DK146940B - Fremgangsmaade til fremstilling af sulfid-, sulfoxid- eller sulfonylderivater af clavulansyre - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af sulfid-, sulfoxid- eller sulfonylderivater af clavulansyre Download PDF

Info

Publication number
DK146940B
DK146940B DK038577AA DK38577A DK146940B DK 146940 B DK146940 B DK 146940B DK 038577A A DK038577A A DK 038577AA DK 38577 A DK38577 A DK 38577A DK 146940 B DK146940 B DK 146940B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl
solution
Prior art date
Application number
DK038577AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK146940C (da
DK38577A (da
Inventor
Roger John Ponsford
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB3892/76A external-priority patent/GB1574906A/en
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of DK38577A publication Critical patent/DK38577A/da
Publication of DK146940B publication Critical patent/DK146940B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146940C publication Critical patent/DK146940C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

får
(19) DANMARK
φ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146940 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 0385/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 498/04 (22) Indleveringsdag: 28 Jan 1977 (41) Alm. tilgængelig: 01 aug 1977 (44) Fremlagt: 20 feb 1984 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 31 Jan 1976GB389276 08maj 1976GB19002/76 (71) Ansøger. ‘BEECHAM GROUP UMiTED; Brentford, GB.
(72) Opfinder Roger John *Ponsford; GB.
(74) Fuldmægtig: Ptougmann 8 Vlngtoft Patenlbuteau_ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af sulfid-, sul-foxid- eller sulfonylderivater af clavulansyre
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte Ø-lactamringholdige forbindelser, nemlig sulfid-, sulfoxid- eller sulfonylderivater af clavulansyre, med hvilke forbindelser der kan fremstilles farmaceutiske præparater.
I belgisk patentskrift nr. 827.926 er.bl.a. beskrevet clavulansyre,
_ som har formlen I
0 S η ί 1
^ !^0. CH.OH
1 rTV
O ^
X COOH
2 146940 og salte og estere deraf. Det har nu vist sig, at sådanne forbindelser kan omdannes til thioethere, som har 8-lactamase-inhiberende egenskaber og en vis antibakteriel virkning.
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almeneformel
II H
^-0 CH0 - X - R
rT y --N\ /
X II
0 V "COOH
hvor X betegner S, SO eller S02, R betegner carbonhydrid, der eventuelt er substitueret med halogen og/eller grupper med underformlerne OR1, 0C0R1, COR1, COOR1, NHR1, NR1R2, NHCOR1, NR2COR1, 1 2 1 1 NHC00R eller NR COOR , hvor R betegner hydrogen eller en carbon- 2 hydridgruppe med højst S carbonatomer, og R betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, eller R betegner en eventuelt substitueret heteroaromatisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, idet R fortrinsvis 3 3 er enten (i) en gruppe med formlen Cf^R , hvor R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med højst 5 carbonatomer eller en naphthyl- gruppe eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med 4 4 halogen, hydroxy, amino, en gruppe med den almene formel R , OR 4 5 4 eller NR R , hvor R betegner alkyl eller acyl med højst 3 carbonatomer, og R5 betegner hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonato- 6 7 8 6 7 mer, eller (ii) en gruppe med formlen CR R R , hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner alkyl med højst 3 carbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller en gruppe 9 9 9 med formlen R eller OR , hvor R betegner alkyl med højst 3 car- g bonatomer, og R betegner hydrogen eller alkyl med højst 3 carbonatomer eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med halogen eller en gruppe med formlen R1^ eller OR1^, hvor R1® betegner alkyl med højst 3 carbonatomer/ hvilke grupper R indeholder højst 20 carbonatomer, eller salte deraf med baser eller estere 1 3 2 deraf med en alkohol med formlen A OH eller med formlen A A CHOH, hvor Å1 betegner aliphatisk carbonhydrid med 1-8 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med halogen eller en gruppe med 3 146940 λ 4 4 4 4 formlen OA , OCOA , SA eller S00A , hvor A betegner carbonhydrid 2 Δ med højst 6 carbonatomer, A betegner hydrogen, alkyl med højst 4 carbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret med halo- 5 5 5 gen eller med en gruppe med formlen A eller OA , hvor A beteg- 3 ner alkyl med højst 6 carbonatomer, og A betegner phenyl, som e- ventuelt er substitueret med halogen eller med en gruppe med form-5 5 5 len A eller OA , hvor A betegner alkyl med højst 6 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en ester af clavulan- 1 2 3 syre med en alkohol med formlen A OH eller med formlen A A CHOH, 12 3
hvor A# A og A har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en syrekatalysator omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII
H - S - R VIII
hvor R har den ovenfor anførte betydning, og hvor eventuelle reaktive grupper eventuelt er intermediært beskyttede, hvorefter der, om ønsket, udføres ét eller flere af nedenstående fakultative trin: (a) deesterificering af den således vundne ester til dannelse af den frie syre med formlen II eller til et salt deraf med en base, (b) genesterificering af den således vundne frie syre eller et salt deraf med en base til dannelse af en anden ester af den i krav l's indledning angivne art, (c) oxidation af et fremstillet sulfid til et tilsvarende sulfoxid eller en tilsvarende sulfon.
Clavulansyre er et stærkt reaktivt molekyle, og det er derfor overraskende, at den syrekatalyserede omsætning med en thiol, RSH, specifikt fører til de beskrevne sulfid-, sulfoxid- eller sulfo-nyIderivater af clavulansyre, uden at der dannes væsentlige mængder af biprodukter.
Katalysatoren er hensigtsmæssigt en Lewis-syre-katalysator, f.eks. bortrifluorid eller en ækvivalent dertil, f.eks. bortrifluoridetherat, f.eks. BF^.OiCjHg)2* 4 146940
Den ovenfor beskrevne reaktion foretages normalt i et opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne, (f.eks. tørt og ikke-hydroxylisk) f.eks. chloroform, dichlormethan, tetrahydro-furan eller dioxan).
Reaktionen foretages særlig hensigtsmæssigt ved sænket eller ikke-for-højet temperatur, f.eks. mellem -80 og +30°C, fortrinsvis ved sænket temperatur, f.eks. mellem -50 og 0°C.
De estere med formlen II, hvor X er SO eller S02, fremstilles ud fra den fremstillede tilsvarende forbindelse, hvor X er svovl, ved mild oxidation.
Sådanne omsætninger kan finde sted ved stuetemperatur eller sænket temperatur, f.eks. mellem -20 og +20°C, særlig hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem -12 og +5°C, f.eks. ved ca. 0°C.
Oxidationen udføres bedst ved anvendelse af en organisk persyre som oxidationsmiddel. Egnede syrer omfatter m-chlorperbenzoesyre og ækvivalente reagenser. Anvendelse af ét ækvivalent af oxidationsmidlet fører til en forbindelse med formlen II, hvor X er SO, hvorimod anvendelsen af to ækvivalenter af oxidationsmidlet fører til en forbindelse med formlen II, hvor X er S02·
Det .er normalt at udføre oxidationen i et inert opløsningsmiddel såsom methylenchlorid.
Syrer og salte med formlen II kan med besvær fremstilles ud fra hy-drogenolyserbare estere såsom benzyl- og methoxybenzylesterne med formlen II ved hydrogenering under anvendelse af hydrogen ved middeltryk eller lavt tryk i nærværelse af en overgangsmetalkatalysator, f.eks. 10%’s palladium/kul,' hvor vægten af katalysator i forhold til thioether er ca. 1:3. Egnede opløsningsmidler er f.eks. tetrahydro-furan og-ethanal. Hvis der forekommer en base, omdannes den i starten dannede syre til et salt, som derefter isoleres.
