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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.1
wobei X' und x2 verschiedene Halogenatome bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X1 für ein Chloratom und X2 für ein Bromatom steht.
3. Verfahren zur Herstellung eines 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3dions der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.2
wobei X' für ein Halogenatom steht und x2 ein Halogenatom bedeutet, das sich von X1 unterscheidet, dadurch gekennzeichnet, dass man Butan-2,3-dion mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und anschliessend die resultierende Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.3
wobei X1 die oben angegebeneBedeutunghat, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X3 für ein Chloratom und X2 für ein Bromatom steht.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierungen bei 10 "C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt, insbesondere zur Herstellung von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylsäure oder eines Derivats oder eines Salzes desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure oder deren Derivate der folgenden, allgemeinen Formel oder Salze derselben
EMI1.4
worin R' für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, stellen brauchbare Ausgangsmaterialien für die Herstel lung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika dar. Als Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind bekannt: (1) ein Verfahren, bei dem ein Ester von 2-[2-(geschützt oder ungeschützt)-Aminothiazol-4-yl] -essigsäure mit Selendioxid oder Kaliumpermanganat oxidiert wird (JA-OS 125190/77 oder 5193/78), und (2) ein Verfahren, bei dem ein Ester der Acetylglyoxylsäure halogeniert wird, das resultierende Halogenierungsprodukt mit Thioharnstoff umgesetzt wird und anschliessend das Reaktionsprodukt hydrolysiert wird (JA-OSen 112895/78 und 154785/79).
Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben zu schaffen. Dabei wurde von den Erfindern ein neues Herstellungsverfahren entwickelt, welches in der DE-A 3321127 beschrieben wird, und es wurde darüber hinaus ein neues Zwischenprodukt gefunden, welches in diesem Herstellungsverfahren einsetzbar ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Zwischenprodukt zur Anwendung bei dem genannten Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen [eine Verbindung der allgemeinen Formel (val), welche weiter unten beschrieben wird]. Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes zu schaffen.
Die Erfindung wird im folgenden im Detail erläutert.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue 1,4 Dihalogenbutan-2,3-Dione der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin X1 und X2 verschiedene Halogenatome bedeuten.
Als Halogenatom für X2 und X2 können beispielsweise verwendet werden: ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom und dgl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (VI) werden nach folgendem Schema hergestellt:
EMI1.6
wobei Xl und x2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Halogenierung zur Herstellung eines 1-Halogenbutan2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (V) aus Butan-2,3-dion gemäss der Formel (IV) und die Halogenierung zur Herstellung eines 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (val) aus einem 1-Halogenbutan-2,3-dion gemäss der allgemeinen Formel (V) werden unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise können die Halogenierungen in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen, welches gegenüber der Reaktion inert ist, z.
B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dgl., ein Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dgl., ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor äthan oder dgl., eine Carbonsäure, wie Essigsäure oder dgl., oder eine Lösungsmittelmischung derselben. Als Halogenierungsmittel kann ein Halogenierungsmittel eingesetzt werden, das üblicherweise für die Halogenierung eines Paraffins verwendet wird. Beispielsweise können als Chlorierungsmittel Chlor, Sulfurylchlorid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlorphthalimid und dgl.
und als Bromierungsmittel Brom, Sulfurylbromid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid und dgl. verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Halogenierungsmittels ist vorzugsweise etwa äquimolar, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder der allgemeinen Formel (V). Wenn auch die Reaktionsbedingungen abhängig von der Art des eingesetzten Halogenierungsmittels oder dgl. variieren können, so wird doch die Umsetzung allgemein durchgeführt bei einer Temperatur von 10 "C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 min bis 10 h.
Bevorzugte Halogenierungen stellen Umsetzungen dar, bei denen die Verbindung der Formel (IV) zunächst mit Sulfurylchlorid chloriert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten, wobei X1 ein Chloratom bedeutet, und welche anschliessend mit Brom bromiert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (val) zu erhalten, bei der X2 für ein Bromatom steht.
Die auf diese Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen
Formel (VI), kann nach folgendem Schema in 2-(2-Aminothiazol-4-yl)Glyoxylsäure oder ein Derivat oder ein Salz desselben überführt werden:
EMI2.1
oder Salz desselben
EMI2.2
oder ein Salz desselben
EMI2.3
oder ein Salz des selben worin Rl, X1 und X2 wie oben definiert sind; R2 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Referenzbeispielen erläutert, ohne dass dadurch eine Beschränkung der Erfindung beabsichtigt ist.
