AT391686B

AT391686B - Verfahren zur herstellung neuer 1,4dihalogenbutan-2,3-dione

Info

Publication number: AT391686B
Application number: AT176785A
Authority: AT
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1982-06-17
Filing date: 1985-06-13
Publication date: 1990-11-12
Also published as: AT391469B; ATA176785A; ATA176885A

Description

Nr. 391 686

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten für die Herstellung eines 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure-Derivats oder eines Salzes desselben. 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure-Derivate der folgenden, allgemeinen Formel

N

R

C n. 0

OH

. (D wobei R.1 für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, oder Salze davon stellen brauchbare Ausgangsmaterialien für die Herstellung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika dar. Als Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind bekannt: (1) ein Verfahren, bei dem ein Ester von 2-[2-(geschützt oder ungesclmtzt)-Aminothiazol-4-yl]-essigsäure mit Selendioxid oder Kaliumpermanganat oxidiert wird (JA-OS 125 190/77 oder 5 193/78), und (2) ein Verfahren, bei dem ein Ester der Acetylglyoxylsäure halogeniert wird, das resultierende Halogenierungsprodukt mit Thiohamstoff umgesetzt wird und anschließend das Reaktionsprodukt hydrolysiert wird (JA-OS 112 895/78 und 154 785/79).

Von der Patentinhaberin wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben zu schaffen. Dabei wurde von den Erfindern ein neues Herstellungsverfahren entwickelt, welches in der AT-PS 380 877 beschrieben wird, und von einer neuen Zwischenverbindung ausgeht.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieses Zwischenproduktes für die Verwendung in obigem Herstellungsverfahren.

Die Erfindung wird im folgenden im Detail erläutert. Die vorliegende Erfindung betrifft das folgende Verfahren OOHl CH3CCCH3

Halogenie- ... Halogenie -s»- x1CH2CCCH3 ->

OÖ1 M 2 X CH2CCCH2X m (iv) (n) wobei X* und für verschiedene Halogenatome stehen. Das Halogenatom für X* und X^ kann z. B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, oder ein Jodatom sein.

Die Halogenierung zur Herstellung eines l-Halogenbutan-2,3-dions gemäß der allgemeinen Formel (IV) aus Butan-2,3-dion gemäß der Formel (ΠΙ) und die Halogenierung zur Herstellung eines l,4-Dihalogenbutan-2,3-dions gemäß der allgemeinen Formel (II) aus einem l-Halogenbutan-2,3-dion gemäß der allgemeinen Formel (IV) werden unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise können diese Halogenierungen in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen, welches gegenüber der Reaktion inert ist, z. B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan, eine Carbonsäure, wie Essigsäure oder eine Lösungsmittelmischung derselben. Als Halogenierungsmittel kann ein Halogenierungsmittel eingesetzt werden, das üblicherweise für die Halogenierung eines Paraffins verwendet wird. Beispielsweise können als Chlorierungsmittel Chlor, Sulfurylchlorid, N-Chlorsuccinimid oder N-Chlorphthalimid und als Bromierungsmittel Brom, Sulfurylbromid, N-Bromsuccinimid oder N-Bromphthalimid verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Halogenierungsmittels ist vorzugsweise etwa äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΙ) oder der allgemeinen Formel (IV). Wenn auch die Reaktionsbedingungen abhängig von der Art des eingesetzten Halogenierungsmittels variieren können, so wird doch die Umsetzung durchgeführt bei einer Temperatur von 10°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 min bis 10 h.

Bevorzugte Halogenierungen stellen Umsetzungen dar, bei denen die Verbindung der Formel (ΙΠ) zunächst mit

Sulfurylchlorid chloriert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (TV) zu erhalten, wobei'ein -2-

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Chloratom bedeutet, und welche anschließend mit Brom biomiert wird, um eine Verbindung der allgemeinen

Formel (Π) zu erhalten, bei der X für ein Bromatom steht.

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Π) kann auf folgendem Reaktionsweg in ein 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylsäure-Derivat oder ein Salz desselben übergeführt werden: 00 00 i ii i 2

X CH2CCCH2X

Ring- ' Schluß

-cch2x- 0 r’csnH- (Vii) 2

SR (VI)

Dialkyl^sulfoxid oder Diaralkyl-sulfoxid

Oxideuion oder ein Salz desselben oder ein Salz desselben

Hydrolyse ·

CD oder ein Salz desselben worin R1, X1 und wie oben definiert sind und R^ für eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe steht.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Bezugs-Beispielen erläutert, ohne daß dadurch eine Beschränkung der Erfindung beabsichtigt ist.

Beispiel 1 (1) Zu einer gemischten Lösung von 172 g Butan-2,3dion und 172 ml Benzol werden tropfenweise 163 ml Sulfurylchlorid unter Rühren bei 60°C während eines Zeitraums von 3 h gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die so erhaltene Reaktionsmischung bei der genannten Temperatur 1 h gerührt und 1 h refluxiert. Daraufhin wird unter verringertem Druck destilliert, und man erhält 124 g (51,5 % Ausbeute) l-Chlorbutan-2,3-dion, Kp. 53,5° bis 55,0°C/14 mmHg. IR (Film) cm"1: v^_q 1720 NMR (CDC13) δ: 2745 (3H, s, -CCH3), 4,71 (2H, s,C1CH2C-) 0 ”lo (2) Zu einer gemischten Lösung von 120,5 g l-Chlorbutan-2,3-dion und 120 ml Dichloräthan werden tropfenweise 160 g Brom unter Rühren und Rückfluß während eines Zeitraums von 2 h gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung unter Rückfluß weitere 30 min gerührt und anschließend auf 20°C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Dichloräthan gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 109 g (54,6 % Ausbeute) 1 -Brom-4-chlorbutan-2,3-dion, Fp. 120 bis 121,5°C. IR (KBr) cm*1: vc=0 1760,1735 NMR (CD3OD) δ: 3,70 (1H, s), 3,83 (1H, s), 4,63 (1H, s), 4,81 (1H, s). -3-

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Bezugs-Beispiel 1

Eine Suspension, bestehend aus 20,0 g l-Brom-4-chlorbutan-2,3-dion und 140 ml Äthanol wird auf -35eC abgekühlt und 7,3 g Thiohamstoff werden unter Rühren zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wird bei der genannten Temperatur 4 h gerührt und die Temperatur der Lösung wird während eines Zeitraums von 30 min auf -20°C gesteigert. Anschließend wird die Lösung bei der genannten Temperatur weitere 2 h gerührt. Daraufhin wird die Temperatur der Reaktionlösung auf 10°C gesteigert, und zwar während eines Zeitraums von 1 h und 30 min, wobei weiße Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und anschließend getrocknet Man erhält 24,9 g (81,8 % Ausbeute) des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino-4-chlor-acetylthiazol, Fp. 191°C (Zers.). IR (KBr) cm"1: Vq=q 1695 NMR (dg-DMSO) δ: 1,09 (3H, t, J=7,5Hz, CH3CH2OH), 3,54 (2H, q, J=7,5Hz, CH3CH2OH), 5,17 (2H, s, -CCH2Cl),8,40(4H,br.s, jf___ ). ~ ”

δ - H®N H —2 Θ

Br

Bezugs-Beispiel 2

Eine gemischte Lösung von 30,4 g des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Brom wasserstoffsalz von 2-Amino-4-chloracetyIthiazol, 91 ml Dimethylsulfoxid und 11,9 g Kaliumbromid wird auf 30°C erhitzt und 8,9 ml Dimethyldisulfid werden zugesetzt Die resultierende Reaktionsmischung wird 2 h bei 30 bis 35°C gerührt und anschließend in 300 ml Eis-Wasser gegossen.

Nachfolgend wird das resultierende Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in 80 ml IN Chlorwasserstoffsäure aufgelöst Eine geringe Menge unlöslichen Materials wird durch Filtration entfernt, woraufhin das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet Man erhält 11,7 g (61,4 % Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-thioglyoxyl-S-säure-methylester, Fp. 130°C (Zers.). IR (KBr) cm"1: vc=0 1675,1650

).

H

Bezugs-Beispiel 3

Zu 10,1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-thioglyoxyl-S-säuremethylester und 80 ml Wasser gibt man unter Kühlen mit Eis 10,6 g Natriumcarbonat und rührt die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionsmischung mit 6N Chlorwasserstoffsäure bei der gleichen Temperatur auf pH 2,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 6,2 g (67,8 % Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, Fp.> 200°C. IR (KBr) cm"1: V£_q 1660

), 7,50 - 8,30 H NMR (dg-DMSO) 6: 8,11 (1H, s,

(2H, br.s,H2N

). -4-

Claims

Nr. 391 686 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer l,4-Dihalogenbutan-2,3-dione der allgemeinen Formel 00 1 1111 2 XiCH2CCCHjX2 ,(Π) 1 o wobei X und X für verschiedene Halogene stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Butan-2,3-dion mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und anschließend die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel 00 ,dV) x1ch2ccch3 wobei X* die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem anderen Halogenierungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X* für Chlor und X^ für Brom stehen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierungen bei einer Temperatur von 10°C bis zur Rückflußtemperatur eines Lösungsmittels durchführt. -5-