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PATENTANSPRÜCHE
1. 2-Aminothiazol-Derivat der folgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz desselben
EMI1.1
wobei R' für eine Aminogruppe steht, die geschützt sein kann, und R3 eine Monohalogenmethyl-, Alkylthiocarbonyloder Aralkylthiocarbonylgruppe bedeutet.
2. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Monohalogenmethylgruppe steht.
3. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Chlormethylgruppe steht.
4. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rl für eine Aminogruppe steht.
5. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Alkylthiocarbonylgruppe steht.
6. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Methylthiocarbonylgruppe steht.
7. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rl für eine Aminogruppe steht.
8. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rl für eine Formylaminogruppe steht.
9. Verfahren zur Herstellung eines 2-Aminothiazol-Derivats der folgenden, allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben
EMI1.2
wobei Rl für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und R3 eine Monohalogenmethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3dion der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.3
wobei XX und X2a, welche gleich oder verschieden sein können, für Halogenatome stehen, mit einem Thioharnstoff der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.4
wobei Rl für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Thioharnstoff bei - 50 bis 10 C durchführt.
11. Verfahren zur Herstellung eines 2-Aminothiazol-Derivats der folgenden, allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben
EMI1.5
wobei Rl für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und R3 eine Alkylthiocarbonyl- oder Aralkylthiocarbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein
1 ,4-Dihalogenbutan-2,3-dion der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.6
wobei X' und X2a. welche gleich oder verschieden sein können, für Halogenatome stehen, mit einem Thioharnstoff der folgenden. allgemeinen Formel
EMI1.7
wobei R' für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Dialkylsulfoxid oder einem Diaralkylsulfoxid umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt zur Herstellung eines 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure-Derivats oder eines Salzes desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.
2- (2-Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure-Derivate der folgenden, allgemeinen Formel oder Salze derselben
EMI1.8
wobei R1 für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, stellen brauchbare Ausgangsmaterialien für die Herstellung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika dar. Als Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind bekannt: (1) ein Verfahren, bei dem ein Ester von 2-[2- (geschützt oder ungeschützt) -Aminothiazol-4-yl] -essigsäure mit Selendioxid oder Kaliumpermanganat oxidiert wird (JA-OS 125 190/77 oder 5 193/78), und (2) ein Verfahren, bei dem ein Ester der Acetylglyoxylsäure halogeniert wird, das resultierende Halogenierungsprodukt mit Thioharnstoff umgesetzt wird und anschliessend das Reaktionsprodukt hydrolysiert wird (JA-OSen 112 895/78 und 154 785/79).
Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben zu schaffen. Dabei wurde von den Erfindern ein neues Herstellungsverfahren entwickelt, welches in der DE-A-3 321127 beschrieben wird, und es wurde darüber hinaus ein neues Zwischenprodukt gefunden, welches in diesem Herstellungsverfahren einsetzbar ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Zwischenprodukt zur Anwendung bei dem genannten Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen [eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder eines Salzes derselben, welche weiter unten beschrieben werden]. Es ist Aufgabe der
Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes zu schaffen.
Die Erfindung wird im folgenden im Detail erläutert.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue 2-Amino-Thiazolderivate der allgemeinen Formel VIII oder Salze derselben
EMI2.1
worin R' für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und R3 eine Monohalogenmethyl-, Alkylthiocarbonyl oder eine Aralkylthiocarbonylgruppe bedeutet.
Schutzgruppen für die Aminogruppe R1 umfassen alle Gruppen, welche herkömmlicherweise als Amino-Schutzgruppen verwendet werden können. Speziell können beispielsweise verwendet werden: leicht entfernbare Acylgruppen, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, (Mono-, Di-, Tri)-chlor acetyi,Trifluoracetyl , Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3 ,4-Metho- xybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo) -benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo) -benzyloxycarbonyl, (Pyridin-loxid-2-yl) -methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1 -Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropo xycarbonyl,
1 -Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, l-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbony1 und dergl. Ferner können andere leicht entfernbare Gruppen verwendet werden, wie Trityl, o-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dini- trophenylsulfenyl, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlor- benzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4- pyridylmethylen, 1 -Methoxyc,,arbonyl-2- propyliden, 1-Atho- xycarbonyl-2- propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2- butyliden, 1 -Acetyl-2-propyliden, 1 -Benzoyl-2-propyliden, 1 -[N-(2-Me- thoxyphenyl)- carbamoyl] -2-propyliden, 1 - [N-(4-Methoxy- phenyl)- carbamoyl] -2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclo- hexyliden, 2-Athoxycarbonylcyclopentyliden,
2-Acetylcyclo- hexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden, (Di-, Tri)-alkylsilylgruppen und dergl.
