FI85470B - Foerfarande foer framstaellning av 2- (2- aminotiazol-4-yl)glyoxylsyraderivat eller dess salter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 2- (2- aminotiazol-4-yl)glyoxylsyraderivat eller dess salter. Download PDF

Info

Publication number
FI85470B
FI85470B FI832152A FI832152A FI85470B FI 85470 B FI85470 B FI 85470B FI 832152 A FI832152 A FI 832152A FI 832152 A FI832152 A FI 832152A FI 85470 B FI85470 B FI 85470B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
general formula
compound
salt
acid
defined above
Prior art date
Application number
FI832152A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI832152L (fi
FI85470C (fi
FI832152A0 (fi
Inventor
Isamu Saikawa
Hiroshi Sadaki
Hiroyuki Imaizumi
Kenji Takeda
Takihiro Inaba
Ryuko Takeno
Seishi Morita
Tetsuya Kajita
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57103108A external-priority patent/JPS58222048A/ja
Priority claimed from JP57103109A external-priority patent/JPS58222076A/ja
Priority claimed from JP58078201A external-priority patent/JPS59204179A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of FI832152A0 publication Critical patent/FI832152A0/fi
Publication of FI832152L publication Critical patent/FI832152L/fi
Priority to FI893076A priority Critical patent/FI85852C/fi
Publication of FI85470B publication Critical patent/FI85470B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85470C publication Critical patent/FI85470C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C45/82—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

i 85470
Menetelmä 2-(2-am±notiatsol-4-yyli)glyoksyylihappojohdan-naisen tai sen suolan valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 2-(2-amino-5 tiatsol-4-yyli)glyoksyylihappojohdannaisen tai sen suolan
valmistamiseksi, jonka johdannaisen yleinen kaava on N-Π— C - C - OH
,ÄJ s : R b 10 jossa R1 on mahdollisesti suojattu aminoryhmä. Nämä 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glykoksyylihappojohdannaiset ja niiden suolat ovat käyttökelpoisia lähtöaineita valmistettaessa erilaisia kefalosporiiniantibiootteja. Näiden lähtö-aineyhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan seuraavat mene- 15 telmät: 1) 2-[2-(suojattu tai suojaamaton)aminotiatsol-4-yyli]-etikkahapon esteri hapetetaan seleenidioksidilla tai kaliumpermanganaatilla (JP-hakemusjulkaisu 125 190/77 tai 5193/78) ja 20 2) asetyyliglyoksyylihapon esteri halogenoidaan, saatu halogenoitu tuote saatetaan reagoimaan tiourean kanssa ja reaktiotuote hydrolysoidaan (JP-hakemusjulkaisut 112 895/ 78 ja 154 785/79).
Uuden menetelmän löytämiseksi yleisen kaavan (I) 25 mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistukseen tämän hakemuksen keksijät ovat suorittaneet laajaa tutkimustyötä.
. . Sen tuloksena kehitettiin uusi, seuraavassa kuvattu mene telmä ja lisäksi menetelmässä käytetty uusi välituote ja menetelmä sen tuottamiseksi.
30 Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan (1) mu kainen 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyylihappojohdannai-·.'*: nen ja sen suolaa valmistetaan siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on •h —ir- Γ*χ1 . 35 I II O (II) 2 85470 jossa X* on halogeeniatomi ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan di(alempi al-kyyli)sulfoksidin kanssa alkyylisulfidin läsnä ollessa ja, mikäli X1 on klooriatomi, myös bromidin läsnä ollessa 5 ja saatu yleisen kaavan m-—C - C - SR2 | I II II (III) • l o o 10 mukainen yhdiste tai sen suola, jossa kaavassa R* merkit see samaa kuin edellä ja R^ on alempi alkyyliryhmä, hydrolysoidaan .
Tätä menetelmää havainnollistaa seuraava reaktio- kaavio :
Di(alempi alkyyli) su1foksidi, alkyylisulfidi N-ry—CCH-X1 N-rr*C - C - SR2
lA J 11 -> lA J II II
R 0 0 0 (II) Hapetus (III) 20 tai sen suola tai sen suola - / Hydrolyysi : . - 25 /
N-Π-C - C - OH
,χ Jl » n r1^ s' o o (i) 30 tai sen suola joissa kaaviossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, X1 on 2 halogeeniatomi, ja R on alempi alkyyliryhmä.