Salte med formlen II, hvor X er svovl, kan fremstilles ud fra estere med formlen II ved meget mild basisk hydrolyse, f.eks. ved hydrolyse i en vandig opløsning, som holdes ved en pH-værdi mellem 7 og 9 ved langsom tilsætning af base. Egnede baser er f.eks. lithiumhydroxid, natriumhydroxid og de kemiske ækvivalenter dertil.
146940 5
Egnede estere til hydrolyse er methyl-, methoxymethyl- og benzyl-esterne, idet methoxymethylesteren foretrækkes.
Syrer med formlen II kan fremstilles ved forsigtig syrning af et tilsvarende salt såsom natriumsaltet.
Salte med formlen II kan også fremstilles ved omsaltning på sædvanlig måde. F.eks. kan en opløsning af lithiumsaltet i vand ledes gennem et leje af ionbytterharpiks i natrium-form (f.eks. "Amberlite"® 120; et natriumsalt af en sulfoneret polystyren-divinyl-benzen-copolymer) i omtrent 10 ganges overskud, indtil elueringen er færdig. Det resulterende natriumsalt kan fås ved f.eks. frysetørring. På lignende måde kan et natriumsalt omdannes til et lithiumsalt eller til et kaliumsalt.
Hvis gruppen R indeholder en reaktiv gruppe, f.eks. en amino- eller carboxylatfunktion, kan disse reaktive grupper beskyttes på sædvanlig måde før udførelsen af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, hvorefter den gendannes på sædvanlig måde.
Gruppen R er inert, hvilket betyder, at denne gruppe ikke fører til hurtig nedbrydning af forbindelsen med formlen II.
En eventuelt substitueret heteroaromatisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer er f.eks. triazol, tetrazol, thienyl, thiazol, thiadiazol, thiatriazol, oxazol, isoxazolyl, oxadiazol, pyridyl, pyridazinyl og pyrimidinyl, og substituenter til sådanne grupper er f.eks. alkyl-grupper med højst 3 carbonatomer eller, mindre foretrukket, selve grupperne substitueret med CON^ eller COOH.
En særlig velegnet undergruppe af forbindelser med formlen II
er sådanne, hvor R er en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret 111 1 med en gruppe med underformlen OR , OCOR , COR eller COOR som ovenfor beskrevet eller med chlor, brom eller fluor.
En gruppe særlig velegnede forbindelser med formlen II er sådanne, som har den almene formel III
6
1Λ 69 Λ O
Η
1 12 ---^°. .CH« - S - CH, - RX
w
J------( III
NoOH
.. og farmaceutisk tolerable salte deraf, i hvilken almene formel III 12 R betegner phenyl, som eventuelt er substitueret med fluor, chlor, 13 13 13 13 13 brom, OR , OCOR , COR eller COOR , hvor Rx betegner carbon- hydrid med højst 8 carbonatomer.
Yderligere særligt velegnede forbindelser med formlen II er sulfoxi-derne og sulfonerne svarende til sulfiderne med formlen III.
En yderligere gruppe af særligt velegnede forbindelser med formlen II er sådanne, som har den almene formel IV
H
i 1 14
_____- O CH« - S - RX
rrv
Λ N ( IV
'tOOH
og farmaceutisk tolerable salte deraf, i hvilken almene formel IV 14 R betegner en 5-leddet heterocyclisk gruppe, som eventuelt er substitueret med alkyl med højst 3 carbonatomer.
14
Egnede grupper R omfatter sådanne, som indeholder 3 eller 4 hetero-atomer, af hvilke mindst to ér nitrogenatomer.
14 Særlig velegnede grupper R omfatter sådanne, som har underformlerne (a) og (b):
N--N
-i V
\xK
.N« i ~{ > <b’ 7 146940 hvor X1 - Y1 betegner S-N(CH3), 0-N(CH3), N-N(CH3), N-CH2, 0-CH2 eller S-CH2.
En yderligere gruppe af særligt velegnede forbindelser med formlen II er sådanne, som har den almene formel V
H
__,__O CH_ - S - R15 ~ COOR16 jzt>/
COOH
og farmaceutisk tolerable salte deraf, i hvilken almene formel V 15 R betegner en divalent carbonhydridgruppe med 1-8 carbonatomer, 16 og R betegner hydrogen eller en carbonhydridgruppe med 1-8 carbonatomer.
15
Egnede grupper R omfatter alkylengrupper med 1-4 carbonatomer og en alkylengruppe med 1 eller 2 carbonatomer, som er substitueret med en phenylgruppe.
16
Egnede substituenter R er f.eks. et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer eller en alkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer, som er substitueret med en phenylgruppe.
Andre særligt velegnede forbindelser med formlen II er sulfoxiderne og sulfonerne svarende til sulfiderne med formlen V.
Af det ovenfor anførte fremgår det, at egnede grupper R f.eks. er methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methoxyethyl, 2-benzyloxymethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, benzyl, p-chlorbenzyl, p-methoxyben-zyl, m-methoxybenzyl, p-methylbenzyl, phenyl, 4-fluorphenyl og 2--phenylethyl.
Egnede saltdannende enheder i forbindelserne med formlen II og ækvivalente radikaler i de derefter beskrevne forbindelser er saltdannende enheder såsom lithium-, natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, ammonium- og aminsalte såsom alkylamin-, dialkylamin-, trialkyl- 8 146940 amin- og pyrrolidinsalte.
Det er særlig hensigtsmæssigt, at der fremstilles et farmaceutisk tolerabelt alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt.
Lithiumsaltene af de omhandlede forbindelser er ofte fordelagtige, da de er lette at isolere og har gode oplagringsegenskaber.
Natrium- og kaliumsaltene (især natriumsaltene) af de omhandlede forbindelser er fordelagtige på grund af natrium- og kaliumionernes klare farmaceutiske tolerabilitet.
De omhandlede salte er fortrinsvis krystallinske. Da de skal anvendes som farmaceutiske midler eller udgangsmaterialer ved fremstillingen af farmaceutiske midler, foretrækkes det endvidere, at de har den høje renhedsgrad, der er knyttet til farmaceutiske stoffer.
Benzyl- og p-methoxybenzylesterne af forbindelserne med formlen II er særlig værdifulde hydrogenolyserbare estere.
Med de omhandlede forbindelser kan der fremstilles et farmaceutisk præparat, som desuden indeholder et farmaceutisk tolerabelt bærestof.
Disse præparater er sådanne, som er tildannet til oral, topisk eller parenteral anvendelse, og de kan anvendes til behandling af infektioner hos pattedyr, herunder mennesker.
Injicerbare eller infunderbare præparater af salte af en forbindelse med formlen II er særlig velegnede, da der efter administration ved injektion eller infusion kan opnås høje niveauer i vævet af forbindelsen med formlen II.
Under visse betingelser kan effektiviteten af orale præparater af forbindelser med formlen II og salte og estere deraf forbedres, hvis sådanne præparater indeholder et pufferstof eller et enterisk overtræksmiddel, så at forbindelserne ikke har forlænget kontakt med den stærkt sure mavevæske.
9 146940
Forbindelsen med formlen II eller et salt eller en ester deraf kan forekomme i præparatet som eneste terapeutiske middel, eller den kan forekomme sammen med andre terapeutiske midler såsom penicillin eller cephalosporin. Egnede penicilliner eller cephalosporiner til anvendelse i sådanne synergistiske præparater omfatter ikke kun sådanne, som vides at være stærkt påvirkelige over for β-lactamaser, men også sådanne, som har en vis intrinsisk modstandsdygtighed over for β-lactamaser. Egnede β-lactam-antibiotika til anvendelse i disse præparater er således benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ti-carcillin, cyclacillin, cephaloridin, cephalothin, cefazolin, cephale-xin, cefoxitin, cephacetril, cephamandol, cephapirin, cephradin, cephaloglycin og andre velkendte penicilliner og cephalosporiner eller pro-drugs derfor, f.eks. hetacillin, metampicillin, acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl- eller phthalidylesterne af benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin eller cephaloglycin eller phenyl-, tolyl-eller indanyl-o-esterne af carbenicillin eller ticarcillin.
