DK161073B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-amino-thiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater eller salte heraf - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-amino-thiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater eller salte heraf Download PDF

Info

Publication number
DK161073B
DK161073B DK278883A DK278883A DK161073B DK 161073 B DK161073 B DK 161073B DK 278883 A DK278883 A DK 278883A DK 278883 A DK278883 A DK 278883A DK 161073 B DK161073 B DK 161073B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compound
salt
salts
group
Prior art date
Application number
DK278883A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161073C (da
DK278883D0 (da
DK278883A (da
Inventor
Hiroshi Sadaki
Hiroyuki Imaizumi
Kenji Takeda
Takihiro Inaba
Ryuko Takeno
Seishi Morita
Tetsuya Kajita
Isamu Saikawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57103108A external-priority patent/JPS58222048A/ja
Priority claimed from JP57103109A external-priority patent/JPS58222076A/ja
Priority claimed from JP58078201A external-priority patent/JPS59204179A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DK278883D0 publication Critical patent/DK278883D0/da
Publication of DK278883A publication Critical patent/DK278883A/da
Publication of DK161073B publication Critical patent/DK161073B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161073C publication Critical patent/DK161073C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C45/82—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

i DK 161073 B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-(aminothiazol-4-yl)-glyoxylsyrederivater eller salte heraf.
5 2-(2-Aminothioazol-4-yl)glyoxylsyrederivater med den al mene formel „-u—C - c - OH (I) ,ιΛΤi i
X
15 eller salte heraf, hvori R betegner en aminogruppe, der kan være beskyttet, er værdifulde udgangsmaterialer til fremstilling af forskellige cephalosporinantibiotika. Som fremgangsmåder til at fremstille disse udgangsforbindelser, har der hidtil være kendt (1) en fremgangsmåde ved 20 hvilken en ester af 2-[2-(beskyttet eller ubeskyttet)ami-nothiazol-4-yl] eddikesyre oxideres med selendioxid eller kaliumpermanganat (Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr. 125 190/77 eller 5 193/78) og (2) en fremgangsmåde ved hvilken en ester af acetylglyoxylsyre halo-25 generes, det fremstillede halogeneringsprodukt omsættes med thiourinstof, hvorefter reaktionsproduktet hydrolyseres (japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) numrene 112 895/78 og 154 785/79).
30 For at finde en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I) eller et salt deraf har der været udført et betydeligt videnskabeligt arbejde. Det er nu lykkedes at udvikle den omhandlede fremgangsmåde, der er beskrevet i det følgende. Herud-35 over har man udviklet hidtil ukendte mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden (en forbindelse med den almene formel (VI) eller en forbindelse med den almene
2 DK 161073 B
formel (VIII) eller et salt heraf, der er beskrevet i de afdelte ansøgninger 2291/90 og 2290/90).
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således den 5 omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af et 2-(2-ami-nothiazol-4-yl)glyoxylsyrederivat med den almene formel (I) eller et salt heraf, der er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
10 Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater med den almene formel (I) eller salte heraf udføres efter følgende reak-15 tionsskema:
Dialkylsul foxid N-j|—CCH_:“%"aralkyl- · - N—rr-C - C - SR2'
20 ! n 11 II 2 -s-ulfoxld-^ jl Jj II II
R O R O 0 (II) (III) eller et salt heraf ,. , ... . _ eller et salt heraf 25
Hydrolyse
T
N-r-C - C - OH
30 iX J II II
R 0 O
CD
eller et salt heraf 35
DK 161073 B
3 1 1 hvori R betegner det ovenfor definerede; X betegner et 2 halogenatom, og R betegner en alkylgruppe eller en aral-kylgruppe.
5 Beskyttende grupper for aminogruppen R^· omfatter alle grupper, der sædvanligvis anvendes som aminobeskyttende grupper, og der kan specielt anvendes f.eks. grupper, der let kan fjernes, som trichlorethoxycarbonyl, tribrom-ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluensulfonyl, p-10 nitrobenzyloxycarbonyl, o-brombenzyloxycarbonyl, (mono-, di-, tri-)chloracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.-amyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyl-oxycarbonyl, 3,4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenylazo)benzyloxycarbo- 15 nyl, (pyridin-l-oxid-2-yl)methoxycarbonyl, 2-furyloxycar- bonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbo-nyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclo-propylethoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 8-quinolyl-oxycarbonyl o.l. Yderligere kan anvendes grupper, der let 20 kan fjernes, som f.eks. trityl, o-nitrophenylsulfenyl, 2,4-dinitrophenylsulfenyl, 2-hydroxybenzyliden, 2-hy-droxy-5-chlorbenzyliden, 2-hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-hydroxy-4-pyridylmethylen, l-methoxycarbonyl-2-propyli-den, l-ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-ethoxycarbonyl-2-25 butyliden, l-acetyl-2-propyliden, l-benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl-2-propyliden, 2-ethoxycarbonyl-cyclohexyliden, 2-ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-ace-tyl-cyclohexyliden, 3,3-dimethyl-5-oxocyclohexyliden 30 eller (di-, tri)alkylsilylgrupper.