Als Monohalogenmethylgruppen R3 können z.B. die Chlormethylgruppe, die Brommethylgruppe, die Jodmethylgruppe und ähnliche Verwendung finden; als Alkylthiocarbonylgruppe R3 können z.B. die Äthylthiocarbonylgruppe, die n-Propylthiocarbonylgruppe und ähnliche und als Aralkylthiocarbonylgruppe R3 z.B. die Benzylthiocarbonylgruppe oder ähnliche verwendet werden.
Das Salz der Verbindung gemäss der allgemeinen Formel (VIII) umfasst Salze an der Aminogruppe. Als Salze an der Aminogruppe können beispielsweise verwendet werden: Salze mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergl.; Salze mit einer organischen Carbonsäure, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder dergl.; oder Salze mit einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 1- oder 2-Naphthalinsulfonsäure oder dergl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäss der allgemeinen Formel (VIII) (miteingeschlossen die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) oder Salze derselben werden nach folgendem Schema hergestellt:
EMI2.2
oder ein Salz desselben Oxidation
EMI2.3
Dialkylsulfoxid oder Diaralkylsulfoid
EMI2.4
oder ein Salz desselben (III) worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat, X1 und X2a, die gleich oder verschieden sein können, für Halogenatome stehen und R2 für eine Alkyl- oder Aralkylgruppe steht.
Als Halogenatom für X1 und X2a können beispielsweise verwendet werden: ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Brom atom, ein Jodatom und dergl.
Als Alkylgruppe für R2 kommen beispielsweise in Frage: niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Athyl, n-Propyl und dergl., und als die Aralkylgruppe für R2 können beispiels- weise Ar-niederalkylgruppen, wie eine Benzylgruppe und dergl., verwendet werden.
Um eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) oder ein Salz derselben durch Umsetzung eines 1,4-Dihalogenbutan2,3-dions, z.B. I-Brom-4-chlorbutan- 2,3-dion, mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel (VII) zu erhalten, die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, das gegen über der Reaktion inert ist, z.B. ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder dergl., ein Äther, wie Tetrahydro furan, Dioxan oder dergl., ein Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid oder dergl. oder ein Lösungsmittelgemisch derselben oder ein gemischtes Lösungsmittel aus einem oder mehreren derselben und Wasser, durchgeführt.
Die eingesetzte Menge des Thioharnstoffs der allgemeinen Formel (VII) kann 0,90 Mol oder mehr/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VIa) betragen und besonders bevorzugt sind 0,95 bis 1,00 Mol/Mol der Verbindung. Diese Ringschlussreaktion verläuft gewöhnlich innerhalb von 5 min bis 20 h bei einer Reaktionstemperatur von - 50 bis 10 C vollständig ab.
Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung gemäss der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben aus einer Verbindung gemäss der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben wird durchgeführt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben mit Dialkylsulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid, Di-n-propylsulfoxid oder dergl., oder mit einem Diaralkylsulfoxid, wie Dibenzylsulfoxid oder dergl., in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B.
ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder dergl., ein Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl., ein Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid oder dergl., oder ein Lösungsmittelgemisch derselben, umsetzt. Das Dialkylsulfoxid oder das Diaralkylsulfoxid wird vorzugsweise in einer Menge von 2,0 Mol oder mehr und besonders bevorzugt 3,0 bis 4,0 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Gegebenenfalls kann das Sulfoxid als Lösungsmittel verwendet werden. Falls eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird, bei der X1 ein Chloratom bedeutet, oder falls ein Salz derselben eingesetzt wird, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Ge genwart eines Bromids, wie Bromwasserstoff, Kaliumbro mid, Ammoniumbromid, Triäthylammoniumbromid oder dergl., durchgeführt.
Die Menge des bei dieser Umsetzung eingesetzten Bromids beträgt vorzugsweise 0,5 Mol oder mehr und besonders bevorzugt 0,5 bis 1,0 Mol/Mol der Ver bindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes dersel ben. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb von 5 min bis 20 h bei einer Reaktionstemperatur von 10 bis 80 "C vollständig abgelaufen.