* ; Aminoryhmän R* suojaryhmä voi olla mikä tahansa . 35 tavallisesti käytetty aminoryhmän suojaryhmä; erityisesti käytettäviksi sopivat esimerkiksi seuraavat; helposti 3 85470 poistettavissa olevat asyyliryhmät, kuten trikloorietok-sikarbonyyli, tribromietoksikarbonyyli, bentsyylioksikar-bonyyli, p-tolueenisulfonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli, o-bromibentsyylioksikarbonyyli, (mono-, di- tai 5 tri-)klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, formyyli, tert-amyylioksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, p-metoksi-bentsyylioksikarbonyyli, 3,4-metoksibentsyylioksikarbo-nyyli, 4-(fenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, 4-(4-me-toksifenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, (pyridiini-1-10 oksidi 2-yyli)metoksikarbonyyli, 2-furyylioksikarbonyyli, difenyylimetoksikarbonyyli, 1,1-dimetyylipropoksikarbo-nyyli, isopropoksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikar-bonyyli, ftaloyyli, sykkinyyli, 1-adamantyylioksikarbo-nyyli, 8-kinolyylioksikarbonyyli. Lisäksi voidaan käyt-15 tää muita helposti poistettavia ryhmiä, joista mainitta koon trityyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, 2,4-dinitrofe-nyylisulfenyyli, 2-hydroksibentsylideeni, 2-hydroksi-5-klooribentsylideeni, 2-hydroksi-l-naftyylimetyleeni, 3-hydroksi-4-pyridyylimetyleeni, l-metoksikarbonyyli-2-pro-20 pylideeni, l-etoksikarbonyyli-2-propylideeni, 3-etoksi- karbonyyli-2-butylideeni, l-asetyyli-2 propylideeni, 1-bentsoyyli-2-propylideeni, l-[N-(2-metoksifenyyli)karba-moyyli]-2-propylideeni, l-[N-(4-metoksifenyyli)karbamo-: yyli]-2-propylideeni, 2-etoksikarbonyylisykloheksylidee- : 25 ni, 2-etoksikarbonyylisyklopentylideeni, 2-asetyylisyklo- heksylideeni, 3,3-dimetyyli-5-oksosykloheksylideeni, (di-, tri-)alkyylisilyyli.
Halogeeniatomi X1 voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi.
30 Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voivat olla aminoryhmän tai karboksyyliryhmän suoloja. Aminoryhmän kanssa muodostetuista suoloista voidaan esimerkkeinä mainita mineraalihappojen suolat, kuten kloori-vetyhapon, bromivetyhapon, fluorivetyhapon, rikkihapon . 35 suolat, orgaanisten karboksyylihappojen suolat, kuten oksaalihapon, muurahaishapon, trikloorietikkahapon suolat, 4 85470 tai sulfonihappojen suolat, kuten metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, 1- tai 2-naftaleenisulfonihapon suolat. Karboksyyliryhmän suoloista voidaan esimerkkeinä mainita alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuo-5 lat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium, magnesium-suolat.
Ilmaisulla "yleisen kaavan (II) tai (III) mukaisen yhdisteen suola" tarkoitetaan suolaa, joka on muodostettu kaavan (II) tai (III) mukaisen yhdisteen aminoryhmän 10 kanssa, ja näitä ovat samat suolat, joita edellä on lueteltu yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen aminoryhmän kanssa muodostettavina suoloina.
Yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi yleisen kaavan (II) mukainen yh-15 diste tai sen suola saatetaan reagoimaan di(alempi alkyy-li)sulfoksidin kanssa, kuten dimetyylisulfoksidin, di-etyylisulfoksidin tai di-n-propyylisulfoksidin kanssa, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropano-20 lissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai diok- saanissa, amidissa, kuten N,N-diraetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa tai heksametyylifosforamidissa tai tällaisten liuottimien seoksessa. Dialkyylisulfoksidia käytetään edullisesti 2,0 moolia tai enemmän, edullisem-25 min 3,0 - 4,0 moolia yhtä yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti, ja tarvittaessa sulfoksidia voidaan käyttää liuottimena. Kun käytetään yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä tai sen suolaa, jossa on kloori, niin reaktio suoritetaan bromidin 30 läsnäollessa, esimerkiksi bromivedyn, kaliumbromidin, am-moniumbromidin tai trietyyliammoniumbromidin läsnäollessa, ja bromidin määrä tässä reaktiossa on edullisesti vähintään 0,5 moolia, edullisemmin 0,5 - 1,0 moolia yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan yhtä moolia 35 kohti. Reaktion täydelliseen suorittamiseen kuluu tavallisesti aikaa 5 minuutista 20 tuntiin 10 - 80 °C:ssa.
