JPS59204179A - ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）グリオキシル酸誘導体またはその塩の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は、 一般式〔１〕 で衣わされる化合物またはその塩と、ジアルキルスルホ
キシドまたはシアルアルキルスルホキッドとを反応さセ
、 −（（（式〔１〕 で表わされる化合物またはその塩を得、所望によりアミ
ン基を保護し、次いで刃口水分解することρ−もなる 一般式〔田〕 で表わされる（２−アミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシル酸誘導体またはその塩Ｊ製造法に関する。

面して、不発明の目的とするところは、セファロスポリ
ン系化合物を製造する際の有用７、ＣＦＸ料として知ら
れている一般式１で表わされる（２−アミノチアゾール
−４−イル）グリオキシル酸誘導体またはその塩の新規
製造法を提供することにある。

上述の目的を達成するため、本発明者らは鋭意研死を行
った結果、一般式ＬＩＤで表ゎさねる化合物またはその
塩を製造する新規な方法を見出し、本発明を完成した。

以下、不発明の詳細な説明する。

本願において、Ｒ′におけるアミノ基の保護基としては
、通常アミン保護基として使用し得るすべての基を含み
、たとえば、トリクロロエトキンカルボニル、トリブロ
モエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル ン力ルボニル、０−ニトロフェニルスルフィニル、（モ
ノ−、ジー、トリー）タロロアセチル、トリフルオロア
セチル、ホルミル、ｔｃｒＬ〜アミルオキン力ルボニル
、ｔｅｒｔ．７”ｌ・’ｆ　’／　７１ルボニル、ｐ−
メトキンベンジルオキシカルボニル、３．　　４−ジメ
トキシベンジルオキ７カルボニル、４−（フェニル７　
７−　）ベンジルオキ７カルボニル、４−（４−メトキ
シフェニルアソ）ベンジルオキ７カルボニル、ピリジン
−１−オキサイド−２−イル−メトキシカルボニル、２
−フリルオキシカルボニル、ジフェニルジメトキシ刀ル
ボニル、１１−ジメチルグロポキンカルボニル、イング
ロホ゛キンカルボニル、１−ンタロプロビルエトキソソ
Ｊ／ｌ／　ホ＝ル、フタロイル、スクンニル、ｉ−アｐ
’ー＝ｉンチルオキゾカルポニル、８−キノリルオキシ
カルボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ一更
に、トリチル、２−ニトロフェニルチオ、　２．　　４
−ジニトロフェニルチオ、２−ヒドロキシベンジリチン
、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリチン、２−ヒド
ロキシ−１−ナフチルメチレン、ろーヒドロキシー４ー
ピリジルメチレン、１−メトキシカルボニル−２−プロ
ピリチン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリチン
、３−ニトキシカルポニル−２−ブチリテン、１−アセ
チル−２−プロピリチン、１−ベンゾイル−２−プロピ
リチン、１−しＮ−（　２−メトキシフェニル）カルバ
モイルヨー２−プロピリデン、１−（Ｎ−（４−メトキ
シフェニル）カルバモイル〕−２−グロビリデン、２−
エトキシカルボニルシクロへキシリデン、２−エトキシ
カルポニルシタロペンチリデン、２−アセチルシクロへ
キシリチン、３，６−シメチルー５−オキンシタロヘキ
シリデンなどの脱離しやすい基またはジーもしくはトリ
ーアルキルシリルなどのアミノ基の保雁基が；≠けら肚
る。

、ｊ（′に“１６けるアルキル基としては、たとえば、
メチル、エチル、＋１−プロピルなどの低級アルキル基
、アルアルキル基としては、たとえば、ベンジルなどの
基が挙げもしる。

またｘｌにおける）・ロゲン原子としては、たとえば、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ驚本原子などが
挙げろねる。

こイｔら１セ１、ｎ”％よびＸ’において、）（１がア
ミ７）１シまたはホルミルアミノ基で、Ｈ２がメチル）
！、すで、Ｘ′が塩素原子である場合が１ｌ＝ｉに好ま
しい。

また、−ｆ般式〔１〕で表わされる化合物の堰としては
、アミン基における温圧たはカルボキシル基におゆる堪
か挙げらオｔ、アミノ基に、７ｄげる塩としては、たと
えば−塩酸、臭化水素酸、７ノ化水累酸、硫酸などの鉱
酸とθ）塩、ノーウ酸、ギ酸、トリタロロ酊酸、トリフ
ルオロト ンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸、１−または２
−ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げ
られ、カルボキシル基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属原子、カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属原子どの塩
が挙げられる。

また、一般式〔１１〕および（ｌｌｌＪで辰わされる化
合物の塩とは、アミン基における塩を示し、具体的には
一般式〔１〕で表わされる化合物で挙げたと同様の塩が
挙げられる。

さらに一般式冒Ｌｕｌ＋］および［ｌｌｌＪで表わされ
る化合物は、種々の溶媒と付加物を形成するが、これら
はいずれも不発明に包宮される。

一般式ＬＤの化合物またはその塩から一般式〔■〕の化
合物またはその塩を得る反応は、反応に不活性な溶媒、
たとえば、メタノール、エタノール、イングロビルアル
コールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホリルアミドなどのアミド類ま／こはそオｔらの混合層
媒中で、一般式〔１」の化合物またはその塩と、ジメチ
ルスルホキシド、ジエチルスルフィドなどのシアルギル
スルホキシドまたはジベンジルスルホキシドなどのジア
ルアルキノンスルボモンドとを反応させることにより実
施する。シアルギルスルホキシドまたはジアルアルキル
スルボキンドば一般式〔１〕の化合物またはその塩に対
して２０倍モル以上、特に５．０〜４０倍モル１更用す
ることが好ましく、所望により、こ２ｔを溶射として使
用してもよい。一般式〔１〕でＸ′が塩素の」易合には
、臭化水素、臭化カリウムなどの共化物の存在下に反応
を行うのが好ましく、その使用量は、一般式シ１〕の化
合物またはその塩に対して０５倍モル以上、特に０５〜
１．　０倍モルが好ましい。この反応は通常１０〜８０
Ｃの反応温度で、５分〜２０時間で完結する。また、ジ
メチルスルフィド、ジエチルスルフィドなどのジアルキ
ルスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジエチルジスル
フィドなどのジアルキルジスルフィド、ジベンジルスル
フィドなどのシアルアルキルスルフィド、ジベンジルジ
スルフィドなどのシアルアルキルジスルフィド、メチル
メルカプタン、エチルメルカプタンなどのアルキルメル
カプタンもしくはベンジルメルカプタンなどのアルアル
キルメルカプタンを一般式シＩ　ｌ：］の化合物また（
・工その塩に対して１．０倍モル以上添加すると反応は
促進される。

仄に、得Ｉｌ−１れた一般式〔１１〕の化合物またはそ
れらの塩を通常の加水分解に付−４−ζ−とによりセフ
ァロスポリン系化合物ヲ製造する際の有用な原料である
一般式〔出〕の化合物またはその塩に変換する。ここで
の加水分解は塩基の存在下での加水分解が好ましく、水
またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で行
わｎる。使用できる塩基としては、たとえば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水市化バリワム、水酸化カ
ルシウム、炭酸すｌ・リクム、炭酸カリウムなどの無機
塩基ずたはトリエチルアξン、ピリジンなどの倚機塩基
ｉ（ｃとか挙げられ、その使用量は一般式（１１〕の化
合（吻ｒＥたはそちらの塩に対して２．０倍モル以」−
が好ましい。

ｆｌこ本発明方法の出発原料である一般式［１〕の出合
９勿賓たはその場は次のようにして製造することができ
る。

〔１」止たはぞの堪 式し１ν」のブタン−２６−ジオンなジノーロゲ”　１
ａ　Ｌ　Ｉ　　Ｗｘ　式Ｌ　Ｖ〕の１，４−ジハロゲノ
ブタン−２，６−ジオンを得るには、通常のハロゲン化
皮Ｌｃ、＋を行えばよく、たとえは、１−ブロモ−４−
クロロブタン−２３−ジオンな製造するには、次のよう
に行うのが望ましい。マス、式〔バ〕のブタン−２，３
−ジオンを塩素化して１−タロロブタン−２６−ジオン
に変換する。

この反応は無溶媒下または反応に不活性な溶媒、たとえ
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジグロロエクン
などのハロゲン化炭化水素類マたは酢酸などのカルボン
酸類もしくはそれらの混合溶媒の存在下で行われる。ま
た、塩素化剤としては、たとえば、塩素、塩化スルフリ
ル、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロフタルイミ
ドなどが挙げられ、式〔１ｖ〕のブタン−２，３−ジオ
ンに対して等モルで十分である。また、反応条件は、用
いる塩素化剤などの種類によって異なるが、通常、室温
〜ン谷媒遠流温度で３０分〜１０時間で十分である。

このようにして得られた１−タロロブタン−２，６−ジ
オンを、臭素化して１−ブロモ−４−タロロブタン−２
，６−ジオンに変換する。

この反応は無溶媒下または反応に不活性なＷ４　’ＪＸ
、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシノンなどの芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジタロ
ロエタンなどθ）ハロゲン化炭化水系頌まｌこはｃ’ｎ
。酸などのカルボン酸もしくはそｎらの混合溶媒の存在
下で行われる。また、臭素化５１１」としては、たとえ
は、臭素、臭化スルフリル、Ｎ−プロモスタンンイミド
、Ｎ−ブロモフタルイミドなどが挙げられ、１−タロロ
ブタン−２，３−ジオンに対して等モルで十分である。

また、反応条件は用いる臭素化剤などの鍾類によって異
なるが、通常、室温〜溶射還流温度で、６０分〜１０時
間で十分である。

次いで、一般式〔ｖ〕の１，４−ジハロゲノブタン−２
，５−ジオン、たとえば、１−ブロモ−４−クロロブタ
ン−２３−ジオンな一般式［Ｗ］のチオ尿素類と反応さ
せて一般式〔１〕の化合物またはその塩を得るには、反
応に不活性な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール
、インタロビルアルコールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、へ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、′Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメヂルホスホリルアミドなどのアミド類また
はそｔらの混合溶媒もしくはぞｒしらと水との混合溶媒
の存在下で行われる。チオ尿素類の使用量は、一般式〔
Ｖ〕の化合物に幻して０．９０倍モル以上、特に０．９
５〜１．００倍モルが好丘しい。この閉環反応は通常−
５０〜１０℃の反応温度で、５分〜２０時間で完結する
。

次に不発明を実施例および参考例を挙げて説明するが、
本発明はこｉｔに限定されるものではない。

参考例 【１）　　ブタン−２，６−ジオン１７２９およびベン
ゼン１７２１１ｇ［７）混合溶液中に、塩化スルフリル
１６３１ｎｔを６０℃で６時間を要して滴下（σ拌する
。滴下終了後、同温度で１時［１１」、次いで還流下で
１時間攪拌した後、減圧４青留ずれば、沸点５６．５〜
５５．０℃／１４　ｒＪ　ＩＩνを示す１−タロロブタ
ン−２，３−ジオン１２４Ｐ（収率５１．５％）を摺る
。

工　１１　（二　−ト　）　Ｃりｉ　　　　、　　　　
Ｃ＝０　　　１７２［］Ｎ＋ｖｎ（ＣＤｃｌＡ’）　　
δ値二 ２．４５（ろＨ，ｓ、　　　−ＣＣｆｌ、　　）。

１） ４７１（２Ｈ，８，ＣｌＣＨ２Ｃ−） １ （ｚ）１−夕ｏｏブタン−２３−ジオｙ１２０．５ノ アおよびジクロロエタン１２０ａの混合潜孜中に還流下
、臭素１６０ｙを２時間を要して滴下攪拌する。滴下終
了後、更に３０分間還流した後、反応液を２０℃に冷却
する。析出する結晶を濾取しジクロロエタンで洗浄した
後、乾燥すれば、融点１２０〜１２１．５℃を示す１−
ブロモー４−タロロブタン−２２６−ジオン１’ｏｑｙ
（収率５４．６％）を得ろ。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　　、Ｃ＝０　１７６０．１７５
５ＮＭＩ（（ＣＤ＊　ｏＩ）　）δ値： ３．７０　（Ｉ　　Ｉ−■、ｓ）、　　　　　　３．８
６　（Ｉ　　Ｈ２ｓ　）７４６６（’　ＨｌＳ　）７　
４８１　（Ｉ　Ｈ２ｓ　）（３］１−ブロモ−４−タロ
ロブタン−２６−ジオン２０．０９およびエタノール１
４０　ｍｌの懸濁液を一３５’Ｃに冷却し、攪拌下にチ
オ尿素７．３′！を添加する。反応液を一６５℃で４時
間攪拌した後、６０分を要して一２０℃に昇温し、同温
度で更に２時間攪拌する。その後、１時間６０分を要し
て１０℃まで昇温すれば、白色結晶が析出する。この結
晶を濾取し、エタノールで洗浄した後、乾燥すオｔば、
融点１９１℃（分解）を示す２−アミノ−４−クロロア
セチルチアゾール臭化水素酸塩・１エタノール伺加物２
４．９グ（収率８５．４％）をイ４）　る。

ｌ１ｌ（ＫＢｒ）　　ｃｖ　　　、　　　　　Ｃ＝０　
　　　１　６９　５ｒｕＡＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　δ値
： １．０９（３Ｉ−１，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ、　　Ｃ
Ｈ，ＣＨ，ＯＨ）。

３．５４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５＋１ｚ、　　　ＣＨｌ
ｑ反ＯＨ）。

５．１７（２１ち　８ｔ　　　ＣＬ止Ｃ１）。

１） 〇 −Ｊど／＋ｔｉ、ｉ例１ （１）２−アミノ−４−タロロアセチルチアゾール阜美
化水素酸塩・１エタノール付刀１］物６０゜４７、ジメ
チルスルホギシド９　ｉ　ＭＺおよび臭化カリウムＩＬ
９９の混合（容散を６０℃に加温し、ジメチルジスルフ
ィド ７＋Ｊ＜乞６０〜６５℃で２時間攪拌した暖、氷水３０
０酩中に投入する。

欠いて炭酸水漏ナトリウムでｐｉｉ　ｓ．ｓに調優する
。析出する固形物を濾取し、この固形物を１Ｎ−塩酸８
Ｑｍ／に溶解させ、少量の不溶物を濾去した後、炭酸水
素ナトリウムでｐＨ　５．５に調整する。析出する結晶
を濾取し、水洗した後乾燥ずオｔば、融点１３０℃（分
解）を示す（２−アミノチアゾール−４−イル）チオグ
リオキシル酸−Ｓ−メチルエステル１１．７！ｉ’（収
率６１、４％）を得る。

ＩＨ（ＫＢｒ）　ｃｒｎ．　　Ｃ＝０　　１　６７５　
　１６５ＯＮＭＲ　（　ｄａ−ＤＭＳＯ　）δ値：２、
４５（５Ｈ，　ｓ，　−ＣＳＣＨ，Ｉ　）。

１ ７、６０（２Ｈ，　ｂｓ，　Ｈ．Ｎ　−　）。

＋２１（２−アミノチアゾール−４−イル）チオグリオ
キシル酸−Ｓ−メチルエステル１　０．１　ｆｊおよび
水８０成中に水冷下、炭酸ナトリウム１０．６７を添加
し、同温度で１時間攪拌する。仄いで、反応液を水冷下
にて６Ｎ−塩酸でｌ）Ｈ２．５に調整する。析出した結
晶を濾取し、水洗した後転゛燥１−れば、融点２００℃
以上を示す（２−アミノチアゾ−ツノ−４−イル）グリ
オキシル酸６．２ｙ（収率６７．８％）を得る。