Hvis den i præparatet forekommende penicillin eller cephalosporin ikke er egnet til oral administration, skal præparatet naturligvis tildannes til parenteral administration.
Når forbindelsen med formlen II eller et salt eller en ester deraf forekommer i et farmaceutisk præparat sammen med en penicillin eller cephalosporin, kan forholdet mellem forbindelsen med formlen II eller et salt eller en ester deraf og penicillinen eller cephalo-sporinen ligge inden for vide rammer, f.eks. mellem 1:10 og 3:1, fordelagtigt mellem 1:5 og 2:1, f.eks. mellem 1:1 og 1:3.
Den totale mængde antibakterielt middel i en hvilken som helst enhedsdosisform vil normalt ligge mellem 50 og 1500 mg, sædvanligvis mellem 100 og 1000 mg.
Disse præparater kan anvendes til behandling af infektioner i bl.a. åndedrætssystemet, urinvejene og det bløde væv hos mennesker.
Præparaterne kan også anvendes til at behandle infektioner hos husdyr, f.eks. mastitis hos kvæg.
10 U6940
Der vil normalt blive administreret mellem 50 og 3000 mg af præparaterne hver behandlingsdag, sædvanligvis mellem 100 og 1000 mg/dag.
Til behandling af alvorlige systemiske infektioner eller infektioner forårsaget af særlig hårdnakkede organismer kan der imidlertid anvendes større doser, alt i overensstemmelse med klinisk praksis.
Penicillinen eller cephalosporinen i synergistiske præparater vil normalt forekomme op til eller tilnærmelsesvis i den mængde, som sædvanligvis anvendes, når den pågældende penicillin eller cephalo-sporin er det eneste terapeutiske middel, som anvendes ved behandling af infektion.
Særlig foretrukne præparater indeholder 150 - 1000 mg amoxycillin, ampicillin eller et pro-drug derfor (f.eks. et salt eller et hydrat deraf eller en in-vivo hydrolyserbar ester) og 50 - 500 mg af forbindelsen med formlen II eller et salt eller en in-vivo hydrolyserbar ester deraf, hensigtsmæssigt 200 - 500 mg amoxycillin, ampicillin eller et pro-drug derfor og 50 - 250 mg af forbindelsen med formlen II eller et salt eller en in-vivo hydrolyserbar ester deraf.
AmoxyciHin-trihydrat og alkalimetalsaltene af amoxycillin er særlig velegnede til anvendelse i sådanne præparater.
Den synergistiske virkning af forbindelserne med formlen II på ampicillin er påvist ved bekæmpelse af Staphylococcus aureus Russell, og resultaterne af forsøgene er vist i nedenstående tabel.
Til sammenligning er angivet data for ampicillin alene, natriumcla-vulanat alene og ampicillin + natriumclavulanat.
11
II
146940 Η, or N"^ i
COOA
MIC (yg/ml)
Ampicillin + II II alene A x R Koncentration af II (yg/ml) 5 1 O <0,01 - 31,1
Li 1 CH3 0,04 0,08 <0,5 2 røO,01 0,08 8,0 H O C2H5 0,02 0,3
Na 1 C2H5 <0,11 0,4 16,0 2 £0,11 0,4 16,0 0 £0,011 0,04 1,0
Li 1 C6H5 0,04¾ 0,15 31,2 2 0,021 0,08 31,2 0 0,02 0,2 16,0
Na 1 CH2CgH5 1 0,15 8,0 2 1 0,08 4,0 angiver nogen inhibering med forbindelsen alene.
12 146940 MIC-værdier for (yg/ml)
Natriumclavulanat 31,2
Ampicillin 500
Ampicillin + 5 yg/ml natrium-clavulanat 0,02
Ampicillin + 1 yg/ml natrium-clavulanat 0,3
Det fremgår klart af forsøgsresultaterne, at de omhandlede forbindelser virker kraftigt synergiserende på ampicillin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, i hvilke chromatografi-analyserne er udført på silica-gel og med anvendelse af enten ethylacetat/cyclohexan eller ethyl-acetat/petroleumsether som eluent:
Eksempel 1.
13 146940
Benzyl-3-(2-benzylthioethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carboxylat.
f 1 _Κ°\_ /CH2°H _l^\ /CH2SCH2C6^ " XX/ C°°CH2C6H5 'C00CH2C6H5 500 mg benzyl-clavulanat opløses i 50 ml methylenchlorid og afkøles til -30°C. 7 dråber bortrifluoridetherat tilsættes ved -30°C efterfulgt af en dråbevis tilsætning af en opløsning af 220 mg benzylmer-captan i 5 ml methylenchlorid ved -30°C. Opløsningen omrøres ved en temperatur mellem -30°C og 0°C i 1 1/2 time og vaskes tre gange med hver gang 25 ml 3%'s natriumhydrogencarbonatopløsning, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet og chromatografi fås 150 mg (25% af det teoretiske) af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en farveløs olie.
IR-Spektrum (CHCl^): 1800, 1745 og 1690 cm / NMR-Spektrum (CDC13)s 3,00 (IH, d, J - 17Hz, ββ-CH); 3,52 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH)j 3,20 (2H, d, J = 8Hz, CH2SB2); 3,77 (2H, s, SCH2Ph); 4,77 (IH, t, J = 8Hz, =CH-CH2); 5,18 (IH, bred s, 3-CH)i 5,30 (2H, s, C00CH2Ph)i 5,72 (IH, d, J = 2,5Hz, 6-CH)f 7,40 og 7,50 (10H, to singletter, SCH2Ph og COOCH2Ph).
Molekylvægt (massespektrometri) 395.
β-Lactamase-inhibering, I^q (yiig/ml).
Escherichia coli 0,3
Klebsiella aerogenes E70 0,2
Staphylococcus aureus Russell 40,07 Pseudomonas aeruginosa A. 1,8
Pseudomonas dalgleish 0,76
Citrobacter mantio 24.
14 U6940
Eksempel 2.
Benzyl-3-(2-benzylsulfinylethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3.2.0] heptan-2-carboxylat.
f H o ! O 1 t .-\ ,CH2SCH2C6H5 _^°\ ,CH2SCH2C6H5 ) —f ^ V——/ J—NV J— 0 N cr \ cooch2c6h5 cooch2c6h5 39,5 mg benzyl-3-(2-benzylthioethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3.2.0] heptan-2-carboxylat opløses i 5 ml methylenchlorid og behandles med 19 mg m-chlorperbenzoesyre ved 0°C. Opløsningen omrøres ved 0°C i 1/2 time og vaskes tre gange med hver gang 5 ml 3%'s hydrogencarbonatopløsning. Opløsningsmidlet afdampes, og gummien chromatograferes, hvorved der fås 30 mg (73% af det teoretiske) af det i overskriften nævnte produkt i form af en blanding af R- og S-sulfoxiderne.
IR-Spektrum (CHCl^): 1800, 1750 og 1700 cm NMR-Spektrum (CDC13): 3,10 (IH, d, J = 17Hz, ββ-CH); 3,50 (2H, bred d, J = 8Hz, =CH-CH_-)j 3,62 (IH, dd, J = 17Hz, J’ = 2,5Hz, 6a-CH);
Λ O
3,87 og 3,97 (2B, to singletter, IcH^Ph, R- og S-sulfoxider); 4,86 (IH, bred t, J = 8Hz, =CH-CH2-); 5,26 (IH, bred s, 3-OH); 5,33 (2H, s, COOCH2Ph); 5,83 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,48δ (10H, s, COOCH2Ph
O
t og SCH2Ph) [a]^ = +7,2° (c = 0,94 i methanol) .