i
Halogenatomet X kan være et fluoratom, et chloratom, et bromatom eller et iodatom.
2 35 Som alkylgruppe for R kan f.eks. anvendes lavere alkyl- grupper som methyl, ethyl, n-propyl og lignende, og som 2 aralkylgruppe for R kan f.eks. anvendes ar-lavere-alkyl-
4 DK 161073B
grupper som f.eks. en benzylgruppe.
Salte af forbindelsen med den almene formel (1) omfatter salte ved aminogruppen eller salte ved carboxylgruppen.
5 Som salte ved aminogruppen kan f.eks. anvendes salte med en mineralsyre som saltsyre, hydrogenbromidsyre, flussyre, svovlsyre eller lignende; salte med en organisk carboxylsyre som f.eks. oxalsyre, myresyre, trichlor-eddikesyre, trifluoreddikesyre eller lignende; eller 10 salte med en sulfongruppe som f.eks. methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 1- eller 2-naphthålensulfonsyre eller lignende. Som salte ved carboxylgruppen kan f.eks. anvendes salte med et alkalimetalatom som f.eks. natrium eller kalium eller salte med et jordalkaliatom som f.eks.
15 calcium eller magnesium.
Udtrykket "salte af en forbindelse med den almene formel (II) eller (III)" betyder et salt ved aminogruppen i formel (II) eller (III) og omfatter specielt de samme salte 20 som de, der er nævnt som salte ved aminogruppen af forbindelsen med den almene (I).
Omsætningen til fremstillingen af en forbindelse med den almene formel (III) eller et salt heraf ud fra en forbin-25 delse med den almene formel (II) eller et salt heraf udføres ved at omsætte forbindelsen med den almene formel (II) eller et salt heraf med et dialkylsulfoxid som f.eks. dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, di-n-propyl-sulfoxid eller lignende eller med et diaralkylsulfoxid 30 som f.eks. dibenzylsulfoxid eller lignende i et opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionsbetingelserne som f.eks. en alkohol som methanol, ethanol, isopropanol eller lignende, en ether som f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller lignende, et amid som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, 35 Ν,Ν-dimethylacetamid, hexamethylphosphoramid eller lignende eller et blandet opløsningsmiddel heraf. Dialkyl-sulfoxidet eller diaralkylsulfoxidet anvendes fortrinsvis 5 i en mængde på 2,0 mol eller mere, mere foretrukkent 3,0- 4,0 mol, pr. mol af forbindelsen med den almene formel (II) eller saltet heraf, og eventuelt anvendes det som et opløsningsmiddel. Dersom en forbindelse med den almene i 5 formel (II), hvori X betegner et chloratom, eller et salt heraf anvendes, foretrækkes det at udføre omsætningen i nærværelse af et bromid som f.eks. hydrogenbromid, kaliumbromid, ammoniumbromid, triethylammoniumbromid eller lignende, og mængden af anvendt bromid ved denne re-10 aktion er fortrinsvis 0,5 mol eller mere, mere foretrukkent 0,5-1,0 mol, pr. mol af forbindelsen med den almene formel (II) eller saltet heraf. Omsætningen er sædvanligvis fuldført i løbet af fra 5 min til 20 h ved en reaktionstemperatur på 10-80 °C. Omsætningen fremskyndes ved 15 at tilsætte et dialkylsulfid som f.eks. dimethylsulfid, diethylsulfid eller lignende, et dialkyldisulfid som f.eks. dimethyldisulfid, diethyldisulfid eller lignende, et diaralkylsulfid som f.eks. dibenzylsulfid eller lignende, et diaralkyldisulfid som f.eks. dibenzyldisulfid 20 eller lignende, en alkylmercaptan som f.eks. methylmer-captan, ethylmercaptan eller lignende eller en aralkyl-mercaptan som f.eks. benzylmercaptan eller lignende i en mængde på 1,0 mol eller mere pr. mol af forbindelsen med den almene formel (II) eller et salt heraf.
