NO770279L - Fremgangsm}te for fremstilling av beta-laktamholdige terapeutiske forbindelser. - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av beta-laktamholdige terapeutiske forbindelser.

Info

Publication number
NO770279L
NO770279L NO770279A NO770279A NO770279L NO 770279 L NO770279 L NO 770279L NO 770279 A NO770279 A NO 770279A NO 770279 A NO770279 A NO 770279A NO 770279 L NO770279 L NO 770279L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
ester
carbon atoms
salt
Prior art date
Application number
NO770279A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger John Ponsford
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB3892/76A external-priority patent/GB1574906A/en
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO770279L publication Critical patent/NO770279L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av 3-laktam-
holdige terapeutiske forbindelser"
Oppfinnelsen vedrører nye 3-laktamholdige forbindelser, en fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasøytiske preparater som inneholder dem.
Belgisk patent nr. 827926 åpenbarer bl.a. klavulansyre av formel (I):
og dens salter og estere. Det er nå oppdaget at slike forbindelser kan omdannes til tioetere som er i besittelse av (3-laktamase-inhiberende egenskaper og en grad av antibakteriell aktivitet.
Fremgangsmåten tilveiebringer forbindelser av formel (II):
hvor X er S, SO eller S02og R er en organisk gruppe med opptil 20 karbonatomer, og A er en slik gruppe at CC^A representerer en karboksylsyregruppe eller et salt eller en ester derav.
Gruppen R vil være inert, dvs. at innlemmelse av gruppen R vil ikke føre til den hurtige nedbrytning av forbindelsene av formel (II).
Egnede organiske grupper R for innlemmelse i forbindelsene av formel (II) inkluderer hydrokarbongrupper og hydrokarbongrupper som er substituert med halogen og/eller grupper av underf ormlene OR<1>, O.COR1, CO. R1, CX^R1, NHR1,
NR<1>R<2>, NHiCO^R<1>, NR<2>COR<1>, NHCC^R<1>, NR2C02R1 hvor R<1>er et hydrogenatom eller en hydrokarbongruppe med opptil 8 karbonatomer, og R 2er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer.
Egnede hydrokarbongrupper inkluderer alkylgrupper, spesielt slike med opptil 6 karbonatomer.
Én spesielt egnet undergruppe av forbindelser av formel (II) er slike hvor R er gruppen CH2R 3 hvor R<3>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer eller en naftylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller hydroksyl eller amino, eller en gruppe av
4 4 4 5 4
formel R , OR eller NR R hvor R er en alkyl- eller acylgruppe med opptil 3 karbonatomer, og R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer.
En ytterligere egnet undergruppe av forbindelser av formel (II) er slike hvor R er en gruppe CR R 7 R 8 hvor R og R uavhengig av hverandre er alkylgrupper med opptil 3 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med
9 9 9
halogen eller en gruppe av formel R eller OR hvor R er en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer; og R g er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller en gruppe av formel R1^ eller OR1^ hvor R1*"1 er en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer.
En annen egnet undergruppe av forbindelser av formel (II) er slike hvor R er en gruppe R<11>som er en eventuelt substituert heteroaromatisk gruppe med 5- eller 6-ringatomer. Egnede grupper R11 inkluderer triazol, tetrazol, tienyl, tiazol, tiadiazol, tiatriazol, oksazol, isoksazolyl, oksadiazol, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl og lignende, eventuelt substituerte. Egnede substituenter for slike grupper inkluderer alkylgrupper med opptil 3 karbonatomer eller mindre, fortrinnsvis slike grupper som selv er substituert med en CONH2~eller C02H-gruppe eller lignende.
. Andre egnede grupper R inkluderer dem som er beskrevet
i BRD-Off.skrift 2503335 som egnet for innlemmelse ved 3-posisjon i 3-tiometylcefalosporiner.
Enda en egnet undergruppe av forbindelser av formel (II) er slike hvor R er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe av underformel .OR1, O.COR<1>, COR<1>, C02R som her definert, eller med klor, brom, fluor eller lignende.
Én gruppe av spesielt egnede forbindelser av formel (II) er slike av formel (III):
12
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med fluor, klor, brom eller
13 13 13 13 13
OR , O.CO.R , COR , C02R hvor R er en hydrokarbongruppe
med opptil 8 karbonatomer.
Andre spesielt egnede forbindelser av formel (II) er
de sulfoksyder og sulfoner som tilsvarer sulfidene av formel (III).
En annen gruppe av spesielt egnede forbindelser av
formel (II) er slike av formel (IV):
14
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R er en 5-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer.
14
Egnede grupper R inkluderer slike som inneholder
3 eller 4 heteroatomer hvorav minst 2 er nitrogenatomer„
14
Spesielt egnede grupper R inkluderer slike av under-formlene (a) og (b):
hvor X<1>- Y<1>representerer S-N(CH3), 0-N(CH3), N-N(CH3), N-CH2, 0-CH2eller S-CH2.
En annen gruppe av spesielt egnede forbindelser av formel (II) er slike av formel (V):
15
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R er en toverdig
16
hydrokarbongruppe med 1-8 karbonatomer, og R er et hydrogenatom eller en hydrokarbongruppe med 1-8 karbonatomer.
Egnede grupper R1^ inkluderer alkylengrupper med
1- 4 karbonatomer eller en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer som er substituert med en fenylgruppe.
Egnede grupper R<1>^ inkluderer hydrogenatomet og alkylen-gruppene med 1-4 karbonatomer eller en alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer som er substituert med en fenylgruppe.
Andre spesielt egnede forbindelser av formel (II) er slike sulfoksyder og sulfoner som tilsvarer sulfidene av formel (V).
Av ovenstående vil det erkjennes at egnede grupper R inkluderer metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, 2-metoksyetyl, 2- benzyloksymetyl, 2-etoksyetyl, 3-metoksypropyl, benzyl, p-klorbenzyl, p-metoksybenzyl, m-metoksybenzyl, p-metylbenzyl, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-fenyletyl og lignende grupper.
Egnede grupper A i forbindelsene av formel (II) og ekvivalente grupper i etterfølgende beskrevne forbindelser inkluderer hydrogen og saltdannende ioner, f.eks. litium-, natriumy, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium- og aminsalter, f.eks. alkylamin-, d.ialkylamin-, trialkylamin-, pyrrolidin- og lignende salter.
Helst representerer gruppen A et farmasøytisk akseptabelt
alkalimetall- eller jordalkalimetall-ion.
Litiumsaltene av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er ofte fordelaktige på grunn av at de lett kan isoleres og har gode lagringsegenskaper.
Natrium- og kaliumsaltene (spesielt natriumsaltene)
av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er fordelaktige fordi de har klar farmasøytisk akseptabilitet av natrium- og kalium-ionene.