Antibakteriel virkning in vitro (^,ug/ml) .
Staphylococcus aureus Oxford 62
Staphylococcus aureus Russell 62.
146940 15 Ø-Lactamase-inhibering, I5Q (^ug/ml).
Escherichia coli JT4 0,07
Klebsiella aerogenes E70 0,8
Staphylococcus aureus Russell 0,16 Pseudomonas aeruginosa A. 0,6 Citrobacter mantio 0,26.
Eksempel 3.
Methyl-3-[2-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioethyliden]-7-oxo--4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat.
H
l H N—N
, O CH OH I /, \y Y W /W'H >
0J " χ CH
éoOCH3 '-COOCH3
Til 213 mg methyl-clavulanat i 10 ml dichlormethan ved -20°C sættes 5 dråber bortrifluoridetherat efterfulgt af 120 mg 1-methy1-1,2,3,4--tetrazol-5-thiol. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer, medens temperaturen gradvis lades stige til -10°C. Opløsningen vaskes tre gange med hver gang 10 ml 3%’s vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning. Den organiske fase tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning. Ved chromatografi af det rå stof fås den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på ca. 40% af det teoretiske.
IR-Spektrum (CHCl^) i 1800, 1750 og 1690 cm *".
NMR-Spektrum (CDC13): 3,04 (IH, d, J = 17Hz, 6g-CH); 3,50 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH) ; 3,73 (3H, s, COOCH-j) ; 3,88 (3H, s, N-CH3); 3,97 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2); 4,92 (IH, bred t, =CH-CH2); 5,00 (IH, bred s, 3-CH) ; 5,72δ (IH, d, J = 2,5Hz, 5-01).
[alp1 = +13° (c = 1,34 i methanol).
16 146940
De tilnærmelsesvise β-lactamase-inhiberingsværdier, 1 2 3 450 for den i overskriften nævnte forbindelse er:
Escherichia coli JT4 0,02
Klebsiella aerogenes E70 >>1,0
Staphylococcus aureus Russell 0,21
Proteus mirabilis C889 0,56
Pseudomonas aeruginosa A 0,035
Pseudomonas dalgleish 0,08
Enterobacter P99 0,01.
Eksempel 4.
Methyl-3- (2- benzylthieethy liden) -7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo [3,2,0]-heptan-2-carboxylat.
Ψ ? _CH20„ _^ |-S\°VaV5**5
0>-NX 0^ X
^IT COOCH, G00CH3 3 g methyl-clavulanat opløses i 50 ml tørt methylendichlorid og 2 afkøles til -30°C. 15 dråber bortrifluoridetherat tilsættes efterfulgt af 620 mg benzylmercaptan i 10 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres ved en temperatur mellem -30 og -10°C i 2 timer, vaskes tre gange med hver gang 50.ml 3%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvorved der fås en gul olie. Ved chromatografi fås 219 mg (20% af det teoretiske) af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en lysegul olie.
3 IR-Spektrum (CHCl^): 1800, 1750 og 1690 cm 4 NMR-Spektrum (CDC13): 2,93 (IH, d, J = 17Hz, 6β-0Η); 3,15 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2); 3,45 (IH, dd, J = 17Hz, J* = 2,5Hz, 6a-CH)} 5 3,67 (2H, s, SCHjPh); 3,74 (3H, s, C00CH3); 4,67 (IH, bred t, J - 17 146940 8Hz, =CH-CH2); 5,05 (IH, bred s, 3-CH); 5,67 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,29δ (5H, s, SCH2Ph).
[a]^ = +26° (c = 1,69 i methanol).
De tilnærmelsesvise β-lactamase-inhiberingsværdier, I^q i^ug/ml, for den i overskriften nævnte forbindelse er:
Escherichia coli JT4 0,15
Klebsiella aerogenes E70 0,28
Staphylococcus aureus Russell 0,01
Proteus mirabilis C889 0,52
Pseudomonas aeruginosa Ά 0,54
Pseudomonas dalgleish 0,03
Enterobacter P99 0,34.
Eksempel 5.
Methyl-3-(2-benzylsulfinylethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3.2.0] heptan-2-carboxylat og methyl-3-(2-benzylsulfonylethyliden)--7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3,2,Q]heptan-2-carboxylat.
H 0
' H II
I ^0 CH^SCH-Ph 1 II
|-S \ _/ _CH2SCH2Ph ^ Ηχ< (a! 'C00CH3 ° 4. ? SC000H3 o \y \ yCH,ScH,Ph
o N
(b) COOCH3 95 mg methyl-3-(2-benzylthicethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3.2.0] heptan-2-carboxylat opløses i 5 ml tørt methylendichlorid og behandles med 78 mg m-chlorperbenzoesyre ved 0°C. Opløsningen omrøres ved 0°C i 1/2 time og vaskes tre gange med hver gang 5 ml 3%'s 18 146940 natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvorefter der ved chromatografi som det først eluerede produkt fås 28 mg (27% af det teoretiske) methyl-3-(2-benzylsulfonylethyliden-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat (b) i form af en farveløs olie.
IR-Spektrum (CHC1.3): 1805, 1755 og 1695 cm NMR-Spektrum (CDClg): 3,02 (IH, d, J = 17Hz, 60—CH)f 3,50 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,65 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2) ; 3,75 (3H, s, COOCH3)i 4,13 (2H, s, QH^h) ; 4,74 (IH, bred t, J = Hz, =CH-CH2); 5,14 (IH, bred s, 3-CH); 5,75 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,37δ (5H, s, CH2Ph).
[a]p^ = +8,2° (c = 1,15 i methanol).
De tilnærmelsesvise β-lactamase-inhiberingsværdier, I^q i^ug/ml, for (b) er:
Escherichia coli JT4 <0,0076
Klebsiella aerogenes E70 0,12
Staphylococcus aureus Russell 0,01
Proteus mirabilis C889 0,16
Pseudomonas aeruginosa A 0,025
Pseudomonas dalgleish 40,0076
Enterobacter P99 0,015.
Det andet produkt (a), som elueres fra kolonnen, isoleres i form af en farveløs olie.
IR-Spektrum (CHC13): 1800, 1755 og 1690 cm-1.
NMR-Spektrum (CDC13)r 3,00 (IH, d, J = 17Hz, 6β-ΟΗ); 3,41 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2); 3,49 (IH, dd, J = 17Hz, J1 = 2,5Hz, 6a-CH); 3,75 (3H, s, COOCH3); 3,90 (2H, s, CH2Ph); 4,78 (IH, bred t, J = 8Hz, =CH-CH2)^ 5,18 (IH, bred s, 3-CH); 5,73 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,326 (5H, s, CH2Ph).
[a]^1 =0° (c = 0,78 i methanol).
19 146940
De tilnærmelsesvise β-lactamase-inhiberingsværdier, I^q i ^ug/ml, er for (a):
Escherichia coli JT4 0,05
Klebsiella aerogenes E70 0,86
Staphylococcus aureus Russell 0,12
Proteus mirabilis C889 0,56
Pseudomonas aeruginosa A 0,10
Pseudomonas dalgleish 0,03
Enterobacter P99 ^0,076.
Eksempel 6.
Natrium-3-(2-benzylthioethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carboxylat.