25
Ved at underkaste den således fremstillede forbindelse med den almene formel (III) eller et salt heraf for almindelig hydrolyse, kan den omdannes til en forbindelse med den almene formel (I) eller et salt heraf, der kan 30 anvendes til at fremstille en cephalosporinforbindelse. Hydrolysen udføres i dette tilfælde i vand eller en alkohol som f.eks. methanol, ethanol eller lignende, fortrinsvis i nærværelse af en base. Som baser kan f.eks. anvendes uorganiske baser som natriumhydroxid, kaliumhy-35 droxid, bariumhydroxid, calciumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller lignende eller organiske baser som f.eks. triethylamin, pyridin og lignende. Baserne anven-
DK 161073B
6 des i en mængde på 2,0 mol eller mere pr. mol af forbindelsen med den almene formel (111) eller saltet heraf.
Forbindelserne med de almene formler (I), (II) og (III) 5 eller salte heraf danner additionsprodukter med forskellige opløsningsmidler.
Forbindelserne med den almene formel (I) eller et salt heraf kan fremstilles på følgende måde: 10 99 Halogene- 0£ Halogene- 9° 18 ring i If ring 1 111 2a 15 ch3ccch3-x ch2ccch3-x ch2ccch2x (IV) (V) (Via) 20 Ring slutning η r1csnh2 y {vid 25 i N-n—CCH X1 ijCT 2 R 0 (II) eller et salt heraf 30 1 2a hvori X og X , kan være ens eller forskellige og betegner halogenatomer, og betegner det ovenfor definerede.
35
DK 161073 B
7 2a X i den almene formel (Via) betegner et halogenatom som f.eks. et fluoratom, et chloratom, et bromatom eller et iodatom.
5 Halogeneringen til fremstillingen af en 1-halogeno-butan- 2.3- dion med den almene formel (VI) ud fra butan-2,3-dion med formel (IV) og halogeneringen til fremstilling af en 1.4- dihalogeno-butan-2,3-dion med den almene formel (Via) ud fra en l-halogenobutan-2,3-dion med den almene formel 10 (V) udføres under de samme betingelser. F.eks. kan halo- generingerne udføres uden et opløsningsmiddel eller med et opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionsbetingelserne, f.eks. i en aromatisk carbonhydrid som benzen, toluen, xylen eller lignende, en ether som f.eks. diethyl-15 ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan eller lignende, en halogeneret carbonhydrid som f.eks. methy-lenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, dichlorethan eller lignende, en carboxylsyre som f.eks. eddikesyre eller lignende eller et blandet opløsningsmiddel heraf. Som 20 det halogenerende middel kan anvendes et halogenerende middel, der sædvanligvis anvendes til halogenering af en paraffin. F.eks. kan som chlorerende middel anvendes chlor, sulfurylchlorid, N-chlorsuccinimid, N-chlorphthal-imid og lignende, og som bromerende midler kan anvendes 25 brom, sulfurylbromid, N-bromsuccinimid, N-bromphthalimid og lignende. Mængden af anvendt halogenerende middel er fortrinsvis omtrent ækvimolær med forbindelsen med den almene formel (IV) eller den almene formel (V). Skønt reaktionsbetingelserne kan variere afhængig af arten af det 30 anvendte halogenerende middel og lignende, udføres omsætningen sædvanligvis ved en temperatur på fra 10 °C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur i et tidsrum på fra 30 min til 10 h.
35 Dersom der fremstilles en forbindelse med den almene for- 1 2a mel Via, hvori X og X er de samme halogenatomer, kan dihalogeneringen udføres i et trin ved direkte omsætning
8 DK 1610 7 3 B
af et halogenerende middel med forbindelsen med formel (IV) i en mængde på ca. 2 mol pr. mol af forbindelsen. Reaktionsbetingelserne er i dette tilfælde de samme som nævnt ovenfor.
5
Foretrukne halogeneringer er omsætninger, hvori forbindelsen med formel (IV) først chloreres med sulfurylchlo-rid til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (V), hvori betegner et chloratom, der herefter 10 omsættes med brom til fremstilling af en forbindelse med 2a den almene formel (Via), hvori X betegner et bromatom.