Beispiel 1 (1) Zu einer gemischten Lösung von 172 g Butan-2,3-dion und 172 ml Benzol werden tropfenweise 163 ml Sulfurylchlorid unter Rühren bei 60 5C während eines Zeitraums von 3 h gegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird die so erhaltene Reaktionsmischung bei der genannten Temperatur 1 h gerührt und 1 h refluxiert. Daraufhin wird unter verringertem Druck destilliert, und man erhält 124g (51,5% Ausbeute) 1-Chlorbutan-2,3-dion, Kp. 53,5 bis 55,0 "C/14 mm Hg.
IR (Film) cm: Yc=o 1720 - NMR (CDCl3)ö: 2,45 (3H, s,
EMI2.4
(2) Zu einer gemischten Lösung von 120,5 g 1-Chlorbutan2,3-dion und 120 ml Dichloräthan werden tropfenweise 160 g Brom unter Rühren und Rückfluss während eines Zeitraums von 2 h gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung unter Rückfluss weitere 30 min gerührt und anschliessend auf 20 5C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Dichloräthan gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 109 g (54,6% Ausbeute) 1-Brom-4-chlorbutan-2,3-dion, Fp. 120 bis 121,5 "C.
IR (KBr) cm4: Yc=o 1760, 1735
NMR (CD30D)o: 3,70 (1H, s), 3,83 (1H, s), 4,63 (1H, s), 4,81 (1H, s).
Referenzbeispiel 1
Eine Suspension, bestehend aus 20,0 g 1-Brom-4-chlorbutan2,3-dion und 140 ml Äthanol wird auf-35 5C abgekühlt und 7,3 g Thioharnstoff werden unter Rühren zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wird bei der genannten Temperatur 4 h gerührt und die Temperatur der Lösung wird während eines Zeitraums von 30 min auf -20 5C gesteigert. Anschliessend wird die Lösung bei der genannten Temperatur weitere 2 h gerührt.
Daraufhin wird die Temperatur der Reaktionslösung auf 10 "C gesteigert, und zwar während eines Zeitraums von 1 h und 30 min, wobei weisse Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 24,9 g (81,8% Ausbeute) des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino 4-chlor-acetylthiazol, Fp. 191 "C (Zers.).
IR (KBr) cm4: Yc=o 1695 ER (d6-DMSO) t": 1,09 (3H, t, J=7,5Hz, CH CH20H),
3,54 (2H, q, J=7,5Hz, CH3CH20H),-5,17 (2H, s,
EMI2.5
Referenzbeispiel 2
Eine gemischte Lösung von 30,4 g des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino-4-chloracetylthiazol, 91 ml Dimethylsulfoxid und 11,9 g Kaliumbromid wird auf 30 "C erhitzt und 8,9 ml Dimethyldisulfid werden zugesetzt.
Die resultierende Reaktionsmischung wird 2 h bei 30 bis 35 5C gerührt und anschliessend in 300 ml Eis-Wasser gegossen.
Nachfolgend wird das resultierende Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in 80 ml 1n Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Eine geringe Menge unlöslichen Materials wird durch Filtration entfernt, woraufhin das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 11,7 g (61,4% Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-thioglyoxyl-S- säure-methylester, Fp. 130 5C (Zers.).
IR (KBr)cm4: Yc=o 1675, 1650 NMR (d6DMSO)S: 2,45 (3H, s,
EMI2.6
7,60 (2H, br.s, H2N-), 8,24 (1H, s,
EMI2.7
Referenzbeispiel 3
Zu 10,1 g2-(2-Aminothiazol-4-yl)thioglyoxyl-S-säuremethylester und 80 ml Wasser gibt man unter Kühlen mit Eis 10,6 g Natriumcarbonat und rührt die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Anschliessend wird die so erhaltene Reaktionsmischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure bei der gleichen Temperatur auf pH 2,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 6,2 g (67,8% Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, Fp. > 200 "C.
IR (KBr) cm4: Yc=o 1660 -- NMR (d6-DM)30Ä6: 8,11 (1H, s,
EMI2.8
7,50 - 8,30 (2H, br.s,
EMI2.9
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PATENT CLAIMS 1. Compound of the following general formula
EMI1.1
where X 'and x2 represent different halogen atoms.