Die Umsetzung wird beschleunigt durch Zu satz eines Dialkylsulfids, wie Dimethylsulfid, Diäthylsulfid oder dergl., eines Dialkylsulfids, wie Dimethylsulfid, Diäthyl disulfid oder dergl., eines Diaralkylsulfids, wie Dibenzylsulfid oder dergl., eines Diaralkyldisulfids, wie Dibenzyldisulfid oder dergl., eines Alkylmercaptans, wie Methylmercaptan, Äthylmercaptan oder dergl., oder eines Aralkylmercaptans, wie Benzylmercaptan oder dergl., in einer Menge von 1,0 Mol oder mehr/Mol der Verbindung gemäss der allgemeinen For mel (II) oder eines Salzes derselben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) oder die Salze derselben bilden Addukte mit verschiedenen
Lösungsmitteln. Alle diese Addukte sind von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel kann auf folgende Weise hergestellt werden:
EMI3.1
wobei X1 und X2a die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Halogenierung zur Herstellung eines l-Halogenbutan-2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (V) aus Butan2,3-dion gemäss der Formel (IV) und die Halogenierung zur Herstellung eines 1,4-Dihalogenbutan-2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (VIa) aus einem 1-Halogenbutan-2,3dion gemäss der allgemeinen Formel (V) werden unter gleichen Bedingungen durchgeführt.
Beispielsweise können diese Halogenierungen in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen, welches gegenüber der Reaktion inert ist, z.B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl., ein Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl., ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan oder dergl., eine Carbonsäure, wie Essigsäure oder dergl., oder eine Lösungsmittelmischung derselben. Als Halogenierungsmittel kann ein Halogenierungsmittel eingesetzt werden, das üblicherweise für die Halogenierung eines Paraffins verwendet wird. Beispielsweise können als Chlorierungsmittel Chlor, Sulfurylchlorid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlrophthalimid und dergl.
und als Bromierungsmittel Brom, Sulfurylbromid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid und dergl. verwendet werden.
Die Menge des eingesetzten Halogenierungsmittels ist vorzugsweise etwa äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder der allgemeinen Formel (V).
Wenn auch die Reaktionsbedingungen abhängig von der Art des eingesetzten Halogenierungsmittels oder dergl. variieren können, so wird doch die Umsetzung allgemein durchgeführt bei einer Temperatur von 10 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 min bis
10 h.
Falls eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIa) her gestellt wird, bei der X1 und X2J die gleichen Halogenatome bedeuten, kann die Dihalogenierung in einem Schritt durch geführt werden, indem man ein Halogenierungsmittel direkt mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt, und zwar in einer Menge von etwa 2 Mol/Mol der Verbindung. In diesem
Fall sind die Reaktionsbedingungen die gleichen wie oben erwähnt.
Bevorzugte Halogenierungen stellen Umsetzungen dar, bei denen die Verbindung der Formel (IV) zunächst mit Sul furylchlorid chloriert wird, um eine Verbindung der allgemei nen Formel (V) zu erhalten, wobei X1 ein Chloratom bedeu tet, und welche anschliessend mit Brom bromiert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIa) zu erhalten, bei der X2a für ein Bromatom steht.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind besonders bevorzugte Verbindungen solche, bei denen Rl für eine Aminogruppe oder eine Formylaminogruppe steht und R3 eine Chlormethylgruppe oder eine Methylthio carbonylgruppe bedeutet.
Hinsichtlich
EMI3.2
Gruppe in jeder der oben er- wähnten allgemeinen Formeln existieren Tautomere gemäss dem folgenden Gleichgewicht. Diese Tautomeren sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
EMI4.1
wobei l!tla für eine Iminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und Rl die oben angegebene Bedeutung hat.
Als Schutzgruppe für die Iminogruppe bei ltla können die im Falle von Rl erwähnten, einwertigen Amillo-Schutzgrup- pen verwendet werden.
Die auf diese Art hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben kann durch Hydrolyse in ein 2-(2-Aminothiazol-4-yl) Glyoxylsäurederivat oder ein Salz desselben umgewandelt werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Referenzbeispielen erläutert, ohne dass dadurch eine Beschränkung der Erfindung beabsichtigt ist.
Eine Suspension, bestehend aus 20,0 g l-Brom-4-chlorbu- tan-2,3-dion und 140 ml Athanol wird auf - 35 DC abgekühlt und 7,3 g Thioharnstoff werden unter Rühren zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wird bei der genannten Temperatur 4 h gerührt und die Temperatur der Lösung wird während eines Zeitraums von 30 min auf - 20 DC gesteigert.
Anschliessend wird die Lösung bei der genannten Temperatur weitere 2 h gerührt. Daraufhin wird die Temperatur der Reaktionslösung auf 10 DC gesteigert, und zwar während eines Zeitraums von 1 h und 30 min, wobei weisse Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 24,9 g (81,8% Ausbeute) des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino-4-chlor- acetylthiazol, Fp. 191 DC (Zers.).
IR (KBr) cm- : vC=O 1695
NMR (d6-DMSO) 6: 1,09 (3H, t, J=7,5Hz, C CH20H), 3,54 (2H, q, J = 7,5Hz, CH3CHOH), 5,17
EMI4.2
EMI4.3
Beispiel 2
Eine gemischte Lösung von 30,4 g des 1:1 Solvatkomplexes von Athanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino-4chloracetylthiazol, 91 ml Dimethylsulfoxid und 11,9 g Kaliumbromid wird auf 30 DC erhitzt und 8,9 ml Dimethyldisul fid werden zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wird 2 h bei 30 bis 35 DC gerührt und anschliessend in 300 ml Eis-Wasser gegossen.
Nachfolgend wird das resultierende Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in 80 ml 1N Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Eine geringe Menge unlöslichen Materials wird durch Filtration entfernt, woraufhin das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 11,7 g (61,4% Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl-S-säure- methylester, Fp. 130 "C (Zers.).
IR (KBr) cm- l: vC=O 1675,1650 NMR (d6-DMSO) 8: 2,45
EMI4.4
7,60 (2H, br.s, HoN-),8,24
EMI4.5
Beispiel3
Eine Mischung von 40,8 g Essigsäureanhydrid und 18,4 g Ameisensäure wird 1 h bei 40 bis 45 CC gerührt. Die resultierende Mischung wird unter Kühlen mit Wasser mit 20,2 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl S-säure-methylester versetzt, woraufhin die resultierende Mischung 1 h bei 25 "C gerührt wird. Anschliessend werden 160 ml Wasser tropfenweise und Eiskühlung zu der so erhaltenen Reaktionsmi- schung zugesetzt. Dann wird die resultierende Mischung 30 min unter Kühlen mit Wasser gerührt und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt.
Die Kn- stalle werden nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 21,9 g (94,4% Ausbeute) 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl S-säuremethylester, Fp. > 230 "C.
IR (KlBr) cm- : vC=O 1690,1670,1650.
Beispiel d
In 50 ml Wasser werden 7,8 g des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino-4chloracetylthiazol suspendiert. Zu der Suspension gibt man allmählich 2,3 g Natriumhydrogencarbonat bei 20 DC unter Rühren während eines Zeitraums von 15 min. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 4,5 g (98,S% Ausbeute) 2-Amino-4-chloracetylthiazol, Fp. 147 C (Zers.).
IR (KBr) cm-l: von 1675, 1600 NMR (d6-DMSO) ô: 5,00
EMI4.6
7,47 (2H, br.s, HN-), 7,80
EMI4.7
Refrrenz-Beispiel 1 (1) Zu einer gemischten Lösung von 172 g Butan-2,3-dion und 172 ml Benzol werden tropfenweise 163 ml Sulfurylchlorid unter Rühren bei 60 C während eines Zeitraums von 3 h gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die so erhaltene Reaktionsmischung bei der genannten Temperatur 1 h gerührt und 1 h refluxiert. Daraufhin wird unter verringertem Druck destilliert, und man erhält 124 g (51,5% Ausbeute) l-Chlorbutan-2,3-dion, Kp. 53,5" bis 55,0 C/14 mmHg.
IR (Film) cm-l: vc=o 1720 NMR (CDCl3) 8:2,45
EMI4.8
4,71 (2H, s,
EMI4.9
(2) Zu einer gemischten Lösung von 120,5 g l-Chlorbutan-2,3-dion und 120 ml Dichloräthan werden tropfenweise 160 g Brom unter Rühren und Rückfluss während eines Zeitraums von 2 h gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung unter Rückfluss weitere 30 min gerührt und anschliessend auf 20 C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Dichloräthan gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 109 g (54,6% Ausbeute) l-Brom-4- chlorbutan-2,3-dion, Fp. 120 bis 121,5 "C.
IR(KBr)cm-': vC=O 1760, 1735
NMR (CD3OD) o: 3,70 (1H, s), 3,83 (1H, s), 4,63 (1H, s), 4,81 s).
Referenz-Beispiel 2
Zu 10,1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl-S- säuremethylester und 80 ml Wasser gibt man unter Kühlen mit Eis 10,6 g Natriumcarbonat und rührt die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Anschliessend wird die so erhaltene Reaktionsmischung mit 6N Chlorwasserstoffsäure bei der gleichen Temperatur auf pH 2,5 eingestellt.
Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 6,2 g (67,8% Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure, Fp. > 200 "C.
IR (KBr) cm-': Vr,n 1660 NMR (d6-DMSO) 6: 8,11
EMI5.1
EMI5.2
Referenz-Beispiel 3 (1) In 200 ml Wasser werden 23 g 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl S-säure-methylester suspendiert. Dazu gibt man tropfenweise unter Kühlen mit Wasser während 30 min 125 ml einer 2N wässrigen Natriumhydroxidlösung und rührt die resultierende Mischung anschliessend 1 h bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Reaktion wird der pH der so erhaltenen Reaktionsmischung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 16,2 g (81,6% Ausbeute) 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure, Fp. > 210 DC.
IR (KBr) cm-l: vC=O 1660
NMR (d6-DMSO) ô: 8,31 (1H, s), 8,60 (1H, s), 12,8 (1H, br.s).
(2) 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure wird nach einem bekannten Verfahren unter Bildung von 2-(2 Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure hydrolysiert.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denjenigen der in Referenz-Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. 2-aminothiazole derivative of the following general formula or a salt thereof
EMI1.1
where R 'represents an amino group which can be protected and R3 represents a monohalomethyl, alkylthiocarbonyl or aralkylthiocarbonyl group.
2. 2-aminothiazole derivative or salt thereof according to claim 1, characterized in that R3 represents a monohalomethyl group.
3. 2-aminothiazole derivative or salt thereof according to claim 2, characterized in that R3 represents a chloromethyl group.
4. 2-aminothiazole derivative or salt thereof according to one of claims 1 to 3, characterized in that Rl stands for an amino group.
5. 2-aminothiazole derivative or salt thereof according to claim 1, characterized in that R3 represents an alkylthiocarbonyl group.
6. 2-aminothiazole derivative or salt thereof according to claim 5, characterized in that R3 represents a methylthiocarbonyl group.
7. 2-aminothiazole derivative or salt thereof according to one of claims 5 or 6, characterized in that Rl stands for an amino group.
8. 2-aminothiazole derivative or salt thereof according to one of claims 1, 5 or 6, characterized in that Rl stands for a formylamino group.
9. A process for producing a 2-aminothiazole derivative of the following general formula or a salt thereof
EMI1.2
where Rl is an amino group which can be protected and R3 is a monohalomethyl group, characterized in that a 1,4-dihalobutane-2,3dione of the following general formula
EMI1.3
where XX and X2a, which may be the same or different, represent halogen atoms, with a thiourea of the following general formula
EMI1.4
where Rl represents an amino group which can be protected.
10. The method according to claim 9, characterized in that one carries out the reaction with a thiourea at - 50 to 10 C.
11. A process for producing a 2-aminothiazole derivative of the following general formula or a salt thereof
EMI1.5
where Rl is an amino group which can be protected and R3 is an alkylthiocarbonyl or aralkylthiocarbonyl group, characterized in that one
1, 4-Dihalobutane-2,3-dione of the following general formula
EMI1.6
where X 'and X2a. which may be the same or different, represent halogen atoms with a thiourea of the following. general formula
EMI1.7
where R 'represents an amino group, which can be protected, and the reaction product is reacted with a dialkyl sulfoxide or a diaralkyl sulfoxide.
The present invention relates to a new intermediate for the preparation of a 2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative or a salt thereof, and to a process for the preparation of the intermediate.
2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivatives of the following general formula or salts thereof
EMI 1.8
where R1 represents an amino group, which can be protected, are useful starting materials for the preparation of various cephalosporin antibiotics. As a process for the preparation of these starting compounds, there are known: (1) a process in which an ester of 2- [2- ( protected or unprotected) -aminothiazol-4-yl] -acetic acid is oxidized with selenium dioxide or potassium permanganate (JA-OS 125 190/77 or 5 193/78), and (2) a process in which an ester of acetylglyoxylic acid is halogenated, the resulting halogenation product is reacted with thiourea and the reaction product is then hydrolyzed (JA-OSen 112 895/78 and 154 785/79).
Extensive investigations have been carried out by the inventors with the aim of creating a new process for producing a compound of the general formula (I) or a salt thereof. The inventors developed a new production process, which is described in DE-A-3 321127, and a new intermediate product was found which can be used in this production process, as well as a process for producing the intermediate product.
It is an object of the present invention to provide a new intermediate for use in the above-mentioned manufacturing method [a compound of the general formula (VIII) or a salt thereof, which will be described later]. It is the job of
Invention to provide a method for manufacturing the intermediate.
The invention is explained in detail below.
The compounds of the present invention are new 2-amino-thiazole derivatives of the general formula VIII or salts thereof
EMI2.1
wherein R 'represents an amino group which can be protected and R3 represents a monohalomethyl, alkylthiocarbonyl or an aralkylthiocarbonyl group.
Protecting groups for the amino group R1 include all groups which can conventionally be used as amino protecting groups. Specifically, for example, the following can be used: easily removable acyl groups, such as trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxycarbonyl, (mono-, di-, tri) -chloro acetyi, trifluoroacetyl.-amyloxy, formylcarbonate, formylcarbonyl , tert.-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl, (pyridin-loxid-2-yl) methoxycarbonyl, 2- Furyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl,
1-cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, l-adamantyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbony1 and the like. Furthermore, other easily removable groups can be used, such as trityl, o-nitrophenylsulfenyl, 2,4-dinitrophphenylsulfenyl, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy- 5-chlorobenzylidene, 2-hydroxy-1-naphthylmethylene, 3-hydroxy-4-pyridylmethylene, 1-methoxyc ,, arbonyl-2-propylidene, 1-atoxycarbonyl-2-propylidene, 3-ethoxycarbonyl-2-butylidene , 1-acetyl-2-propylidene, 1-benzoyl-2-propylidene, 1 - [N- (2-methoxyphenyl) - carbamoyl] -2-propylidene, 1 - [N- (4-methoxy-phenyl) - carbamoyl] -2-propylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene,
2-acetylcyclohexylidene, 3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylidene, (di, tri) alkylsilyl groups and the like.
As monohalomethyl groups R3, e.g. the chloromethyl group, the bromomethyl group, the iodomethyl group and the like are used; as alkylthiocarbonyl group R3 e.g. the ethylthiocarbonyl group, the n-propylthiocarbonyl group and the like and as aralkylthiocarbonyl group R3 e.g. the benzylthiocarbonyl group or the like can be used.
The salt of the compound according to the general formula (VIII) comprises salts on the amino group. As salts on the amino group, there can be used, for example: salts with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid or the like; Salts with an organic carboxylic acid such as oxalic acid, formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or the like; or salts with a sulfonic acid such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 1- or 2-naphthalenesulfonic acid or the like.
The compounds of the present invention according to general formula (VIII) (including the compounds of general formula (II) and (III) or salts thereof are prepared according to the following scheme:
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or a salt of the same oxidation
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Dialkyl sulfoxide or diaralkyl sulfoid
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or a salt thereof (III) in which Rl has the meaning given above, X1 and X2a, which may be the same or different, represent halogen atoms and R2 represents an alkyl or aralkyl group.
As the halogen atom for X1 and X2a, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like can be used.
Examples of suitable alkyl groups for R2 are: lower alkyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl and the like, and ar-lower alkyl groups, such as a benzyl group and the like, can be used, for example, as the aralkyl group for R2.
To obtain a compound of general formula (11) or a salt thereof by reacting a 1,4-dihalobutane 2,3-dione, e.g. I-bromo-4-chlorobutane-2,3-dione, with a thiourea of the general formula (VII), the reaction in the presence of a solvent which is inert to the reaction, e.g. an alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or the like, an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or the like, an amide such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide or the like or a solvent mixture thereof or a mixed solvent of one or more of them and water.
The amount of the thiourea of the general formula (VII) used can be 0.90 mol or more / mol of the compound of the general formula (VIa) and 0.95 to 1.00 mol / mol of the compound are particularly preferred. This ring closure reaction usually takes place completely within 5 min to 20 h at a reaction temperature of -50 to 10 ° C.
The reaction for producing a compound of the general formula (III) or a salt thereof from a compound of the general formula (II) or a salt thereof is carried out by reacting the compound of the general formula (II) or a salt thereof with dialkyl sulfoxide , such as dimethyl sulfoxide, diethyl sulfoxide, di-n-propyl sulfoxide or the like, or with a diaralkyl sulfoxide, such as dibenzyl sulfoxide or the like, in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example
an alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or the like, an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or the like, an amide such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide or the like, or a solvent mixture thereof, implements. The dialkyl sulfoxide or the diaralkyl sulfoxide is preferably used in an amount of 2.0 mol or more and particularly preferably 3.0 to 4.0 mol / mol of the compound of the general formula (II) or a salt thereof. Optionally, the sulfoxide can be used as a solvent. If a compound of general formula (II) is used in which X1 represents a chlorine atom, or if a salt thereof is used, the reaction is preferably carried out in the presence of a bromide, such as hydrogen bromide, potassium bromide, ammonium bromide, triethylammonium bromide or the like. , carried out.
The amount of the bromide used in this reaction is preferably 0.5 mol or more and particularly preferably 0.5 to 1.0 mol / mol of the compound of the general formula (II) or a salt thereof. The reaction is usually complete within 5 minutes to 20 hours at a reaction temperature of 10 to 80 ° C.
The reaction is accelerated by adding a dialkyl sulfide such as dimethyl sulfide, diethyl sulfide or the like, a dialkyl sulfide such as dimethyl sulfide, diethyl disulfide or the like, a diaralkyl sulfide such as dibenzyl sulfide or the like, a diaralkyl disulfide such as dibenzyl disulfide or the like such as methyl mercaptan, ethyl mercaptan or the like, or an aralkyl mercaptan such as benzyl mercaptan or the like in an amount of 1.0 mole or more / mole of the compound according to the general formula (II) or a salt thereof.
The compounds of general formulas (II) and (III) or the salts thereof form adducts with different
Solvents. All of these adducts are encompassed by the present invention.
A compound of the general formula can be prepared in the following way:
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where X1 and X2a have the meaning given above.
The halogenation for the preparation of an l-halobutane-2,3-dione according to the general formula (V) from butane-2,3-dione according to the formula (IV) and the halogenation for the preparation of a 1,4-dihalobutane-2,3-dione according to the general formula (VIa) from a 1-halobutane-2,3dione according to the general formula (V) are carried out under the same conditions.
For example, these halogenations can be carried out in the absence or in the presence of a solvent which is inert to the reaction, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or the like, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or the like, a carboxylic acid such as acetic acid or the like, or a solvent mixture thereof. A halogenating agent which is usually used for the halogenation of a paraffin can be used as the halogenating agent. For example, chlorine, sulfuryl chloride, N-chlorosuccinimide, N-chlorophthalimide and the like can be used as the chlorinating agent.
and bromine, sulfuryl bromide, N-bromosuccinimide, N-bromophthalimide and the like can be used as the brominating agent.
The amount of the halogenating agent used is preferably approximately equimolar, based on the compound of the general formula (IV) or of the general formula (V).
Although the reaction conditions may vary depending on the kind of the halogenating agent used or the like, the reaction is generally carried out at a temperature of 10 ° C to the reflux temperature of the solvent for a period of 30 minutes to
10 h.
If a compound of the general formula (VIa) is prepared in which X1 and X2J represent the same halogen atoms, the dihalogenation can be carried out in one step by reacting a halogenating agent directly with a compound of the formula (IV), namely in an amount of about 2 moles / mole of the compound. In this
In this case, the reaction conditions are the same as mentioned above.
Preferred halogenations are reactions in which the compound of the formula (IV) is first chlorinated with sul furyl chloride in order to obtain a compound of the general formula (V), where X1 is a chlorine atom and which is subsequently brominated with bromine, to obtain a compound of the general formula (VIa) in which X2a represents a bromine atom.
Among the compounds of the general formula (VIII), particularly preferred compounds are those in which Rl represents an amino group or a formylamino group and R3 represents a chloromethyl group or a methylthio carbonyl group.
Regarding
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Group in each of the general formulas mentioned above, tautomers exist according to the following equilibrium. These tautomers are also encompassed by the present invention.
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where l! tla stands for an imino group, which can be protected, and Rl has the meaning given above.
The monovalent Amillo protective groups mentioned in the case of Rl can be used as the protective group for the imino group at ltla.
The compound of the general formula (III) or a salt thereof thus prepared can be converted into a 2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative or a salt thereof by hydrolysis.
In the following, the invention will be explained with reference to examples and reference examples, without this being intended to restrict the invention.
A suspension consisting of 20.0 g of l-bromo-4-chlorobutane-2,3-dione and 140 ml of ethanol is cooled to 35 ° C. and 7.3 g of thiourea are added with stirring. The resulting reaction solution is stirred at the temperature mentioned for 4 h and the temperature of the solution is raised to -20.degree. C. over a period of 30 min.
The solution is then stirred at the temperature mentioned for a further 2 h. The temperature of the reaction solution is then raised to 10 TLC over a period of 1 hour and 30 minutes, during which white crystals precipitate. The crystals are collected by filtration, washed with ethanol and then dried. 24.9 g (81.8% yield) of the 1: 1 solvate complex of ethanol and hydrogen bromide salt of 2-amino-4-chloroacetylthiazole, mp. 191 TLC (dec.).
IR (KBr) cm-: vC = O 1695
NMR (d6-DMSO) 6: 1.09 (3H, t, J = 7.5Hz, C CH20H), 3.54 (2H, q, J = 7.5Hz, CH3CHOH), 5.17
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Example 2
A mixed solution of 30.4 g of the 1: 1 solvate complex of ethanol and hydrogen bromide salt of 2-amino-4chloroacetylthiazole, 91 ml of dimethyl sulfoxide and 11.9 g of potassium bromide is heated to 30 TLC and 8.9 ml of dimethyl disulfide are added. The resulting reaction mixture is stirred at 30 to 35 TLC for 2 h and then poured into 300 ml of ice-water.