For herefter at fremstille en forbindelse med den almene formel (II) eller et salt heraf ved omsætning af en 1,4-15 dihalogenbutan-2,3-dion som f.eks. l-brom-4-chlorbutan- 2,3-dion med et thiourinstof med den almene formel (VII) udføres omsætningen herefter i nærværelse af et opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionsbetingelserne, som f.eks. en alkohol som methanol, ethanol, isopropanol el-20 ler lignende, en ether som f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller lignende, en amid som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, hexamethylphosphoramid eller lignende eller et blandet opløsningsmiddel heraf eller et blandet opløsningsmiddel af en eller flere af disse even-25 tuelt også blandet med vand. Mængden af thiorurinstof med den almene formel (VII), der anvendes, kan være 0,90 mol eller mere pr. mol af forbindelsen med den almene formel (Via), og mængden er særligt foretrukkent 0,95-1,00 mol pr. mol af forbindelsen. Ringslutningen er sædvanligvis 30 løbet til ende i løbet af fra 5 min til 20 h ved en reaktionstemperatur på fra -50 “C til 10 °C.
Forbindelserne med den almene formel (VI) eller (VIII) vist nedenfor eller et salt af forbindelsen med den alme-35 ne formel (VIII), er nye og værdifulde mellemprodukter, idet l,4-dihalogenobutan-2,3-dion (VI) har den almene formel 00' 9
DK 161073B
, 1 »I 2 5 XiCH2CCCH2X (VI) 1 2 10 hvori X og X betegner forskellige halogenatomer, og 2-amino-thiazolderivat (VIII) har den almene formel ,, N-n-C - R1 lA, J I (VIII) 20 eller et salt heraf, hvori R^ betegner det ovenfor defi- 3 nerede, og R betegner en monohalogenomethyl-, en alkyl-thiocarbonyl- eller aralkylthiocarbonylgruppe.
25 Forbindelserne med de almene formler (VI) og (VIII) og salte af forbindelserne med den almene formel (VIII) fås ved ovenfor omtalte metode.
Forbindelsen med den almene formel (VIII) eller et salt 30 heraf omfatter de ovennævnte forbindelser med de almene formler (II) og (III) eller salte heraf.
Hvad angår monohalogenomethylgruppen i R , kan denne være en chlormethylgruppe, en brommethylgruppe eller en iod-35 methylgruppe; som alkylthiocarbonylgruppe kan anvendes f.eks. en methylthiocarbonylgruppe, en ethylthiocarbonylgruppe, en n-propylthiocarbonylgruppe og lignende; og som 10 DK 161073 Β aralkylthiocarbonylgruppen kan f.eks. anvendes en benzyl-thiocarbonylgruppe og lignende.
Blandt forbindelserne med den almene formel (VIII) er 5 særligt foretrukne forbindelser de, hvori R"*" betegner en 3 aminogruppe eller en formylaminogruppe, og R betegner en chlormethylgruppe eller en methylthiocarbonylgruppe.
XJ
10 Med hensyn til s -gruppen i hver af de ovenfor nævnte almene formler forekommer disse som tauto-mere, der er vist i følgende ligevægt: -.c N-_ HN-fT— Å? - Ί g 20 hvori R betegner en iminogruppe, der kan være beskyttet, og R1 betegner det ovenfor definerede.
la
Som den beskyttende gruppe for iminogruppen i R kan anvendes de monovalente aminobeskyttende grupper, der er 25 omtalt i forbindelse med R^.
Opfindelsen forklares nærmere i de efterfølgende eksempler.
30 EKSEMPEL 1 (1) Til en omrørt opløsning af 172 g butan-2,3-dion og 172 ml benzen dryppedes 163 ml sulfurylchlorid ved 60 °C i løbet af 3 timer. Efter tilsætning omrørtes reaktions-35 blandingen ved denne temperatur i 1 time og opvarmedes herefter 1 time med tilbagesvaling, og derefter rectifi-ceredes under reduceret tryk til fremstilling af 124 g
,, DK 161073 B
11 (51,5 % udbytte) l-chlorbutan-2,3-dion med kogepunkt 53,5-55,0 °C/14 mm Hg.
