигексаметилен бигуанида, особенно предпочтительно его гидрохлорида, и, при необходимости, одно или несколько других биологически активных веществ; а также (Ό) 0,1-50 вес.%, предпочтительно 2-30 вес.%, особенно предпочтительно 25-29 вес.% относительно суммы из (А) и (В) суперабсорбера;

(Е) 0,01-10 вес.% относительно суммы из (А) и (В) пенообразующего средства, а также, при необходимости;

(Е) 0-100 вес.% относительно суммы из (А) и (В) наполнителя и/или добавки, и который может быть получен реакцией смеси;

I) одного или нескольких полиизоцианатов;

II) одного или нескольких полигидроксильных соединений со средним молекулярным весом между 1000 и 12000 и со средним карбоксильным числом между 20 и 112;

III) одного или нескольких антимикробных биологически активных веществ;

IV) одного или нескольких материалов, абсорбирующих воду;

V) жидкого или газообразного при комнатной температуре пенообразующего средства, а также при необходимости;

VI) катализаторов и ускорителей для реакции между гидроксильными группами и изоцианатгруппами, а также при необходимости;

VII) наполнителей и добавок, известных из химии полиуретанов, причем смесь является, в основном, свободной от гидроксильных соединений с молекулярным весом менее 800, средняя функциональность полиизоцианатов (Е|) находится предпочтительно между 2 и 4, средняя функциональность полигидроксильного соединения (Е_Р) находится между 3 и 6 и характеристическое число изоцианата (К) подчиняется формуле

- 5 016503

300 ±х

К= ------+7 (Ή -Рр) -1 , в которой Х<120, предпочтительно Х<100, особенно предпочтительно Х<90, и характеристическое число К имеет значения между 50 и 70, причем указанные средние значения молекулярного веса и карбоксильного числа нужно понимать как средние числа.

Полиуретановые гели могут изготавливаться из исходных соединений, известных из химии полиуретанов согласно известным способам, которые, например, описываются в ΌΕ 3103499 А1, ΌΕ 3103500 А1 и ЕР 0147588 А1. Важным является все же то, что при выборе гелеобразующих компонентов для дифференцирования свойств желаемых гелей соблюдаются вышеопределенные условия, чтобы в последствии получить неприлипающие эластичные гели или альтернативно самоприлипающие гели.

Предпочтительными полигидроксильными соединениями являются полиолы простого полиэфира, которые подробно перечислены в вышеназванных выложенных описаниях изобретений.

В качестве компонентов полиизоцианата I) пригодны как (цикло)алифатические, так и ароматические изоцианаты. Предпочтительными (цикло)алифатическими полиизоцианатами являются 1,6гексаметилендиизоцианат, а также его биуреты и тримеризаты или гидрированные дифенилметандиизоцианаты (МЭГ')-тип. Предпочтительными ароматическими полиизоцианатами являются такие, которые получаются посредством дистилляции, как-то ΜΏΙ-смеси из 4,4'- и 2,4'-изомеров или 4,4'-ΜΌΙ, а также толуилендиизоцианат (ТЭГ)-тип. ΤΌΙ-типы на основании модификаций, таких как биуретизация или тримеризация, могут содержать также высокофункциональные составляющие. Диизоцианаты, характеризующие полиизоцианаты, могут выбираться, прежде всего, например, из группы немодифицированных ароматических или алифатических диизоцианатов или также из модифицированных продуктов, образованных посредством форполимеризации с аминами, полиолами или полиолами простого полиэфира.

В качестве полигидроксильных соединений II) используют вещества, указанные для а) далее выше при описании пенополиуретановых гелей, синтезированных из неароматических изоцианатов.

В качестве биологически активного вещества III) используют предпочтительные и особенно предпочтительные вещества, указанные для е) далее выше при описании пенополиуретановых гелей, синтезированных из неароматических изоцианатов. Наиболее предпочтительно используют один полигексаметилен бигуанид гидрохлорид.