2. Compound according to claim 1, characterized in that X1 represents a chlorine atom and X2 represents a bromine atom.
3. Process for the preparation of a 1,4-dihalobutane-2,3dione of the following general formula
EMI1.2
where X 'represents a halogen atom and x2 represents a halogen atom which differs from X1, characterized in that butane-2,3-dione is reacted with a halogenating agent and then the resulting compound of the following general formula
EMI1.3
wherein X1 has the meaning given above, with a halogenating agent.
4. The method according to claim 3, characterized in that X3 is a chlorine atom and X2 is a bromine atom.
5. The method according to claim 3, characterized in that the halogenations are carried out at 10 "C to the reflux temperature of the solvent.
The present invention relates to a new intermediate, in particular for the production of 2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid or a derivative or a salt thereof, and to a process for the preparation of the intermediate.
2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid or its derivatives of the following general formula or salts thereof
EMI1.4
where R 'represents an amino group which can be protected, are useful starting materials for the preparation of various cephalosporin antibiotics. As a method for producing these starting compounds, there are known: (1) a method in which an ester of 2- [2 - (protected or unprotected) -aminothiazol-4-yl] -acetic acid is oxidized with selenium dioxide or potassium permanganate (JA-OS 125190/77 or 5193/78), and (2) a process in which an ester of acetylglyoxylic acid is halogenated, the resulting halogenation product is reacted with thiourea and the reaction product is then hydrolyzed (JA-OSen 112895/78 and 154785/79).
Extensive investigations have been carried out by the inventors with the aim of creating a new process for producing a compound of the general formula (I) or a salt thereof. The inventors developed a new production process, which is described in DE-A 3321127, and a new intermediate product was found which can be used in this production process, as well as a process for producing the intermediate product.
It is an object of the present invention to provide a new intermediate product for use in the production process mentioned [a compound of the general formula (val) which is described below]. It is an object of the invention to provide a method for producing the intermediate product.
The invention is explained in detail below.
The compounds of the present invention are new 1,4 dihalobutane-2,3-diones of the general formula
EMI1.5
wherein X1 and X2 represent different halogen atoms.
As the halogen atom for X2 and X2, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like can be used.
The compounds of the present invention of the general formula (VI) are prepared according to the following scheme:
EMI1.6
where Xl and x2 have the meaning given above.
The halogenation for the preparation of a 1-halobutane2,3-dione according to the general formula (V) from butane-2,3-dione according to the formula (IV) and the halogenation for the preparation of a 1,4-dihalobutane-2,3-dione according to the general formula (val) from a 1-halobutane-2,3-dione according to the general formula (V) are carried out under the same conditions. For example, the halogenations can be carried out in the absence or in the presence of a solvent which is inert to the reaction, e.g.
B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or the like., An ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like., A halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or the like, a carboxylic acid such as acetic acid or the like, or a solvent mixture thereof. A halogenating agent which is usually used for the halogenation of a paraffin can be used as the halogenating agent. For example, chlorine, sulfuryl chloride, N-chlorosuccinimide, N-chlorophthalimide and the like can be used as the chlorinating agent.
and bromine, sulfuryl bromide, N-bromosuccinimide, N-bromophthalimide and the like can be used as the brominating agent. The amount of the halogenating agent used is preferably approximately equimolar, based on the compounds of the general formula (IV) or of the general formula (V). Although the reaction conditions may vary depending on the type of halogenating agent used or the like, the reaction is generally carried out at a temperature from 10 ° C. to the reflux temperature of the solvent over a period of 30 minutes to 10 hours.
Preferred halogenations are reactions in which the compound of the formula (IV) is first chlorinated with sulfuryl chloride to obtain a compound of the general formula (V), where X1 is a chlorine atom, and which is subsequently brominated with bromine to give a compound to obtain the general formula (val) in which X2 stands for a bromine atom.
The connection of the general made in this way
Formula (VI) can be converted into 2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid or a derivative or a salt thereof according to the following scheme:
EMI2.1
or salt thereof
EMI2.2
or a salt of the same
EMI2.3
or a salt of the same wherein R1, X1 and X2 are as defined above; R2 is an alkyl or aralkyl group.
