JPS58222048A - １―ブロモ―４―クロロブタン―２，３―ジオン - Google Patents

１―ブロモ―４―クロロブタン―２，３―ジオン

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JPS58222048A
JPS58222048A JP57103108A JP10310882A JPS58222048A JP S58222048 A JPS58222048 A JP S58222048A JP 57103108 A JP57103108 A JP 57103108A JP 10310882 A JP10310882 A JP 10310882A JP S58222048 A JPS58222048 A JP S58222048A
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竹田　憲治
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太喜広 稲場
Takatsune Takeno
竹野　隆恒
Seiji Morita
清司 森田
Tetsuya Kajita
哲也 梶田
Isamu Saikawa
才川　勇
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、 一般式 ％式％［） で表わされる１、４−ジノ１０ゲノプタン−２，３−ジ
オンに関するものである。 而して、本発明の目的とするところは、下に示すように
、セファロスポリン系化合物の製造・原料として有用な
一般式〔■〕で表わされる化合物を製造する際の中間体
として有用な新規な化合物ＣＩ）を提供するととにある
。 その塩　　　　　　　　その塩　　　　　　その塩従来
、一般、ｉ　（ｎ）で表わされる化合物の製造法として
は、 ■　２−（２−保護されていてもよ（・アはフチアゾー
ル−４−イル）酢酸のエステル体を、過マンガン酸カリ
ウム（％開昭５３−５１９３号）または酸化セレン（唱
゛開昭５２−１２５１９０号）で酸化するか、もしくは
■　アセト酢酸のエステル体を過マンガン酸カリウムま
たは酸化セレンで酸化して、アセチルグリオキシル酸の
エステル体を得、これをハロゲン化し、次いでチオ尿素
と反応させた後加水分解する方法（特開昭５３−１１２
８９５号および特開昭５４−１５４７８５号）などが知
られている。 このような状況下にあって本発明者らは、一般式〔■〕
で表わされる化合物を得るためにマンガンまたはセレン
化合物を用いない新規な方法を見出さんと鋭意研究した
結果、一般式（Ｉ）で表わされる化合物をチオ尿素によ
る閉場反応に付し一般式〔■〕で表わされる化合物を得
、その後ジアルキルスルホキシドまたはシアルアルキル
スルホキシドなどのスルホキシド類による酸化に付し、
一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物を得、所望によりア
ミノ基に保護基を導入した彼、■水分解することによっ
て、一般式［Ｉ［）で表わされる化合物へ誘導できるこ
とを見出し、本発明を完成したものである。 本発明化合物ＣＩ）は上述の一般式〔■〕で表わされる
化合物を高収率に得るために有用な中間体で　　５、あ
る。 一般に、一般式〔■〕で表わされる化合物を製造するに
はブタン−２，３−ジオンの１，４−ジハロゲン体にチ
オ尿素を反応させればよいが、特に対称型１．４−ジハ
ロゲン体を使用するのに比して、一般式ＣＩ）で表わさ
れる非対称型１，４−ジハロゲン体を使用すれば目的と
する一般式（Ｖ）で表わされる化合物を高収率に製造す
ることができる。 一般式［Ｉ）、［ＩＶ）および〔■〕におけるＸＩおよ
びＸ２のハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素原子が挙げられ、Ｘｌが塩素原子で戸が臭素原
子の場合が最も好ましい。 また、一般式〔Ｖ）　、［ＶＤ、〔■〕および［Ｉ［）
で表わされる化合物の塩とは、具体的には、アミノ基に
おける塩を示し、たとえば、塩酸、臭化水素酸、フッ化
水素酸、硫酸などの鉱酸との塩、シュウ酸、ギ酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸と
の塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸ナトのスルホン酸との塩が挙げられ
る。更に、一般式〔■上　〔■〕、〔■〕および（ＩＩ
）で表わされる化合物は、種々の溶媒と付加物を形成し
ていてもよい。 また、一般式［ＩＩ）および〔■〕におけるＲ１のアミ
ノ保護基としては、通常アミン保護基として使用し得る
すべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカル
ボニル、トリブロモ、エトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、０−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、０−二トロフェニルスルフェニル、（モノ
−、シー。 トリー）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホル
ミル、ｔｅｒｔ、−アミルオキシカルボニル、１ｅｒｔ