В качестве веществ IV), абсорбирующих воду, предпочтительно используют предпочтительные суперабсорберы, названные для 1) далее выше при описании пенополиуретановых гелей, синтезированных из неароматических изоцианатов.

В качестве пенообразующего средства V) используют пенообразующие средства, употребительные в химии полиуретанов и указанные для д) далее выше при описании пенополиуретановых гелей, синтезированных из неароматических изоцианатов. В зависимости от свойств они содержатся, кроме того, в готовом пенополиуретане растворенными.

В качестве катализаторов и ускорителей VI) для реакции между гидроксильными группами и изоцианат-группами используют при необходимости вещества, указанные для с) далее выше при описании пенополиуретановых гелей, синтезированных из неароматических изоцианатов.

В качестве наполнителей и добавок VII) применяются добавки, известные из химии полиуретанов. В качестве таковых нужно понимать в данном случае антиоксиданты, указанные далее выше при описании пенополиуретановых гелей, синтезированных из неароматических изоцианатов. Согласно изобретению к массам гидрофильного пенистого геля могут добавляться наполнители, красители, металлопигменты, загустители, поверхностно-активные вещества, мягчители, смолы и т.д., предпочтительно до 100 вес.% относительно общего веса геля. В качестве неорганических наполнителей следует назвать, прежде всего, порошок оксида цинка, диоксида титана, барита, мела, гипса, кизерита, соды, оксида церия, кварцевого песка, каолина, сажи и полые микросферы, а также короткие волокна, как, например, стекловолокна длиной 0,1-1 мм. На неорганические наполнители следует нанести, прежде всего, порошок на основе полистирола, поливинилхлорида, карбидоформальдегида и полигидразодикарбонамида; порошки, способные набухать, и волокна с длиной волокна <0,01 мм, например волокна на основе полиакриловых кислот и их солей или других, которые названы, например, в работе Технология абсорбирующих полимеров (Брэннон-Пеппас, Харланд, Айзефир, Амстердам, Оксфорд-Нью Йорк-Токио, 1990, стр. 9-22), а также материалы, используемые как текстильные волокна, как, например, полиэфирные или полиамидные волокна. В качестве красителей или красящих пигментов нужно понимать, прежде всего, такие, которые используются в пищевых продуктах, упаковках или косметике, как-то пигмент окиси железа или пигмент оксида хрома, пигменты на основе фталоцианина, или моноазо-основе. В качестве поверхностно-активных веществ следует назвать, например, порошок целлюлозы, активированный уголь и препараты кремниевой кислоты.

Для модификации свойств прилипания гелей, при необходимости, могут использоваться добавки мягчителей и смол, следовательно, полимерных винильных соединений, полиакрилатов и других сополимеров, применяемых в технологии клеящих веществ, или также клеящие вещества на основе природ

- 6 016503 ных веществ с содержанием до 10 вес.% относительно массы геля.

Массы полиуретанового геля согласно изобретению изготавливаются обычными способами, которые описаны, например, в работе Беккер/Браун, Справочник по синтетическим материалам, т. 7, Полиуретаны, изд. 3, изд-во Карл-Хаузер, Мюнхен-Вена, 1993, стр. 139 и на следующих страницах. Для проведения реакции, как там и описано, можно действовать по-разному и использовать различные инструменты.

Массы пенополиуретанового геля согласно изобретению могут применяться универсально, для получения изделия медицинского назначения, прежде всего формованных изделий и фиксирующих слоев, предпочтительно изделий, которые контактируют с тканями человека и животного, как, например, с кожей, слизистыми оболочками, или с открытыми ранами, или с жидкостями, содержащимися в организме, и секретами, как, например, слюна, кровь, выделения из раны, моча, фекалии или пот. Материалы пригодны также для склеивания и фиксации на коже.