5 85470
Reaktion nopeuttamiseksi reaktioseokseen lisätään dial-kyylisulfidia, kuten dimetyylisulfidia tai dietyylisulfi-dia, dimetyylidisulfidia tai dietyylidisulfidia, tai al-kyylimerkaptaania, kuten metyylimerkaptaania tai etyyli-5 merkaptaania, 1,0 mooli tai enemmän yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan yhtä moolia kohti.
Saatu yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan tavallisella tavalla hydrolysoida yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, 10 jotka ovat hyödyllisiä yhdisteitä kefalosporiinien valmistuksessa. Tässä tapauksessa hydrolyysi suoritetaan vedessä tai alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, edullisesti emäksen läsnäollessa. Emäksinä voidaan käyttää esimerkiksi epäorgaanisia emäksiä, kuten natriumhyd-15 roksidia, kaliumhydroksidia, bariumhydroksidia, kalsium- hydroksidia, natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia, tai orgaanisia emäksiä, kuten trietyyliamiinia tai pyri-diiniä. Näitä emäksiä käytetään yleensä 2,0 moolia tai enemmän yhtä yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai 20 sen suolan moolia kohti.
Yleisten kaavojen (I), (II) ja (III) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat muodostavat erilaisten liuottimien kanssa addukteja.
: Keksintö koskee myös menetelmää kaavan (I) mukais- 25 ten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi lähtien l,4-dihalogeenibutaani-2,3-dionista, jonka yleinen . . kaava on 00 1 **» 2a X ch2ccch2xa<* (Via) 30 1 2a jossa X ja X , jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat halogeeniatomeja. Kaavan (Via) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, jonka yleinen kaava on
S
:*·: lii . 35 R CNH2 6 85470 jossa merkitsee samaa kuin edellä, ja saadusta kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste edellä kuvatulla menetelmällä.
Yleisen kaavan (II) mukaista yhdisteen tai sen 5 suolan valmistusta kaavan (Via) mukaisesta yhdisteestä sekä viimeksi mainitun yhdisteen valmistusta havainnollistaa seuraava reaktiokaavio: 00 00 00
Il II Halogenointi U || Halogenointi || f) 10 CH3CCCH3 -5- X1CH2CCCH3 -X1CH2CCCH2X2a (IV) (V) (Via)
Sykli- sointi 15 1 R CSNH2 \/ (VII) 9Π N-n— CCH X1 ia i1 R ^ 0 (II) , . tai sen suola.
: 25 joissa kaavoissa X1 ja X^a ovat edellä määritellyt.
--· · 2a ....: X on yleisessä kaavassa (Via) halogeeni, kuten fluori, kloori, bromi tai jodi.
Yleisen kaavan (V) mukaisen 1-halogeenibutaani- 2,3-dionin valmistus halogenoimalla kaavan (IV) mukainen 30 butaani-2,3-dioni ja yleisen kaavan (Via) mukaisen 1,4- dihalogeenibutaani-2,3-dionin valmistus halogenoimalla yleisen kaavan (V) mukainen l-halogeenibutaani-2,3-dioni tapahtuu samoissa olosuhteissa. Valmistus voidaan suorittaa ilman liuotinta tai käyttäen reaktion suhteen inert- ____: 35 tiä liuotinta, esimerkiksi aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä, eetteriä, kuten di- 7 85470 etyylieetteriä, di-isopropyylieetteriä, tetrahydrofuraa-nia tai dioksaania, halogenoitua hiilivetyä, kuten mety-leenikloridia, kloroformia, hiilitetrakloridia tai di-kloorietaania, karboksyylihappoa, kuten etikkahappoa, tai 5 näiden seosta. Halogenointiaineena voidaan käyttää parafiinien halogenoinnissa tavallisesti käytettyjä haloge-nointiaineita. Esimerkkejä näistä ovat kloorausaineet, kuten kloori, sulfuryylikloridi, N-kloorisukkinimidi tai N-klooriftaali-imidi ja bromaus aineet, kuten bromi, sullo furyylibromidi, N-bromisukkinimidi tai N-bromiftaaliimi-di. Halogenointiaineen määrä on edullisesti noin ekvimo-laarinen kaavan (IV) tai yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen määrän kanssa. Vaikka reaktio-olosuhteet voivat vaihdella halogenointiaineesta riippuen, niin reaktio 15 suoritetaan yleensä lämpötilavälillä 10 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan 0,5 - 10 tunnin aikana.