IR (rent) cm”1: »c_o 1720 5 NMR (CDClg) δ værdier: 2,45 (3H, s, -CCHo), I -0 10 4,71 (2H, s, C1CH0C-)
—I
o (2) Til en omrørt opløsning af 120,5 g l-chlorbutan-2,3-dion og 120 ml dichlorethan sattes dråbevis 160 g brom 15 under tilbagesvaling i løbet af 2 timer. Efter tilsætning omrørtes reaktionsblandingen yderligere med tilbagesvaling i 30 min, hvorefter der afkøledes til 20 °C. De udfældede krystaller frafiltreredes, og vaskedes med dichlorethan og tørredes herefter til fremstilling af 109 g (54,6 % udbytte) l-brom-4-chlorbutan-2,3-dion med smp. 120-121,5 °C.
IR (KBr) cm-1: v C=Q 1760, 1735 25 NMR (CD^ODje værdier: 3,70 (IH, s), 3,83 (IH, s), 4,63 (IH, s), 4,81 (IH, s) 30 (3) En suspension bestående af 20,0 g l-brom-4-chlorbu-tan-2,3-dion og 140 ml ethanol afkøledes til -35 °C, og 7,3 g thiourinstof tilsattes under omrøring. Den fremstillede reaktionsopløsning omrørtes ved denne temperatur i 4 timer, og opløsningstemperaturen hævedes til -20 °C i 35
DK 161073B
12 løbet af 30 min, hvorefter opløsningen yderligere omrør-tes ved denne temperatur i 2 timer. Herefter hævedes reaktionsopløsningens temperatur til 10 eC i løbet af 1 time og 30 min for at aflejre hvide krystaller. Krystaller-5 ne frafiltreredes, vaskedes med ethanol og tørredes herefter, hvorved der opnåedes 24,9 g (81,8 % udbytte) af 1:1 solvat af ethanol og hydrobromidsalt af 2-amino-4-chloracetylthiazol med et smp. på 191 °C (dek.).
10 IR (KBr) cm-1: » C=Q 1695 NMR (dg-DMSO) δ værdier: 1,09 (3H, t, J=7,5 Hz, CH3CH20H), 15 3,54 (2H, q, J=7,5 Hz, CHgCH^H), 5,17 (2H, s, -CCH Cl),
| ~ N
20 s^h
8,40 (4H, bs, 3 5 H
P *
Br (4) En omrørt opløsning af 30,4 g af 1:1 solvatet af 25 ethanol og hydrobromidsaltet af 2-amino-4-chloracetyl-thiazol, 91 ml dimethylsulfoxid og 11,9 g kaliumbromid opvarmedes til 30 °C, og der tilsattes 8,9 ml dimethyldi-sulfid. Den fremkomne reaktionsblanding omrørtes i 2 timer ved 30-35 eC, og herefter udhældtes den i 300 ml is-30 vand.
Dernæst indstilledes den fremstillede blanding til pH 5,5 med natriumhydrogencarbonat. Det aflejrede faste materiale frafiltreredes og opløstes i 80 ml 1 N saltsyre, og en 35
DK 161073 B
13 ringe mængde uopløseligt materiale frafiltreredes, hvorefter filtratet indstilledes til pH 5,5 med natriumhydro-gencarbonat. De aflejrede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 11,7 g 5 (61,4 % udbytte) 2-(2-aminothiazol-4-yl)thioglyoxyl-S-sy- re methylester med smp. 130 °C (dek.).
IR (KBr cm-·*·; » 1675, 1650 10 NMR (dg-DMSO) δ værdier: 2,45 (3H, s, -CSCHo),
I -O
15 7,60 (2H, bs, H2N-), n—ir )
8,24 (IH, s, JJ^ H
(5) Til 10,1 g 2-(2-aminothiazol-4-yl)thioglyoxyl-S-syre-2Q methylester og 80 ml vand sattes 10,6 g natriumcarbonat under isafkøling, og den fremstillede blanding omrørtes ved denne temperatur i 1 time. Herefter indstilledes den således fremstillede reaktionsblanding til pH 2,5 med 6 N saltsyre ved samme temperatur. De udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes herefter, hvorved der opnåedes 6,2 g (67,8 % udbytte) 2-(2-amino-thiazol-4-yl)glyoxylsyre med smp. over 200 °C.