Saltene i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis krystallinske. Videre, siden de skal anvendes som farmasøytiske midler eller mellomprodukter ved fremstilling av farmasøytiske midler, foretrekkes det at de har den høye grad av renhet som forbindes med farmasøytiske midler.
Spesielt egnede estere av forbindelsene i henhold til formel (II) og påfølgende formler inkluderer slike av formlene (VI) og (VII):
hvor X og R er som definert med hensyn til formel (II), og A er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer som eventuelt er 4 4 substituert med halogen eller en gruppe av formel OA , OCOA , 4 4 4
SA , SO»A hvor A er en hydrokarbongruppe med opptil 6 karbonatomer; A 2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert
5 5 5
med halogen eller med en gruppe A eller OA hvor A er en
3
alkylgruppe med opptil 6 karbonatomer; og A er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller med en grupp. e A5 eller OA 5 hvor A 5 er en alkylgruppe.
Benzyl- og p-metoksybenzylestere av forbindelsene av formel (II) er spesielt nyttige hydrogenolyserbare estere.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en
farmasøytisk akseptabel bærer for dette.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike som har en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk, og de kan anvendes for behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesker.
Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, siruper, suspensjoner, løsninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former som er egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, f.eks. fortynningsmidler, bindemidler, farver, aromastoffer, konserveringsmidler, smuldremidler o.l. i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis på den måte som fagmannen på området er fortrolig med når det gjelder sammensetning av antibiotika.
Injiserbare eller infuserbare preparater av salter av en forbindelse av formel (II) er spesielt egnet da høye vevspeil av en forbindelse av formel (II) kan inntreffer etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Således omfatter ett foretrukket preparataspekt i henhold til oppfinnelsen et salt av en forbindelse av formel (II) i steril form.
Enhetsdosepreparater som omfatter en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en ester derav tilpasset for oral administrering, utgjør et ytterligere foretrukket preparataspekt i henhold til oppfinnelsen.
Under visse betingelser kan effektiviteten hos orale preparater av forbindelser i henhold til formel (II) og deres salter og estere forbedres hvis slike preparater inneholder et pufringsmiddel eller et enterisk belegningsmiddel slik at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ikke har forlenget kontakt med sterkt sur mavesaft.. Slike pufrede eller enterisk.belagte preparater kan fremstilles i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis.
Forbindelsen av formel (II) eller dens salt eller ester kan være tilstede i preparatet som eneste terapeutiske middel eller kan være tilstede sammen med andre terapeutiske midler, f.eks. et penicillin eller cefalosporin. Egnede penicilliner eller cefalosporiner for innlemmelse i slike synergistiske preparater inkluderer ikke bare slike som er kjent for å være i høy grad underlagt innvirkning av (3-laktamaser, men også slike
som har en grad av iboende resistens overfor |3-laktamaser.
Således inkluderer egnede 3-laktam-antibiotika for innlemmelse
i preparatene . i henhold til oppfinnelsen benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefapirin, cefradin, cefaloglycin og andre velkjente penicilliner og cefalosporiner eller pro-droger for disse, f0eks0 hetacillin, metampicillin, acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl- eller ftalidylesterne av benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin eller cefaloglycin eller fenyl-, tolyl-eller indanyl-a-esterne av carbenicillin eller ticarcillin e„l.
Naturligvis, hvis det penicillin eller cefalosporin
som er til stede i preparatet ikke er egnet for oral administrering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering..
Når den er til stede i et farmasøytisk preparat sammen
med et penicillin eller cefalosporin, så vil forholdet mellom forbindelsen av formel (II) eller dens salt eller ester, og det tilstedeværende penicillin eller cefalosporin være fra,
over et vidt området av forhold, f.eks. 1:10 til 3:1 og kan for-delaktig være fra 1:5 til 2:1, f.eks. 1:1 til 1:3.
Den totale mengde av antibakterielt middel som er til stede i en enhetsdoseform, vil normalt ligge mellom 50 og 1500 mg og vil vanligvis ligge mellom 100 og 1000 mg.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av infeksjoner i bl.a. luftveiene, urinveiene og de bløte vev hos mennesker.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av infeksjoner hos husdyr, f.eks. mastitis hos kveg.
Normalt vil mellom 50 og 3000 mg av preparatene i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver dag under behandlingen,
men mer vanlig vil mellom 100 og 1000 mg av preparatene i henhold til oppfinnelsen bli administrert pr. dag. Imidlertid kan, for behandling av alvorlige systemiske infeksjoner eller infeksjoner av spesielt umedgjørlige organismer, høyere doser anvendes i overensstemmelse med klinisk praksis.
Penicillinet eller cefalosporinet i synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen vil normalt være til stede i opptil eller tilnærmet den mengde som konvensjonelt anvendes • når det aktuelle penicillin eller cefalosporin er det eneste terapeutiske middel som anvendes ved behandling av infeksjon.
Spesielt favoriserte preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde 150-1000 mg amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for disse (f.eks. et av deres salter, hydrater eller in-vivo-hydrolyserbare estere) og.50-500 mg av forbindelsen av formel (II) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester av denne og mer egnet 200-500 mg amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for disse og 50-250 mg av forbindelsen av formel (II). eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Amoxycillin-trihydrat og alkalimetallsaltene av amoxycillin er spesielt egnet for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (II), og denne fremgangsmåte omfatter omsetning av en ester av klavulansyre med en forbindelse av formel (VIII):
hvor R er som definert for formel (II), og deretter utførelse av ett eller flere av følgende eventuelle trinn:
(a) deforestring av den således fremstilte ester for
dannelse av den frie eller saltdannede syre innen formel (II); (b) reforestring av den således produserte frie eller saltdannede syre slik at man får en ytterligere ester innen formel (II); (c) oksydasjon av sulfidet til et sulfoksyd eller sulfon.
Estere innen formel (II) hvor X er S, fremstilles først ved omsetning av en tiol av formel (VIII) som definert, med den tilsvarende ester av forbindelsen av formel (I) i nærvær av en sur katalysator.
Hvis gruppen R inneholder en reaktiv gruppe, f.eks. en amino- eller en karboksylatfunksjon, så kan disse reaktive grupper beskyttes på konvensjonell måte før ovennevnte prosess utføres og deretter regenereres på konvensjonell måte.
Katalysatoren er gjerne en Lewis-syrekatalysator, f.eks. bortrifluorid eller dens ekvivalent, f0eks„ bortrifluorid-eterat,. f.eks. BF3.0(C2H5)2.
Ovennevnte reaksjon finner normalt sted i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene (f.eks. tørre og ikke-hydroksylholdige), f0eks. kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan e.l.