? ? Γ' (X CHoSCH0Ph ‘ n \ / 2 1 CH„SCH0Ph V7 -> f y=/ 0 C00CH3 NCOONa 95,7 mg methyl-3- (2-benzylthioethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3,2,0]heptan-2-carboxylat hydrolyseres ved pH-værdi 9,5 (pH-stat) under anvendelse af IN natriumhydroxidopløsning, indtil hydrolysen er fuldkommen. Ved chromatografi (n-butanol/ethanol/vand i forholdet 4:1:1) fås 32 mg (31% af det teoretiske) af natriumsaltet i form af et amorft fast stof efter triturering med ether.
IR-Spektrum (KBr): 1785 og 1685 cm""1.
NMR-Spektrum (D20): 3,05 (IH, d, J = 17Hz, 6&-CH)y 3,15 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2); 3,60 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,80 (2H, s, CH2Ph); 4,78 (=CH-CH2 proton partielt forstyrret af D20-spids); 20 146940 4,93 (IH, bred s, 3-01) i 5,70 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH) j 7,38δ (5H, s, CH^Ph).
[a]2^ = +19,8° (c = 0,47 i methanol).
De tilnærmelsesvise β-lactamase-inhiberingsværdier, 150 1 yug/ml, for den i overskriften nævnte forbindelse er:
Escherichia coli JT4 0,10
Klebsiella aerogenes E70 0,13
Staphylococcus aureus Russell <0,0076
Proteus mirabilis C889 0,016
Pseudomonas aeruginosa A »4,0
Pseudomonas dalgleish 0,03
Enterobacter P99 »4,0.
Eksempel 7.
Methyl-3- (2-phenylthicethyliden) -7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carboxylat.
H
i1 ! l^°\ /CH20H _\ 9H2SPh _' Λ- ncooch3 cooch3 g methyl-clavulanat opløses i 50 ml tørt methylendichlorid og afkøles til -30°C. 15 dråber (0,18 ml) bortrifluoridetherat tilsættes ved -30°C efterfulgt af en opløsning af 550 mg thiophenol i 10 ml methylendichlorid. Blandingen omrøres ved en temperatur mellem -30 og -10°C i 2 timer og vaskes tre gange med hver gang 50 ml 3%'s natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvorved der fås en olie, som efter chromatografi_leverer 298 mg (20% af det teoretiske) af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en farveløs olie.
21 U69/.0 IR-Spektrum (CHCI3): 1800, 1755 og 1695 cm NMR-Spektrum (CDCI3): 2,76 (IH, J = 17Hz, ββ-CH)j 3,38 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,56 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2); 3,64 (3H, s, C00CH3)? 4,70 (IH, bred t, J = 8Hz, =CH-CH2)} 4,97 (IH, bred s, 3-CH)j 5,60 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH) ·, 7,326 (5H, bred s, SPh) .
on [a]D = +2° (c = 1,16 i methanol).
De tilnærmelsesvise β-lactamase-inhiberingsværdier, IgQ i^ug/ml, for den i overskriften nævnte forbindelse er:
Escherichia coli JT4 0,01
Klebsiella aerogenes E70 1,1
Staphylococcus aureus Russell 0,04
Proteus mirabilis C889 1,72
Pseudomonas aeruginosa A 0,08.
Eksempel 8.
Benzyl-3-(2- [5-methoxythiadiazolyl]thioethyliden)-7-oxo-4-oxa-l--azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat.
Η N-N
,_,Cn2m ! o /'S'^N0CH3 py — rfy“·' c/ \ }—Nv^/ vC00CH2Ph y "COOCH2Ph 2,89 g benzyl-clavulanat opløses i 100 ml tørt methylendichlorid og behandles med 50 dråber (0,6 ml) bortrifluoridetherat ved -30°C.
En opløsning af 1,48 g 5-methoxythiadiazolyl~2-thiol i 10 ml methy-lendibhlorid tilsættes dråbevis i løbet af 1/2 time ved en temperatur på -30°C. Reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur mellem -30 og -10°C i 2 timer og oparbejdes som beskrevet i det foregående eksempel. Den i overskriften nævnte forbindelse isoleres som 625 mg (15% af det teoretiske) af en farveløs olie.
IR-Spektrum (CHC13): 1800, 1750 og 1695 cm 22 146940 NMR-Spektrum (CDC13): 2,92 (IH, d, J = 17Hz, δβ-CH); 3,40 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH) ·, 3,76 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2) ; 4,03 (3H, s, OCH3); 5,02 (2H, bred s, =CH-CH2 og 3-CH) ·, 5,17 (2H, s, COOCHjPh); 5,69 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,35δ (5H, s, COOCHgPh).
[a]^ = +5° (c = 0,92 i methanol).
Eksempel 9.
Methyl-3-[2- (ethoxycarbonylmethyl)thioethyliden]-7-oxo-4-oxa-l--azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat.
H H
i I
, .0 CH20H !/0 CH„-S-CHoC00CoHc -fy i~f w 225 oJ— \ooce3 cooch3
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ud fra 1,9 g methyl-clavulanat ved en fremgangsmåde analog med den, som er beskrevet i eksempel 7, men hvor thiophenolen er erstattet med en ækvivalent mængde ethyl-l-mercaptoacetat (1/07 ml). Ved chromatografi på sili-cagel og med ethylacetat/petroleumsether (kogeinterval 60 - 80°C) i forholdet 1:1 fås 0,233 g af titelforbindelsen i form af en lysegul olie.
IR-Spektrum (CHC13): Vmav = 1800, 1745, 1430, 1310 og 1010 cm [a]£° = +24,2° (c = 1,71 i CHC13).
PMR-Spektrum (CDC13): 1,27 (3H, t, -¾¾¾), 3,08 (IH, d, J = 17Hz, 63-CH), 3,19 (2H, s, -SCH2CC>2-), 3,34 (2H, d, 9-¾) , 3,49 (IH, dd, J17 og 2,5Hz, 6a-CH), 3,79 (3H, s, -¾¾) , 4,18 (2H, q, -C02CH2CH3), 4,75 (IH, t, 8-CH), 5,06 (IH, s, 3-CH), 5,69 (IH, d, J2,5Hz, 5-CH).
146940
Eksempel 10.
23
Natrium-3-[2-(ethoxycarbonylmethyl)thioethyliden]-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat.
H H
_k°WCH2“S“CH2COOC2H5 _^CH2"S"CH2COOC2H5 -» i— o v « C00CH3 ''COONa
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ud fra 85 mg af den tilsvarende methylester i 5 ml tetrahydrofuran ved hydrolyse ved pH--værdi 9-9,5 (pH-stat) under anvendelse af 0,05M natriumhydroxidopløsning, indtil der er forbrugt 0,47 ml base. Tetrahydrofuranet afdampes, og den vandige fase vaskes med ethylacetat. Det organiske opløsningsmiddel fjernes ved afdampning, pH-værdien indstilles på 7 med fortyndet saltsyre, og den vandige fase frysetørres, hvorved der fås 24 mg natriumsalt i form af et amorft fast stof.
IR-Spektrum (KBr): v__v = 1790, 1725, 1620 og 1400 cm"'1.
PMR-Spektrum (D20); δ = 1,24 (3H, t, -C02CH2CH3), 3,04 (IH, d, J17Hz, ββ-CH), 3,3 (2H, d, 9-CH2), 3,54 (IH, dd, J17 og 2,5Hz, 6a-CH), 4,15 (2H, q, -C02CH2CH3), (8-CH forstyrret af HOD), 4,87 (IH, s, 3-CH), 5,62 (IH, d, J2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 11.
Benzyl-3-(2-ethylthioethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3,2,0]hep-tan-2-carboxylat.