Kun valmistetaan yleisen kaavan (Via) mukainen yh-1 2a diste, jossa X ja X ovat samoja halogeeniatomeja, di-halogenointi voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa haloge-20 noimalla suoraan kaavan (IV) mukainen yhdiste käyttäen noin 2 moolia halogenointiainetta yhtä moolia kohti kaavan (IV) mukaista yhdistettä. Reaktio-olosuhteet ovat tässä tapauksessa samat kuin edellä.
Halogenointi suoritetaan edullisesti siten, että 25 kaavan (IV) mukainen yhdiste ensin kloorataan sulfuryyli-kloridilla yleisen kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X1 on klooriatomi, joka yhdiste sitten bromataan bromilla yleisen kaavan (Via) mukaiseksi yhdisteeksi, 2a jossa X on bromiatomi.
30 Tämän jälkeen yleisen kaavan (II) mukaisen yhdis teen tai sen suolan saamiseksi 1,4-dihalogeenibutaani- 2,3 dioni, esimerkiksi l-bromi-4-klooributaani-2,3-dioni saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen tio-urean kanssa, joka reaktio suoritetaan reaktioinertin . 35 liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alkoholin, kuten me- β B5470 tanolin, etanolin tai isopropanolin, eetterin, kuten tet-rahydrofuraanin tai dioksaanin, amidin, kuten N,N-dime-tyyliformamidin, Ν,Ν-dimetyyliasetamidin tai heksametyy-lifosforamidin tai näiden liuotin seoksen tai yhden tai 5 useamman liuottimen ja veden seoksen läsnäollessa. Yleisen kaavan (VII) mu kaista tioureaa voidaan käyttää 0,90 moolia tai enemmän yleisen kaavan (Via) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti, erityisen edullisesti tioureaa käytetään 0,95 - 1,00 moolia yhtä mainitun yhdisteen moo-10 lia kohti. Syklisoituminen tapahtuu yleensä noin 5 minuutista 20 tuntiin reaktiolämpö tilassa -50 - +10 °C.
Edellä esitetyissä kaavoissa ryhmä N-p 15 voi esiintyä tautomeereinä, joita kuvaavat kaavat: N-- HN-n-
RlXsJ
la 1
20 joissa R on iminoryhmä, joka voi olla suojattu, ja R
merkitsee samaa kuin edellä.
Iminoryhmän R*a suojaryhmänä voi olla sellainen monovalenssinen aminosuojaryhmä, joita selitettiin R :n ollessa kyseessä.
!'”* 25 Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerk kien avulla.
Esimerkki 1 1) Butaani-2,3-dionin (172 g) liuokseen bentsee-: nissä (172 ml) lisättiin 60 °C:ssa sekoittaen tipoittain 30 163 ml sulfuryylikloridia 3 tunnin aikana. Lisäyksen pää- tyttyä reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä tunnin ajan ja sitten palautusjäähdytyslämpötilassa tunnin ajan, tämän jälkeen seos tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 124 g (51,5 %:n saanto) 1-35 klooributaani-2,3-dionia, kp. 53,5 - 55,0e/14 mmHg.
