CS271309B2 - Method of 4-oxo-3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxamide derivatives production - Google Patents
Method of 4-oxo-3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxamide derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271309B2 CS271309B2 CS85178A CS17885A CS271309B2 CS 271309 B2 CS271309 B2 CS 271309B2 CS 85178 A CS85178 A CS 85178A CS 17885 A CS17885 A CS 17885A CS 271309 B2 CS271309 B2 CS 271309B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- atom
- group
- saccharin
- above mentioned
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- VKWMGUNWDFIWNW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 VKWMGUNWDFIWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 abstract description 6
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QRADPXNAURXMSB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 QRADPXNAURXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 abstract 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- -1 benzoisothiazolyl Chemical class 0.000 description 4
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- IBAHRNYXYPKKRJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CNSC2=C1 IBAHRNYXYPKKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKDLIDUDRIYFL-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C(=O)C)C(=O)C2=C1 UXKDLIDUDRIYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQSFWQKKADDBB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound BrCC(=O)NC1=CC=CC=N1 GQQSFWQKKADDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical group N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- KNYFJYVFUYERQR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-oxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)OC)SC2=C1 KNYFJYVFUYERQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- OLTPNNVUSJYFNT-UHFFFAOYSA-N sodium pyridin-2-ylazanide Chemical compound [Na+].[NH-]c1ccccn1 OLTPNNVUSJYFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález ее týká nového ekonomického způsobu výroby 4-oxo-3>4-dihydro-2H-lí)2-benzothiazin-l,l-dioxLd-3-karboaaiidových derivátů obecného vzorce IЕе invention relates to a new economical process for preparing 4-oxo-3> 4-dihydro-2H-l i) 2-benzothiazine-l, l-dioxide-3-karboaaiidových derivatives of general formula I
(I) kde(I) where
R^ znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,R ^ represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms,
Rp a R^ etejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo 2-pyridylR p and R g, the same or different, are hydrogen or 2-pyridyl
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Rp ^3 3eou odlišné od atomu vodíku, jsou nové.Compounds of formula (I) in which R p is not different from hydrogen are new.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou známými protizánětlivými látkami, které byly popsány v publikaci J. Med. Chem. 1971, sv. 14, Č. 12, 1171.The compounds of formula (I) are known anti-inflammatory agents which have been described in J. Med. Chem. 1971, vol. 14, No. 12, 1171.
Je také známo z J. Med. Chem. 1973. sv. 16, č. 5, 493, t.j. sloučeniny obecného vzorce II že skupina těchto látek,It is also known from J. Med. Chem. 1973. sv. 16, No. 5, 493, i.e. a compound of formula II, that a group of these compounds,
(II) kde(II) where
znamená heterocyklický zbytek, zvláště pyridyl, thiazolyl nebo benzothiazolyl, jsou zvláště účinnými protizénětlivými látkami.represents a heterocyclic radical, especially pyridyl, thiazolyl or benzothiazolyl, are particularly effective anti-inflammatory agents.
Sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou těch látek, v nichž Rp a R^ jsou současně odlišné od atomu vodíku, byly až dosud připravovány dvěma způsoby, které je možno vyjádřit následujícími reakčním! schématy:The compounds of formula I, with the exception of those in which R p and R g are simultaneously different from hydrogen, have been prepared by two methods, which can be expressed by the following reaction methods. schematics:
RpNCORpNCO
(III)(III)
CS 271 309 B2CS 271 309 B2
V tomto případě se uvádí do reakce 4-oxo-3>4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid s isokyanátem.In this case reacted 4-oxo-3> 4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazine-l, l-dioxide with an isocyanate.
Výchozí benzothiazin se získá z N-acetylsacharinu působením ethylátu sodíku s následnou deacylací, ketalizací, N-methylací a hydrolýzou.The starting benzothiazine is obtained from N-acetylsaccharin by treatment with sodium ethylate followed by deacylation, ketalization, N-methylation and hydrolysis.
Svrchu uvedený způsob má následující nevýhody: sloučeniny vzorce III snadno podléhají autokondenzaci, isokyanáty se často obtížně získávají, takže množství látek, které je možno tímto způsobem získat, je omezené· Reakci není možno provádět se sloučeninami, v nichž R^ znamená atom vodíku· Mimoto není možno získat amidy, disubstituované na atomu dusíku. Ve všech případech jsou výtěžky poměrně nízké.The above process has the following disadvantages: the compounds of formula III are easily subjected to self-condensation, isocyanates are often difficult to obtain, so that the amount of substances obtainable by this process is limited · The reaction cannot be carried out with compounds in which R R represents a hydrogen atom it is not possible to obtain amides disubstituted on a nitrogen atom. In all cases the yields are relatively low.