; yCH20H ? Q ^/CH2SC2H5 -
i-N-1 J-N-V
cr Ns cr ^cooch0c,h, COOCH2CgH5 ^ b 5 24 U69/.0 3,18 g benzyl-clavulanat opløses i 100 ml methylenchlorid og afkøles til -30°C. En opløsning af 1,0 ml ethylmercaptan i 5 ml methylenchlorid tilsættes efterfulgt af 20 dråber bortrifluoridetherat. Opløsningen omrøres ved en temperatur mellem -20 og -10°C i 2 1/2 time og vaskes tre gange med fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet og chromatografi fås 804 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en farveløs olie.
IR-Spektrum (CHC13): 1800, 1750 og 1695 cm-1.
NMR-Spektrum (CDC13): 1,22 (3H, t, J = 6Hz, -CH2-CH3), 2,40 (2H, q, j«. 6HZ, -CH2-CH3), 2,95 (IH, d, J 17Hz, 6&-CH), 3,42 (IH, d, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH) , 3,17 (2H, d, J 8Hl, gi2SC2H5) , 4,60 (IH, t, J 8Hz, =CH-CH2-), 5,00 (IH, bred s, 3-CH) , 5,18 (2H, s, COOO^Ph) , 5,73 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,36 (5H, s, COOCH2Ph).
[a]^° = +13,1° (c ® 0,88 i methanol).
Molekylvægt (massespektrometri) 333,103710 Beregnet værdi for c^7Hi9N04S: 333,103469.
Eksempel 12.
Benzyl-3-(2-ethylsulfinylethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo [3,2,0]-heptan-2-carboxylat.
? f I
rr tT —* πΊ“^ o>-N—J\v COOCH2CgH5 0 NCOOCH2CgH5 704 mg benzy1-3-(2-ethylthioethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3,2,0]heptan-2-carboxylat opløses i 40 ml methylenchlorid og behandles med 370 mg m-chlorperbenzoesyre. Opløsningen omrøres ved 0°C i 1,0 time og vaskes derefter to gange med fortyndet hydrogen-carbonatopløsning. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved chromatografi over silicagel fås det i overskriften nævnte produkt som en blanding af R- og S-sulfoxider (295 mg).
25 IR-Spektrum (CHCl-j) : 1805, 1750, 1695 cm"1.
146940 NMR-Spektrum (CDCl3): 1,18 (3H, t, J 6Hz, -CH2-CH3), 2,46 (2H, q, J 6Hz, -CH,-CH,), 2,90 (IH, d, J 17Hz, 6β-ΟΗ), 3,40 (IH, d, J 17Hz, Z 0“
II
J' 2,5Hz, 6a-CH), 3,34 (2H, d, J 7Hz, CH2SC2H5) , 4.,53 (IH, t, J 7Hz, =CH-CH2), 5,03 (3H, bred s, 3-CH og COOCH2Ph), 5,72 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,30 (5H, s, COOCHjPh).
Molekylvægt (massespektrometri) 349.
Eksempel 13.
Ally 1-3- [2- (fi-hydroxyethyl)thioethyliden]-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3,2,0]heptan-2-carboxylat.
OH
F CH2OH f PU2S''^//'
_i/Os-/ -Y°Y
-* I—n—L N—k .
O ^ "coo " coo^x^ 500 mg allyl-clavulanat opløses i 20 ml methylenchlorid og behandles med 0,25 ml 2-mercaptoethanol og 25 dråber bortrifluoriddiethyl- . etherat. Opløsningen omrøres ved en temperatur mellem -20 og -10°C i 1 1/2 time. Reaktionen standses med fortyndet natriumhydroxidopløsning, og den organiske ekstrakt vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet og søjlechroma-tografi fås 22 mg af det i overskriften nævnte stof i form af en farveløs olie.
IR-Spektrum (CHCl3): 3450 - 3550, 1805, 1750 og 1695 cm”1.
NMR-Spektrum (CDC13): 2,62 (2H, t, J 6Hz, S-CH2-CH2), 3,00 (IH, d, J 17Hz, 66-CH), 3,17 (2H, d, J 8Hz, =CH-OH2S), 3,44 (IH, dd, J 17Hz, 146940 26 J* 2,5Hz, 6et-CH) , 3,64 (2H, t, J 6Hz, CH2-CH2OH), 4,62 (2H, d, J 6Hz, COOaH2), 4,68 (XH, t, J 8Hz, =CH-CH2S), 5,02 (IH, bred s, 3-CH), 5,30 (2H, m, =¾) , 5,63 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,7 - 6,1 (IH, m, CH2-CH=CH2)-
Eksempel 14.
Benzyl-3- [2- (β-ethoxycarbonyDmethylthio] ethyliden-7-oxo-4-oxa-l--azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat.
H CH2OH ^ CH2SCH2COOEt _ -^ J?-N-^-N-k 0 n>cooch2c6h5 0 cooch2c6h5 1,9 g benzyl-clavulanat og 1,5 g ethyl-2-mercaptoacetat opløses i methylenchlorid og omrøres ved -20°C. 0,2 ml bortrifluoriddiethyl-etherat tilsættes, og opløsningen omrøres ved en temperatur mellem -20 og -10°C i 2,0 timer. Reaktionen standses med en 3%'s opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den organiske ekstrakt vaskes med hydro-gencarbonatopløsning og natriumchloridopløsning og tørres derefter^ over magnesiumsulfat. Produktet (95 mg) isoleres i form af en farveløs olie efter chromatografi over silicagel (eluering med ethylace-tat/cyclohexan).
IR-Spektrum (CHC13): 1800, 1735 - 1750 og 1695 cm NMR-Spektrum (CDCl3): 1,28 (3H, t, J 7Hz, CH2CH3), 3,12 (2H, s, SCH2C00Et), 3,10 (IH, d, J 17Hz, ββ-CH), 3,36 (2H, d, J 8Hz,
=CH-CH2), 3,55 (IH, d, J 17Hz, J' 2Hz, 6a-CH), 4,23 (2H, q, J
7Hz, CH2CH3), 4,83 (IH, t, J 8Hz, =CH-CH2), 5,18 (IH, s, 3-CH), 5,28 (2H, s, C00ra2Ph), 5,76 (IH, d, J 2Hz, 5-CH), 7,42 (5H, s, C00CH2Ph).
Eksempel 15.
27 146940
Methoxymethyl-3- (2- ethylthic) ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3,2,0]heptan-2-carboxylat.
H
? ^Ov CH2OH i | X=J |-K°\/CH2SC2H5 COOCH2OCH3 "COOCH2OCH3 1,0 g methoxymethyl-clavulanat opløses i 25 ml methylenchlorid og afkøles til -30°C. Der tilsættes 0,5 ml ethylmercaptan efterfulgt af 0,2 ml bortrifluoridetherat. Opløsningen omrøres ved en temperatur mellem -20 og -10°C i 2,0 timer og vaskes to gange med fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning og to gange med saltvand, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet og chromatografi fås 101 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en farveløs olie.
NMR-Spektrum (CDC13) : 1,37 (3H, t, J 7Hz, S-CH2-CH3), 2,60 (2H, q, J 7Hz, S-CH2-CH3), 3,13 (IH, d, J 17Hz, 6p-CH), 3,41 (2H, d, J 8Hz, =CH-CH2S), 3,65 (IH, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH), 3,64 (3H, s, -00¾), 4,94 (IH, t, J 8Hz, =03-0¾) , 5,27 (IH, bred s, 3-CH), 5,85 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,48 (2H, q, J 4Hz, COOCH2OCH3).
[Methoxymethyl-clavulanat kan fremstilles ved omsætning af natrium--clavulanat og chlormethylmethylether i dimethylformamid].
Eksempel 16.
28 146940
Methyl-3-(2- ethylthic)ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carboxylat.
?