Reaksjonen finner helst sted ved nedsatt eller ikke-forhøyet temperatur, f.eks. fra -80 til +30°C, og fortrinnsvis ved nedsatt temperatur, f.eks. fra -50 til 0°C.
De estere innen formel (II) hvor X er SO eller S02kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse hvor X er S ved mild oksydasjon.
Slike reaksjoner kan finne sted ved omgivelses- eller nedsatt temperatur, f.eks. ved -20 til +20°C, mer egnet ved
-12 til +5°C, f.eks. ved ca. 0°C.
Oksydasjonen istandbringes best ved anvendelse av en organisk persyre som oksydasjonsmiddel. Egnede syrer inkluderer m-klorperbenzoesyre og ekvivalente reagenser. Anvendelse av 1 ekvivalent av oksydasjonsmidlet fører til en forbindelse av formel (II) hvor X er SO mens anvendelsen av 2 ekvivalenter av oksydasjonsmidlet fører til en forbindelse av formel (II) hvor X er S02.
Det er normalt å utføre oksydasjonen i et inert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid e.l.
Syrer og salter innen formel (II) kan med vanskelighet fremstilles ut fra hydrogenolyserbare estere, f.eks. benzyl-
og metoksybénzylestere innen formel (II) ved hydrogenering under anvendelse av et middels eller lavt hydrogentrykk i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, f.eks. 10% palladium på trekull hvor vektforholdet katalysator til tioeter er ca. 1:3. Egnede løsningsmidler inkluderer tetrahydrofuran og etanol. Hvis en base inkluderes, så omdannes den innledningsvis produserte syre til et salt som deretter isoleres.
Salter innen formel (II) hvor X er S, kan fremstilles fra estere innen formel (II) ved meget mild basisk hydrolyse, f.eks. ved hydrolyse i en vandig løsning som holdes ved pH 7-9 ved langsom tilsetning av base. Egnede baser inkluderer litiumhydroksyd, natriumhydroksyd og deres kjemiske ekvivalenter.
Egnede estere for hydrolyse inkluderer metyl-, metoksymetyl- og benzylesterne, idet metoksymetylesteren foretrekkes.
Syrer innen formel (II) kan fremstilles ved omhyggelig surgjøring av et tilsvarende salt, f.eks. natriumsaltet.
Salter innen formel (II) kan også fremstilles ved salt-utbytting på konvensjonell måte, idet f.eks. en løsning av litiumsaltet i vann kan føres gjennom et skikt av ionebytter-harpiks i natriumform (f.eks. "Amberlite" 120, et natriumsalt av en sulfonert polystyren/divinylbenzen-kopolymer) i omtrent 10-dobbelt overskudd inntil elueringen er fullstendig; det resulterende natriumsalt kan oppnås ved frysetørking eller lignende. Likeledes kan et natriumsalt overføres til et litium-salt eller til et kaliumsalt på lignende måte.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Benzyl- 3- ( 2- tiobenzyletyliden)- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] neptan- 2- karboksylat
500 mg benzylklavulanat ble oppløst i 50 ml metylenklorid og avkjølt til -30°C. 7 dråper bortrifluorid-eterat ble tilsatt ved -30°C, fulgt av en løsning av 220 mg benzylmerkaptan i 5 ml metylenklorid dråpevis ved -30°C. Løsningen ble omrørt ved -30 til 0°C i 1,5 timer, vasket med 3% natrium-bikarbonatløsning (3 x 25 ml), og ekstrakten ble tørket over MgSO^.. Inndampning av løsningsmidlet og kromatografi ga tittelforbindelsen (150 mg; 25%) i form av en farveløs olje. IR (CHC13): 1800, 1745, 1690 cm"<1>;
NMR (CDC13): 3,00 (1H, d, J=17Hz, 6&-CH); 3,52 (1H, dd, J=17Hz, J'=2,5Hz, 6a-CH) ; 3,20 (2H, d, J=8Hz, CH_2SB2) ; 3,77 (2H, s, SCH^Ph) ; 4,77 (1H, t, J=8Hz, =CH-CH2); 5,18 (1H, brs, 3-CH);
5,30 (2H, s, C02CH2Ph); 5,72 (1H, d, J=2,5Hz, 6-CH); 7,40 Og 7,50 (10H, to singletter, SCH2Ph og C02CH2Ph).
M.v. (massespektrometri) 395.
3- laktamase- inhiberinq 1,-q ( yg/ ml)
Eksempel 2 Benzyl- 3-( 2- benzylsulfinyletyliden)- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3 r2 , 0] heptan- 2- karboksylat
39,5 mg benzyl-3-(2-benzyltioetyliden)-7-okso-4-oksa-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboksylat ble oppløst i 5 ml metylenklorid og behandlet med 19 mg m-klorperbenzoesyre ved 0°C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 0,5 time og vasket med 3% bikarbonatløsning (3x5 ml). Løsningsmidlet ble fordampet og gummien kromatografert slik at man fikk tittelproduktet i form av en blanding av R og S sulfoksyder (30 mg; 73%).
IR (CHC13): 1800, 1750, 1700 cm"<1>;
NMR (CDC13): 3,10 (1H, d, J=17Hz, 63-CH); 3,50 (2H, br.d., J=8Hz, =CH-CH2~) ;. 3,62 ,(1H, dd, J=17Hz, J'=2,5Hz, 6a-CH) ; 3,87 og 3,97 (2H, to singletter ,
0
SCH2Ph, R og S sulfoksyder); 4,86 (1H, br.t., J=8Hz, =CH-CH2~); 5,26 (1H, brs., 3-OH)> 5,33 (2H, s, C02CH2Ph); 5,83 (1H, d,.
0
J=2,5Hz, 5-CH); 7,486 (10H, s, C02CH2Ph og SCH2Ph).
[ v] q°= +7,2° (c = 0,94; MeOH).
Antibakteriell aktivitet in vitro ( yg/ ml)
P- laktamase- inhibering . 1,-^ ( yg/ ml) E ksempel 3 Metyl- 3-[ 2-( 1- metyl- l, 2, 3, 4- tetrazol- 5- yl) tioetyliden]- 7- okso-4- oksa- l- azabicyklo[ 3 , 2 , 0 ] heptan- 2- karboksylat
Til 213 mg metylklavulanat i 10 ml diklormetan ved -20°C ble tilsatt 5 dråper bortrifluorid-eterat, fulgt av 120 mg 1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-tiol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, og i dette tidsrom fikk temperaturen gradvis synke til -10°C. Løsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat-løsning (3%, 3 x 10 ml). Den organiske fase ble tørket og løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Kromatografi av det rå materiale ga tittelforbindelsen (ca. 40% utbytte).
IR (CHC13): 1800, 1750, 1690 cm"<1>.