、−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、３．４−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４−（フェニルア７”　）ベンジルオキシカルボ
ニル、４−（４−メトキシフェニルアソ）ベンジルオキ
シカルボニル、ピリジン−１−オキサイド−２−イル−
メトキシカルボニル、２−フリルオキシカルボニル、ジ
フェニルメトキシカルボニル、１．１−ジメチルプロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１−シク
ムフロビルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニ
ル、■−アダマンチルオキシカルボニル８−キノリルオ
キシカルボニルなどの脱離しゃすいアシル基が挙げら７
′ｌ１、更に、トリチル、２〜ニトロフエニルチオ、２
．４−シニトロフェニルチ；ｔ、２−ヒトＣ１キシベン
ジリデン、２−ヒドロキン−５−クロロベンジリデン、
２−ヒドロキシ−】−ナフチルメチレン、３−ヒドロキ
シ−４−ピリジルメチレン、１−メトキシカルボニル−
２−プロピリチン、１−エトキシカルボニル−２−プロ
ピリデン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリテン、
１−アセチル−２−プロピリチン、１−ベンゾイル−２
−プロピリチン、１−１：Ｎ−（，２−メトキシフェニ
ル）カルバモイル〕−２−プロヒリテン、１−（：Ｎ−
（、ｉ−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−−ｙ
’ロピリデン、２−エトキノカルボニルシクロへキシリ
デン、２−エトキシｈルポニルシクロペンチリデン、２
−アセチルシクロへキシリデン、３，３−ジ、メチルー
５−オキノシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい基ま
たはジーもしくはトリーアルキルシリルなどのアミノ基
の保護基が挙げられる。 Ｒ＄におけるフルキル基とし
【は、たとえば、メチル、
エチルなど、アルフルキル基としては、たとえば、ベン
ジルなどが挙げられる。 次に本発明化合物［１）の製造法および本発明化合物か
ら一般式（ｎ）で表わされる化合物を得る製造法につ（
・て詳述する。 式（ＩＩＩ）で表わされるブタン−２，３−ジオンから
一般式〔Ｉ）で表わされる１、４−ジハロゲノブタン−
２，３−ジオンな得るハロゲン化反応は無溶媒下または
反応に不活性な溶媒、たとえば、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類または酢酸などのカルボン酸類もしくを１それらの混
合溶媒の存在下で行われる。この反応に使用されるハロ
ゲン化剤としては、通常パラフィン＃Ｉのハロゲン化に
使用されるハロゲン化剤が挙げらね、たとえば、塩素化
剤としては、塩素、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシ
ンイミド、Ｎ−クロロフタルイミドなどが、臭素化剤と
しては、臭素、′臭化スルフリル、Ｎ−プロモスクシン
イミ）”、Ｎ−ブロモフタルイミドなどが挙げられ、式
（１１０または一般式［ＩＶ）で表わされる化合物に対
して等モル前後使用するのが好ましい。また、反応条件
は、用いるハロゲン化剤などの種類によって異なるが、
通常、室温〜溶媒還流温度で３０分〜１０時間で十分で
ある。 好ましく・ハロゲン化反応は、まず式（ｍ）で表わされ
る化合物を塩化スル７リルで塩素化して、Ｘ＋が塩素原
子である一般式ＣＩＶＩで表わされる化合物を得、次し
・で、臭素によって臭素化して、Ｘ２が臭素原子である
一般式１１’Ｉ）で表わされる化合物を得る反応である
。 一般式〔■〕で表わされる本発明化合物、たとえば、】
−ブロモー４−クロロブタン−２，３−ジオンのチオ尿
素による閉環反応は反応に不活性な溶媒、たとえば、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドな
どのアミド類またはそＪｌらの混合溶媒もしくはそれら
と水との混合溶媒の存在下で行ゎｈる。チオ尿素の１史
用量は、一般式ＣＩ）で表わされる化合物に対して０．
９０倍モル以上でよく、とりわけ０．９５〜１．００倍
モル使用すれば好ましく・。この閉環反応は通常−５０
〜１０℃の反応温度で、５分〜２０時間で完結する。 一般式〔■〕で表わされる化合物から一般式（Ｖｌ）で
表わされる化合物を得る反応は、反応に不活性す溶媒、
たとえば、メタノール、エタ／　−／ｌ／、イソプロピ
ルアルコールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホルアミドなどのアミド類または七′Ｊ１らの混
合溶媒中で、一般式〔■〕で表わされる化合物とジメチ
ルスルホキシド、ジエチルスルホキシドなどのジアルキ
ルスルホキシ０ドまたはジベンジルスル１！、キシドな
どのシアルアルキルスルホキシドとを反応させるごとに
より実施する。ジアルキルスルホキシドまたはジアルア
ルキルスルホギシドは一般式〔■〕で表わされる化合物
に対して２．０倍モル以上、％に３．０〜４．０倍モル
使用することが好ましく、所望により、これを溶媒とし
て使用してもよ（・。一般式〔■〕でＸＩがクロロであ
る場合には臭化水素、臭化カリウムなどの臭化物の存在
下に反応を行うのが好ましく、その使用＃は一般式〔Ｖ
、］で表わされる化合物に対して０．５倍モル以−ヒ、
特に０．５〜１．０倍モルが好ましく・。また、ジメチ
ルスルフィド、ジエチルスルフィドなどのジアルキルス
ルフィド、ジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィ
ドなどのジアルキルジスルフィド、ジベンジルスルフィ
ドなどのシアルアルキルスルフィド、ジエチルスルフィ
ドなどのシアルアルキルジスルフィド、メチルメルカプ
タン、エチルメルカプタンなどのアルギルメルカプタン
もしくはベンジルメルカプタンなどのアルアルキルメル
カプ□タンを一般式〔■〕で表わさｈる化合物に対１−
．て１．０倍モル以上添加すると反応は促進される。そ
して、この反応は通常１０〜８０℃の反応温度で、Ｓ分
〜２ｏ時間で児結する。 上述した反応で得られる一般式［ＶＩ’：Ｉで表わさハ
る化合物のアミノ基を所望により、通常の手段によって
保護してもよ（・。 このようにして得られた一般式［ＶＩ）または〔■〕で
表わされる化合物を通常の加水分解に付すことによりセ
ファロスポリン系化合物の製造に廟用な中間体である一
般式〔■〕で表わされる化合物に変換する。ここでの加
水分解は塩基の存在下での加水分解が好ましく、水また
はメタノール、エタノールなどのアルコール中で行われ
る。使用できる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機環基ま
たはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基などが
挙げられ、これは一般式［ＶＩ）または〔■〕で表わさ
れる化合物に対して２．０倍モル以上使用すればよい。 次に本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが、
本発明はこれに限定されるものではな（・。 実施例１ （１）ブタン−２，３−ジオン１７２　ｆおよびベンゼ
ン１７２−の混合溶液中に、塩化スルフリル１６３−を
６０℃で３時間を要して滴下攪拌する。滴下終了後、同
温度で１時間、次（・で還流下で１時間撹拌した後、減
圧精留すれば、節点５３．５〜５５．０℃／１４闘ＨＰ
を示す１−クロロブタン−２，３−ジオン１２４　ｔ　
（収率５１．５％）を得る。 ＩＲ（ニート）　ｔｔｎ−’　　：　ν。−８１７２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ値： ２．４５　（３Ｈ，Ｂ、　−ＣＣＪ　）　。 占 ４．７１　Ｃ２Ｈ，Ｓ、　ＣＩＣＨ２Ｃ−）（２）１−
クロロブタン−２，３−ジオン１２０．ｆＭおよびジク
ロロエタン１２０−の混合溶液中に還流ド、臭素１６０
ｖを２時間を要して滴下攪拌する。 、・１１ド終ｒ後、史に３０分間還流した後、反応液・
・・２０℃に冷却する。析出する結晶を濾取しジ’　＋
２０エタンで洗浄した後、乾燥すれば、融点１２０〜１
２１．５℃を示す１−ブロモ−４−クロロブタ７−２．
３−ジオン１ｏ９ｆ（収率５４，１５％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ’　：　ｖ。＝。１７６０．１７
：う５ＨＭＲ（ＣＤ、ＯＤ　’）　　δ１直；３．７０
　（ＩＨ，Ｓ　）　、　３．８３　（ｕ＋、　ｓ　）　
。 ４．６３　（ＩＨ，ｓ　）　、　４．ｓｌ（１Ｎ（、ｓ
）参考例１ （１）ｌ−ブロモー４−クロロブタン−２，３−ジオ７
２０．Ｏｆおよびエタノ−＃　１４０　ｍ／！の懸濁液
ヲ−３５℃に冷却し、攪拌下にチオ尿素７．３２を添加
する。反応液を一３５℃で４時間攪拌した後、３０分を
要して一２０℃に昇温し、同温度で更に２時間攪拌する
。その後、１時間３０分を要して１０℃まで昇温すれば
、白色結晶が析出する。この結晶を濾取し、エタノール
で洗浄した後、乾燥すれば、融点１９１℃（分解）を示
す２−°アミノー４−クロロアセチルチアゾール臭化水
素酸塩・ｌエタノール付加物２４．９　ｒ　（収率８５
，４　Ｎ　）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　ニジｏ−ｏ　１６９５ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値： １、ｏ！３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　Ｃ馬Ｃ
Ｈ２０Ｈ）　。 、　　　　　　　　　　３．５１　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝
Ｖ、５Ｈ２，ＣＨ３ＣＨ３０Ｈ）。 ５．１７　（ｚｎ、　　ｓ、　　−ｃｃ馬Ｃ１）。 （２）２−アミノ−４−クロロアセチルチアゾール・臭
化水素酸塩・１エタノール付加物３０．４１、ジメチル
スルホキシド９１１ｎ／および臭化カリウム１１．９ｒ
の混合溶液を３０℃に加温し、ジメチルジスルフィド８
．９　ｆｎｔを添加する。この反応液を３０〜３５℃で
２時間攪拌した後、氷水３００　ｔｎｔ中に投入する。 次（・で炭酸水素す）　Ｉ）ラムでｐＨ５，５に？Ａ整
する。析出する固形物を濾堆し、この固形物をＩＮ−塩
酸８０−に溶解させ、少泌の不浴物な濾去した後、炭酸
水素ナトリウムでｐＨ５，５に調整する。析出する結晶
を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点１３０℃（分
解）を示す（２−アミノチアゾール−４−イル）チオグ
リオキシル酸−８−メチルエステル１１．７ｆ（収率６
１．４％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ａｎ、ν（＝Ｑ　１６７５．１６５ＯＮ
ＭＲ（ｄ、−ＤＭＳ　Ｏ）δ値： ２．４５　（３Ｈ，Ｓ、　−Ｃ８ＣＨ３）　。 ７．６０　（２Ｔ（、ｌ）Ｓ、巧Ｎ−）。 （３１（２−アミノチアゾール−４−イル）チオグリオ
キシル酸−８−メチルエステル１０．１　Ｆおよび水８
〇−中に水冷下、炭酸ナトリウム１０．６Ｖを添加し、
同温度で１時間攪拌する。次（・で反応液を水冷下にて
６Ｎ−塩酸でｐＨ−２、５に調整する。析出した結晶を
濾取し、水洗した後乾燥すれば、融点２００℃以上を示
す（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸
６．２ｆ（収率６７．８％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ’　ニジ、＝ｏ１６６ＯＮＭＲ（
ｄ６−ＤＭＳ０　）δ値： （４）無水酢酸−１０、８ｒおよび蟻酸１Ｂ、４ｆの混
合物を４０〜４５℃で１時間攪拌する。この溶液に水冷
下（２−アミノチアゾール−４−イル）チオグリオキシ
ル酸−８−メチルエステル２０．２ｆを加えた後、２５
℃で１時間攪拌する。次（・で、この反応液に水冷下で
水１６０ｍ１を滴下した後、水冷下で３０分間攪拌し、
析出する結晶を濾取する。この結晶を水およびアセトン
で順次洗浄した後乾燥すれば、融点２３０℃以上を示す
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）チオグリ
オキシル酸−８−メチルエステル２１．９　ｆ（収率９
４．４％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ　’　ニジｃ＝ｏ１６９０．１６７０
．１６５０（５１（２−ホルミルア老ノチアゾールー４
−イル）チオグリオキシル酸−８−メチルエステル２３
２を水２００＋＋＋ｅＫ懸濁させ、これに水冷下で２Ｎ
−水酸化す）　ＩＪウム水溶液１２５−を３０分を要し
て滴下し、次いで室温で１時間攪拌する。１文応終了後
、反応液を水冷下、６Ｎ−塩酸でＩ）Ｈ２，５に調整す
る。析出した結晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗
浄した後乾燥すれば、融点２１０℃以上を示す（２−ポ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）クリオキシル酸１
６．２　？　（収率８１．６％）を代る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｎ＋−’　：　　シｃ＝８１６６ＯＮ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ値： 特許出願人 富山化学工業株式会社

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ） （１）　　一般式 で表わされる１、４−ジハロゲノブタン−２，３−ジオ
    ン。 （２１Ｘ’が塩素原子およびＸ２が臭素原子である特許
    請求の範囲第（１１項記載の１．４−ジハロゲノブタン
    −２，３−ジオン。
JP57103108A 1982-06-17 1982-06-17 １―ブロモ―４―クロロブタン―２，３―ジオン Granted JPS58222048A (ja)

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NO85854279A NO163366C (no) 1982-06-17 1985-10-25 Nytt 2-aminotiazolderivat og fremgangsmaate for fremstilling derav.
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SE8701192A SE8701192L (sv) 1982-06-17 1987-03-23 Nya 2-aminotiazolderivat eller salter derav for framstellning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-glyoxylsyraderivat eller ett salt derav samt forfarande for framstellning av dessa
SE8701193A SE8701193D0 (sv) 1982-06-17 1987-03-23 Nya mellanprodukter for framstellning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-glyoxylsyraderivat eller ett salt derav samt forfarande for framstellning av mellanprodukterna
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