1 o. CH,OH I
—V \j 2 _r°\ / 2 Λ i-N-V > i_N^/ O ''s o x ^ COOCH3 υ vCOOCH3 3,0 g methyl-clavulanat opløses i methylenchlorid, og der tilsættes 0,9 ml ethylmercaptan efterfulgt af 1,0 ml bortrifluoridetherat. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 3,0 timer, reaktionen standses med natriumhydrogencarbonatopløsning, og den organiske ekstrakt vaskes med saltvand. Ved afdampning af opløsningsmidlet og chroma-tografi fås 78 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en klar olie.
IR-Spektrum (CHCl,): υ = 1800, 1750 og 1690 cm •J max NMR-Spektrum (CDCI3) : 1,27 (3H, t, J 7Hz, S-C^-C^) , 2,74 (2H, q, J 7Hz, S-CH2-CH3), 3,07 (IH, d, J 17Hz, ββ-CH), 3,30 (2H, d, J 7Hz, -CH-CH2), 3,70 (IH, dd, J 17Hz, J* 2,5Hz, 6a-CH), 3,86 (3H, s, -COOCH3), 4,84 (IH, t, J 7Hz, =CH-CH2), 5,17 (IH, s, 3-CH), 5,77 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 17.
Natrium-3- (2- ethylthic) ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo [3,2,0]-heptan-2-carboxylat.
29 146940 1 ? o ™2sc2h5
— JXK
^:ooch, o COONa 70 mg af methylesteren opløses i 10 ml tetrahydrofuran og 30 ml vand. Ved hydrolyse af thioetheren ved konstant pH-værdi (9,0) under anvendelse af IN natriumhydroxidopløsning fås natriumsaltet i godt udbytte (50 mg).
IR-Spektrum (KBr): υ = 1785, 1690 og 1600 cm max NMR-Spektrum (D20): 1,05 (3H, t, J 7Hz, SCH2-CH3), 2,37 (2H, q, J 7Hz, SCH2CH3), 2,90 (IH, d, J 17Hz, 63-CH), 3,14 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH2), 3,40 (IH, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH), 4,65 (IH, t, J 7Hz, =CH-CH2), 4,79 (IH, s, 3-CH), 5,58 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 18.
Methoxymethyl-3- (2-methylthio) ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3,2,0]heptan-2-carboxylat.
COOCH2OCH3 "C00CH20CH3 2,3 g methoxymethyl-clavulanat opløses i 50 ml methylenchlorid. Den omrørte opløsning afkøles til -30°C, og der tilsættes 0,5 ml bortri- fluoridetherat. Med langsom hastighed bobles methylmercaptan gennem 146940 30 opløsningen i 1,0 time, medens temperaturen holdes mellem -20 og -10°C. Opløsningen omrøres derefter ved -10°C i yderligere 1/2 time. Der bobles derefter nitrogengas gennem opløsningen, og reaktionen standses derefter med en 3%*s opløsning af natriumhydrogencarbonat.
Den organiske ekstrakt vaskes med hydrogencarbonatopløsning og to gange med saltvand og tørres over natriumsulfat. Opløsningen filtreres og inddampes. Ved søjlechromatografi over silicagel (eluering med ethylacetat/petroleumsether (kogeinterval 60 - 80°C)) fås 185 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en klar olie.
IR-Spektrum (CHCl-j): v>max 1795 - 1810, 1755 og 1695 cm”1.
NMR-Spektrum (CDC13) : 1,96 (3H, s, S-CH-j) , 2,98 (IH, d, J 17Hz, 6P-CH), 3,17 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH2S), 3,50 (IH, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH) , 3,45 (3H, s, -OCH-,) , 4,77 (IH, t, J 7Hz, =CH-CH2) , 5,10 (IH, bred s 3-CH), 5,32 (2H, m, COOOI2), 5,72 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 19.
Lithium-3- (2-methylthia)ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3,2,0] — heptan-2-carboxylat.
H
I H
I π 1
_S \ CH0SCH- CH9SCH
r- W 2 3 —r W
N. O ' ^ " COOCH2OCH3 nCOOLi 130 mg af methoxymethylesteren opløses i 10 ml tetrahydrofuran og 40 ml vand, og opløsningen underkastes hydrolyse med IN lithium-hydroxid ved konstant pH-værdi på 9 i 30 minutter. Opløsningens rumfang reduceres til 5 ml ved afdampning under reduceret tryk, og remanensen tritureres grundigt med 15 ml acetone. Det faste hvide produkt frafiltreres og vaskes med ether. Udbytte 98 mg.
IR-Spektrum (KBr): υ „ = 1760, 1690 og 1610 cm max 31
T 4 6 9 4 O
NMR-Spektrum (DgO): 1,87 (3H, s, S-CH3), 2,86 (IH, d, J 17Hz, 6p-CH), 3,03 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH2), 3,38 (IH, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH), 4,61 (IH, t, J 7Hz, =CH-CH2), 4,77 (IH, s, 3-CH), 5,61 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 20.
Lithium-3-(2-ethylthio)ethyliden-7-oxo-4~oxa-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carboxylat.
H
! f
_j/°\ CH,SCH,CH, ' O
I )=/ i-K \,ch2sch2ch3 COOCH2OCH3 COOLi 70 mg af methoxymethylesteren opløses i 10 ml tetrahydrofuran og 30 ml vand, og opløsningen underkastes hydrolyse med IN lithium-hydroxidopløsning i 35 minutter ved konstant pH-værdi på 9. Opløsningen inddampes under reduceret tryk, og remanensen tritureres grundigt med 20 ml acetone. Det faste produkt frafiltreres og vaskes to gange med hver gang 10 ml ether. Udbytte 30 mg.
IR-Spektrum (KBr): υ = 1760, 1690 og 1610 cm r max NMR-Spektrum (D20): 1,20 (3H, t, J 7Hz, SCH2-CH3), 2,50 (2H, q, J 7Hz, SCH2CH3), 3,05 (IH, d, J 17Hz, 6P-CH), 3,27 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH2), 3,55 (IH, dd, J 17Hz, J’ 2,5Hz, 6a-CH), 4,68 (IH, t, J 7Hz, =CH-CH2), 4,92 (IH, s, 3-CH), 5,70 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 21.
32 U6940
Lithium-3-(2-methylsulfinyl)ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[ 3,2,0 J heptan-2-carboxylat.
H w n I) o l/OL CH-SCH I q |
-Γ \ / 2 3 _/CH SCH
Ar — Ar COOLi Cr "COOLi 60 mg af thioetheren opløses i 10 ml destilleret vand og behandles med 44 mg m-chlorperbenzoesyre. Blandingen omrøres i isbad i 3 timer. m-Chlorperbenzoesyren frafiltreres. Opløsningen inddampes under reduceret tryk, og remanensen tritureres med 10 ml acetone. Det faste hvide produkt isoleres og vaskes med tørt ether. Udbytte 28 mg.
IR-Spektrum (KBr): = 1785, 1690 og 1620 (bred) cm
Eksempel 22.
Lithium-3-(2-ethylsulfinylethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-13,2,0]heptan-2-carboxylat.