NMR (CDC13): 3,04 (1H, d, J=17Hz, 63-CH); 3,50 (1H, dd, J=17Hz, J'=2,5Hz, 6a-CH)f3,73 (3H, s, C02CH3) ; 3,88 (3H, s, N-CH_3).; 3,97 (2H, d, J=8Hz, =CH-CH2); 4,92 (1H, br.t, =CH-CH2).; 5,00 (1H, br.s, 3-CH); 5,726 (1H, d, J=2,5 Hz, 5-CH).
[a]<21>= +13° (c = 1,34, MeOH).
De tilnærmede 3-laktamase-inhiberings-Ij-Q-verdier i ug/ml for tittelforbindelsen var som følger:
Eksempel 4 Metyl- 3-( 2- tiobenzyletyliden)- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
1 g metylklavulanat ble oppløst i 50 ml tørt metylendiklorid og avkjølt til -30°C. 15 dråper bortrifluorid-eterat ble tilsatt, fulgt av 620 mg benzylmerkaptan i 10 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved -30 til -10°C i 2 timer og vasket med
3% natriumbikarbonatløsning (3 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampet slik at man fikk en gul olje. Kromatografi ga tittelforbindelsen i form av en lysegul olje
(219 mg; 20%).
IR (CHC13): 1800, 1750, 1690 cm"<1>;
NMR (CDC13) : 2,93 (1H, d, J=17Hz, 6f3-CH) ; 3,15 (2H, d, J=8Hz, =CH-CH2); 3,45 (1H, dd, J=17Hz, J'=2,5Hz, 6a-CH); 3,67 (2H, s, SCH 2 Ph) ; 3,74 (3H, s, O^CH^) ; 4,67 (1H, br.t, J=8Hz, =CH-CH2) ;
5,05 (1H, br.s, 3-CH); 5,67 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH); 7,296
(5H, s, SCH-Ph).
[a]^<x>= +26° (c = 1,69, MeOH) .
De tilnærmede 3-laktamase-inhiberings-Ir«-verdier i bu ug/ml for tittelforbindelsen var som følger:
Eksempel 5 Mety1- 3-( 2- benzylsulfinyletyliden)- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat og metyl- 3-( 2- benzylsulfonyl-etyliden)- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] neptan- 2- karboksylat 95 mg metyl-3-(2-tiobenzyletyliden)-7-okso-4-oksa-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboksylat ble oppløst i 5 ml tørt metylendiklorid og behandlet med 78 mg m-klorperbenzoesyre ved 0°C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 0,5 time og vasket med 3% natriumbikarbonatløsning (3x5 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampet slik at man etter kromatografi som det første eluerte produkt fikk metyl-3-(2-benzylsulfonyletyliden-7-okso-4-oksa-l-azabicyklo- [3,2,0]heptan-2-karb6ksylat (b) i form av en farveløs olje (28 mg; 27%) .
IR (CHC13): 1805, 1755, 1695 cm"<1>.
NMR (CDC13): 3,02 (1H, d, J=17Hz, 63-CH); 3,50 (1H, dd,
J=17Hz, J'=2,5Hz, 6a-CH); 3,65 (2H, d, J=8Hz, =CH-CH_2); 3,75 (3H, s, C02CH3); 4,13 (2H, s, CH2Ph); 4,74 (1H, br.t, J= Hz, =CH-CH2); 5,14 (1H, br.s, 3-CH); 5,75 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH), 7,376 (5H, s, CH2Ph).
[ a-] pl= +8,2° (c = 1,15, MeOH) .
De tilnærmede 3-laktamase-inhiberings-I^-verdier i yg/ml for (b) var som følger:
Det annet produkt (a) som skulle elueres fra kolonnen ble oppsamlet i form av en farveløs olje.
IR (CHC13): 1800, 1755, 1690 cm"<1>,
NMR (CDC13): 3,00 (1H, d, J=17Hz, 63-CH); 3,41 (2H, d, J=8Hz, =CH-CH2); 3,49 (1H, dd, J=17Hz, J'=2,5Hz, 6a-CH); 3,75 (3H, s, C02CH3) ; 3,90 (2H, s, CH_2Ph) ; 4,78 (1H, br.t, J=8Hz, =CH-CH2) 5,18 (1H, br.s, 3-CH); 5,73 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH); 7,326
(5H, s, CH9Ph).
[ a]^ = 0° (c = 0,78; MeOH).
De tilnærmede 3-laktamase-inhiberings-I^0-verdier i yg/ml for (a) var som følger:
Eksempel 6 Natrium- 3-( 2- tiobenzyletyliden)- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2 , 0] heptan- 2- karboksylat
95,7 mg metyl-3-(2-tiobenzyletyliden)-7-okso-4-oksa-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboksylat ble hydrolysert under anvendelse av IN NaOH ved pH 9,5 (pH stat) til hydrolysen var fullstendig» Kromatografi (n-ButOH/EtOH/H20, 4/1/1) ga natriumsaltet i form av et amorft, fast stoff.etter triturering med eter (32 mg; 31%).
IR (KBr): 1785, 1685 cm"<1>.
NMR (D20): 3,05 (1H, d, J=17Hz, 63-CH); 3,15 (2H, d, J=8Hz, =CH-CH2); 3,60 (1H, dd, J=17Hz, J'=2,5Hz, 6a-CH); 3,80 (2H, s, CH2Ph); 4,78 (=CH-CH2-proton delvis skjult av D20-topp); 4,93 (1H, br.s, 3-CH); 5,70 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH); 7,386 (5H, s, CH2Ph).
ta]<25>= +19,8° (c = 0,47; MeOH).
De tilnærmede 3-laktamase-inhiberings-I^Q-verdier i yg/ml for tittelforbindelsen var som følger:
Eksempel 7
Metyl- 3-( 2- tiofenyletyliden)- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2 , 0] heptan- 2- karboksylat .
1 g metylklavulanat ble oppløst i 50 ml tørt metylendiklorid (50 ml) og avkjølt til -30°C. Bortrifluorid-eterat (15 dråper; 0,18 ml) ble tilsatt ved -30°C, fulgt av en løsning av 550 mg tiofenol i 10 ml metylendiklorid. Blandingen ble omrørt ved -30°C til -10°C i 2 timer og ble vasket med 3% natriumbikarbonatløsning (3 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampet slik at man fikk en olje som etter kromatografi ga tittelforbindelsen
i form av en farveløs olje (298 mg; 20%).
IR (CHC13): 1800, 1755, 1695 cm"1
NMR (CDC13): 2,76 (1H, J=17Hz, 63-CH); 3,38 (1H, dd, J=17Hz, J'=2,5Hz, 6a-CH) ; 3,56 (2H, d, J=8Hz, =CH-CH_2); 3,64 (3H, s, C02CH3); 4,70 (1H, br.t, J=8Hz, =CH-CH2); 4,97 (1H, br.s, 3-CH);
5,60 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH); 7,326 (5H, br.s, SPh).
+2° (c = 1,16; MeOH).
De tilnærmede 3-laktamase-inhiberings-Ij-Q-verdier i yg/ml for tittelforbindelsen var som følger:
E ksempel 8 Benzyl- 3-( 2- tio- 5- metoksytiadiazolyletyliden)- 7- okso- 4- oksa-1- azabicyklo[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat 2 ^ 89 g benzylklavulanat ble oppløst i 100 ml tørt metylendiklorid og behandlet med bortrifluorid-eterat (50 dråper) 0,6 ml) ved -30°C. En løsning av 1,48 g 5-metoksytiadiazolyl-2-tiol i 10 ml metylendiklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time ved -30°C. Reaksjonen ble omrørt ved -30 til -10°C i 2 timer og opparbeidet som beskrevet i foregående eksempel. Ti.ttelproduktet ble oppsamlet i form av en f arveløs olje (625 mg; 15%) .
IR (CHC13): 1800, 1750, 1695 cm"<1>.
NMR (CDC13): 2,92 (1H, d,J=17Hz, 6 3-CH); 3,40 (1H, dd, J=17Hz, J'=2,'5Hz, 6a-CH) ; 3,76 (2H, d, J=8Hz, =CH-CH_2) ; 4,03 (3H, s, . 0CH_3) ; 5,02 (2H, br.s, =CH-CH2og 3-CH) ; 5,17 (2H, s, C02CH2Ph) ; 5,69 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH); 7,356 (5H,.-s, C02CH2Ph) .
[a]<23>= +5° (c = 0,92; MeOH).
Eksempel 9
Metyl- 3-[ 2- tio( etoksykarbonylmety1) etyliden]- 7- okso- 4- oksa- l-azabicyklo[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt av metylklavulanat ved en prosess analog med den som er beskrevet i eksempel 7, men hvor tiofenolen ble erstattet med en ekvivalent mengde av etyl-l-merkaptoacetat.
Eksempel 10
Natrium- 3-[ 2- tio( etoksykarbonylmetyl) etyliden]- 7- okso- 4- oksa-azabicyklo[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt av den tilsvarende metylester ved hydrolyse under anvendelse av IN NaOH ved pH 9-9,5 (pH stat) inntil 1 ekvivalent base var forbrukt. Kromatografi ga natriumsaltet i form av et amorft, fast stoff etter triturering med eter.
Eksempel 11
Benzyl- 3-( 2- tioetyl) etyliden- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo[ 3, 2, 0]-heptan- 2- karboksylat
3,18 g benzylklavulanat ble oppløst i 100 ml metylenklorid og avkjølt til -30°C. En løsning av 1,0 ml etylmerkaptan i 5 ml metylenklorid ble tilsatt, fulgt av 20 dråper bor-trif luorid-eterat. Løsningen ble omrørt ved -20 til -10°C i 2,5 timer, vasket med fortynnet natriumbikarbonatløsning (x 3) og ekstrakten tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmidlet
og kromatografi ga tittelforbindelsen (804 mg) i form av en farveløs olje.
IR (CHC13): 1800, 1750, 1695 cm"<1>
NMR (CDC13) : 1,22 (3H, t, J=6Hz , -CH2-CH_3), 2,40 (2H, q, J=6Hz,
-CH2-CH3), 2,95 (1H, d, J=17Hz, 63-CH), 3,42 (1H, d, J=17Hz, J'=2,5Hz, 6a-CH), 3,17 (2H, d, J= 8Hz, CH^SC^) , 4,60 (1H, t, J=8Hz, =CH-CH2-), 5,00 (1H, br s, 3-CH), 5,18 (2H, s, C02CH_2Ph) , 5,73 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH), 7,36 (5H, s, C02CH2Ph); [a]<20>= +13,1° (c 0,88; MeOH); M.v. (Massespektrometri) : C^H-^NO^S: 333.103710 (eksperimentelt) 333.103469 (beregnet). Eksempel 12 Benzyl- 3-( 2- etylsulfinyletyliden)- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
704 mg benzyl-3-(2-etyltioetyliden)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboksylat ble oppløst i 40 ml metylenklorid og behandlet med 370 mg m-klorperbenzoesyre.
Løsningen ble omrørt ved 0°C i 1,0 time og vasket med en for-
tynnet bikarbonatløsning (x 2). Ekstrakten ble tørket over
MgSO^og inndampet. Kromatografi over silikagel ga tittelproduktet i form av en blanding av R- og S-sulfoksyder (295 mg);
IR (CHC13) : 1805,. 1750, 1695 cm"<1>;
NMR (CDC13) : 1,18 (3H, t, J=6Hz, -CH2-CH_3) , 2,46 (2H, q, J=6Hz ,
-CH2~CH3), 2,90 (1H, d, J=17Hz, 63-CH), 3,40 (1H, d, J=17Hz,
0
J'=2,5Hz, 6a-CH) , 3,34 (2H, d, J=7Hz, CH_2SC2H5) , 4,53 (1H, t,
J=7Hz, =CH-CH2) , 5,03 (3H, br s, 3-CH og C02CH_2Ph) , 5,72 (1H,
d, J=2,5Hz, 5-CH), .7,30 (5H, s, C02CH2Ph).M.v.(massespektrometri) 349.
Eksempel 13
Allyl- 3- [ 2- (( 3- hydroksyetyl) - tioetyliden] - 7- okso- 4- oksa- l-azabicyklo[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
500 mg allylklavulanat ble oppløst i 20 ml metylenklorid og behandlet med 0,25 ml 2-merkaptoetanol og 25 dråper bortrifluorid-dietyleterat. Løsningen ble omrørt ved -20 til -10°C i et tidsrom av 1,5 timer. Reaksjonen ble bråkjølt med fortynnet natriumhydroksydløsning, og den organiske ekstrakt ble vasket med vann og tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmidlet og kolonnekromatografi isolerte tittelforbindelsen (22 mg) i form av en farveløs olje.
IR (CHC13): 3450-3550, 1805, 1750, 1695 cm"<1>;
NMR (CDC13) : 2,62 (2H, t, J=6Hz, S-CH_2-CH2), 3,00 (1H, d,
J=17Hz, 63-CH), 3,17 (2H, d, J=8Hz, =CH-CH_2S) , 3,44 (1H, dd, J=17Hz, J'=2,5Hz, 6<x-CH) , 3,64 (2H, t, J=6Hz, CH2-CH2OH) , 4,62 (2H, d, J=6Hz, C02CH2)., 4,68 (1H, t, J=8Hz , =CH-CH2S) , 5,02
(1H, br.s, 3-CH), 5,30 (2H, m, =CH2), 5,63 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH), 5,7-6,1 (1H, m, CH2-CH=CH2).