The resulting mixture is then adjusted to pH 5.5 with sodium hydrogen carbonate. The precipitated solid is collected by filtration and dissolved in 80 ml of 1N hydrochloric acid. A small amount of insoluble material is removed by filtration, whereupon the filtrate is adjusted to pH 5.5 with sodium hydrogen carbonate. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and then dried. 11.7 g (61.4% yield) of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl-S-acidic acid methyl ester, mp. 130 ° C. (dec.).
IR (KBr) cm-1: vC = O 1675.1650 NMR (d6-DMSO) 8: 2.45
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7.60 (2H, br.s, HoN -), 8.24
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Example3
A mixture of 40.8 g of acetic anhydride and 18.4 g of formic acid is stirred at 40 to 45 CC for 1 h. 20.2 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl S-acid methyl ester are added to the resulting mixture while cooling with water, whereupon the resulting mixture is stirred for 1 h at 25 ° C. 160 ml Water was added dropwise and ice cooling was added to the reaction mixture thus obtained, then the resulting mixture was stirred with water for 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration.
The beads are washed successively with water and acetone and then dried. 21.9 g (94.4% yield) of 2- (2-formylaminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl S-acid methyl ester, mp> 230 "C.
IR (KlBr) cm-: vC = O 1690.1670.1650.
Example d
7.8 g of the 1: 1 solvate complex of ethanol and hydrogen bromide salt of 2-amino-4chloroacetylthiazole are suspended in 50 ml of water. 2.3 g of sodium bicarbonate are gradually added to the suspension at 20 TLC with stirring over a period of 15 min. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with 10 ml of water and then dried. 4.5 g (98, S% yield) of 2-amino-4-chloroacetylthiazole, mp. 147 C (dec.) Are obtained.
IR (KBr) cm-1: from 1675, 1600 NMR (d6-DMSO) ô: 5.00
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7.47 (2H, br.s, HN-), 7.80
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Reference Example 1 (1) 163 ml of sulfuryl chloride are added dropwise to a mixed solution of 172 g of butane-2,3-dione and 172 ml of benzene with stirring at 60 ° C. over a period of 3 hours. After the addition has ended, the reaction mixture thus obtained is stirred at the temperature mentioned for 1 h and refluxed for 1 h. The mixture is then distilled under reduced pressure, and 124 g (51.5% yield) of l-chlorobutane-2,3-dione, bp. 53.5 "to 55.0 C / 14 mmHg are obtained.
IR (film) cm-1: vc = o 1720 NMR (CDCl3) 8: 2.45
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4.71 (2H, s,
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(2) To a mixed solution of 120.5 g of 1-chlorobutane-2,3-dione and 120 ml of dichloroethane, 160 g of bromine are added dropwise with stirring and reflux over a period of 2 hours. After the addition has ended, the reaction mixture obtained in this way is stirred under reflux for a further 30 min and then cooled to 20 ° C. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with dichloroethane and then dried. 109 g (54.6% yield) of l-bromo-4-chlorobutane-2,3-dione are obtained, mp 120 to 121.5 "C.
IR (KBr) cm- ': vC = O 1760, 1735
NMR (CD3OD): 3.70 (1H, s), 3.83 (1H, s), 4.63 (1H, s), 4.81 s).
Reference example 2
10.6 g of sodium carbonate are added to 10.1 g of methyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl-S- and 80 ml of water, while cooling with ice, and the resulting mixture is stirred for 1 h at the same temperature. The reaction mixture thus obtained is then adjusted to pH 2.5 with 6N hydrochloric acid at the same temperature.
The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and then dried. 6.2 g (67.8% yield) of 2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid, mp> 200 ° C., are obtained.
IR (KBr) cm- ': Vr, n 1660 NMR (d6-DMSO) 6: 8.11
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Reference Example 3 (1) 23 g of 2- (2-formylaminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl S-acid methyl ester are suspended in 200 ml of water. 125 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution are added dropwise, while cooling with water, over 30 minutes, and the resulting mixture is then stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction has ended, the pH of the reaction mixture thus obtained is adjusted to 2.5 with 6N hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration, washed successively with water and acetone and then dried. 16.2 g (81.6% yield) of 2- (2-formylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid are obtained, mp> 210 TLC.
IR (KBr) cm-1: vC = O 1660
NMR (d6-DMSO) ô: 8.31 (1H, s), 8.60 (1H, s), 12.8 (1H, br.s).
(2) 2- (2-Formylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid is hydrolyzed by a known method to form 2- (2 aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid.
The physical properties of this compound are identical to those of the compound obtained in Reference Example 2.