V tomto případě se uvádí v reakci 4-oxo-3,4-dihydro-2-alkyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-3-karbomethoxyderivát в primárním aminem.In this case, the 4-oxo-3,4-dihydro-2-alkyl-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carbomethoxy derivative is reacted in the primary amine.
Benzothiazinový derivát se získá z methylesteru kyseliny 3-oxo-l,2-benzoisothiazolin-2-octové tak, že se tato látka uvede do reakce s alkoholátem a získaný 4-oxo-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-3-karboethoxyderivát se podrobí alkylaci.The benzothiazine derivative is obtained from 3-oxo-1,2-benzoisothiazolin-2-acetic acid methyl ester by reacting it with an alcoholate to give 4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine The 1,1-dioxide-3-carboethoxy derivative is alkylated.
Tento způsob má širší použití než způsob A), avšak má ještě následující nevýhody; v případě, že atom dusíku v thiazinovém kruhu není alkylován, není možno provádět amino lýzu. Ve všech případech je však nutno aminolýzu provádět za poměrně drastických podmínek. Přitom výtěžky jsou nízké, což platí zejména pro přeměnu benzoisothiazolylového derivátu na benzothiazinový derivát.This method has a wider application than method A) but has the following disadvantages; if the nitrogen atom in the thiazine ring is not alkylated, amino lysis is not possible. In all cases, however, aminolysis must be carried out under relatively drastic conditions. Yields are low, especially for the conversion of a benzoisothiazolyl derivative to a benzothiazine derivative.
Nyní bylo zjištěno, že je možno získat sloučeniny obecného vzorce I způsobem, který je prostý svrchu uvedených nevýhod. V případě, Že se sloučeniny vzorce I získávají tímto novým způsobem, je možno je získat jednoduše v průmyslovém měřítku a současně je možno dosáhnout mnohem vyšší výtěžky. Zvláště výhodný je tento způsob v případě výroby sloučenin obecného vzorce II.It has now been found that compounds of the formula I can be obtained in a manner which is free of the above disadvantages. When the compounds of the formula I are obtained in this novel way, they can be obtained simply on an industrial scale and at the same time much higher yields can be achieved. This process is particularly preferred for the preparation of compounds of formula II.
Způsob podle vynálezu je možno provádět v následujících stupních:The process according to the invention can be carried out in the following steps:
(IV) báze(IV) a base
------>------>
CS 271 309 B2CS 271 309 B2
(í)(and)
CS 271 309 B2CS 271 309 B2
Stupeň a), při němž dochází к rozáíření kruhu, je zcela nový a provádí se tak, že se na sloučeniny obecného vzorce IV působí silnou bází, s výhodou methylátem sodným, ethylátem sodným, amidem sodíku nebo jeho deriváty obecného vzorce NaM^R^, v němž R^ a R^ mají svrchu uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylsulf oxidu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu apod. při teplotě 0 až 50 °C.Step a), in which the ring propagation occurs, is completely new and is carried out by treating the compounds of the formula IV with a strong base, preferably sodium methylate, sodium ethylate, sodium amide or derivatives thereof of the formula NaM (R), wherein R 1 and R 2 are as defined above, in an inert organic solvent such as dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like at a temperature of 0 to 50 ° C.
Takto získaný produkt obecného vzorce V se ve stupni b) alkyluje na dusíkovém atomu působením vhodného alkylačního Činidla, s výhodou alkylhalogenidu obecného vzorce R^X, v němž X znamená atom halogenu a R^ má svrchu uvedený význam, nebo působením dialkylsulfátu obecného vzorce (R^^SC^, v němž R^ má svrchu uvedený význam, v organickém rozpouštědle, s výhodou ve stejném rozpouštědle, jaké bylo užito ve stupni a).The product of formula (V) thus obtained in step (b) is alkylated on a nitrogen atom by treatment with a suitable alkylating agent, preferably an alkyl halide of formula (R @ 1) wherein X is halogen and R @ 2 is as defined above, or by dialkyl sulfate of formula (R). Wherein R ^ is as defined above in an organic solvent, preferably in the same solvent as used in step a).
Stupeň c) zřejmě není nutno provádět v případě, že R^ znamená atom vodíku, protože v tomto případě je sloučenina obecného vzorce VI již sloučeninou obecného vzorce I, tento stupeň však je nutno provádět v případě, Že znamená skupinu COOR^ tak, aby bylo možno odstranit tento zbytek.Step (c) clearly does not need to be carried out when R R is hydrogen, since in this case the compound of formula (VI) is already a compound of formula (I), but this step must be carried out when it is COOROR to this residue can be removed.
Stupeň c) je vlastně hydrolýzou s následnou dekarboxylací, která se provádí působením báze za mírných podmínek tak, aby současně nedošlo к hydrolýze amidové skupiny.Step c) is in fact hydrolysis followed by decarboxylation, which is carried out by treatment with a base under mild conditions so that at the same time the amide group is not hydrolyzed.
Vhodných podmínek je možno dosáhnout použitím vodného roztoku hydrátů baží alkalických kovů při teplotě místnosti.Suitable conditions can be achieved by using an aqueous solution of alkali metal hydrates at room temperature.
Stupně a) a b) a popřípadě c) je možno provádět postupně bez izolace meziproduktů v tomtéž zařízení a v tomtéž reakčním prostředí.Steps a) and b) and optionally c) may be carried out stepwise without isolation of the intermediates in the same apparatus and reaction medium.
Výtěžky, získané tímto způsobem, jsou obvykle vysoké nebo velmi vysoké.The yields obtained in this way are usually high or very high.
Sloučeniny obecného vzorce IV, které jsou výchozími látkami pro nový způsob podle vynálezu, jsou tako novými sloučeninami a je možno je získat ze sacharinu nebo N-Cl- nebo N-Br-sacharinu a sloučenin obecného vzorce IIThe compounds of formula (IV) which are starting materials for the novel process of the invention are also novel compounds and can be obtained from saccharin or N-Cl- or N-Br-saccharin and compounds of formula II
(II) kde ^2 a R3 «7 mají svrchu uvedený význam, znamená skupinu COORg, kde R^ je methyl, ethyl, chlor, brom nebo jod znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, a(II) wherein R ^ 2 and R «7 význam are as defined above, means a COORg group wherein R ^ is methyl, ethyl, chloro, bromo or iodo is hydrogen, chloro, or bromo, and
XX
CS 271 309 B2 za přítomnosti zásady známým způsobem, například podle publikace F.D· Chatteway, J. Chem# Soc. βχ» l88* <1905)·CS 271 309 B2 in the presence of a base in a known manner, for example according to FD · Chatteway, J. Chem # Soc. βχ l l 88 * <1905) ·
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R? znamená skupinu COOR& а X znamená Atom vodíku a které Jeou tedy monoeetery aonoamidu kyeellny malonové, je možno uvést v reakci r N-Cl- nebo N-Br-sacharinem za přítomnosti zásady# Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Ηγ znamená skupinu COOR^ а X znamená atom chloru nebo bromu, se uvádějí v reakci se sacharinem za přítomnosti báze# Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Ηγ znamená atom chloru, bromu nebo jodu а X znamená atom vodíku, se uvádějí v reakci se sacharinem za přítomnosti baze·Compounds of formula (II) wherein R? X represents a hydrogen atom and which is thus monoeeters of aone ammonium ketone can be reacted with N-Cl- or N-Br-saccharin in the presence of a base # of the compound of formula II in which Ηγ represents a COOR ^ group X is a chlorine or bromine atom reacted with saccharin in the presence of a base # Compounds of formula II in which Ηγ is a chlorine, bromine or iodine atom and X is hydrogen are reacted with saccharin in the presence of a base ·
Ve vfiech případech je užitou bází s výhodou methylát nebo ethylát sodíku v prostředí inertního organického rozpouštědla, například dimethylsulioxidu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu a pod# při teplotě 0 až 50 °C.In all cases, the base used is preferably sodium methylate or ethylate in an inert organic solvent such as dimethylsulphide, tetrahydrofuran or dimethylformamide and below # 0 to 50 ° C.
Výchozí látku obecného vzorce II je možno připravit v téže reakční nádobě a v tomtéž reakčním prostředí, v němž se pak provádí stupně a), b) a c).The starting material of formula (II) may be prepared in the same reaction vessel and in the same reaction medium in which steps (a), (b) and (c) are then carried out.
Jednoduchost a hospodárnost nového způsobu je zřejmá, protože není zapotřebí provádět izolaci a čištění meziproduktů#The simplicity and cost-effectiveness of the new process is obvious because there is no need to isolate and purify intermediates #
Je zřejmé, že z toho důvodu, Se způsobem podle vynálezu je možno připravit Širokou škálu produktů, budou se podmínky postupu měnit v Širokém rozmezí, přičemž optimální podmínky bude zapotřebí stanovit zvlášl pro každý případ· Optimální podmínky к provádění reakcí při různých významech substituentů však může stanovit každý odborník na organickou synthesu a všechny tyto podmínky proto spadají do oboru vynálezu#Obviously, with the method of the present invention a wide variety of products can be prepared, the process conditions will vary over a wide range, with optimum conditions to be determined on a case-by-case basis. determined by any person skilled in the art of organic synthesis, and all such conditions therefore fall within the scope of the invention #
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit к omezení vynálezu·The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention.
Příklad 1Example 1
0,15 molů (29»1 g) monomethylesteru mono-N-(2-pyridyl) amidu kyseliny malonové a pak 0,15 molů (32t6 g) N-chlorsacharinu ee přidá za stálého míchání a chlazení к suspenzi 0,15 molů (8,1 g) methylétu sodíku ve 100 ml bežvodého dimethy1sulfoxidu·0.15 moles (29 »1 g) monomethyl mono-N- (2-pyridyl) malonic acid amide, and then 0.15 moles (32 t 6 g) of N-chlorosaccharin ee was added under stirring and cooling a suspension of 0.15 к moles (8.1 g) of sodium methylene in 100 ml of anhydrous dimethylsulfoxide ·
Při ukončení reakce se ke směsi přidá 10,0 g methylátu sodíku za energického míchání a chlazení# Směs se ještě dále míchát načež se přidá к suspenzi po kapkách 0,20 molů methyljodidu v roztoku ve 20 ml dimethyleulfoxidu za míchání a chlazení· Pak se směs míchá při teplotě místnosti ještě 2 hodiny, načež se přidá pomalu do reakční nádoby ještě 9 g hydroxidu sodného v 50 ml vody a pak se směs míchá ještě několik hodin·At the completion of the reaction, 10.0 g of sodium methylate, while stirring vigorously and cooling # mixture was further stirred whereupon t к suspension dropwise 0.20 moles of methyl iodide dissolved in 20 ml dimethyleulfoxidu stirring and cooling · Then the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then 9 g of sodium hydroxide in 50 ml of water are added slowly to the reaction vessel and the mixture is stirred for a few hours.
Rozpouštědlo ee odpaří, odparek se smísí s malým množstvím chladné okyselené vody, směs se zfiltruje a pevný produkt se nechá překrystalovat z methanolu, který se odbarví aktivním uhlím#The solvent is evaporated, the residue is treated with a small amount of cold acidified water, the mixture is filtered and the solid is recrystallized from methanol, which is decolorized with activated carbon #
Tímto způsobem ne zÍRkrf 2-methyl-4-oxo-3,4-diliyáro-2H-l,2-benzothlazln-3- N-(2-pyrldy1)karboxaaid -1,1-dioxid o teplotě tání 198 až 200 °C.No 2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothlazine-3- N- (2-pyridyl) carboxaid-1,1-dioxide, m.p. 198 DEG-200 DEG C., is thus obtained. .
Struktura produktu byla potvrzena «rovnáním analytických údajů я údaji dintáho ohrhodnft dodávaného produktu. u The structure of the product was confirmed by comparing the analytical data with that of the other product. at
CS 271 309 B2CS 271 309 B2
Příklad 2Example 2
0,15 molů bezvodého sacharinu a pak 0,15 molů N)2-pyridyl)-2-bromacetamidu se přidá sa stálého míchání a chlazení к suspenzi 0,15 molu methylátu sodíku ve 10G ml bezvodého dimethylsulfoxLdu. Při ukončení reakce se přidá ještě 0,30 molu 2-pyridylamidu sodíku v roztoku ve 20 ml bezvodého dimethyleulfoxidu sa chlazení a energického míchání. Směs ее ještě nějakou dobu míchá a pak se přidá 0,15 molů dimethylsulfátu po kapkách za stálého chlazení.Anhydrous saccharin (0.15 mol) and then N (2-pyridyl) -2-bromoacetamide (0.15 mol) was added with stirring and cooling to a suspension of sodium methylate (0.15 mol) in anhydrous dimethylsulfoxide (10 ml). At the end of the reaction, 0.30 mol of sodium 2-pyridylamide in solution in 20 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was added with cooling and vigorous stirring. The mixture is stirred for some time and then 0.15 mol of dimethyl sulfate is added dropwise with cooling.
