Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania 4-amino-3,5-dwuchlorowcofenylo-etano- loamin o ogólnym wzorze 1, w którym Hal ozna¬ cza atom chloru lub bromu, a R oznacza rodnik alkilowy lub cykloalkilowy o 3—5 atomach wegla. oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addy¬ cyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, a zwlaszcza dzialanie na recepto¬ ry-^. Zwiazki tego typu, a mianowicie 3,5-dwuhy- droksy-fenylo-etanoloamina znana jest z polskiego opisu patentowego nr 65 976. W opisie tym po¬ dany jest sposób jej wytwarzania polegajacy na redukcji odpowiedniego acetofenonu komplekso¬ wym wodorkiem metalu. Uzyskana wydajnosc wy¬ nosi okolo 58%.? W opisie patentowym polskim nr 79 577 opisa¬ ny jest inny sposób wytwarzania zwiazków zna¬ nych z opisu patentowego polskiego nr 65 976.Sposób ten polega na hydrolizie 5-(4-amino-3,5- -dwuchlorowco-fenylo)-oksazolidonu-2. Zwiazki koncowe otrzymuje sie z podobna do opisanej w opisie patentowym polskim nr 65 976 wydajnoscia.Ujemna jednak cecha tego sposobu sa bardzo du¬ ze trudnosci z uzyskaniem zwiazku wyjsciowego w szczególnosci 4nn'iitTo-fenyloetanioloamiiny. W przeciwienstwie do tego zwiazek wyjsciowy stoso¬ wany w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie latwo przez chlorowcowanie odpowiedniego aceto¬ fenonu i nastepnie utlenianie za pomoca dwutlen¬ ku selenu.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane wyzej, mozna ze znakomita wy¬ dajnoscia wytwarzac sposobem, który wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze nowy zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie, lub jego wodzian, redukuje sie w obec¬ nosci aminy o ogólnym wzorze 3,. w którym R ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie skutecznie w rozpuszczalniku, takim jak meta¬ nol, etanol lub dioksan, w benzenie lub. toluenie wobec oddzielacza wody albo w nadmiarze stoso¬ wanej aminy o ogólnym wzorze 3, za pomoca srod¬ ka redukujacego, takiego jak katalitycznie zakty- wowany wodór, np. za pomoca wodoru w obec¬ nosci niklu Raney'a lub kobaltu Raney'a; albo za pomca wodoru in statu nascendi, takiego jak otrzymany w ukladzie zaktywowany glin metalicz- ny-woda, amalgamat sodu-etanol lub cynk-kwas solny, albo za pomoca kompleksowego wodorku me¬ tali, takiego jak borowodorek sodowy lub wodo¬ rek litowoglinowy, w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, takim jak metanol, etanol, etanol/woda, eter, czterowodorofuran, dioksan lub dioksan/woda i korzystnie w temperaturze 0—115°C, np. w tem¬ peraturze nie przekraczajacej temperatury wrze¬ nia stosowanego rozpuszczalnika. Reakcje te moz- 9653796537 3 na przeprowadzic równiez tak, ze prowadzi sie redukcje z utworzonym in situ zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 2a, w którym Hal i R maja wyzej podane znaczenie.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeksztalca sie z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w farmakologicznie dopuszczalne ich sole addycyjne. Jako kwasy odpowiednimi okazaly sie np. kwas solny, bromowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy, lub fumarowy.Stosowany jako 'substrat, nowy zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2 otrzymuje sie np. na drodze utle¬ niania odpowiedniego acetofenonu dwutlenkiem selenu albo J^g_^drpdze utleniania odpowiedniego bromku fenacylji SftljStlenkiem dwumetylowym.Sposób wedlug wynklazku nie mógl byc prze¬ widywany, poniewaz okólnie wiadomo, ze zwiazki, które równoczesnie zawieraja grupe aminowa i aldehydo^ajjsa.J^SiszCza w obecnosci zasad nie¬ trwale i sklonne do samokondensacji.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklad A obja¬ snia otrzymywanie nowego substratu.Przyklad A. Wodzian 4-amino-3,5-dwuchlo- ro-fenyloglioksalu 40,8 g 4-amino-3,5-dwuchloroacetofenonu miesza¬ jac dodaje sie porcjami do ogrzanego do tempe¬ ratury 60—70°C roztworu 22,2 g dwutlenku sele¬ nu w 200 ml dioksanu i 6 ml wody. Po 4 godzin¬ nym ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna calosc pozostawia sie do schlo¬ dzenia, zadaje niewielka iloscia wegla aktywo¬ wanego i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w ukladzie octan etylowy-benzen (1:4), zadaje niewielka ilo¬ scia cykloheksanu az do wywolania zmetnienia, saczy i pozostawia w celu powolnie rozpoczetej krystalizacji wodzianu 4-amino-3,5-dwuchlorofeny- loglioksalu w ciagu 2 dni w temperaturze poko¬ jowej. Wodzian wykazuje temperature topnienia 95—98°C.Przyklad I. l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenyló)- -2-III-rz.butyloamino-etanol 4,7 g (0,02 mola) wodzianu 4-amino-3,5-dwuchlo- rofenyloglioksalu zadaje sie w 50 ml etanolu 8,8 g (0,12 mola) Hl-rz.-butyloaminy. Przy tym po¬ wstaje wobec lagodnego ogrzewania poczatkowo •klairowmy roztwór, a pózniej zaczyna sie wytra¬ canie osadu. Po 1 godzinnym mieszaniu wkrapla sie roztwór 1,9 g (0,05 mola) borowodorku sodo¬ wego w 10 ml wody, przy czym osad lagodnie ogrzewany rozpuszcza sie. Po dwugodzinnym mie¬ szaniu zadaje sie roztwór kroplami stezonego kwasu solnego do odczynu silnie kwasnego w ce¬ lu rozkladu nadmiaru borowodorku sodowego, sa¬ czy i alkalizuje stezonym amoniakiem w celu stra¬ cenia l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-2-III-rz.-bu- tyloamino-etanolu. Otrzymuje sie 4,8 g (86,6% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 110—118°C. Chlorowodorek wykazuje temperature topnienia H74^-il)755°C (z roizkladem).Przyklad II. l-(4-amirio-3,5-dwuchlorofeny- lo)-2-cyklopropyloamino-etanol o temperaturze top¬ nienia 125—127°C wytwarza sie z wodzianu 4- -amino-3,5-d wuchlorofenylo-glioksalu, cyklopropy- loaminy i borowodorku sodowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad III. l-(4-amino-3,5-dwuchlofenylo)- -2-cyklobutyloamino-etanolu (o temperaturze top¬ nienia chlorowodorku 184—184,5°C, z rozkladem) wytwarza sie z wodzianu 4-amino-3,5-dwuchloro- fenylo-glioksalu, cyklobutyloaminy i borowodorku sodowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad IV. l-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-2-cyklopentyloamino-etanol (o temperaturze topnienia chlorowodorku 148—150°C, z rozkladem) wytwarza sie z wodzianu 4-amino-3,5-dwucnloro- fenylo-glioksalu, cyklopentyloaminy i borowodorku sodowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad V. l-(4-amino-3,5-dwuchloro-feny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol ,9 g (0,05 mola) 4-amino-3,5-dwuchlorofeny- loglioksalu (temperatura topnienia: 158—159°C) rozpuszcza sie w 125 ml metanolu i zadaje 22 g (0,3 mola) 111-rzed, butyloaminy. Poczatkowo po¬ wstaje przy lekkim ogrzewaniu przezroczysty roz¬ twór, a nastepnie wydziela sie osad. Po jedno¬ godzinnym mieszaniu wkrapla sie roztwór 4,75 g (0,125 mola) borowodorku sodowego w 25 ml wody, przy czym osad przy lekkim ogrzewaniu rozpusz¬ cza sie. Po dwugodzinnym mieszaniu oelem roz¬ lozenia nadmiaru borowodorku sodowego zadaje sie kroplami stezonym kwasem solnym az do sil¬ nie kwasnej reakcji, saczy i wytraca l-(4-amino- -3,5-dwuchlorofenylo)-2-rzed.butyloamino-etanol przez zalkalizowanie stezonym amoniakiem. Wy¬ dajnosc 12,2 g (88% wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia: 118—119°C. Temperatura top¬ nienia chlorowodorku: 174—175,5°C {rozklad). 40 PL PL PL PL PL