Предпочтительным является использование масс пенополиуретанового геля согласно изобретению в области обработки ран. Прежде всего, в качестве слабо или сильно самосклеивающегося или также неприлипающего эластичного, по меньшей мере, однослойного покрытия, используемого как пластырь, временные повязки для ран, как перевязочный материал для обширных или хронических ран, например, ожоговых повреждений, или для склеивания средств обработки ран на поверхности тела. Дополнительно они служат для впитывания крови или раневого секрета, а также для прокладки и термоизоляции. Другими областями применения являются, например, ортопедические изделия, предметы санитарии и гигиены, косметические изделия или способные набухать защищающие мягкие прокладки и тампоны, хорошо впитывающие влагу, например стельки, при необходимости, также как, способные распределять давление массы для наполнения подушек или мягких элементов. Полимер согласно изобретению и его применение в перевязочном материале для ран обеспечивают, например, следующие преимущества.

Борьба с микробной инфекцией ран и предотвращение реинфекции.

Поглощение и необратимое удержание раневого секрета и этим поддерживание процесса заживления.

Подавление жизнедеятельности бактерий, впитанных вместе с выделением из раны в пену. Совместимость кожи с материалом полиуретана.

Частая смена перевязочного материала для ран (сегодня обычно: несколько раз в день) становится излишней; возможно нахождение на ране по меньшей мере от 3 до 5 дней; благодаря этому может лучше без помех сформироваться новая кожная ткань.

Термоизоляция раны.

В полимер могут вноситься другие биологически активные вещества, как-то: антибиотики для поддержки борьбы с бактериями или местно-анестезирующие средства для подавления болей, и медленно постепенно высвобождаться оттуда.

При необходимости, ускорение заживления ран благодаря ферментам, факторам роста и клеточным имплантатам (т.н. стволовые клетки).

По возможности полученный из полимера согласно изобретению перевязочный материал для ран состоит, по меньшей мере, из резистентного к инфекциям, при необходимости, самоклеящегося, содержащего антисептик, предпочтительно РНМВ, и суперабсорбер, пенополиуретана, который, при необходимости, непосредственно соприкасается с раной, а также, не обязательно, из другого клеящего слоя для фиксации перевязочного материала для ран на коже, а также, не обязательно, из воздухо- и извне влагопроницаемого покрытия из полимерной пленки, например из полиуретана, для механической защиты и применения перевязочного материала для ран, а также для защиты пенополиуретана согласно изобретению от проникающих извне влаги и микроорганизмов.

Выбранный клеящий слой для фиксации резистентного к инфекциям пенополиуретана, со своей стороны, может быть обеспечен антимикробными, предпочтительно РНМВ или болеутоляющими веществами. На пенополиуретан согласно изобретению со стороны раны, при необходимости, может быть нанесен слой из различных материалов, как, например, коллагенов, альгинатов, гидроколлоидов, гидрогелей, гидроволокон, нетканого целлюлозного волокна, проницаемого слоя силикона, синтетического (полиуретанового) полимера или неорганического силикагель-волокнистого полимера, которые, со своей стороны, могут содержать способствующие заживлению раны, болеутоляющие, антисептические, антибиотические вещества, ферменты, факторы роста или клетки. Материалы позволяют влаге пройти в пенополиуретан согласно изобретению. Этот дополнительный слой может содержать, например, как пену, абсорбирующую экссудат, так и РНМВ, который в состоянии бороться с бактериями в непосредственном контакте с раной и заботится об ускоренном наступлении действия, передаваемого пенополиуретаном согласно изобретению. Этот дополнительный слой может служить как особенно приятная для кожи атравматическая поверхность пенополиуретана согласно изобретению, если рана является особенно чувствительной.

Перевязочный материал для ран с описанным расположением различных слоев может быть стерильно упакован в пленкоподобный материал; упаковка открывается непосредственно перед пользованием.

- 7 016503

Строение такого перевязочного материала для ран общеизвестно и описано, например, в ОТО 02/100450 А1 и представлено там, на фиг. 1-6.

Предпочтительны, особенно предпочтительны или наиболее предпочтительны формы исполнения, которые используют параметры, соединения, определения и пояснения, названные под предпочтительно, особенно предпочтительно или наиболее предпочтительно.

Тем не менее, приведенные во всем описании или в предпочтительных частях определения, параметры, соединения и пояснения могут также произвольно комбинироваться между собой и, следовательно, между соответствующими общими частями и предпочтительными частями.

Следующий пример подробнее разъяснит изобретение, причем этим его не ограничит.

Пример.

В картонный стакан помещают 64,22 г Ьеуаде1® 8Ν 100 [фирма Вауег Ма1епа18с1епсе АО, сополимер полиола из пропиленоксида и оксида этилена (ЕО), пентаэритрит инициатор, конечный блок оксида этилена, карбоксильное число 4, средний молекулярный вес 6400, ЕО-содержание 20 вес.%, стабилизированный 0,5 вес.% 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (ВНТ)], 27,52 г ЕАУОВ®-РАС 230 (Эещ.155а АО, суперабсорбер на основе полиакриловой кислоты, соль сшитого добавленного по каплям сополимера полиакриловая кислота/многоатомный спирт) и добавляют 1,00 г РНМВ гидрохлорида, который перед этим досушивался в шкафу с вакуумной сушкой при температуре 80°С и размешивают. Затем непосредственно перед этим подготовленный раствор 0,055 г дибутилоловолаурата подают в 2,70 г Ьеуаде1® 8Ν 100 и хорошо перемешивают. Наконец, подают 5,505 г Эектокиг® Е 305 (фирма Вауег Ма1епа18с1епсе АО, NСО-терминированный форполимер на основе 7 моль гексаметилендиизоцианата и 1 моль полипропиленоксида среднего молярного веса 400 г/моль, NСО-содержание приблизительно 12,3-13,3 вес.%) и 5 г изопентана. Размешивают 1 мин и вливают массу в тефлоновую чашечку. Получают бледно-желтую клейкую пену.

Claims

1. Ячеистый гидрофильный полиуретановый гель, содержащий полигексаметилен бигуанид (РНМВ) и/или его гидрохлорид в качестве антисептически действующего агента, отличающийся тем, что антисептически действующий агент равномерно микродиспергирован и/или гомогенно растворен наряду с суперабсорбером в полиуретановом геле.

2. Ячеистый гидрофильный полиуретановый гель по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит отдельно или в комбинации по меньшей мере один другой терапевтически действующий агент из группы антибиотиков широкого спектра действия, антимикробных биологически активных веществ, противогрибковых биологически активных веществ, антипатогенных пептидов, местных анестезирующих средств, биологически активных веществ, действующих антисептически, гемостатически, ранозаживляюще, обладающих иммуномодулирующими свойствами, способствующих грануляции или действующих на центральную нервную систему.

3. Способ получения ячеистого гидрофильного полиуретанового геля по п.1 путем преобразования мономеров и пенообразующих средств в присутствии полигексаметилен бигуанида (РНМВ) и/или его гидрохлорида в качестве антисептически действующего агента, отличающийся тем, что антисептически действующий агент наряду с суперабсорбером вводят в смесь мономеров и перемешивают до полимеризации.

4. Способ по п.3, в котором до полимеризации в смесь мономеров дополнительно вводят по меньшей мере один другой терапевтически действующий агент, выбранный из группы антибиотиков широкого спектра действия, антимикробных биологически активных веществ, противогрибковых биологически активных веществ, антипатогенных пептидов, местных анестезирующих средств, другое активное вещество, действующее антисептически, гемостатически, ранозаживляюще, обладающих иммуномодулирующими свойствами, способствующих грануляции или действующих на центральную нервную систему.

5. Применение ячеистого гидрофильного полиуретанового геля по одному из пп.1-2 для изготовления изделия медицинского назначения.

6. Применение ячеистого гидрофильного полиуретанового геля по одному из пп.1-2 для изготовления, по меньшей мере, однослойной повязки на рану.

7. Применение ячеистого гидрофильного полиуретанового геля по одному из пп.1-2 для изготовления повязки на рану для обширных или хронических ран.

8. Повязка на рану, содержащая по меньшей мере один ячеистый гидрофильный полиуретановый гель по одному из пп.1-2.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2