Směs se ještě několik hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Takto získaný odparek se smísí s malým množstvím okyselené chladné vody, vzniklá směs se zfiltruje a získaný produkt se nechá překrystalovat z methanolu.The mixture was stirred at room temperature for several hours and the solvent was evaporated. The residue thus obtained is mixed with a small amount of acidified cold water, filtered and the product obtained is recrystallized from methanol.
Tímto způsobem se získá jako výsledný produkt 2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3- N-(2-pyridyl)karboxamid -1,1-dioxid o teplotě tání 198 až 200 °C.2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-3- N- (2-pyridyl) carboxamide -1,1-dioxide, m.p. 200 ° C.
PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS85178A CS271309B2 (en) | 1985-01-09 | 1985-01-09 | Method of 4-oxo-3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxamide derivatives production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS85178A CS271309B2 (en) | 1985-01-09 | 1985-01-09 | Method of 4-oxo-3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxamide derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS17885A2 CS17885A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS271309B2 true CS271309B2 (en) | 1990-09-12 |
Family
ID=5333483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85178A CS271309B2 (en) | 1985-01-09 | 1985-01-09 | Method of 4-oxo-3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxamide derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS271309B2 (en) |
-
1985
- 1985-01-09 CS CS85178A patent/CS271309B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS17885A2 (en) | 1989-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3547917A (en) | 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxamides | |
| CS202515B2 (en) | Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides | |
| CZ287473B6 (en) | Salt of maleic acid and a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which this compound is comprised as well as use thereof | |
| CA1093081A (en) | Process for the production of aryl ureas | |
| Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
| RU2194706C2 (en) | Method of synthesis of 1-[[[5-(4-chlorophenyl)-2-furanyl]methylene]amino]- 3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidinedione dihydrochloride | |
| US3265706A (en) | Processes for preparing certain 2-substituted benzimidazole compounds | |
| CS271309B2 (en) | Method of 4-oxo-3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxamide derivatives production | |
| WO2011132070A1 (en) | Process for the preparation of 2-amino-substituted 1,3-benzothiazine-4-ones | |
| SU677657A3 (en) | Method of producing n-formylated compounds | |
| Coburn et al. | Mesoionic purinone analogs. V. Synthesis of mesoionic thiazolo [3, 2-a]-s-triazine-5, 7-diones, mesoionic 1, 3, 4-thiadiazolo [3, 2-a]-s-triazine-5, 7-diones, and their monothione derivatives | |
| RU2194705C2 (en) | Method of synthesis of 1,3-disubstituted 4-oxo-cyclic ureas | |
| EP0899262B1 (en) | Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters | |
| KR860001183B1 (en) | Method for producing heterocyclic compound having nitromethylene group as side chain group | |
| FI75822B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF 4-HYDROXY-3- (HETEROCYCLOCARBAMOYL) -2H-1,2-BENZOTIAZINE-1,1-DIOXIDER. | |
| EP0624585B1 (en) | Process for the preparation of 2-(4-(4-(4-chloro-1-pyrazolyl)butyl)1-piperazinyl)pyrimidine | |
| PL81448B1 (en) | ||
| US3655665A (en) | Process for the production of 5-cyano-uracils | |
| JPH0546356B2 (en) | ||
| RU2032679C1 (en) | Derivatives of benzathiazines | |
| GB2137987A (en) | Process for the Preparation of 3,4-Dihydro-2-Substituted-2H-1,2-Benzothiazine-Carboxylic Acid 1,1-Dioxide Derivatives | |
| US4683306A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives | |
| US2524800A (en) | Hydroxybenzenesulfonamidoheterocycles and preparation of same | |
| CS224639B2 (en) | Method for producing 3,6-disubstituted 4-amino-1,2,4-triazine-5-one | |
| US3682944A (en) | Certain 3-methylene diaxyphenyl-rhodanines |