Eksempel 14
Benzyl- 3-[ 2-( 3~ etoksykarbonyl) metyltio] etyliden- 7- okso- 4- oksa-1- azabicyklo[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
1,9 g benzylklavulanat og 1,5 g etyl-2-merkaptoacetat ble oppløst i raetylenklorid og omrørt ved -20°C. 0,2 ml bor-trif luorid-dietyleterat ble tilsatt og løsningen omrørt ved -20 til -10°C i 2,0 timer. Reaksjonen ble bråkjølt med en 3% løsning av natriumbikarbonat. Den organiske ekstrakt ble vasket med bikarbonatløsning, natriumkloridløsning og deretter tørket over MgS04«Produktet (95 mg) ble isolert i form av en farveløs olje, etter kromatografi over silikagel (eluering med etylacetat/cykloheksan);
IR (CHC13): 1800, 1735-1750, 1695 cm"<1>;
NMR (CDC13) : 1,28 (3H, t, J=7Hz , CH2CH_3) , 3,12 (2H, s, SCH2C02Et), 3,10 (1H, d, J=17Hz, 63-CH), 3,36 (2H, d, J=8Hz, =CH-CH2), 3,55 (1H, d, J=17Hz, J'=2Hz, 6a-CH), 4,23 (2H, q, J=7Hz, _CH2CH3) , 4,83 (1H, t, J=8Hz, =_CH-CH2), 5,18 (1H, s, 3-CH), 5,28 (2H, s, C02CH2Ph), 5,76 (1H, d, J=2Hz, 5-CH), 7,42 (5H, s, C02CH2Ph).
Eksempel 15
Metoksymetyl- 3-( 2- tioetyl) etyliden- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
1,0 g metoksymetylklavulanat ble oppløst i 25 ml metylenklorid og avkjølt til -30°C. 0,5 ml etylmerkaptan ble tilsatt, fulgt av 0,2 ml bortrifluorid-eterat. Løsningen ble omrørt ved -20 til -10°C i 2,0 timer, vasket to ganger med fortynnet natriumbikarbonatløsning og to ganger med saltvann, og ekstrakten ble tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmidlet og kromatografi ga tittelforbindelsen (101 mg) i form av en farveløs olje.
NMR (CDC13): 1,37 (3H, t, J 7Hz, S-CH2"CH3), 2,60 (2H, q, J 7Hz, S-CH2-CH3), 3,13 (1H, d, J 17Hz, 63-CH), 3,41 (2H, d, J 8Hz, =CH-CH2S), 3,65 (1H, dd, J 17Hz, J<1>2,5Hz, 6a-CH), 3,64 (3H, s, -OCH3), 4,94 (1H, t, J 8Hz, =CH-CH2), 5,27 (1H, br.s, 3-CH), 5,85 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,48 (2H, q, J 4Hz, C02CH2OCH3). [Metoksyrnetylklavulanat kan fremstilles ved omsetning av natriumklavulanat med klormetylmetyleter i dimetylformamid]. E ksempel 16 Metyl- 3-( 2- tioetyl) etyliden- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo[ 3, 2, 0]-heptan- 2- karboksylat
3,0 g metylklavulanat ble oppløst i metylenklorid,
og 0,9 ml etylmerkaptan ble tilsatt, fulgt av 1,0 ml bortrifluorid-eterat. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3,0 timer, bråkjølt med natriumbikarbonatløsning og den organiske ekstrakt vasket med saltvann. Fordampning av løsningsmidlet og kromatografi ga tittelforbindelsen (78 mg) i form av en klar olje;
<V>maks (CHC13): 1800, 1750, 1690 cm"<1>;
NMR (CDC13): 1,27 (3H, t, J 7Hz, S-CH2-CH3), 2,74 (2H, q, J 7Hz, S-CH2-CH3), 3,07 (1H, d, J 17Hz, 63-CH), 3,30 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH2), 3,70 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH), 3,86 (3H, s, -C02CH3), 4,84 (1H, t, J 7Hz, =CH-CH2), 5,17 (1H, s, 3-CH), 5,77 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 17
Natrium- 3-( 2- tioetyl) etyliden- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
Metylesteren (70 mg) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og 30 ml vann. Hydrolyse av tioeteren under anvendelse av IN NaOH ved konstant pH (9,0) ga natriumsaltet i godt utbytte
(50 mg),
Vmaks(KBr) 1785'1690'1600 cm"<1>;
NMR (D20) 1,05 (3H, t, J 7Hz, SCH^CHj , 2,37 (2H, q, J 7 Hz, SCH2CH3), 2,90 (1H, d, J 17Hz, 63-CH), 3,14 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH2), 3,40 (1H, dd, J 17Hz, J<1>2,5Hz, 6a-CH), 4,65 (1H, t,
J 7Hz, =CH-CH2), 4,79 (1H, s, 3-CH), 5,58 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 18
Antrylmetyl- 3-( 2- tioetyl) etyliden- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
1,3 g antrylmetylklavulanat ble oppløst i metylenklorid, og løsningen ble behandlet ved -70°C med 0,2 ml etylmerkaptan og 20 dråper bortrifluorid-eterat. Reaksjonsblandingen fikk varme seg til -30°C under omrøring og ble deretter bråkjølt med natriumbikarbonatløsning. Den organiske ekstrakt ble vasket
to ganger med saltvann og tørket over MgSO^. Kromatografi isolerte produktet i form av en gul olje (207 mg);
<v>maks (CHC13): 1800, 1750, 1695 cm<-1>;
NMR (CDC13): 1,13 (3H, t, J 7Hz, S-CH2CH3), 2,28 (2H, q, J 7Hz, S-CH2-CH3), 2,95 (1H, d, J 17Hz, 63~CH), 3,10 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH2), 3,40 (1H, dd, J 17Hz, J<1>2,5Hz, 6a-CH), 4,54 (1H, t,
J 7Hz, =CH-CH2), 5,05 (1H, s, 3-CH), 5,55 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 6,16 (2H, s, -C02CH2), 7,2-8,5 (9H, m, aryl).
Utgangsmaterialet for foregående eksempel kan produseres slik: 0,5 g natriumklavulanat og 1,0 g 9-klormetylantracen
ble omrørt i dimetylformamid natten over ved romtemperatur. Etter fordampning av løsningsmidlet ble resten tatt opp i etyl-acetat og vann. Det organiske skikt ble vasket med saltvann, tørket over MgSO^og inndampet. Kromatografi isolerte produktet (0,5 g) i form av et gult, krystallinsk, fast stoff, sm.p. 120°C,
vmaks<1>800'1740'1698 cm<-1>;
NMR'(CDC13) 1,36 (1H, br.s, -0H), 2,90 (1H, d, J 17Hz, 63-CH), 3,35 (1H, dd, . J 17Hz, J<*>2,5Hz, 6a-CH), 3,98 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH2), 4,62 (1H, t, J Hz, =CH-CH2)_, 4,80 (1H, s, 3-CH), 5,52 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 6,14 (2H, s, C02CH2), 7,16-8,42 (9H, m, aryl).
Eksempel 19
Metoksymetyl- 3- ( 2- tiometyl) etyliden- 7- okso- 4.- oksa- l-azabicyklo[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
2,3 g metoksymetylklavulanat ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Den omrørte løsning ble avkjølt til -30°C og 0,5 ml bortrifluorid-eterat tilsatt. Metylmerkaptan ble i lav hastighet boblet gjennom løsningen i 1,0 time, idet temperaturen ble holdt ved -20 til -10°C. Løsningen ble så omrørt ved -10°C i ytterligere 0,5 time. Nitrogengass ble så boblet gjennom løsningen og reaksjonen deretter bråkjølt med en 3% løsning av natriumbikarbonat. Den organiske ekstrakt ble vasket med bikarbonat, saltvann (2 ganger) og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi over silikagel [elueringsmiddel etylacetat/bensin (60-80)] ga tittelforbindelsen
i form av en klar olje. Utbytte 185 mg;
<V>maks (GHC13): 1795-1810, 1755 og 1695 cm<-1>;
NMR (CDC13) : 1,96 (3H, s, S-CH_3), 2,98 (1H, d, J 17 Hz, 63-CH), 3,17 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH_2S) , 3,50 (1H, dd, J 17Hz, J<1>2,5Hz, 6a-CH) , 3,45 (3H, s, -0CH_3) , 4,77 (1H, t, J 7Hz, =CH-CH2), 5,10 (1H, br.s 3-CH) , 5,32 (2H, m, C02CH_2), 5,72 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH) .
Eksempel 20
Litium- 3- ( 2- tiometyl) etyliden- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
Metoksymetylesteren (130 mg) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og 40 ml vann og løsningen utsatt for hydrolyse med IN litiumhydroksyd ved konstant pH 9 i 30 minutter. Løsningens volum ble redusert til 5 ml ved inndampning under redusert trykk og resten grundig triturert med 15 ml aceton. Det faste, hvite produkt ble filtrert fra og vasket med eter. Utbytte 9 8 mg;
<v>maks (KBr): 1760'1690, 1610 cm"<1>;
NMR (D20) : 1,87 (3H, s, S-CHj , 2,86 (1H, d, J 17Hz, 63~CH) , 3,03 (2H, d, J 7Hz, =CH-CH_2) , 3,38 (1H, dd, J 17Hz,J<1>2,5Hz, 6a-_CH) , 4,61 (1H, t, J 7Hz, =CH-CH2) , 4,77 (1H, s, 3-CH), 5,61 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 21
Litium- 3-( 2- tioetyl) etyliden- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
Metoksymetylesteren (70 mg) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og 30 ml vann og løsningen utsatt for hydrolyse med IN litiumhydroksyd ved konstant pH 9 i 35 minutter. Løsningen ble inndampet under redusert trykk og resten grundig triturert med 20 ml aceton. Det faste produkt ble filtrert fra og vasket med eter (2 x 10 ml).
Utbytte (30 mg),
Vmaks(KBr): 1760'1690>1610 cm"<1>;
NMR (D20) : 1,20 (3H, t, J 7Hz, SCH^CHj , 2,50 (2H, q, J 7Hz, SCH2CH3) , 3,05 (1H, d, J 17Hz, 6|3-CH) , 3,27 (2H,. d, J 7Hz, =CH-CH2), 3,55 (1H, dd<*>J 17Hz, J<1>2,5Hz, 6a-CH), 4,68 (1H, t,
J 7Hz, =CH-CH2), 4,92 (1H, s, 3-CH), 5,70 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 22
Litium- 3-( 2- metylsulfinyl) etyliden- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] heptan- 2- karboksylat
Tioeteren (60 mg) ble oppløst i 10 ml destillert vann og behandlet med 44 mg m-klorperbenzoesyre. Blandingen ble omrørt ved istemperatur i 3 timer, m-klorbenzoesyren ble filtrert fra. Løsningen ble inndampet under redusert trykk, og resten ble triturert med 10 ml aceton. Det faste, hvite produkt ble oppsamlet og vasket med tørr eter.
Utbytte: 2 8 mg
v mak, s (KBr): 1785, 1690 og 1620 (bred) cm"<1>,
Eksempel 2 3
Litium- 3-( 2- etylsulfinyletyliden)- 7- okso- 4- oksa- l- azabicyklo-[ 3, 2 , 0] heptan- 2- karboksylat
Tioeteren (25 mg) ble oppløst i 4 ml destillert vann og behandlet med 20 mg m-klorperbenzoesyre. Blandingen ble omrørt ved istemperatur i 4 timer, m-klorbenzoesyren ble filtrert fra. Løsningen ble frysetørket slik at man fikk sulfoksydsaltet i form av et hvitt, fast stoff (20 mg).
<V>maks(KBr): 1780'1685°91630 (b^ed) cm"<1>.
Eksempel 2 4
A. 50 mg natrium-3-(2-tiobenzyletyliden)-7-okso-4-oksa-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboksylat kan oppløses i 10 ml sterilt fysiologisk saltvann slik at man får en løsning som er egnet for injeksjon.
B. 50 mg natrium-3-(2-tioetyletyliden)-7-okso-4-oksa-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboksylat kan oppløses i 10 ml sterilt fysiologisk saltvann og blandes med en løsning av 250 mg natrium-amoxycillin i vann for injeksjon (5 ml) slik at man får en løsning som er egnet for øyeblikkelig injeksjon.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (II) :
hvor X er S, SO eller SO2 og R er en organisk gruppe med opptil 20 karbonatomer, og A er en slik gruppe at C^A representerer en karboksylsyregruppe eller et salt eller en ester derav, karakterisert ved omsetning av en ester av klavulansyre med en forbindelse av formel (VIII):
hvor R er som definert med hensyn til formel (II) og deretter utførelse av ett eller flere av følgende eventuelle trinn: (a) deforestring av den således produserte ester for dannelse av den frie eller saltdannede syre innen formel (II); (b) reforestring av den således produserte frie eller saltdannede syre slik at man får en ytterligere ester innen formel (II); (c) oksydasjon av sulfidet til et sulfoksyd eller sulfon.
2, Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som angitt i krav 1 hvor X er S og CX^A er en estergruppe, karakterisert ved omsetning av en tilsvarende ester av klavulansyre med en forbindelse av formel HSR hvor R er som definert i krav 1, i nærvær av en syrekatalysator.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som angitt i krav 1 hvor X er S og CX^A er en salt-dannet karboksylsyregruppe, karakterisert ved hydrolyse av en tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor CX^ A er en estergruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R er en gruppe CI^R 3 hvor R 3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer eller en naftylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller hydroksyl 4 4 4 5 eller amino, eller en gruppe av formel R , OR eller NR R hvor R 4 er en alkyl- eller acylgruppe med opptil 3 karbonatomer og R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer.
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R er etyl, benzyl eller fenyl.
NO770279A 1976-01-31 1977-01-28 Fremgangsm}te for fremstilling av beta-laktamholdige terapeutiske forbindelser. NO770279L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3892/76A GB1574906A (en) 1976-01-31 1976-01-31 Therapeutic compounds containing - lactams
GB1900276 1976-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO770279L true NO770279L (no) 1977-08-02

Family

ID=26238678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770279A NO770279L (no) 1976-01-31 1977-01-28 Fremgangsm}te for fremstilling av beta-laktamholdige terapeutiske forbindelser.

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4428958A (no)
JP (1) JPS5295689A (no)
AR (3) AR214306A1 (no)
AT (1) AT351675B (no)
AU (1) AU515736B2 (no)
BG (1) BG27751A3 (no)
CA (1) CA1089471A (no)
CH (2) CH637655A5 (no)
CS (1) CS196341B2 (no)
DD (1) DD128196A5 (no)
DE (1) DE2702954A1 (no)
DK (1) DK146940C (no)
ES (1) ES455404A1 (no)
FI (1) FI63581C (no)
FR (1) FR2339616A1 (no)
GR (1) GR62544B (no)
HK (1) HK69883A (no)
IE (1) IE44759B1 (no)
IL (1) IL51267A (no)
KE (1) KE3303A (no)
LU (1) LU76668A1 (no)
MX (1) MX4950E (no)
NL (1) NL7700892A (no)
NO (1) NO770279L (no)
NZ (1) NZ183117A (no)
PH (1) PH13924A (no)
PT (1) PT66071B (no)
RO (1) RO69712A (no)
SE (1) SE441359B (no)
SU (1) SU645583A3 (no)
YU (1) YU10777A (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
GB2004541B (en) * 1977-09-16 1982-05-12 Beecham Group Ltd Ethers of clavulanic acid a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE1550T1 (de) * 1978-09-05 1982-09-15 Beecham Group Plc Clavulansaeurederivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE3062168D1 (en) * 1979-04-21 1983-04-07 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
IL60056A0 (en) * 1979-05-17 1980-07-31 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA804670B (en) * 1979-08-03 1981-07-29 Beecham Group Ltd Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
EP0053893B1 (en) * 1980-12-09 1985-03-20 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use
NZ199200A (en) * 1980-12-23 1984-07-31 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions
GB9518917D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5958462A (en) * 1997-05-23 1999-09-28 Mclean; Linsey Therapeutic bath salts and method of use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039673A (en) 1973-10-30 1977-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins and cephalosporins and their production
US3983113A (en) 1975-08-15 1976-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cephalosporin type antibacterials

Also Published As

Publication number Publication date
RO69712A (fr) 1980-07-15
AU515736B2 (en) 1981-04-30
DK38577A (da) 1977-08-01
CA1089471A (en) 1980-11-11
HK69883A (en) 1983-12-23
DD128196A5 (de) 1977-11-02
FI63581C (fi) 1983-07-11
AR216555A1 (es) 1979-12-28
YU10777A (en) 1982-06-30
AR216925A1 (es) 1980-02-15
GR62544B (en) 1979-05-07
PT66071B (en) 1978-06-23
FI63581B (fi) 1983-03-31
IE44759B1 (en) 1982-03-24
NL7700892A (nl) 1977-08-02
AT351675B (de) 1979-08-10
CH637655A5 (de) 1983-08-15
AU2177077A (en) 1978-08-03
US4505894A (en) 1985-03-19
SE7700946L (sv) 1977-08-01
SE441359B (sv) 1985-09-30
ES455404A1 (es) 1978-05-01
PT66071A (en) 1977-02-01
IL51267A0 (en) 1977-03-31
CS196341B2 (en) 1980-03-31
JPS613349B2 (no) 1986-01-31
IL51267A (en) 1979-12-30
BG27751A3 (en) 1979-12-12
CH638529A5 (de) 1983-09-30
US4428958A (en) 1984-01-31
PH13924A (en) 1980-11-04
ATA53477A (de) 1979-01-15
DK146940B (da) 1984-02-20
KE3303A (en) 1983-08-05
AR214306A1 (es) 1979-05-31
NZ183117A (en) 1979-10-25
FI770295A (no) 1977-08-01
JPS5295689A (en) 1977-08-11
DE2702954A1 (de) 1977-08-04
FR2339616B1 (no) 1980-04-11
FR2339616A1 (fr) 1977-08-26
MX4950E (es) 1983-01-12
IE44759L (en) 1977-07-31
LU76668A1 (no) 1977-06-28
DK146940C (da) 1984-07-30
SU645583A3 (ru) 1979-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE51026B1 (en) Derivatives of 6beta-hydroxyalkylpenicillanic acids as beta-lactamase inhibitors
NO770279L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av beta-laktamholdige terapeutiske forbindelser.
NO802661L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyrederivater
FI82471C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.
FI114638B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet
DK158669B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 6beta-halogensubstituerede penicillansyrederivater.
IE44460B1 (en) -lactam compounds
NO802682L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et synergistisk farmasoeytisk preparat.
NO833842L (no) Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere
GB1574906A (en) Therapeutic compounds containing - lactams
IE45559B1 (en) Lactam antibiotics
US4215128A (en) Clavulanic acid derivatives their preparation and use
CA1167042A (en) COMPOUNDS CONTAINING .beta.-LACTAMS
US4203993A (en) 6α-Bromopenicillanic acid sulfone
KR810001262B1 (ko) β-락탐함유 화합물의 제조방법
EP0018203B1 (en) Clavulanic acid derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
NO781460L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler
US4275067A (en) Decarboxyclavulanic acid thio ethers, their preparation and use
US4463010A (en) 1-Aza-[3.2.0]-bicycloheptane-2-carboxylic acid, ester or salt thereof
US4252808A (en) β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, the process for their preparation and intermediates for use in that process
US4661480A (en) Formamido oxacephems
US4372962A (en) Clavulanic acid derivatives their preparation and use
GB2052981A (en) Penicillanic acid derivatives as beta -lactamase inhibitors
WO1984003092A1 (en) Clavam derivatives
WO1984002134A1 (en) COMPOUNDS CONTAINING beta-LACTAMS