Ｉｆｆ（Ｋ］３ｒ）　ｃｍｌ：　ｌ′Ｃ＝０　１６６０
ｒｙＭｎ（ｄ６−１）ＭＳＯ）　　δ値：夷励例２ ２−アミノ−４−タロロアセチルチアゾール・臭化水誦
酸塩・１エタノール付加物７．８りを水５０成に懸濁さ
せ、２０℃で攪拌下に炭酸水素すトリウム２６ノを１５
分間で徐々に添加した。析出してくる結晶を濾取し、水
１ｏ＃ばて洗浄した後、真空乾燥すわば、融点１４７℃
（分解）を示ず２−アミノ−４−クロロアセチルチアゾ
ール４５７（収率９８，８％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｃｆ−１：　　νｃ＝ｏ　　　１
６７５，１６０ＯＮＭＢ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値： ５．００（２Ｈ，ｓ、　−ＣＣＨ，Ｃ１）。

Ｉ ｚ　４７　（２Ｈ７ｂ　８ｚ　ａ、　Ｎ−）。

実雄側６ （１）無水酢酸４０．８９およびギ酸１８．４ノの混合
物を４０〜４５℃で１時間攪拌する。・この浴数に、水
冷下（２−アミノチアゾール−４−イル）チオグリオキ
シル酸−８−メチルエステル２Ｑ’２７を加えた後、２
５℃で１時間攪拌する。次いで、この反応液に水冷下で
水１６０　ｍｇを滴下した後、本市下で３０分間攪拌し
、析出する結晶を濾取する。この結晶を水およびアセト
ンで順次洗浄した後乾燥すれば、融点２６０℃以上を示
す（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）チオグ
リオキシル酸−８−メチルエステル２１．９９（収率９
４．４％）を得る。

１Ｒ（ＫＢｒ）　　ｃｍ　　’　　：　　　’Ｃ＝：＝
０　　　　１　６９０　　　１６７０６５０ （ツ　（２−ポルミルアミノチアゾール−４−イル）ナ
オグリオＡ−シル酔−８−メチルエステル２３７を水２
０　Ｑ　ｒｎｌ　Ｋ懸濁さぜ、これに水冷下で２Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶赦１２５　ｍｌを５０分？要し−（
滴下し、次いで室温で１時間攪拌する。

反応終了後、反応液を水冷下、６Ｎ−垣酸で゛、ｐｌ（
２，５に調整する。析出した結晶を濾取し、水％ｉよび
アセトンで順次洗浄した後乾燥すわば、・１′１・ｒｌ
ｙ：ｙ、　２１０℃以上を示す（２−ポルミルアミノチ
アゾール−４−イル）グリオキツルｌｂ’２１６．２７
（収率８１．６％）を得る。

Ｉｆｆ（Ｋ１３ｒ）Ｌ：ｍ、　　Ｃ＝０　　１６６ＯＮ
ＭＨ（ｄ、　−ｐｈ４ｓｏ　）　　δ値：特許出願人 富山化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式〔１〕 キルスルホキシドまたはジアルアルキルスルボキシドと
   を反応さ趣、 一般式〔１１〕 で衣わさする化合物またはその塩を得、所望によりアミ
   ノ基を採掘し、次いで加水分解することを特徴とする 一般式〔川〕 で衣わされる（２−アミノチアゾール−４−イル）グリ
   オキシル酸誘導体またはその塩の製造法。 ＋２１　　Ｘ’が塩素原子である特許請求の範囲第（１
   ）項記載の製造法。 （３１Ｒ’がアミン基またはホルミルアミノ基である特
   許請求の範囲第（１）項てたは（２〕項記載の製造法。 （４〕　　ジメチルスルホキシドを使用する特許請求の
   範囲第（１１項〜（３）項いず牡かの項記載の製造法。