9 85470 IR (sekoittamaton) cm C=Q 1720 NiMR (CDC13) S arvot: 2,45 (3H, s, -CCH,) tl 3 0 5; 4,71 (2H, s, ClCH^C-) 0 2) l-klooributaani-2,3-dionin (120,5 g) liuokseen 120 ml:ssa dikloorietaania lisättiin sekoittaen tipoittain palautus-jäähdytyslämpötilassa 160 g bromia 2 tunnin aikana. Lisäyk- 10 sen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin edelleen palautus jäähdyttäen 30 minuuttia, sitten seos jäähdytettiin 20°C:seen. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin dikloo-rietaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 109 g (54/6 %:n saanto) l-bromi-4-klooributaani-2,3-dionia, sp. 120°-121,5°C. 15 IR (KBr) cm-1: ^ C=Q 1760, 1735 NMR (CDC13) S arvot: 3,70 (1H, s), 3,83 (1H, s), 4,63 (1H, s), 4,81 (1H, s) 3) l-bromi-4-klooributaani-2,3-dionin (20,0 g) suspensio 140 ml:ssa etanolia jäähdytettiin -35°C:seen, ja siihen 20 lisättiin sekoittaen 7,3 g tioureaa. Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 4 tuntia, sitten lämpötilan annettiin kohota 30 minuutin kuluessa -20°C:seen, ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Lämpötila sai sitten kohota 1,5 tunnin kuluessa 10°C:seen, jolloin liuok-: 25 sesta saostui valkeita kiteitä. Kiteet suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 24,9 g (81,8 %:n .·. : saanto) 2-amino-4-klooriasetyylitiatsolin hydrobromidisuo- ··_·_ lan etanolisolvaattia (1:1), sp. 191°C (hajoaa).
IR (KBr) cm'1: V OO 1695 *’** 30 NMR (dfi-DMSO) h> arvot: 1,09 (3H, t, J=7.5Hz, CH3CH2OH), ... 3,54 (2K, q, J=7.5Hz, CH3CH2OH) , 5,17 (2H, s, -CCH_C1),
Il Λ 35 0 8,40 (4H, bs, N ji ) Θ
Br 10 85470
Esimerkki 2 2-amino-4-klooriasetyylitiätsolin hydrobromidi-suolan etanolisolvaatin (1:1) (30,4 g), dimetyylisulfok- sidin (91 ml) ja kaliumbromidin (11,9 g) seos kuumennet-5 tiin 30°C:seen, ja siihen lisättiin 8,9 ml dimetyylidi-sulfidia. Reaktioseosta sekoitettiin 30-35°C:ssa 2 tuntia, sitten seos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä.
Seoksen pH säädettiin 5,5:ksi natriumvetykarbonaa-tilla. Saostunut kiinteä aine suodatettiin ja liuotettiin 10 80 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa. Vähäinen liukenematon ai nes suodatettiin, ja suodoksen pH säädettiin atriumvety-karbonaatilla 5,5:ksi. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,7 g (61,4 %:n saanto) 2-(2-aminotiatsol-4-yylitio)glyoksyylihapon S-happo-15 metyyliesteriä sp. 130°C (hajoaa).
IR(KBr) cm-1: Ϋ c=sQ 1675, 1650 NMR (dg-DMSO) S arvot: 2,4 5 (3H, s, -CSCH ) , li -
20 O
7, 60 (2H, bs, H2N-) , 8,24 (1H, s, N-rp )
^ H
: .·. 25 ____; Esimerkki 3 - - 10,1 g:aan 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)tioglyoksyyli- .* hapon S-happometyyliesteriä ja 80 ml:aan vettä lisättiin * ; 10,6 g natriumkarbonaattia samalla jäillä jäähdyttäen, 30 ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseoksen pH säädettiin samassa lämpötilassa 2,5:ksi 6-n kloorivetyhapolla. Saostuneet kiteet suodatettiin, pes-: : : tiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,2 g (67,8 %:n saanto) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli) glyoksyylihappoa, sp. yli 35 200°C. IR (KBr) cm-1: "^0=0 1660; NMR (dg-DMSO) tarvot: 11 85470 8,11 (1H, s, N fj~ ),
JL JJ
5 7,50 - 8,30 (2H, bs, H2N""^ S ^ )
Esimerkki 4
Etikkahappoanhydridin (40,8 g) ja muurahaishapon (18,4 g) seosta sekoitettiin 40-45°C:ssa tunnin ajan. Seokseen lisättiin samalla jäähdyttäen vedellä 20,2 g 2-(2-10 aminotiatsol-4-yyli)tioglyoksyylinapon S-happometyylieste-riä, ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin samalla jäillä jäähdyttäen tipoittain 160 ml vettä, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia samalla vedellä jäähdyttäen, saostuneet kiteet suodatettiin ja pes-15 tiin peräkkäin vedellä ja asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 21,9 g (94,4 %:n saanto) 2-(2-formyyliaminotiatsol- 4-yyli)tioglyoksyylihapon S-nappometyyliesteriä, sp. 230°C. IR (KBr) cnf1·.^^ 1690, 1670, 1650 Esimerkki 5 20 2-amino-4-klooriasetyylitiatsolin hydrobromidisuolan etanolisolvaattia (1:1) (7,8 g) suspendoitiin 50 ml:aan vettä, ja suspensioon lisättiin vähitellen 15 minuutin kuluessa 20°C:ssa sekoittaen 2,3 g natriumvetykarbonaattia. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin 10 ml :11a vettä ja : ; : 25 kuivattiin, jolloin saatiin 4,5 g (98,8 %:n saanto) 2-amino- 4-klooriasetyylitiatsolia, sp. 147°C (hajoaa) .
: IR (KBr) cm 3675, 1600 NMR (d,-DMSO) tarvot:
O
30 5,00 (2H, s, -CCH-Cl),
Il — ....: 0 1 *47 (2H, bs, HjN-) , ·:··: 7,80 (1H, s, N n— )
....: 35 X
^ S H
• · · i2 85470
Esimerkki 6 1) 23 g 2- (2-formyyliaminotiatsol-4-yyli)tioglyok-syylihapon S-happometyyliesteriä suspendoitiin 200 ml:aan vettä, ja suspensioon lisättiin sitten tipoittain ja ve- 5 della jäähdyttäen 30 minuutin aikana 125 ml 2-n NaOH-vesi-liuosta, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseoksen pH säädettiin 6-n kloorivetyhapolla 2,5:ksi. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin peräkkäin vedellä ja asetonilla ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 16,2 g (81,6 %:n saanto) 2-(2-formyyliaminotiatsol-4-yyli)glyoksyylihappoa, sp. yli 210°C. IR (KBr) cm1: ν' 1660 NMR (dg-DMSO) £ arvot: 8,31 (1H, s), 15 8,60 (1H, s), 12,8 (1H, bs).
2) 2-(2-formyyliaminotiatsol-4-yyli)glyoksyylihappo hydrolysoitiin tavallisella tavalla, jolloin saatiin 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyylihappo.
20 Tämän yhdisteen fysikaaliset vakiot olivat identti set esimerkissä 3 valmistetun yhdisteen vakioiden kanssa.

Claims (7)

00. H» X1 CH2CCCH2X2a 20 jossa X1 ja X2a, jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat halogeeniatomeja, saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, jonka yleinen kaava on 25 S : » R1CNH2 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, saatu yhdiste, jonka kaava on 30 N-n- CCH X1 - 35 jossa X1 on halogeeniatomi ja R1 merkitsee samaa kuin 15 ö 5 4 7 O edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan di(alempi al-kyyli)sulfoksidin kanssa alkyylisulfidin läsnä ollessa ja, mikäli X1 on klooriatomi, myös bromidin läsnä ollessa ja saatu yleisen kaavan 5 N-Π—c - C - SR2 I " " 0 0 (III) 10 mukainen yhdiste tai sen suola, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja R2 on alempi alkyyliryhmä, hydrolysoidaan .
1. Menetelmä 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyyli-happojohdannaisen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on 5 N-Π— C - C - OH „Ai : : 10 jossa R1 on mahdollisesti suojattu aminoryhmä, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava on N--Π CCH-X1 15. o (II) jossa X1 on halogeeniatomi ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan di(alempi al-20 kyyli)sulfoksidin kanssa alkyylisulfidin läsnä ollessa ja, mikäli X1 on klooriatomi, myös bromidin läsnä ollessa ja saatu yleisen kaavan n-—C - C - SR2 j I 25 ' Ί 0 0 (III) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja R2 on alempi alkyyliryhmä, hyd-30 rolysoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *:*·: tunnettu siitä, että X1 on klooriatomi. A':
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on amino- tai formyyli-35 aminoryhmä. i4 öb470
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään dimetyy-lisulfoksidia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että reaktio di(alempi alkyyli)-sulfoksidin kanssa suoritetaan 10 - 80°C:ssa.