Η H 5 i f f _/°\ ,CH2SC2H5 _|/°\ /CH2SC2H5 ,Aa - Liv/
o ·- 0X
COOLi C00Li 25 mg af thioetheren opløses i 4 ml destilleret vand og behandles med 20 mg m-chlorperbenzoesyre. Blandingen omrøres i isbad

Claims (2)

146940 33 i 4 timer. m-Chlorperbenzoesyren frafiltreres. Opløsningen frysetørres, hvorved der fås 20 mg af sulfoxidsaltet i form af et hvidt fast stof. IR-Spektrum (KBr): υ max = 1780, 1685 og 1630 (bred) cm-1. Patentkrav.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af sulfid-, sulfoxid- eller sulfonylderivater af clavulansyre og med den almene formel II H o ch2 - X - R ^ ^ II 0 "-C00H hvor X betegner S, SO eller S02, R betegner carbonhydrid, der eventuelt er substitueret med halogen og/eller grupper med underformlerne OR1, OCOR1, COR1, COOR1, NHR1, NR1R2, NHCOR1, NR2COR1, 1 2 1 1 NHCOOR eller NR COOR , hvor R betegner hydrogen eller en carbon- 2 hydridgruppe med højst 8 carbonatomer, og R betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, eller R betegner en eventuelt substitueret heteroaromatisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, idet R fortrinsvis 3 3 er enten (i) en gruppe med formlen CH2R , hvor R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med højst 5 carbonatomer eller en naphthyl- gruppe eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med 4 4 halogen, hydroxy, amino, en gruppe med den almene formel R , OR 4 5 4 eller NR R , hvor R betegner alkyl eller acyl med højst 3 carbon- 5 atomer, og R betegner hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonato- 6 7 8 6 7 mer, eller (ii) en gruppe med formlen CR R R , hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner alkyl med højst 3 carbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller en gruppe 9 9 9 med formlen R eller OR , hvor R betegner alkyl med højst 3 car-8 bonatomer, og R betegner hydrogen eller alkyl med højst 3 carbonatomer eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med halogen eller en gruppe med formlen R1® eller OR1®, hvor R1® betegner alkyl med højst 3 carbonatomer, hvilke grupper R indeholder
DK38577A 1976-01-31 1977-01-28 Fremgangsmaade til fremstilling af sulfid-, sulfoxid- eller sulfonylderivater af clavulansyre DK146940C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3892/76A GB1574906A (en) 1976-01-31 1976-01-31 Therapeutic compounds containing - lactams
GB389276 1976-01-31
GB1900276 1976-05-08
GB1900276 1976-05-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK38577A DK38577A (da) 1977-08-01
DK146940B true DK146940B (da) 1984-02-20
DK146940C DK146940C (da) 1984-07-30

Family

ID=26238678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK38577A DK146940C (da) 1976-01-31 1977-01-28 Fremgangsmaade til fremstilling af sulfid-, sulfoxid- eller sulfonylderivater af clavulansyre

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4428958A (da)
JP (1) JPS5295689A (da)
AR (3) AR214306A1 (da)
AT (1) AT351675B (da)
AU (1) AU515736B2 (da)
BG (1) BG27751A3 (da)
CA (1) CA1089471A (da)
CH (2) CH637655A5 (da)
CS (1) CS196341B2 (da)
DD (1) DD128196A5 (da)
DE (1) DE2702954A1 (da)
DK (1) DK146940C (da)
ES (1) ES455404A1 (da)
FI (1) FI63581C (da)
FR (1) FR2339616A1 (da)
GR (1) GR62544B (da)
HK (1) HK69883A (da)
IE (1) IE44759B1 (da)
IL (1) IL51267A (da)
KE (1) KE3303A (da)
LU (1) LU76668A1 (da)
MX (1) MX4950E (da)
NL (1) NL7700892A (da)
NO (1) NO770279L (da)
NZ (1) NZ183117A (da)
PH (1) PH13924A (da)
PT (1) PT66071B (da)
RO (1) RO69712A (da)
SE (1) SE441359B (da)
SU (1) SU645583A3 (da)
YU (1) YU10777A (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
GB2004541B (en) * 1977-09-16 1982-05-12 Beecham Group Ltd Ethers of clavulanic acid a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE1550T1 (de) * 1978-09-05 1982-09-15 Beecham Group Plc Clavulansaeurederivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
EP0018203B1 (en) * 1979-04-21 1983-03-02 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
IL60056A0 (en) * 1979-05-17 1980-07-31 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK330880A (da) * 1979-08-03 1981-02-04 Beecham Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater
DE3169452D1 (en) * 1980-12-09 1985-04-25 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use
US4562182A (en) * 1980-12-23 1985-12-31 Beecham Group P.L.C. Compounds containing beta-lactams
GB9518917D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5958462A (en) * 1997-05-23 1999-09-28 Mclean; Linsey Therapeutic bath salts and method of use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039673A (en) 1973-10-30 1977-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins and cephalosporins and their production
US3983113A (en) 1975-08-15 1976-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cephalosporin type antibacterials

Also Published As

Publication number Publication date
SE441359B (sv) 1985-09-30
FI770295A7 (da) 1977-08-01
FR2339616B1 (da) 1980-04-11
DE2702954A1 (de) 1977-08-04
AR216555A1 (es) 1979-12-28
IL51267A (en) 1979-12-30
AR214306A1 (es) 1979-05-31
JPS5295689A (en) 1977-08-11
CH638529A5 (de) 1983-09-30
MX4950E (es) 1983-01-12
RO69712A (fr) 1980-07-15
YU10777A (en) 1982-06-30
LU76668A1 (da) 1977-06-28
ATA53477A (de) 1979-01-15
NL7700892A (nl) 1977-08-02
DD128196A5 (de) 1977-11-02
AT351675B (de) 1979-08-10
IE44759B1 (en) 1982-03-24
ES455404A1 (es) 1978-05-01
PH13924A (en) 1980-11-04
CH637655A5 (de) 1983-08-15
IL51267A0 (en) 1977-03-31
CS196341B2 (en) 1980-03-31
US4428958A (en) 1984-01-31
AR216925A1 (es) 1980-02-15
FI63581C (fi) 1983-07-11
DK146940C (da) 1984-07-30
PT66071A (en) 1977-02-01
US4505894A (en) 1985-03-19
SU645583A3 (ru) 1979-01-30
PT66071B (en) 1978-06-23
SE7700946L (sv) 1977-08-01
FI63581B (fi) 1983-03-31
AU2177077A (en) 1978-08-03
IE44759L (en) 1977-07-31
BG27751A3 (bg) 1979-12-12
HK69883A (en) 1983-12-23
KE3303A (en) 1983-08-05
GR62544B (en) 1979-05-07
AU515736B2 (en) 1981-04-30
JPS613349B2 (da) 1986-01-31
NO770279L (no) 1977-08-02
DK38577A (da) 1977-08-01
CA1089471A (en) 1980-11-11
FR2339616A1 (fr) 1977-08-26
NZ183117A (en) 1979-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK146940B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af sulfid-, sulfoxid- eller sulfonylderivater af clavulansyre
NO149281B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 7alfa-metoksycephalosporinderivater
FI82471C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.
FI114638B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet
NO764054L (da)
CA1081699A (en) Clavulanic acid derivatives
DK163000B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af vinylthioacetamido-1-dethia-1-oxa-cephalosporinderivater
EP0025857A1 (en) Organic sulfoxides having a latent allyl group, process for preparing the same and pharmaceutical antibacterial composition comprising the same
CH637139A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen.
GB1574906A (en) Therapeutic compounds containing - lactams
CA1167042A (en) COMPOUNDS CONTAINING .beta.-LACTAMS
EP0018203B1 (en) Clavulanic acid derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
KR810001262B1 (ko) β-락탐함유 화합물의 제조방법
US4661480A (en) Formamido oxacephems
US4275067A (en) Decarboxyclavulanic acid thio ethers, their preparation and use
US4229573A (en) 7α-Methoxycephalosporin derivatives
DK144066B (da) Analogifemgangsmaade til fremstilling af deoxyclavulansyrederivater
US4372962A (en) Clavulanic acid derivatives their preparation and use
WO1984002911A1 (en) beta-LACTAM ANTIBACTERIAL AGENTS
KR800001595B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
AP199A (en) Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins.
KR800001672B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
CH637140A5 (en) Process for preparing novel cephalosporin derivatives
CS207371B2 (cs) Způsob přípravy etherů elavuianově kyseliny
NO801977L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed