CH637655A5 - Verfahren zur herstellung von clavulaninsaeure-thioaethern. - Google Patents

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CH637655A5
CH637655A5 CH94177A CH94177A CH637655A5 CH 637655 A5 CH637655 A5 CH 637655A5 CH 94177 A CH94177 A CH 94177A CH 94177 A CH94177 A CH 94177A CH 637655 A5 CH637655 A5 CH 637655A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, einen ß-Lactamring enthaltende Verbindungen.
In der BE-PS 827 926 sind unter anderem die Clavulanin-säure der Formel I sowie deren Salze und Ester beschrieben.
0J
ch20h
40
45
(I)
50
vc02h h
i ch2 - x - r
(II)
Xo2k in der X Schwefel, einen Sulfinyl- oder Sulfonylrest, R einen organischen Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und A ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Ion oder einen organischen Rest bedeutet.
Der Rest R in Formel II ist inert, d.h. er führt nicht zum raschen Abbau der Verbindung der Formel II.
Geeignete Reste R sind Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls mit Halogenatomen und/oder Resten der Formeln OR1, OCOR1, COR1, CO2R1, NHR1, NR'R2,
NHCOR1, NR2COR>, NHCO2R1 oder NR2C02R] substituiert sind, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und R2 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Für R besonders geeignet ist ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
Ebenfalls für R besonders geeignet ist ein Rest der Formel CH2R3, in der R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Naphthylrest oder ein gegebenenfalls mit Halogenatomen, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituierter Phenylrest oder ein Rest der Formeln R4, OR4 oder NR4R5 ist, in denen R4 ein Alkyl- oder Acylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.
Auch ein Rest der Formel CH6R7R8 ist für R geeignet, in der R6 und R7 je ein Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R8 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl-oder Alkoxyrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Für R in Formel II ebenfalls geeignet ist ein gegebenenfalls substituierter heteroaromatischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, wie ein gegebenenfalls substituierter Triazol-Tetrazol-, Thienyl-, Thiazol-, Thiadiazol-, Thiatriazol-, Oxazol-, Isoxazolyl-, Oxadiazol- Pyridyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylrest. Geeignete Substituenten für diese Reste sind Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen. Weniger bevorzugt sind Alkylreste, die mit einer Amido- oder Carboxyl-gruppe substituiert sind.
Auch die in der DT-OS 2 503 335 beschriebenen Reste für die Substitution in 3-Stellung von 3-Thiomethylcephalospo-rinen sind für R geeignet.
Ein anderer geeigneter Rest für R in Formel II ist ein Phenylrest, der gegebenenfalls mit Chlor-, Brom- oder Fluoratomen oder mit Resten der Formeln OR1, OCOR1, COR1 oder CO2R1 substituiert ist, in denen R1 wie oben definiert ist.
Besonders geeignete erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind Verbindungen der Formel III und deren pharmakologisch verträgliche Salze
Es wurde festgestellt, dass man diese Verbindungen in Thio-äther umwandeln kann, die eine ß-Lactamase-Hemmwirkung 55 und eine gewisse antibakterielle Aktivität haben.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Herstellung von Verbindungen der Formel II
s - chg-r
12
(III)
60
co2h
65
in der R12 ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Chlor-, Brom- oder Fluoratomen oder mit Resten der Formeln OR13, OCOR13, COR13 oder CO2R13 substituiert ist, in denen R13 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
Sehr geeignete erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen sind die Sulfoxide und Sulfone der Verbindungen der Formel III.
637 655
Auch Verbindungen der Formel IV und deren pharmakologisch verträgliche Salze
,14
h ch2 - s - r
(IV)
in der R14 ein 5gliedriger heterocyclischer Rest ist, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind geeignet.
R14 in Formel IV bedeutet zweckmässigerweise einen Rest,
der 3 oder 4 Heteroatome enthält, wovon mindestens 2 Stick-15 stoffatome sind.
Für R14 besonders geeignet sind Reste der Formeln a und b
(a)
(b)
in denen X'-Y1 ein Rest der Formeln S-N(CH3), 0-N(CH3), düngen sind Verbindungen der Formel V und deren pharma-N-N(CH3), N-CH2,0-CH2 oder S-CH2 ist. " 35 kologisch verträgliche Salze
Besonders geeignete erfindungsgemäss erhaltene Verbin-
h ch2 - s - r15 - c02r16
> co2h
(v)
in der R15 ein divalenter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R16 ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
R15 in Formel V bedeutet zweckmässigerweise einen Alky-lenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der mit einem Phenylrest substituiert ist.
Für R16 geeignet ist das Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der mit einem Phenylrest substituiert ist.
Besonders geeignete erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen sind die Sulfoxide und Sulfone der Verbindungen der Formel V.
R in Formel II bedeutet auch den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Benzyloxymethyl-, 2-ÄthoxyäthyI-, 3-Methoxypropyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, m-Methoxybenzyl-, p-Methylbenzyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl- oder 2-Phenyläthylrest.
Als salzbildendes Ion für A in Formel II geeignet ist das so Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und Aminion, wie das Alkylamin-, Dialkyl-amin-, Trialkylamin- oder Pyrrolidinion.
Für A in Formel II besonders geeignet sind pharmakolo-55 gisch verträgliche Alkalimetall- oder Erdalkalimetallionen.
Die Lithiumsalze der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind besonders günstig, da sie leicht zu isolieren und gut zu lagern sind.
Auch die Natrium- und Kaliumsalze, insbesondere das Natriumsalz, der Verbindungen sind günstig, da die Natrium- und Kaliumionen besonders pharmakologisch verträglich sind.
Die Salze der Verbindungen liegen vorzugsweise kristallin vor. Da sie als therapeutische Wirkstoffe oder Zwischenpro-« dukte für die Herstellung von Arzneipräparaten verwendet werden, sind sie vorzugsweise von hoher Reinheit.
Besonders geeignete Ester der Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formeln VI und VII
60
637 655
4
h i
(vi)
in denen X und R wie in Formel II definiert sind, A1 ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen oder einem Rest der Formeln OA4, OCOA4, SA4 oder so2a4 substituiert ist, in denen A4 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, A2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und A3 ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist.
Der Benzyl- und p-Methoxybenzylester der Verbindungen der Formel II sind besonders geeignete hydrolysierbare Ester.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Ester der Clavulaninsäure mit einer Verbindung der Formel VIII umsetzt
H-S-R (VIII)
in der R wie in Formel II definiert ist. Gegebenenfalls wird dann eine oder mehrere der folgenden Stufen durchgeführt:
a) Verseifen des gebildeten Esters zur freien Säure der Formel II oder deren Salz;
b) Verestern der freien Säure oder deren Salz zu einem anderen Ester der Formel II und/oder c) Oxidieren des Sulfids zu einen Sulfoxid oder Sulfon.
Verbindungen der Formel II, in der A ein organischer Rest ist, und X Schwefel bedeutet, werden dadurch hergestellt,
dass man ein Thiol der Formel VIII mit einem Ester der Clavulaninsäure in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt.
Enthält der Rest R in Formel II einen reaktiven Rest, wie eine Amino- oder Carboxylgruppe, so kann man diese Reste in herkömmlicher Weise vor der Reaktion schützen und anschliessend die Schutzgruppe in herkömmlicher Weise wieder abspalten.
Als Katalysator geeignet ist ein Lewis-Säurekatalysator, wie Bortrifluorid oder Bortrifluorid-ätherat, z.B. Bortri-fluorid-Diäthylätherat.
Die erfindungsgemässe Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei keine Hydroxylgruppen enthaltende Verbindungen vorhanden sein dürfen.
Als Temperatur für diese Reaktion geeignet ist eine erniedrigte oder mässige Temperatur, z.B. -80 bis 30°C, vorzugsweise -50 bis 0°C.
Ester der Formel II, in der X ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-rest ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in der X Schwefel bedeutet, durch milde Oxydation hergestellt werden. Diese Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder erniedrigter Temperatur, z.B. bei -20 bis 20°C, insbesondere bei —12 bis 5°C, z.B. bei etwa 0°C.
15 Als Oxydationsmittel geeignet ist eine organische Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure. Durch Verwendung von einem Äquivalent Oxydationsmittel erhält man Verbindungen der Formel II, in der X die Sulfinylgruppe ist, bei Verwendung von 2 Äquivalent Oxydationsmittel Verbindungen der 20 Formel II, in der X der Sulfonylrest ist, hergestellt werden.
Normalerweise führt man die Oxydation in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durch.
Säuren und Salze der Formel II können mit Schwierigkeiten aus verseifbaren Estern, wie den Benzyl- oder Metho-25 xybenzylestern der Formel II, durch Hydrierung bei einem mittleren oder niederen Wasserstoffdruck in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie lOprozentigem Palladium auf Kohle, hergestellt werden. In dieser Reaktion beträgt das Gewichtsverhältnis von Katalysator zu Thioäther etwa 1:3, 30 als Lösungsmittel geeignet sind Tetrahydrofuran und Äthanol. Setzt man dem Reaktionsmedium eine Base zu, so wird die zuerst gebildete Säure in das Salz umgewandelt, das man dann isolieren kann.
Salze der Formel II, in der X Schwefel bedeutet, können 35 aus den Estern der Formel II durch sehr milde basische Hydrolyse, z.B. durch Hydrolyse in einer wässrigen Lösung, die auf pH 7 bis 9 durch langsame Zugabe einer Base gehalten wird, hergestellt werden. Geeignete Basen sind Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid.
40 Für die Hydrolyse geeignete Ester sind der Methyl-, Me-thoxymethyl- und der Benzylester, wobei der Methoxymethyl-ester bevorzugt ist. Säuren der Formel II können durch vorsichtiges Ansäuern des entsprechenden Salzes, wie des Natriumsalzes, hergestellt werden.
Salze der Formel II können auch durch Ionenaustausch in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. kann man eine Lösung des Lithiumsalzes in Wasser in etwa lOfachem Über-schuss durch ein Bett eines Ionenaustauscherharzes in der Natriumform, z.B. eines Natriumsalzes eines sulfonierten Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymerisats, durchlaufen lassen, bis die Elution vollständig ist. Das entstandene Natriumsalz kann man durch Gefriertrocknen isolieren. Entsprechend kann man ein Natriumsalz in das Lithiumsalz oder das Kaliumsalz umwandeln.
Arzneipräparat, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind, können hergestellt werden.
Die Arzneipräparate können oral, lokal oder parenteral für die Behandlung von Infektionen bei Menschen und Säugetieren verabreicht werden.
Die Arzneipräparate liegen geeigneterweise als Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Trok-kenpräparate oder als sterile Formen für Injektionen und Infusionen vor und können Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel enthalten.
50
55
60
5
637 655
Injizierbare oder infundierbare Präparate eines Salzes einer Verbindung der Formel II sind besonders geeignet, da nach der Injektion oder Infusion hohe Gewebespiegel der Verbindung der Formel II beobachtet werden. Bevorzugt sind daher Arzneipräparate, die ein Salz einer Verbindung der Formel II in steriler Form enthalten.
Unter gewissen Bedingungen kann die Wirkung von oralen Arzneipräparaten durch Einverleiben eines puffernden Mittels oder eines enteralen Überzugsmittels erhöht werden, so dass die Verbindungen nicht zu lange mit dem stark sauren Magensaft in Berührung kommen. Für diesen Zweck geeignete puffernde Substanzen oder enterale Überzüge können in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel II, deren Salz oder Ester können im Arzneipräparat als einziger Wirkstoff vorliegen oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie einem -Penicillin oder Cephalosporin. Für derartige synergistische Präparate geeignete Penicilline oder Cephalosporine sind nicht nur Verbindungen, die durch ß-Lactamasen abgebaut werden, sondern auch solche, die bis zu einem gewissen Grad gegenüber ß-Lactamasen resistent sind, z.B. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbe-nicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cephaloridin, Cepha-lothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine sowie deren Vorstufen, z.B. Hetacillin, Metampicillin, der Acetoxy-methyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin oder Phenyl-, Tolyl- oder Indanyl-a-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin.
Ist das im Arzneipräparat vorhandene Penicillin oder Cephalosporin für die orale Verabreichung nicht geeignet, so wird das Arzneipräparat für die parenterale Verabreichung konfektioniert.
s Das Verhältnis von Verbindung der Formel II, deren Salz oder Ester zu Penicillin oder Cephalosporin beträgt z.B. 1:10 bis 3:1, zweckmässigerweise 1:5 bis 2:1, z.B. 1:1 bis 1:3.
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis eines Arzneipräparats beträgt 50 bis 1500 mg, insbe-10 sondere 100 bis 1000 mg.
Die Arzneipräparate werden unter anderem für die Behandlung von Infektionen des Respirationstraktes, der Harnwege und der Weichteile bei Menschen sowie zur Behandlung von Infektionen bei Haustieren, wie der Mastitis 15 bei Rindern, verabreicht. Im allgemeinen werden täglich 50 bis 3000 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg Wirkstoff verabreicht. Bei schweren systemischen Infektionen oder Infektionen von besonders resistenten Organismen können jedoch auch höhere Dosen verwendet werden.
Das Penicillin oder Cephalosporin wird in den synergistischen Arzneipräparaten im allgemeinen in den Mengen eingesetzt, die bei der Behandlung von Infektionen mit Penicillin oder Cephalosporin als einziges therapeutisches Mittel verwendet werden.
Besonders geeignete Arzneipräparate enthalten 150 bis 1000 mg, insbesondere 200 bis 500 mg, Amoxycillin, Ampicillin, deren Salz, Hydrat oder in vivo verseifbaren Ester und 50 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 250 mg, einer Verbindung der Formel II, deren Salz oder in vivo verseifbaren Ester.
Amoxycillin-thrihydrat und dessen Alkalimetallsalze sind für die Arzneipräparate besonders geeignet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
20
25
30
Beispiel 1
3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzylester ch20h
• co2ch2c6h5
h
5
\co2ch2c6h5
500 mg Clavulaninsäure-benzylester werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, auf —30°C abgekühlt, dann bei dieser Temperatur zuerst mit 7 Tropfen Bortrifluorid-ätherat und anschliessend mit einer Lösung von 220 mg Benzylmercaptan in 5 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Die Lösung wird bei —30 bis 0°C 90 Minuten gerührt und dreimal mit je 25 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Chromatographie erhält man 150 mg (25%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl.
Vmax (CHCh): 1800,1745,1690 cm-';
ôppm (CDCh): 3,00 ( 1 H, d, J = 17Hz, 6ß-CH); 3,52(1 H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,20 (2H, d, J = 8Hz, CH2SB2); 3,77 (2H, s, SCH2Ph); 4,77 (1H, t, J = 8Hz, =CH-CH2); 5,18 (1H, breit, s, 3-CH); 5,30 (2H, s, CO2CH2PI1); 5,72 (IH, d, J
= 2,5Hz, 6-CH); 7,40 und 7,50 (WH, 2 Singuletts, SCH2Ph und CO2CH2PI1).
55 MW (Massenspektroskopie) 395.
Diese Verbindung wird auf ihre Hemm wirkung auf ß-Lac-tamase untersucht.
60
l5o(jj,g/ml)
Escherichia coli
0,3
Klebsiella aerogenes E70
0,2
Staphylococcus aureus Russell
< 0,07
65 Pseudomonas aeruginosa A.
1,8
Pseudomonas dalgeish
0,76
Citrobacter mantio
24
637655
Beispiel 2
3-(2-Benzylsulfinyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzylester
0
T
ch2sch2c6h5
.co2ch2c6h5
ch2sch2c6h5
,kC02CH2C6H5
39,5 mg 3-(2-Benzylthioäthyliden)-7-oxo-4-oxa-1 -azabi- Diese Verbindung wird auf ihre antibakterielle Aktivität in cyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzylester werden in 15 vitro und ihre Hemmwirkung auf ß-Lactamase untersucht: 5 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C mit 19 mg m-Chlor-
perbenzoesäure versetzt. Die Lösung wird bei 0°C 30 Antibakterielle Aktivität in vitro
Minuten gerührt, dann dreimal mit je 5 ml 3prozentiger
Bicarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird abge-
dampft, das gummiartige Produkt wird chromatographiert. 20
Man erhält 30 mg (73%) der gewünschten Verbindung als Staphylococcus aureus Oxford 62
Gemisch von R- und S-Sulfoxiden. Staphylococcus aureus Russell 62
jig/ml
Vmax (CHCh): 1800,1750,1700 cm-';
öppm (CDCh): 3,10 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH); 3,50 (2H, br. d., 25 J = 8Hz, =CH-CH2-); 3,62 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,87 und 3,97 (2H, 2 Singuletts,
O
t
SCH2PI1, R- und S-sulfoxide); 4,86 (1H, breit, s, J = 8Hz, =CH-CH2-); 5,26 (1H, breit, s, 3-OH); 5,33 (2H, s, CO2CH2PI1); 5,83 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,48 (10H, s,
O
t
CO2CH2PI1 und SCH2Ph).
[a]b° = +7,2° (c = 0,94; MeOH).
ß-Lactamase-Hemmung i5o(ug/ml)
30
Escherichia coli JT4
0,07
Klebsiella aerogenes E70
0,8
Staphylococcus aureus Russell
0,16
Pseudomonas aeruginosa A.
0,6
35 Citrobacter mantio
0,26
Beispiel 3
3-[2-( 1 -Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thioäthyliden]-7-oxo- 4-oxa-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester
0
213 mg Clavulaninsäure-methylester in 10 ml Dichlormethan werden bei -20°C mit 5 Tropfen Bortrifluorid-ätherat und anschliessend mit 120 mg 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf — 10°C ansteigt. Die Lösung wird dreimal mit je 10 ml 3prozentiger wässriger Natriumcarbo-natlösung gewaschen, die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach der Chromatographie des Rohproduktes erhält man die gewünschte Verbindung in etwa 40prozentiger Ausbeute.
Vmax(CHCl3): 1800, 1750, 1690 cm-'.
Öppm (CDCh): 3,04 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH); 3,50 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,73 (3H, s, CO2CH3); 3,88 (3H, s, N-CH3); 3,97 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CHi); 4,92 (1H, breit, t, =CH-CH2); 5,00 (1H, breit, s, 3-CH); 5,72 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH).
[a® = +13°(c= 1,34, MeOH).
ss Die Hemmwirkung auf ß-Lactamase beträgt:
l5o(ug/ml)
Escherichia coli JT4
0,02
Klebsiella aerogenes E70
»1,0
Staphylococcus aureus Russell
0,21
Proteus mirabilis C889
0,56
Pseudomonas aeruginosa A
0,035
Pseudomonas dalgleish
0,08
Enterobacter P99
0,01
7 637655
Beispiel 4
3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester
1 g Clavulaninsäure-methylester wird in 50 ml trockenem 5,67 (1 H, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,29 (5H, s, SCHhPh). Methylendichlorid gelöst, auf-30°C abgekühlt und mit 15 >s [afe1 = +26° (c= 1,69, MeOH).
Tropfen Bortrifluorid-ätherat, anschliessend mit 620 mg Ben-
zylmercaptan in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Die Hemm Wirkung auf ß-Lactamase beträgt etwa:
Gemisch wird bei —30 bis - 10°C 2 Stunden gerührt, dann dreimal mit je 50 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung ~ ~
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das 20 150
Lösungsmittel wird abgedampft, man erhält ein gelbes Öl,
das nach der Chromatographie 219 mg (20%) eines schwach
Escherichia coli JT4
0,15
gelben Öls gibt.
Klebsiella aerogenes E70
0,28
Staphylococcus aureus Russell
0,01
Vmax (CHCh): 1800,1750,1690 cm-1;
K Proteus mirabilis C889
0,52
öppm (CDCh): 2,93 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH); 3,15 (2H, d, J =
Pseudomonas aeruginosa A
0,54
8 Hz, =CH-CH2); 3,45 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz,
Pseudomonas dalgleish
0,03
6a-CH); 3,67 (2H, s, SCHzPh); 3,74 (3H, s, CO2CH3); 4,67
Enterobacter P99
0,34
(1H, breit, t, J = 8Hz, =CH-CH2); 5,05 (1H, breit, s, 3-CH);
Beispiel 5
3-(2-Benzylsulfinyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo- [3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester und 3-(2-Benzyl-sulfonyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester
0^
H
CH2SCH2Ph
-7
co2CH3
+
II
,CH2SCH2Ph
H
(a)
"oo2ch3
0
95 mg 3-(2-Thionbenzyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabi-cyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester werden in 5 ml trockenem Methylendichlorid gelöst und bei 0°C mit 78 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann dreimal mit je 5 ml 3prozen-tiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach der Chromatographie erhält man als erstes eluiertes Produkt 28 mg (27%) 3-(2-Benzylsul-fonyläthyliden-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester (b) als farbloses Öl.
Vmax (CHCI3): 1805,1755,1695 cm"1.
öppm (CDCh): 3,02 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH); 3,50 (1H, dd, J 60 = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,65 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2); 3,75 (3H, s, CO2CH3); 4,13 (2H, s, CH2Ph); 4,74 (1H, breit, t, J = Hz, =CH-CH2); 5,14 (1H, breit, s, 3-CH); 5,75 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,37 (5H, s, CH2Ph). [afe1 = +8,2° (c = 1,15, MeOH).
Die Hemm wirkung der Verbindung (b) auf ß-Lactamase beträgt etwa:
637 655
Iso ((ig/ml)
Escherichia coli JT4 <0,0076
Klebsiella aerogenes E70 0,12
Staphylococcus aureus Russell 0,01
Proteus mirabilis C889 0,16
Pseudomonas aeruginosa A 0,025
Pseudomonas dalgleish <0,0076
Enterobacter P99 0,015
(1H, breit, t, J = 8Hz, =CH-CHi); 5,18 (1H, breit, s, 3-CH); 5,73 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,32 (5H, s, CH2Ph). [cc]d = 0° (c = 0,78; MeOH).
Die Hemm Wirkung dieses Produkts (a) auf ß-Lactamase beträgt etwa:
iso (jig/ml)
Das zweite aus der Kolonne ablaufende Produkt (a) erhält man als farbloses Öl.
Vmax (CHCh): 1800, 1755, 1690 cm"1.
8ppm (CDCh): 3,00 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH); 3,41 (2H, d, 8 Hz, =CH-CHz); 3,49 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,75 (3H, s, CO2CH3); 3,90 (2H, s, CH2Ph); 4,78
J =
Escherichia coli JT4 Klebsiella aerogenes E70 Staphylococcus aureus Russell 15 Proteus mirabilis C889 Pseudomonas aeruginosa A Pseudomonas dalgleish Enterobacter P 99
0,05 0,86 0,12 0,56 0,10 0,03 «0,076
Beispiel 6
3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo- [3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-natriumsalz
CH2SCH2Ph
,CH2SCH2Ph
C02Na
95,7 mg 3-(2-ThiobenzyläthyIiden)-7-oxo-4-oxa-l-azabi-cyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester werden mit In Natronlauge bei pH 9,5(pH-Stat) hydrolysiert, bis die Hydrolyse vollständig ist. Nach der Chromatographie mit n-Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis 4:1:1 und Behandeln mit Äther erhält man 32 mg (31%) des Natriumsalzes als amorphen Feststoff.
35
40
Die Hemmwirkung auf ß-Lactamase beträgt etwa:
Vmax (KBr): 1785, 1685 cm-1.
ôppm (D2O): 3,05 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH); 3,15 (2H, d, J = 8Hz,=CH-CH2);3,60(1H, dd,J= 17Hz,J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,80 (2H, s, CH2Ph); 4,78 (=CH-CH2 Proton teil- 45 weise durch D20-Gipfel verdunkelt); 4,93 (1H, breit, s, 3-CH); 5,70 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,38 (5H, s, CHaPh). [a]o = +19,8° (c = 0,47; MeOH).
i5o(iig/ml)
Escherichia coli JT4
0,10
Klebsiella aerogenes E70
0,13
Staphylococcus aureus Russell
<0,0076
Proteus mirabilis C889
0,016
Pseudomonas aeruginosa A
>4,0
Pseudomonas dalgleish
0,03
Enterobacter P99
>4,0
Beispiel 7
3-(2-Thiophenyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo- [3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester h
1
1 g Clavulaninsäure-methylester wird in 50 ml trockenem Methylendichlorid gelöst, auf -30°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 15 Tropfen (0,18 ml) Bortrifluorid-ätherat, anschliessend mit einer Lösung von 550 mg Thio-phenol in 10 ml Methylendichlorid versetzt. Das Gemisch wird bei —30 bis — 10°C 2 Stunden gerührt, dann dreimal mit je 50 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, 65 das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach der Chromatographie des Öls erhält man 298 mg (20%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl.
9
637 655
VmaxCCHCb): 1800,1755,1695 cm-'.
Sppm (CDCh): 2,76 (1H, J = 17Hz, 6ß-CH); 3,38 (IH, dd, J =
17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,56 (2H, d, J = 8Hz,
=CH-CH2); 3,64 (3H, s, CO2CH3); 4,70 (1H, breit, t, J =
8Hz, =CH-CH2); 4,97 (1H, breit, s, 3-CH); 5,60 (1H, d, J =
2,5Hz, 5-CH); 7,32 (5H, breit, s, SPh).
[afe0 = +2° (c = 1,16; MeOH).
Die Hemmwirkung auf ß-Lactamase beträgt etwa:
i5o(jig/ml)
Escherichia coli JT4
0,01
Klebsiella aerogenes E70
1,1
Staphylococcus aureus Russell
0,04
Proteus mirabilis C889
1,72
Pseudomonas aeruginosa A
0,08
Beispiel 8
3-(2-Thio-5-methoxythiadiazolyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzylester och-, 0
2,89 g Clavulaninsäure-benzylester werden in 100 ml trok-kenem Methylendichlorid gelöst und bei -30°C mit 50 Tropfen (0,6 ml) Bortrifluorid-ätherat, dann mit einer Lösung von 1,48 g 5-Methoxy-thiadiazolyl-2-thiol in 10 ml Methylendichlorid tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten
25 Vmax (CHCh): 1800, 1750,1695 cm"1.
Sppm (CDCh): 2,92 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH); 3,40 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH); 3,76 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2); 4,03 (3H, s, OCHs); 5,02 (2H, breit, s, =CH-CH2 und 3-CH); 5,17 (2H, s, C02CH2Ph); 5,69 (1H, d,
versetzt. Das Gemisch wird bei —30 bis — 10°C 2 Stunden 30 J = 2,5Hz, 5-CH); 7,35 (5H, s, CO2CH2PI1).
gerührt und gemäss Beispiel 7 aufgearbeitet. Man erhält [afe3 = +5° (c = 0,92; MeOH).
625 mg (15%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl.
Beispiel 9
3-[2-thio-(äthoxycarbonylmethyl)-äthyliden]-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester h
ch2oh
0^*J
ccvgh, 2 0
j^ov ch2-s-ch2c02c2h5 ö \ c02ch3
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass das Thiophenol durch eine entsprechende Menge an 1 -Mercaptoessigsäure-äthylester ersetzt wird.
Beispiel 10
3-[2-Thio-(äthoxycarbonylmethyl)-äthyliden]-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-natriumsalz
5
Diese Verbindung wird aus dem entsprechenden Methylester durch Hydrolyse mit In Natronlauge bei pH 9 bis 9,5 (pH-Stat), bis 1 val Base verbraucht ist, hergestellt. Nach der
Chromatographie und Behandlung mit Äther erhält man das Natriumsalz als amorphen Feststoff.
637 655
10
Beispielll
3-(2-Thioäthyl)-äthyIiden-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzylester
H D
• . ch20h h \
0^
-N-
->
nco2ch2c6h5
ch2sc2h5
ff
N_
\c02ch2c6h5
3,18g Clavulaninsäure-benzylester werden in 100 ml Methy- = 6Hz, CH2-CH3), 2,95 (1H, d, J= 17Hz, 6ß-CH), 3,42 (1H,
lenchlorid gelöst, auf-30°C abgekühlt und mit einer Lösung d,J=17Hz,J'=2.5Hz, 6a-CH),3,17(2H,d,J = 8Hz,
von 1,0 ml Äthylmercaptan in 5 ml Methylenchlorid, 15 CH2SC2H5), 4,60 (1H, t, J = 8Hz, =CH-CH2-), 5,00 (1H,
anschliessend mit 20 Tropfen Bortrifluorid-ätherat versetzt. breit, s, 3-CH), 5,18 (2H, s, CO2CH2PI1), 5,73 (1 H, d, J =
Die Lösung wird bei -20 bis - 10°C 2,5 Stunden gerührt und 2,5Hz, 5-CH), 7,36 (5H, s, CO2CH2PI1);
dreimal mit verdünnter Bicarbonatlösung gewaschen. Der [afe0 = +13,1°(c = 0,88; MeOH); MW (Massenspektro-
Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungs- skopie) für mittel wird abgedampft. Nach der Chromatographie erhält 20
man 804 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Öl. C17H19NO4S
Vmax (CHCb): 1800,1750,1695 cm-';
öppm (CDCh): 1,22 (3H, t, J = 6Hz, -CH2-CH3), 2,40 (2H, q, J
Gef.: 333,103710 Ber.: 333,103469
Beispiel 12
3-(2-Äthylsulfinyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzylester
0
ch2sc2h5
H
->
ch2sc2h5
\co2ch2c6h5
o v vC02CH2c6h5
704 mg 3-(2-Äthylthioäthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- 40 Vmax (CDCh): 1805,1750,1695 cm-1;
[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzylester werden in 40 ml öppm (CDCh): 1,18 (3 H, t, J = 6Hz, -CH2-CH3), 2,46 (2H, q, J
Methylenchlorid gelöst und mit 370 mg m-Chlorperbenzoe- = 6Hz,-CH2-CH3), 2,90(1 H,d,J = 17Hz, 6ß-CH), 3,40
säure versetzt. Die Lösung wird bei 0°C 1 Stunde gerührt, OH, d, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH), 3,34 (2H, d, J = 7Hz,
dann zweimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung 9
gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat « CH2SC2H5), 4,53 (1H, t, J = 7Hz, =CH-CH2), 5,03 (3H, breit,
getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie s, 3-CH und CO2CH2PI1), 5,72 (1 H, d, J = 2,5Hz, 5-CH),
über Kieselgel erhält man 295 mg der gewünschten Verbin- 7,30 (5H, s, CO2CH2PI1).
dung als Gemisch von R- und S-Sulfoxiden. MW (Massenspektroskopie) 349.
Beispiel 13
3-[2-(ß-Hydroxyäthyl)-thioäthyliden]-7-oxo-4-oxa-l-azabi-cyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-allylester h
AJ
ch20h ff
N-
H 0 CHPS■
->
».CO,
, co,
oh
500 mg Clavulaninsäure-allylester werden in 20 ml Methy- getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und lenchlorid gelöst und mit 0,25 ml 2-Mercaptoäthanol und 25 der Kolonnenchromatographie erhält man 22 mg der
Tropfen Bortrifluorid-diäthylätherat versetzt. Die Lösung 65 gewünschten Verbindung als farbloses Öl.
wird bei —20 bis — 10°C 90 Minuten gerührt, dann mit verdünnter Natronlauge versetzt. Der organische Extrakt wird Vmax (CHCh): 3450-3550,1805,1750,1695 cm-1.
mit Wasser gewaschen und über Magensiumsulfat 8PPm (CDCh): 2,62 (2H, t, J = 6Hz, S-CH2-CH2), 3,00 (1H, d,
11
637 655
J = 17 Hz, 6ß-CH), 3,17 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2S), 3,44 = 8Hz, =CH-CH2S), 5,02 (1H, breit, s, 3-CH), 5,30 (2H, m, (IH, dd, J = I7Hz, J' = 2,5Hz, 6cx-CH), 3,64(2H, t, J = 6Hz, =CH2), 5,63 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 5,7-6,1 (1H, m, CH2-CH2OH), 4,62 (2H, d, J = 6Hz, C02CH2), 4,68 (IH, t, J CH2-CH=CH2).
Beispiel 14
3-[2-(ß-Äthoxycarbonyl)-methylthio]-äthyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzy]ester
0^-
h
'Aj ch2oh n-
\co2ch2c6h5
h
, 0 CH2SCH2C02Et
\ C02C3H2C6H5
1,9 g Clavulaninsäure-benzylester und 1,5 g 2-Mercaptoessig-säureäthylester werden in Methylenchlorid gelöst, bei -20°C gerührt und mit 0,2 ml Bortrifluorid-diäthylätherat versetzt. Die Lösung wird bei —20 bis — 10°C 2 Stunden gerührt, dann mit einer 3prozentigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der organische Extrakt wird mit Bicarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Chromatographie über Kieselgel mit Äthylacetat/Cyclohexan erhält man 95 mg der gewünschten
Verbindung als farbloses Öl.
Vmax (CHCI3): 1800, 1735-1750,1695 cnr1;
20 ôppm(CDCh): 1,28 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3), 3,12 (2H, s, SCH2C02Et), 3,10 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,36 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2), 3,55 (1H, d, J = 17Hz, J' = 2Hz, 6a-CH), 4,23 (2H, q, J = 7Hz, CH2CH3), 4,83 (1H, t, J = 8 Hz, =CH-CH2), 5,18 (1H, s, 3-CH), 5,28 (2H, s, 25 CO2CH2PI1), 5,76 (1H, d, J = 2Hz, 5-CH), 7,42 (5H, s, C02CH2Ph).
Beispiel 15
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methoxymethylester h
h
5
1,0 g Clavulaninsäure-methoxymethylester wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst, auf -30°C abgekühlt und mit 0,5 ml Äthylmercaptan, anschliessend mit 0,2 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Die Lösung wird bei —20 bis — 10°C 2 Stunden gerührt, zweimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Chromatographie erhält man 101 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Öl. Der als Ausgangsverbindung verwendete Clavulaninsäure-methoxymethylester kann durch Umsetzen von Clavulaninsäure-natriumsalz mit Chlormethylmethyläther in Dimethylformamid hergestellt werden.
45
öppm (CDCh): 1,37 (3H, t, J = 7Hz, S-CH2-CH3), 2,60 (2H, q, J = 7Hz, S-CH2-CH3), 3,13 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,41 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2S), 3,65 (1H, dd, J = 17Hz, J' = so 2,5Hz, 6ct-CH), 3,64 (3H, s, -OCH3), 4,94 (1 H, t, J = 8Hz, =CH-CH2), 5,27 (1H, breit, s, 3-CH), 5,85 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 5,48 (2H, q, J = 4Hz, CChCmOCHs).
Beispiel 16
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo- [3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester ch_0h 2
nco2CH3
ch2sc2h5
co2ch3.
637 655
12
3,0 g Clavulaninsäure-methylester werden in Methylenchlorid gelöst, mit 0,9 ml Äthylmercaptan, anschliessend mit 1,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Na-
Vmax(CHCh): 1800, 1750,1690 cm-'.
Sppm (CDCh): 1,27 (3H, t, J = 7Hz, S-CH2CH3), 2,74 (2H, q, J = 7Hz, S-CH2-CH3), 3,07 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,30 (2H, d, J = 7 Hz, =CH-CH2), 3,70 (1H, dd, J = 17Hz, J' =
1 —- O V 5 9 " 5 — - - — *-/3 >- ? * " " - • -• ~
triumbicarbonatlösung versetzt. Der organische Extrakt wird s 2,5Hz, 6<x-CH), 3,86 (3H, s, -C02CH3), 4,84 (1H, t, J = 7Hz mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem =CH-CH2), 5,17 (1H, s, 3-CH), 5,77 (1H, d, J = 2,5Hz,
Abdampfen des Lösungsmittels und der Chromatographie 5-CH).
erhält man 78 mg der gewünschten Verbindung als klares Öl.
Beispiel 17
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo- [3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-natriumsaIz h
ch2SC2H5
-^7
co2ch3
ch2sc2h5
C02Na
70 mg des Methylesters werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 8PPm (D2O): 1,05 (3H, t, J = 7Hz, SCH2-CH3), 2,37 (2H, q, J = 30 ml Wasser gelöst und mit In Natronlauge bei einem kon- 7Hz, SCH2CH3), 2,90(1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,14(2H, d, stanten pH-Wert von 9,0 hydrolisiert. Man erhält 50 mg des 25 J = 7Hz, =CH-CHi), 3,40 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, Natriumsalzes. 6a-CH), 4,65 (1H, t, J = 7Hz, =CH-CH2), 4,79 (1H, s,
Vmax (KBr): 1785, 1690, 1600 cm-', 3-CH), 5,58 (lH,d,J = 2,5Hz, 5-CH).
Beispiel 18
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo- [3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-anthrylmethylester h
1,3 g Clavulaninsäure-anthrylmethylester werden in Methylenchlorid gelöst und bei -70°C mit 0,2 ml Äthylmercaptan und 20 Tropfen Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich unter Rühren auf —30°C und wird dann mit Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der organische Extrakt wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Chromatographie erhält man 207 mg des gewünschten Produkts als gelbes Öl.
Vmax(CHCb): 1800,1750, 1695 cm-'.
Sppm (CDCh): 1,13 (3H, t, J = 7Hz, S-CH2CH3), 2,28 (2H, q, J = 7Hz,
S-CH2-CH3), 2,95 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,10 (2H, d, J = 7Hz, =CH-CH2), 3,40(1 H,dd,J= 17Hz, J' = 2,5Hz, 6ct-CH), 4,54 (1 H, t, J = 7Hz, =CH-CH2), 5,05 (1 H, s, 3-CH), 5,55 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 6,16 (2H, s, -CO2CH2), 7,2-8,5 (9H, m, Aryl).
Der als Ausgangsverbindung verwendete Clavulaninsäure-anthryl-methylester wird dadurch hergestellt, dass man 0,5 g Clavulanin-säure-natriumsalz und 1,0 g 9-Chlormethylan-thracen über Nacht bei Raumtemperatur in Dimethylfor-55 mamid rührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie erhält man 0,5 g des Pro-60 dukts als gelben kristallinen Feststoff, Fp. 120°C.
Vmax: 1800,1740,1698 cm-'.
Sppm (CDCh): 1,36 (1H, breit, s, -OH), 2,90 (1H, d, J = 17Hz, es 6ß-CH), 3,35 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH), 3,98 (2H, d, J = 7Hz, =CH-CH2), 4,62 (1H, t, J = Hz, =CH-CHz), 4,80 (1H, s, 3-CH), 5,52 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 6,14 (2H, s, CO2CH2), 7,16-8,42 (9H, m, Aryl).
13
637 655
Beispiel 19
3-(2-Thiomethyl)-äthyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methoxymethylester
CH2OH
n C02CH20CH3
-7
CH2SCH3
C02CH20CH3
2,3 g Clavulaninsäure-methoxymethylester werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei —30°C mit 0,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Durch die Lösung wird bei geringer Geschwindigkeit und einer Temperatur von —20 bis - 10°C Methylmercaptan 1 Stunde lang geleitet. Die Lösung wird weitere 30 Minuten bei — 10°C gerührt, dann wird Stickstoff durch die Lösung geleitet. Das Gemisch wird anschliessend mit einer 3prozentigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der organische Extrakt wird mit Bicarbonatlösung, dann zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und eingedampft. Nach der Kolonnenchroma-15 tographie über Kieselgel mit Äthylacetat/Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) erhält man 185 mg der gewünschten Verbindung als klares Öl.
Vmax(CHCh): 1795 bis 1810,1755,1695 cm"1.
20 Sppm (CDCh): 1,96 (3H, s, S-CHs), 2,98 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,17 (2H, d, J = 7Hz, =CH-CH2S), 3,50 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6<x-CH), 3,45 (3H, s, -OCHs), 4,77 (1H, t, J = 7Hz, =CH-CH2), 5,10 (1H, breit, s, 3-CH), 5,32 (2H, m, CO2CH2), 5,72 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH).
Beispiel 20
3-(2-Thiomethyl)-äthyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo- [3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz
H
!p ch2sch3
NC02CH20CH3
h
: 0 ch2sch3
~~7
*C02Li
130 mg des Methoxymethylesters werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Wasser gelöst und mit 1 n Lithiumhydroxid bei einem konstanten pH-Wert von 9 30 Minuten hydrolysiert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 5 ml eigeengt, der Rückstand wird mit 15 ml Aceton gewaschen. Ausbeute: 98 mg.
40 Vmax (KBr): 1760, 1690,1610 cm"1,
Sppm (D2O): 1,87 (3H, s, S-CH3), 2,86 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,03 (2H, d, J = 7Hz, =CH-CH2), 3,38 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH), 4,61 (1H, t, J = 7Hz, =CH-CH2),
behandelt. Der weisse Feststoff wird abfiltriert und mit Äther 4,77 (1H, s, 3-CH), 5,61 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH).
Beispiel 21
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz h
•' ^-0
ch2s.ch2ch3
. C02CH20CH3
CH2S.CH2CH3
\ C02Li
70 mg des Methoxymethylesters werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser gelöst und mit In Lithiumhydroxid bei einem konstanten pH-Wert von 9 35 Minuten hydroli-siert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert und zweimal mit je 10 ml Äther gewaschen. Ausbeute: 30 mg.
Vmax (KBr): 1760,1690,1610 cm"1.
Sppm (D2O): 1,20 (3H, t,J = 7Hz, SCH2-CH3), 2,50 (2H, q, J = 7Hz, SCH2CH3), 3,05 (1H, d, J - 17Hz, 6ß-CH), 3,27 (2H, d, 65 J = 7Hz, =CH-CH2), 3,55 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6o-CH), 4,68 (1H, t, J - 7Hz, =CH-CH2), 4,92 (1H, s, 3-CH), 5,70 (1 H, d, J = 2,5Hz, 5-CH).
637 655
14
Beispiel 22
3-(2-Methylsulfinyl)-äthyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz
0
f ch2sch3
C02Li
60 mg des Thioäthers werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 44 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird bei Eistemperatur 3 Stunden gerührt, dann wird die m-Chlorbenzoesäure abfiltriert. Die Lösung wird
15
C02Li unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Der gesammelte weisse Feststoff wird mit trockenem Äther gewaschen. Ausbeute: 28 mg.
Vmax (KBr): 1785,1690 und 1620 (breit) cm-'.
Beispiel 23
3-(2-Äthylsulfinyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz ch2sc2h5
0
->
ch2sc2h5
25 mg des Thioäthers werden in 4 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 20 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird bei Eistemperatur 4 Stunden gerührt, dann wird die m-Chlorbenzoesäure abfiltriert. Die Lösung wird gefriergetrocknet, man erhält 20 mg des Sulfoxidsalzes als weissen Feststoff.
Vmax (KBr): 1780, 1685 und 1630 (breit) cm"1.
Die Verbindung des Beispiels 6,3-(2-Thiobenzyläthy-liden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbon-säure-natriumsalz, kann man in einer Menge von 50 mg in 10 ml steriler physiologischer Natriumchloridlösung zu einer 40 für Injektionen geeigneten Lösung auflösen. Diese Lösung kann man ausserdem mit einer Lösung von 250 mg Natrium-amoxycillin in 5 ml Wasser vermischen. Man erhält eine für sofortige Injektionen geeignete Lösung.
B

Claims (5)

  1. 637655
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel ch2 - x - r
    (II)
    worin X Schwefel, R einen inerten organischen Rest mit bis zu 20 C-Atomen, und A einen organischen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavula-ninsäure mit veresterter Säuregruppe mit einer Verbindung der Formel
    10
    15
    20
    H-S-R
    (viii)
    umsetzt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin A Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Patentanspruch 1 einen Ester der Formel II herstellt und diesen zur freien Säure oder deren Salz verseift.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurekatalysators ausführt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Bortrifluorid-ätherat verwendet.
  5. 5. Verwendung einer nach Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindung der Formel II zur Herstellung eines Sulfoxids oder Sulfons durch Oxidation.
    25
    30
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