6. Menetelmä 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyyli-happojohdannaisen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on JCsn t “ R s (i) jossa R1 on mahdollisesti suojattu aminoryhmä, tai sen 15 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,4-dihalogeenibutaani-2,3-dioni, jonka yleinen kaava on
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio tiourean kanssa suo-15 ritetaan lämpötilavälillä -50 - +10“C. i6 b 5 4 7 O
FI832152A 1982-06-17 1983-06-14 Foerfarande foer framstaellning av 2- (2- aminotiazol-4-yl)glyoxylsyraderivat eller dess salter. FI85470C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI893076A FI85852C (fi) 1982-06-17 1989-06-22 1-brom-4-klorbutan-2,3-dion och ett foerfarande foer framstaellning av det.

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10310982 1982-06-17
JP57103108A JPS58222048A (ja) 1982-06-17 1982-06-17 １―ブロモ―４―クロロブタン―２，３―ジオン
JP57103109A JPS58222076A (ja) 1982-06-17 1982-06-17 ２−アミノチアゾ−ル誘導体
JP10310882 1982-06-17
JP58078201A JPS59204179A (ja) 1983-05-06 1983-05-06 ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）グリオキシル酸誘導体またはその塩の製造法
JP7820183 1983-05-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832152A0 FI832152A0 (fi) 1983-06-14
FI832152L FI832152L (fi) 1983-12-18
FI85470B true FI85470B (fi) 1992-01-15
FI85470C FI85470C (fi) 1992-04-27

Family

ID=27302641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832152A FI85470C (fi) 1982-06-17 1983-06-14 Foerfarande foer framstaellning av 2- (2- aminotiazol-4-yl)glyoxylsyraderivat eller dess salter.

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4563534A (fi)
KR (1) KR860001027B1 (fi)
AT (1) AT380877B (fi)
AU (1) AU542287B2 (fi)
BE (1) BE897063A (fi)
CA (1) CA1191512A (fi)
DE (2) DE3348173C2 (fi)
DK (3) DK161073C (fi)
ES (3) ES8502697A1 (fi)
FI (1) FI85470C (fi)
FR (3) FR2528839B1 (fi)
GB (2) GB2122988B (fi)
IL (1) IL68931A0 (fi)
IT (1) IT1171839B (fi)
MX (1) MX156981A (fi)
NL (1) NL8302151A (fi)
NO (1) NO161114C (fi)
NZ (1) NZ204609A (fi)
PH (3) PH18261A (fi)
PT (1) PT76880B (fi)
SE (3) SE452981B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2122988B (en) 1982-06-17 1986-06-11 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative; intermediates
AU567990B2 (en) * 1982-06-17 1987-12-10 Toyama Chemical Co. Ltd. Halogenated vicinal diketones
DE3412293A1 (de) * 1984-04-03 1985-10-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolderivate
US5484928A (en) * 1984-04-10 1996-01-16 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid derivatives
EP0407651A3 (en) * 1989-07-10 1991-08-07 J. Uriach & Cia. S.A. Use of 1,3-diisobutyl-8-methylxanthine as a bronchodilator and antiallergy agent
EP3405011A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-21 Arjo Wiggins Fine Papers Limited Paper-in-resin electronics - process for producing it and application in manufactured products

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2821555A (en) * 1957-01-07 1958-01-28 Dow Chemical Co 1-bromo-2, 3-butanedione and its 3-oxime derivative
US4191762A (en) * 1974-03-14 1980-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
DE2710902A1 (de) * 1977-03-12 1978-09-21 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4390534A (en) * 1978-12-29 1983-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem and cepham compounds
US4308391A (en) * 1979-10-01 1981-12-29 Monsanto Company 2-Amino-4-substituted-thiazolecarboxylic acids and their derivatives
NL8100539A (nl) * 1980-02-12 1981-09-01 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses.
CH642957A5 (de) * 1980-02-18 1984-05-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von (2-aminothiazol-4-yl)-essigsaeure-hydrochlorid.