30 35
DK 161073 B
14 IR (KBr) cm"1: » C=Q 1660 NMR (dg-DMSO) 6 værdier: 5 8 11 (IH, s, N ΠΓ )r N-n- ~ 1 J1 Λ 7 50 - 8 30 (2H, bs, H2N S· ) EKSEMPEL 2 10 (1) En blanding af 40,8 g eddikesyreanhydrid og 18,4 g myresyre omrørtés ved 40-45 °C i 1 time. Til den fremstillede blanding sattes 20,2 g 2-(2-aminothiazol-4-yl)-thioglyoxyl-S-syremethylester under vandafkøling, hvoref- 15 ter den fremstillede blanding omrørtés 1 time ved 25 °C. Herefter tilsattes dråbevis 160 ml vand til reaktionsblandingen under isafkøling, hvorefter den fremstillede blanding omrørtés under vandafkøling i 30 min, og de udfældede krystaller frafiltreredes. Krystallerne vaskedes 20 først med vand dernæst med acetone og tørredes herefter, hvorved opnåedes 21,9 g (94,4 % udbytte) 2-(2-formyl-aminothiazol-4-yl)thioglyoxyl-S-syremethylester med smp. over 230 “C.
25 IR (KBr) cm-1: » C=Q 1690, 1670, 1650 (2) I 50 ml vand opslæmmes 7,8 g af 1:1 solvatet af ethanol og hydrobromidsaltet af 2-amino-4-chloracetyl-thiazol, og til suspensionen sattes gradvis 2,3 g na- 30 triumhydrogencarbonat ved 20 °C under omrøring i løbet af 15 min. De udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med 10 ml vand og tørredes herefter, hvorved opnåedes 4,5 g (98,8 % udbytte) 2-amino-4-chloracetylthiazol med smp.
147 eC (dek.).
35
DK 161073 B
15 IR (KBr) cm"1. pQ_0 1675, 1600 NMR (dg-DMSO) 6 værdier: 5 5,00 (2H, s, -CCH0C1), ( -0 7,47 (2H, bs, H2N-), 10 7'80 (1H' s ΧΤζ (3) I 200 ml vand opslæmmedes 23 g 2-(2-formylaminothia-zol-4-yl)thioglyoxyl-S-syremethylester, og 125 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning tildryppedes under vand-afkøling i løbet af 30 min, hvorefter den fremstillede blanding omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Efter at reaktionen var løbet til ende indstilledes den fremstillede reaktionsblanding til pH 2,5 med 6 N saltsyre. De udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand, der-næst med acetone og tørredes, hvorved opnåedes 16,2 g (81,6 % udbytte) 2-(2-formylaminothiazol-4-yl)glyoxylsyre med smp. over 210 °C.
IR (KBr) cm"1, v C=Q 1660 25 NMR (dg-DMSO) værdier: 8,31 (IH, s), 8,60 (IH, s), 12,8 (IH, bs).
30 (4) 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)glyoxylsyre hydrolyseredes på almindelig måde til fremstilling af 2-(2-amino-thiazol-4-yl)glyoxylsyre.
35
. DK 161073 B
16
Denne forbindelses fysiske egenskaber var identisk med egenskaberne hos forbindelsen fremstillet i eksempel 1(5).
5 10 15 20 25 30 35

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-aminothiazol-4-5 yl)glyoxylsyrederivater med den almene formel N-Π—C - C - OH (I) ιΛ J li 'I 10 eller et salt heraf, hvori betegner en aminogruppe, der kan være beskyttet, kendetegnet ved, at 15 man omsætter en forbindelse med den almene formel 1 (II) N-— CCH-X » hvori X1 betegner et halogenatom, og R1 betegner det 25 ovenfor definerede, eller et salt heraf, med et dialkyl-sulfoxid eller et diaralkylsulfoxid, og at man hydrolyserer den fremstillede forbindelse med den almene formel 30. i111) N-π—C - C - SRZ „iJL I II il R S O O 35 eller et salt heraf, hvori R betegner det ovenfor defi-2 nerede, og R betegner en alkyl- eller aralkylgruppe. DK 161073 B 18
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner et chloratom.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n d e t e g -5 net ved, at der anvendes dimethylsulfoxid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen med et dialkylsulfoxid eller et diar-alkylsulfoxid udføres ved en temperatur på 10-80 eC. 10 15 20 25 30 35
DK278883A 1982-06-17 1983-06-16 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-amino-thiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater eller salte heraf DK161073C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10310982 1982-06-17
JP57103108A JPS58222048A (ja) 1982-06-17 1982-06-17 １―ブロモ―４―クロロブタン―２，３―ジオン