In the following, the invention will be explained with reference to examples and reference examples, without this being intended to restrict the invention.
Example 1 (1) 163 ml of sulfuryl chloride are added dropwise to a mixed solution of 172 g of butane-2,3-dione and 172 ml of benzene with stirring at 60 ° C. over a period of 3 hours.
After the addition has ended, the reaction mixture thus obtained is stirred at the temperature mentioned for 1 h and refluxed for 1 h. The mixture is then distilled under reduced pressure, and 124 g (51.5% yield) of 1-chlorobutane-2,3-dione, bp. 53.5 to 55.0 "C./14 mm Hg.
IR (film) cm: Yc = o 1720 - NMR (CDCl3) ö: 2.45 (3H, s,
EMI2.4
(2) To a mixed solution of 120.5 g of 1-chlorobutane2,3-dione and 120 ml of dichloroethane, 160 g of bromine are added dropwise with stirring and reflux over a period of 2 hours. After the addition has ended, the reaction mixture obtained in this way is stirred under reflux for a further 30 min and then cooled to 20 5C. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with dichloroethane and then dried. 109 g (54.6% yield) of 1-bromo-4-chlorobutane-2,3-dione are obtained, mp 120 to 121.5 "C.
IR (KBr) cm4: Yc = o 1760, 1735
NMR (CD30D): 3.70 (1H, s), 3.83 (1H, s), 4.63 (1H, s), 4.81 (1H, s).
Reference example 1
A suspension consisting of 20.0 g of 1-bromo-4-chlorobutane2,3-dione and 140 ml of ethanol is cooled to −35 ° C. and 7.3 g of thiourea are added with stirring. The resulting reaction solution is stirred at the temperature mentioned for 4 h and the temperature of the solution is raised to -20 5C over a period of 30 min. The solution is then stirred at the temperature mentioned for a further 2 h.
The temperature of the reaction solution is then raised to 10 ° C. over a period of 1 h and 30 min, during which time white crystals precipitate out. The crystals are collected by filtration, washed with ethanol and then dried. 24.9 g ( 81.8% yield) of the 1: 1 solvate complex of ethanol and hydrogen bromide salt of 2-amino 4-chloro-acetylthiazole, mp. 191 "C (dec.).
IR (KBr) cm4: Yc = o 1695 ER (d6-DMSO) t ": 1.09 (3H, t, J = 7.5Hz, CH CH20H),
3.54 (2H, q, J = 7.5Hz, CH3CH20H), - 5.17 (2H, s,
EMI2.5
Reference example 2
A mixed solution of 30.4 g of the 1: 1 solvate complex of ethanol and hydrogen bromide salt of 2-amino-4-chloroacetylthiazole, 91 ml of dimethyl sulfoxide and 11.9 g of potassium bromide is heated to 30 ° C. and 8.9 ml of dimethyl disulfide are added.
The resulting reaction mixture is stirred at 30 to 35 5C for 2 h and then poured into 300 ml of ice-water.
The resulting mixture is then adjusted to pH 5.5 with sodium hydrogen carbonate. The precipitated solid is collected by filtration and dissolved in 80 ml of 1N hydrochloric acid. A small amount of insoluble material is removed by filtration, whereupon the filtrate is adjusted to pH 5.5 with sodium hydrogen carbonate. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and then dried. 11.7 g (61.4% yield) of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl-S-acidic acid methyl ester, mp. 130 5C (dec.).
IR (KBr) cm4: Yc = o 1675, 1650 NMR (d6DMSO) S: 2.45 (3H, s,
EMI2.6
7.60 (2H, br.s, H2N-), 8.24 (1H, s,
EMI2.7
Reference example 3
10.6 g of sodium carbonate are added to 10.1 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) thioglyoxyl-S-acidic acid methyl ester and 80 ml of water, while cooling with ice, and the resulting mixture is stirred for 1 hour at the same temperature. The reaction mixture thus obtained is then adjusted to pH 2.5 with 6N hydrochloric acid at the same temperature. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and then dried. 6.2 g (67.8% yield) of 2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid, mp> 200 ° C., are obtained.
IR (KBr) cm4: Yc = o 1660 - NMR (d6-DM) 30E6: 8.11 (1H, s,
EMI 2.8
7.50 - 8.30 (2H, br.s,
EMI2.9