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
GB2122988B (en) 1982-06-17 1986-06-11 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative; intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
DK163582C (da) 1992-08-10
KR860001027B1 (ko) 1986-07-28
NO161114B (no) 1989-03-28
ES523348A0 (es) 1985-01-16
DK161073B (da) 1991-05-27
SE8701192L (sv) 1987-03-23
DE3321127A1 (de) 1983-12-22
DK161073C (da) 1991-11-18
PH19985A (en) 1986-08-28
PT76880A (en) 1983-07-01
GB2122988B (en) 1986-06-11
GB8518464D0 (en) 1985-08-29
PH18261A (en) 1985-05-14
ES530213A0 (es) 1985-07-16
FR2540860B1 (fr) 1988-03-25
FI832152L (fi) 1983-12-18
SE8701193L (sv) 1987-03-23
DK229090D0 (da) 1990-09-21
PT76880B (en) 1986-01-27
AT380877B (de) 1986-07-25
AU542287B2 (en) 1985-02-14
FR2540873B1 (fr) 1987-01-02
SE8303465D0 (sv) 1983-06-16
FI85470C (fi) 1992-04-27
DK229090A (da) 1990-09-21
MX156981A (es) 1988-10-18
ES8506572A1 (es) 1985-07-16
IT8348504A0 (it) 1983-06-15
DK163816B (da) 1992-04-06
ES8507522A1 (es) 1985-09-01
NO161114C (no) 1989-07-05
ES8502697A1 (es) 1985-01-16
DK163816C (da) 1992-09-21
KR840005117A (ko) 1984-11-03
CA1191512A (en) 1985-08-06
US4563534A (en) 1986-01-07
ES530212A0 (es) 1985-09-01
AU1550083A (en) 1983-12-22
IL68931A0 (en) 1983-10-31
DK278883D0 (da) 1983-06-16
BE897063A (fr) 1983-12-16
FR2528839B1 (fr) 1987-01-02
US4667040A (en) 1987-05-19
SE8303465L (sv) 1983-12-18
NL8302151A (nl) 1984-01-16
FR2540860A1 (fr) 1984-08-17
DK229190A (da) 1990-09-21
GB2167410A (en) 1986-05-29
DK163582B (da) 1992-03-16
FR2528839A1 (fr) 1983-12-23
PH20516A (en) 1987-01-26
IT1171839B (it) 1987-06-10
DK278883A (da) 1983-12-18
GB8315700D0 (en) 1983-07-13
NO832178L (no) 1983-12-19
FR2540873A1 (fr) 1984-08-17
SE8701192D0 (sv) 1987-03-23
FI832152A0 (fi) 1983-06-14
DE3321127C2 (fi) 1988-06-01
DK229190D0 (da) 1990-09-21
NZ204609A (en) 1985-12-13
GB2122988A (en) 1984-01-25
SE452981B (sv) 1988-01-04
DE3348173C2 (fi) 1989-10-05
ATA219783A (de) 1985-12-15
GB2167410B (en) 1986-11-05
SE8701193D0 (sv) 1987-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0123024B1 (en) 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them; their starting compounds and their preparation
FI85470B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2- (2- aminotiazol-4-yl)glyoxylsyraderivat eller dess salter.
US7405294B2 (en) Intermediate cefdinir salts
FI93835C (fi) Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi
FR2552088A1 (fr) Nouveaux procedes de preparation de cephalosporines
DE3247614A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1216310A (en) Process for producing 2-(2-aminothiazol-4- yl)glyoxylic acid derivative or a salt thereof, and intermediates therefor and process for producing the intermediates
US20230027871A1 (en) Method for preparing lifitegrast
JPH0219810B2 (fi)
NO163366B (no) Nytt 2-aminotiazolderivat og fremgangsmaate for fremstilling derav.
FI85852C (fi) 1-brom-4-klorbutan-2,3-dion och ett foerfarande foer framstaellning av det.
JPS58222076A (ja) ２−アミノチアゾ−ル誘導体
JPH0460991B2 (fi)
AT391469B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen 2-aminothiazol-derivates
CH659470A5 (en) Process for preparing 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylic acid or a derivative or a salt thereof
KR950008321B1 (ko) 세펨 유도체
KR0148010B1 (ko) 7치환 3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 이의 제조방법
KR900003407B1 (ko) 실릴화합물 및 그 제조방법
US20020016457A1 (en) Process for preparing cephalosporin antibiotics using new thiazole compound
JP2843834B2 (ja) ２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イル）―２―ｓｙｎ―メトキシイミノ酢酸の製造
KR0163290B1 (ko) 신규 2-(피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산 유도체, 그의 제조방법 및 식물병원균 퇴치를 위한 그의 용도
JPH0333711B2 (fi)
NZ212304A (en) 1,4-dihalogenobutane-2,3-diones
CH673460A5 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO. LTD.