JP57103109A JPS58222076A (ja) 1982-06-17 1982-06-17 ２−アミノチアゾ−ル誘導体
JP10310882 1982-06-17
JP58078201A JPS59204179A (ja) 1983-05-06 1983-05-06 ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）グリオキシル酸誘導体またはその塩の製造法
JP7820183 1983-05-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK278883D0 DK278883D0 (da) 1983-06-16
DK278883A DK278883A (da) 1983-12-18
DK161073B true DK161073B (da) 1991-05-27
DK161073C DK161073C (da) 1991-11-18

Family

ID=27302641

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK278883A DK161073C (da) 1982-06-17 1983-06-16 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-amino-thiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater eller salte heraf
DK229090A DK163582C (da) 1982-06-17 1990-09-21 Mellemprodukter til brug ved fremstilling af 2-(2-amino-thiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater eller salte heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukterne
DK229190A DK163816C (da) 1982-06-17 1990-09-21 1,4-dihalogenbutan-2,3-dioner til brug som mellemprodukter ved fremstillingen af 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater eller salte heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukterne

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK229090A DK163582C (da) 1982-06-17 1990-09-21 Mellemprodukter til brug ved fremstilling af 2-(2-amino-thiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater eller salte heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukterne
DK229190A DK163816C (da) 1982-06-17 1990-09-21 1,4-dihalogenbutan-2,3-dioner til brug som mellemprodukter ved fremstillingen af 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater eller salte heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukterne

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4563534A (da)
KR (1) KR860001027B1 (da)
AT (1) AT380877B (da)
AU (1) AU542287B2 (da)
BE (1) BE897063A (da)
CA (1) CA1191512A (da)
DE (2) DE3348173C2 (da)
DK (3) DK161073C (da)
ES (3) ES8502697A1 (da)
FI (1) FI85470C (da)
FR (3) FR2528839B1 (da)
GB (2) GB2122988B (da)
IL (1) IL68931A0 (da)
IT (1) IT1171839B (da)
MX (1) MX156981A (da)
NL (1) NL8302151A (da)
NO (1) NO161114C (da)
NZ (1) NZ204609A (da)
PH (3) PH18261A (da)
PT (1) PT76880B (da)
SE (3) SE452981B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2122988B (en) 1982-06-17 1986-06-11 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative; intermediates
AU567990B2 (en) * 1982-06-17 1987-12-10 Toyama Chemical Co. Ltd. Halogenated vicinal diketones
DE3412293A1 (de) * 1984-04-03 1985-10-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolderivate
US5484928A (en) * 1984-04-10 1996-01-16 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid derivatives
EP0407651A3 (en) * 1989-07-10 1991-08-07 J. Uriach & Cia. S.A. Use of 1,3-diisobutyl-8-methylxanthine as a bronchodilator and antiallergy agent
EP3405011A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-21 Arjo Wiggins Fine Papers Limited Paper-in-resin electronics - process for producing it and application in manufactured products

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2821555A (en) * 1957-01-07 1958-01-28 Dow Chemical Co 1-bromo-2, 3-butanedione and its 3-oxime derivative
US4191762A (en) * 1974-03-14 1980-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
DE2710902A1 (de) * 1977-03-12 1978-09-21 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4390534A (en) * 1978-12-29 1983-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem and cepham compounds
US4308391A (en) * 1979-10-01 1981-12-29 Monsanto Company 2-Amino-4-substituted-thiazolecarboxylic acids and their derivatives
NL8100539A (nl) * 1980-02-12 1981-09-01 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses.
CH642957A5 (de) * 1980-02-18 1984-05-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von (2-aminothiazol-4-yl)-essigsaeure-hydrochlorid.
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
GB2122988B (en) 1982-06-17 1986-06-11 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative; intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
DK163582C (da) 1992-08-10
KR860001027B1 (ko) 1986-07-28
NO161114B (no) 1989-03-28
ES523348A0 (es) 1985-01-16
SE8701192L (sv) 1987-03-23
DE3321127A1 (de) 1983-12-22
DK161073C (da) 1991-11-18
PH19985A (en) 1986-08-28
PT76880A (en) 1983-07-01
GB2122988B (en) 1986-06-11
GB8518464D0 (en) 1985-08-29
FI85470B (fi) 1992-01-15
PH18261A (en) 1985-05-14
ES530213A0 (es) 1985-07-16
FR2540860B1 (fr) 1988-03-25
FI832152L (fi) 1983-12-18
SE8701193L (sv) 1987-03-23
DK229090D0 (da) 1990-09-21
PT76880B (en) 1986-01-27
AT380877B (de) 1986-07-25
AU542287B2 (en) 1985-02-14
FR2540873B1 (fr) 1987-01-02
SE8303465D0 (sv) 1983-06-16
FI85470C (fi) 1992-04-27
DK229090A (da) 1990-09-21
MX156981A (es) 1988-10-18
ES8506572A1 (es) 1985-07-16
IT8348504A0 (it) 1983-06-15
DK163816B (da) 1992-04-06
ES8507522A1 (es) 1985-09-01
NO161114C (no) 1989-07-05
ES8502697A1 (es) 1985-01-16
DK163816C (da) 1992-09-21
KR840005117A (ko) 1984-11-03
CA1191512A (en) 1985-08-06
US4563534A (en) 1986-01-07
ES530212A0 (es) 1985-09-01
AU1550083A (en) 1983-12-22
IL68931A0 (en) 1983-10-31
DK278883D0 (da) 1983-06-16
BE897063A (fr) 1983-12-16
FR2528839B1 (fr) 1987-01-02
US4667040A (en) 1987-05-19
SE8303465L (sv) 1983-12-18
NL8302151A (nl) 1984-01-16
FR2540860A1 (fr) 1984-08-17
DK229190A (da) 1990-09-21
GB2167410A (en) 1986-05-29
DK163582B (da) 1992-03-16
FR2528839A1 (fr) 1983-12-23
PH20516A (en) 1987-01-26
IT1171839B (it) 1987-06-10
DK278883A (da) 1983-12-18
GB8315700D0 (en) 1983-07-13
NO832178L (no) 1983-12-19
FR2540873A1 (fr) 1984-08-17
SE8701192D0 (sv) 1987-03-23
FI832152A0 (fi) 1983-06-14
DE3321127C2 (da) 1988-06-01
DK229190D0 (da) 1990-09-21
NZ204609A (en) 1985-12-13
GB2122988A (en) 1984-01-25
SE452981B (sv) 1988-01-04
DE3348173C2 (da) 1989-10-05
ATA219783A (de) 1985-12-15
GB2167410B (en) 1986-11-05
SE8701193D0 (sv) 1987-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173261B1 (da) Trisubstitueret benzoesyrederivat
DK161073B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-amino-thiazol-4-yl)glyoxylsyrederivater eller salte heraf
KR850000572B1 (ko) 2,4,5-치환된 티아졸의 제조방법
EP0245835B1 (en) Novel thiophene derivatives and methods for producing the same
US3798229A (en) Process for preparing 1,3,4-thiadiazole-2-thiol compounds
CA1216310A (en) Process for producing 2-(2-aminothiazol-4- yl)glyoxylic acid derivative or a salt thereof, and intermediates therefor and process for producing the intermediates
JPH0375545B2 (da)
NO163366B (no) Nytt 2-aminotiazolderivat og fremgangsmaate for fremstilling derav.
JPH05255271A (ja) ３−ヒドロキシメチル−１−プロパルギルイミダゾリジン−２，４−ジオンの製造法
JP3996228B2 (ja) ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法
JPS58222048A (ja) １―ブロモ―４―クロロブタン―２，３―ジオン
JPH0460991B2 (da)
JPWO2004103979A1 (ja) Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法
US3888871A (en) Process for the preparation of 4-chloro-2-hydroxybenzothiazole
JP2900104B2 (ja) ２−アミノ−６−ハロゲノプリンの合成中間体の製造方法
US2524800A (en) Hydroxybenzenesulfonamidoheterocycles and preparation of same
FI85852C (fi) 1-brom-4-klorbutan-2,3-dion och ett foerfarande foer framstaellning av det.
US2905689A (en) Process for preparing rhodanines
JPS60226874A (ja) ２−アルキル置換アミノチオフエン類化合物の製造方法
NZ212304A (en) 1,4-dihalogenobutane-2,3-diones
JPH04224569A (ja) チアゾリン誘導体及びその製造方法
DK163242B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser
CS271309B2 (en) Method of 4-oxo-3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxamide derivatives production
JPH1087648A (ja) アリールアゾテトロン酸誘導体の製造方法
JPH04330064A (ja) ５−アルコキシヒダントイン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed