DE2702954A1 - Clavulansaeure-thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Clavulansaeure-thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
"Clavulansäure-thioüther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
beanspruchte Prioritäten:
31. Januar 1976 - Grossbritannien - Nr. 03892/76
8. Mai I976 - Grossbritannien - Nr. 19OO2/76
Die Erfindung betrifft neue einen ß-Lactamrins enthaltende Verbindungen,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
In der BE-PS 827 926 sind unter anderen die Clavulansäure der Formel I sowie deren SaI^e und Enter beschrieben.
CK2OH
(D
CÜ-H
70983 1/1023
COPY
Es wurde nun festgestellt, dass man diese Verbindungen in Thioäther
umwandeln kann, die eine ß-Lactamase-Hemmwirkung und eine
gewisse antibakterielle Aktivität haben.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel II
CH-X-R
(ID
in der X Schwefel, einen Sulfinyl- oder Sulfonylrest, R einen
organischen Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und A ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Ion oder einen organischen Rest
bedeutet. ^
Der Rest R in Formel II ist inert, d.h. er führt nicht sum raschen
Abbau der Verbindung der Formel II.
Geeignete Reste R sind Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls
mit Halogenatomen und/oder Resten der Formeln OR , OCOR ,COR1JCO5R1,
lip ι?ι ι P1substituiert
NHR , NR1R , NHCOR-1, NR^COR , NHCO2R" oder NR^CO^1 /sind,in denen
R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu
8 Kohlenstoffatomen und R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
ist.
FUr R besonders geeignet ist ein gegebenenfalls substituierter
Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
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COPY
-*- 270295 A
Ebenfalls für R besonders geeignet ist ein Rest der Formel CH3R ,
in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
ein Naphthylrest oder ein gegebenenfalls mit Halogenatomen, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituierter Phenylrest oder
ein Rest der Formeln R , OR oder NR R ist, in denen R ein Alkyl··
oder Acylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R"5 ein Wasserstoff
atom oder ein Alkylrest mit bis zu 1I Kohlenstoffatomen ist.
c Ί ο für R 6 7
Auch ein Rest der Formel CR r'r ist/geeignet, in der R und R'
je ein Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder
Alkoxyrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und
R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert
ist.
Für R in Formel II ebenfalls geeignet ist ein gegebenenfalls substituierter heteroaromatischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen,
wie ein gegebenenfalls substituierter Triazol-, Tetrazol-,Thienyl-,
Thiazol-, Thiadiazol-, Thiatriazol-, Oxazol-, Isoxazolyl-, Oxadiatol-,
Pyridyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylrest. Geeignete Substituenten für diese Reste sind Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
Weniger bevorzugt sind Alkylreste, die mit einer Amido- oder Carboxylgruppe substituiert sind.
Auch die in der DT-OS 2 503 335 beschriebenen Reste für die Substitution in 3-Stellung von 3-Thiomethylcephalosporinen sind
709831 /1023
Copy
für R geeignet.
Ein anderer geeigneter Rest für R in Formel II ist· ein Phenylrest,
der gegebenenfalls mit Chlor-, Brom- oder Fluoratomen oder mit Resten der Formeln OR1, OCOR1, COR1 oder CO3R1 substituiert ist,
in denen R wie oben definiert ist.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen
der Formel III und deren pharmakologisch verträgliche Salze
H 12
^O , CH2 - S - CH2 - R.
(III)
\ CO2H
12
in der R ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Chlor-,
Brom- oder Fluoratomen oder mit Resten der Formeln OR , OCOR ,
COR . oder CO3R13 substituiert ist, in denen R1·5 ein Kohlenwasserstoff
rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
Sehr geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind die Sulfoxide und Sulfone der Verbindungen der Formel III.
Auch Verbindungen der Formel IV und deren pharmakologisch verträgliche
Salze
709831/102
COPY
CHo-S-R1
(IV)
in der R ein 5-gliedriger heterocyclischer Rest ist, der
gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind geeignet.
R in Formel IV bedeutet zweckmässigerweise einen Rest, der 3 oder 1J Heteroatome enthält, wovon mindestens 2 Stickstoffatome
1*1
Für R besonders geeignet sind Reste der Formeln a und b
Für R besonders geeignet sind Reste der Formeln a und b
(a)
(b)
in denen X1-Y1 ein Rest der Formeln S-N(CH,), 6-N(CH3), N-N(CH3),
N-CH2, 0-CH2 oder S-CH2 ist.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen
der Formel V und deren pharmakologisch verträgliche Salze
70903 1/1023
Copy
AS'
,CHn - S - R15 - CO„R10
2 - S - R - CO2
(V)
CO2H
in der R ^ ein divalenter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoff
rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
R in Formel V bedeutet zweckmässigerwease einen Alkylenrest mit 1 bis *l Kohlenstoffatomen oder einen Alkylenrest mit 1 oder
Kohlenstoffatomen, der mit einem Phenylrest substituiert ist.
Für R geeignet ist das Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis 1I Kohlenstoffatomen oder ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
der mit einem Phenylrest substituiert ist.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind die
Sulfoxide und Sulfone der Verbindungen der Formel V.
R in Formel II bedeutet auch den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
η-Butyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Benzyloxymethyl-, 2-Äthoxyäthyl-,
3-Methoxypropyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-,
m-Methoxybenzyl-, p-Methylbenzyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl- oder
2-Phenyläthylrest.
Als salzbildendes Ion für A in Formel II geeignet ist das Lithium-,
709831/1023
COPY
Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und Aminion, wie das Alkylamin-, Dialkylamin-, Trialkylamin-oder Pyrrolidinion.
?ür A in Formel II besonders geeignet sind pharmakologisch verträgliche
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallionen.
Die Lithiumsalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind besonders
günstig, da sie leicht zu.isolieren und gut zu lagern sind.
Auch die Natrium- und Kaliumsalze, insbesondere das Natriumsalz, der erfindungsgemässen Verbindungen sind günstig, da die Natrium-
und Kaliumionen besonders pharmakologisch verträglich sind.
Me Salze der erfindungsgemässen Verbindungen liegen vorzugsweise
.tallin vor. Da sie als therapeutische Wirkstoffe oder Zwischenprodukte
für die Herstellung von Arzneipräparaten verwendet werden, sind sie vorzugsweise von hoher Reinheit.
Besonders geeignete Ester der Verbindungen der Formel II sind Verbindungen
der Formeln VI und VII
CHo-X-R
-w
(VI)
(VII)
COn -
CH U
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COPV
in denen X und R wie in Formel II definiert sind, A ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogen-
1) ij ij h
atomen oder einem Rest der Formeln OA , OCOA , SA oder SO-A
substituiert ist, in denen A ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, A ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls
mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und k ein Phenylrest ist^
der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest
substituiert ist.
Der Benzyl- und p-Methoxybenzylester der Verbindungen der Formel
II sind besonders geeignete hydrolysierbare Ester.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man einen Ester der Clavulansäure mit einer Verbindung der Formel VIII.umsetzt
H-S-R (VIII)
in der R wie in Formel II definiert ist, und gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden .Stufen durchführt:
a) Verseifen des gebildeten Esters zur· freien Säure der Formel II
oder deren Salz;
b) Verestern der freien Säure oder deren Salz zu einem anderen Ester der Formel II und/oder
c) Oxidieren des Sulfids zu einen Sulfoxid oder Sulfon.
709031/1023
COPY
270295Λ -
Verbindungen der Formel II, in der A ein organischer Rest ist, und X Schwefel bedeutet, werden dadurch hergestellt, dass man
ein Thiol der Formel VIII mit einem Ester der Clavulansäure in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt.
Enthält der Rest R in Formel II einen reaktiven Rest, wie eine Amino- oder Carboxylgruppe, so kann man diese Reste in herkömmlicher
Weise vor der Reaktion schützen und anschliessend die Schutzgruppe in herkömmlicher Weise wieder abspalten.
Als Katalysator geeignet ist ein Lewis-Säurekatalysator, wie Bortrifluorid
oder Bortrifluorid-ätherat, z.B. Bortrifluorid-Diäthylätherat.
Die erfandungsgemässe Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei keine Hydroxylgruppen enthaltende Verbindungen vorhanden sein dürfen.
Als Temperatur für diese Reaktion· geeignet ist eine erniedrigte
oder massige Temperatur, z.B. -80 bis 300C, vorzugsweise -50 bi3
00C.
Ester der Formel II, in der X ein SuIfinyl- oder Sulfonylrest ist,
können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in der X Schwefel bedeutet, durch milde Oxydation hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder erniedrigter Temperatur, z.B. bei -20 bis 20°C, insbesondere bei -12 bis 5°C,
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Copy
z.B. bei etwa O0C.
Als Oxydationsmittel geeignet ist eine organische Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure. Durch Verwendung von einem Äquivalent
Oxydationsmittel erhält man Verbindungen der Formel II, in der X die Sulfinylgruppe ist, wogegen bei Verwendung von 2 Äquivalent
Oxydationsmittel Verbindungen der Formel II, in der X der Sulfonylrest ist, hergestellt werden.
Normalerweise führt man die Oxydation in einem inerten Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, durch.
Säuren und Salze der Formel II können- mit Schwierigkeiten aus
verseifbaren Estern, wie den Benzyl- oder Methoxybenzylestern
der Formel II, durch Hydrierung bei einem mittleren oder niederen Wasserstoffdruck in Gegenwart eines Ubergangsmetallkatalysators,
wie lOprozentigem Palladium auf Kohle, hergestellt werden. In dieser Reaktion beträgt das Gewichtsverhältnis von Katalysator
zu Thioäther etwa 1:3, als Lösungsmittel geeignet sind Tetrahydrofuran und Äthanol. Setzt man dem Reaktionsmedium eine Base zu, so
wird die zuerst gebildete Säure in'das Salz umgewandelt, das man dann isolieren kann.
Salze der Formel II, in der X Schwefel bedeutet, können aus den Estern der Formel II durch sehr milde basische Hydrolyse, z.B.
durch Hydrolyse in einer wässrigen Lösung, die auf pH 7 bis 9
hergestellt werden, durch langsame Zugabe einer Base gehalten wird,/Geeignete Basen
sind Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid.
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Für die Hydrolyse geeignete Ester sind der Methyl-, Methoxymethyl·
und der Benzylester, wobei der Kethoxymethylester bevorzugt ist.
Säuren der Formel II können durch vorsichtiges Ansäuern des entsprechenden
Salzes, wie des Natriumsalzes»hergestellt werden.
Salze der Formel II können auch durch Ionenaustausch in herkömmlicher
Weise hergestellt werden, z.B. kann man eine Lösung des Lithiumsalzes in Wasser in etwa lOfachem überschuss durch ein
Bett eines Ionenaustauscherharzes in der Natriumform, z.B. eines Natriumsalzes eines sulfonierten Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymerisats,
durchlaufen lassen, bis die Elution vollständig ist. Das entstandene Natriumsalz kann man durch Gefriertrocknen
isolieren. Entsprechend kann man ein Natriumsalz in das Lithiumsalz oder das Kaliumsalz umwandeln.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II als Wirkstoff in
Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können oral, lokal oder
parenteral für die Behandlung von Infektionen bei Menschen und Säugetieren verabreicht werden.
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Die erfindungsgemässen Arzneipräparate liegen geeigneterweise als
Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Trockenpräparate oder als sterile Formen für Injektionen und
Infusionen vor und können Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel enthalten.
Injizierbare oder infundierbare Präparate eines Salzes einer Verbindung der Formel II sind besonders geeignet, da nach der
Injektion oder Infusion hohe Gewebespiegel der Verbindung der Formel' II beobachtet werden. Bevorzugt sind daher erfindungsgemässe
Arzneipräparate, die ein Salz einer Verbindung der Formel II in 3teriler Form enthalten.
Unter gewissen Bedingungen kann die Wirkung von oralen erfindungsgemässen
Arzneipräparaten durch Einverleiben eines puffernden Mittels oder eines enteralen Überzugsmittels erhöht werden, so dass
die erfindungsgemässen Verbindungen nicht zu lange mit dem stark sauren Magensaft in Berührung kommen. Für diesen Zweck geeignete
puffernde Substanzen oder enterale Überzüge können in herkömmlicher
Weise hergestellt werden.
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COPY
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II, deren Salz oder
Ester können im erfindungsgemässen Arzneipräparat als einziger Wirkstoff vorliegen oder in Kombination mit anderen therapeutischen
Mitteln, wie einem Penicillin oder Cephalosporin. Für derartige synergistische Präparate geeignete Penicilline oder Cephalosporine
sind nicht nur Verbindungen, die durch ß-Lactamasen abgebaut werden, sondern auch solche, die bis zu einem gewissen Grad gegenüber ß-Lactamasen
resistent sind, z.B. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin,
Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol,
Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine sowie deren Vorstufen, z.B. Hetacillin,
Metampicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder
Cephaloglycin oder Phenyl-, Tolyl- oder Indanyl-^ -ester von
Carbenicillin oder Ticarcillin.
Ist das im erfindungsgemässen Arzneipräparat vorhandene Penicillin oder Cephalosporin für die orale Verabreichung nicht
geeignet, so wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat für die parenterale Verabreichung konfektioniert.
Das Verhältnis von Verbindung der Formel II, deren Salz oder Ester
zu Penicillin oder Cephalosporin beträgt z.B. 1:10 bis 3:1>
zweckmässigerweise 1:5 bis 2:1, z.B. 1:1 bis 1:3.
70 98 3 1/10 2 3
COPY
-VK-
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis eines erfindungsgemässen Arzneipräparats beträgt 50 bis I5OO mg,
insbesondere 100 bis 1000 mg.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden unter anderem für die Behandlung von Infektionen des Respirationstraktes, der
Harnwege und der Weichteile bei Menschen sowie zur Behandlung von Infektionen bei Haustieren, wie der Mastitis bei Rindern, verabreicht. Im allgemeinen werden täglich 50 bis 3OOO mg, insbesondere 100 bis 1000 mg Wirkstoff verabreicht. Bei schweren systemischen Infektionen oder Infektionen von besonders resistenten Organismen können jedoch auch höhere Dosen verwendet werden.
Harnwege und der Weichteile bei Menschen sowie zur Behandlung von Infektionen bei Haustieren, wie der Mastitis bei Rindern, verabreicht. Im allgemeinen werden täglich 50 bis 3OOO mg, insbesondere 100 bis 1000 mg Wirkstoff verabreicht. Bei schweren systemischen Infektionen oder Infektionen von besonders resistenten Organismen können jedoch auch höhere Dosen verwendet werden.
Das Penicillin oder Cephalosporin wird in den synergistischen
erfindungsgemässen Arzneipräparaten im allgemeinen in den Mengen eingesetzt, die bei der Behandlung von Infektionen mit Penicillin oder Cephalosporin als einziges therapeutisches Mittel verwendet werden.
erfindungsgemässen Arzneipräparaten im allgemeinen in den Mengen eingesetzt, die bei der Behandlung von Infektionen mit Penicillin oder Cephalosporin als einziges therapeutisches Mittel verwendet werden.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Arzneipräparate enthalten
150 bis 1000 mg, insbesondere 200 bis 5OO mg,Amoxycillin, Ampicillin
, deren Salz, Hydrat oder in vivo verseifbaren Ester und 50 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 250 mg, einer Verbindung der
Formel II, deren Salz oder in vivo verseifbaren Ester.
c
Amoxycillin-trihydrat und dessen Alkalimetallsalze sind für die
Amoxycillin-trihydrat und dessen Alkalimetallsalze sind für die
erfindungsgemässen Arzneipäparate besonders geeignet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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1ÜQFY
Beispiel 1
3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-^-oxa-l-azabicyclo-/3>2,07-heptan-2-carbonsäure-benzylester
H H
CH2OH .' ^O
CO2CH2C6H5 '.CO2CH2C6H5
500 mg Clavulansäure-benzylester werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, auf -300C abgekühlt, dann bei dieser Temperatur
zuerst mit 7 Tropfen Bortrifluorid-ätherat und anschliessend mit einer Lösung von 220 mg Benzylmercaptan in 5 ml Methylenchlorid
tropfenweise versetzt. Die Lösung wird bei -30 bis 00C 90 Minuten gerührt und dreimal mit je 25 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und
der Chromatographie erhält man 150 mg (25 %) der gewünschten Verbindung als farbloses öl.
0max (CHCl,): 1800, 1745, 1690 cm"
. ;: 1ÖUU, iy*o, ioyu cir~
c/ppm - (CDCl ): 3,00 (iH,d,J = 17Hz, 6S-CH); 3,52 (1H,dd,J = 17Hz, J« = 2,5Hz, 6a-CH); 3,20 (2H, d, J = 8Hz, CH2SB2); 3,77 (2H, s, SCH2Ph); 4,77 (1H, t, J = 8Hz, =CH-CH2); 5}18 (1H, breit,
c/ppm - (CDCl ): 3,00 (iH,d,J = 17Hz, 6S-CH); 3,52 (1H,dd,J = 17Hz, J« = 2,5Hz, 6a-CH); 3,20 (2H, d, J = 8Hz, CH2SB2); 3,77 (2H, s, SCH2Ph); 4,77 (1H, t, J = 8Hz, =CH-CH2); 5}18 (1H, breit,
/s, 3-CH); 5,30 (2H, s, CO2CJi2Ph); 5-72 (1H, d, J = 2,5Hz,
6-CH); 7.40 1^ 7,50 (10H, 2 Singuletts, SCH2Ph und
MW (Massenspektroskopie) 395.
709831/1023
CORY
- us· -
Diese Verbindung wird auf ihre Hemmwirkung auf ß-Lactamase
untersucht.
Escherlchia coli
Klebsiella aerogenes E70 Staphylococcus aureus Russell Pseudomonas aeruginosa A.
Pseudomonas dalgleish Citrobacter mantio
(ug/ml)
0,3 0,2
<0,07 1,8 0,76
24
Beispiel 2
3-(2-Benzylsulfinyläthyliden)-7-OXO-Jj-OXa-1-azabicyclo-Λ3» 2,07-heptan-2-carbonsäure-benzy!ester
.CO2CH2C6H5
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CX)PY
- Mr
39»5 mg 3-(2-Benzylthioäthyliden)-7-oxo-1-oxa-l-azabicyclo-
-/'3»2,o7-heptan-2-carbonsäure-benzylester werden in 5 ml
Methylenchlorid gelöst und bei O0C mit 19 mg m-Chlorperbenzoesäure
versetzt. Die Lösung wird bei O0C 30 Minuten gerührt, dann dreimal mit je 5 ml 3prozentiger Bicarbonatlösung gewaschen.
Das Lösungsmittel wird abgedampft, das gummiartige Produkt wird chromatographiert. Man erhält 30 mg (73 %) der
gewünschten Verbindung als Gemisch von R-und S-SuIfoxiden.
(CHCl,): 1800, 1750, 1700 cm"1;
(CDCl3): 3,10 (1H, d, J = 17Hz, 63-CH); 3,50 (2H, br.d., J
= 8Hz, =CH-CH2-); 3,62 (IH, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5Hz,
60C-CH); 3,87 und 3,97 (2H, 2 Singuletts, SCH2Ph, R- und S-"ulfoxide
,); 4,86 (IHJbreit, s, J = 8Hz, =CH-CH2-); 5,26 (1H, breit,
2> 3-OH); 5,33 (2H, s, CO2CH2Ph); 5,83 (1H, d, J = 2,5Hz,
5-CH); 7,48" (1OK, s, CO2CH2Ph und SCH2Ph).
[a]j*° = +7,2° (c = O794; MeOH).
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OOPY
Diese Verbindung wird auf ihre antibakterielle Aktivität in vitro und ihre Hemmwirkung auf ß-Lactamase untersucht:
Antibakterielle Aktivität in vitro
Antibakterielle Aktivität in vitro
Staphylococcus aureus Oxford Staphylococcus aureus Russell
62 62
ft-Lactamase-Hemmung
Escherichia coll JT4 Klebsiella aerogenes E70
Staphylococcus aureus Russell Pseudomonas aeruginosa A.
Citrobacter mantio
[ 5o
0,07
0fÖ
0,16
0,6
0,26
Beispiel 3
3W2"-(1-Methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl )-thioäthyliden7-7-oxo-
^-oxa-l-azabicyclo-_/5,2,07-heptan-2-carbonsäure-methylesterr
CH2OH
Ν—Ν
709331 / 1023
COPY
213 mg Clavulansäure-methylester in 10 ml Dichlormethan werden
bei -2O0C mit 5 Tropfen Bortrifluorid-ätherat und anschliessend
mit 120 mg 1-Methyl-l,2,3,ü-tetrazol-5-thiol versetzt. Das
Gemisch wird 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf -10 C ansteigt. Die Lösung wird dreimal mit je 10 ml
3prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die
organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach der Chromatographie des Rohprodukts erhält man die
gewünschte Verbindung in etwa JJOprozentiger Ausbeute.
(CHCl,): 1800, 1750, 1690 cm"1.
IÜclX 2
(/ppm (CDCl3): 3,0^ (1H, d, J = 17Hz, 68-CH); 3?5O (1H, dd,
J = 17Hz, J' = 2j5Hz, 6CC-CH); 3,73 (3H, s, CO2CH3); 3,83 (3H,
s, N-CH,); 3,97 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2); ^,92 (1H, breit, t,
=CH-CH2); 5,00 (1H,breit ,s,3-CH); 5,72 (1H, d, J = 2j5Hz,
[a]p1 = +13° (c = 1,3^, MeOH).
7098 31/1023
ÖOPY
-23 "
Die Hemmwirkung auf ß-Lactamase beträgt:
(pg/ml)
Escherichia coli JT4
Klebsiella aerogenes E70
0,02 »1,0
Staphylococcus aureus Russell 0,21
Proteus mirabilis C889 PseudoTnonas aeruginosa A
Pseudomonas dalgleish
Enterobacter P99
0,56 0,035 0,08 0,01
Beispiel 4 3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-ll-oxa-l-azabicyclo-/3,2,07-
heptan-2-carbonsäure-methy!ester
CH2OH
\ CO2CH3
f^\ /CH2SCH2C6H5
CO2CH3
1 g Clavulansäure-methylester wird in 50 ml trockenem Methylendichlorid
gelöst, auf -3O0C abgekühlt und mit 15 Tropfen Bortrifluorid-ätherat,
anschliessend mit 620 mg Benzylmercaptan in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei -JO bis -10°ί
2 Stunden gerührt, dann dreimal mit je 50 ml 3prozentiger Natrium-
709831/1023
OpPY
bicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abgedampft, man erhält ein gelbes öl, das nach der Chromatographie 219 mg (20 %) eines schwachgelben Öls
gibt.
^J (CHCl,): 1800, 1750, I690 cm"1;
max ·>
«/"ppm- (CDCl3): 2,93 (1H, d, J = 17Hz, 63-CH); 3,15 (2H,
d, J = 8Hz, =CH-CH2); 3,^5 (1Hf dd, J = 17 Hz, J' = 2;5Hz,
6cx-CH); 3,67 (2H, s, SCH2Ph); 3,74 (3H, s, CO2CH3); 4,67 (1H,
breit, t, J= 8Hz, =CH-CH2); 5,05 (1H,breit,s, 3-CH); 5,67 (1H,
d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,29 '(5H, s, SCH2Ph).
[a]D = +26° (c = 1,69, MeOH).
[a]D = +26° (c = 1,69, MeOH).
Die Hemmwirkung auf ß-Lactamase beträgt etwa:
I50
Escherichia coli JT4 0,15
Klebsiella aerogenes E70 0,28 Staphylοcοccus aureus Russell 0,01
Proteus mirabilis C889 0,52
Pseudomonas aeruginosa A 0,5^
Pseudomonas dalgleish
0,03
Enterobacter P99 0,34
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vi OOPY
-W
3- (2-Benzy lsulfiny lathy liden)-7-0x0-IJ-oxa- 1-azabicy clo-_/5,2,07-heptan-2-carbonsäure-methylester
und 3-(2-Benzylsuifonyläthyliden)-7"Oxo-14-oxa-l-azabicyclo-^3,2,07-heptan-2-carbonsäuremethylester
* CO2CH3
-7
,CH2SCH2Ph
0
1»
1»
CO2CH3
95 mg 3-(2-Thiobenzy lathy liden)-7-OXO-Il-OXa-i-azabicyclo-^3,2,07-heptan-2-carbonsäure-raethylester
werden in 5 ml trockenem Methylendichlorid gelöst und bei O0C mit 78 mg m-Chlorperbenzoesäure
versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei O0C gerührt, dann
dreimal mit je 5 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlosung gewaschen..
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach der Chromatographie
erhält man als erstes eluiertes Produkt 28 mg (27 %) 3-(2-Benzylsulfonyläthyliden-7-oxo-^-oxa-1-azabicyCI0-/3,2,07-heptan-2-carbonsäure-methylester
(b) als farbloses öl.
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OOPY
^max(CHCl3): 1805, 1755, 1695 cm"1.
(/ppm (CDCl3): 3,02 (1H, d, J = 17Hz, 6S-CH); 3,50 (1H, dd,
J = 17Hz, J' = 2r5Hz, 60C-CH); 3,65 (2H, d, J = 8Hz, -CH-CH2);
3,75 (3H, s, CO2CH3); 4,13 (2H, s, CH2Ph); 4,74 (1H,breit,t, J
= Hz, =CH-CH2); 5,14 (1H1breit,s,3-CH); 5,75 (1H, d, J =
2,5Hz, 5-CH); 7,37 (5H, s, CH2Ph).
[a]£1 = +8,2° (c = 1,15, MeOH).
Die Hemmwirkung der Verbindung (b) auf ß-Lactamase beträgt etwa:
I50 (jig/ml)
Escherichla coil JT4 40,0076
Klebsiella aerogenes E70 0,12
Staphylococcus aureus Russell 0^01
Proteus mirabilis C889 0,16
Pseudomonas aeruginosa A 0,025
Pseudomonas dalgleish 4.0,0076
Enterobacter P99 0,015
709331/1023
270295A
Das zweite aus der Kolonne ablaufende Produkt (a) erhält man als farbloses Öl.
"Jn-' (CHCl,): 1800, 1755, I690 cm "X.
</ppm (CDCl3): 3,00 (1H, d, J = 17Hz, 68-CH); 3,41 (2H, d,
J = 8Hz, -CH-CH2); 3,49 (1H, dd, J = 17Hz, J» = 2,5 Hz,
βα-CH); 3,75 (3H, s, CO2CH3); 3,90 (2H, s, CH2Ph); 4;78
(1Hfbreit,t,J?8Hzf =CH-CH2); 5,18 (1Hfbreit,s,3-CH); 5;73
d, J = 2r5Hz, 5-CH); 7,32 (5H,s, CH2Ph).
[α]ρ1 = 0° (c = 0,78; MeOH).
[α]ρ1 = 0° (c = 0,78; MeOH).
Die Hemmwirkung dieses Produkts (a) auf ß-Lactamase beträgt etwa;
I50 (/ig/ml)
Escherichia coli JT4 0,05
Klebsiella aerogenes E70 0f86
Staphylococcus aureus Russell 0,12 Proteus mirabilis C889 0;56
Pseudomonas aeruginosa A 0,10 Pseudomonas dalerleish 0,03
Enterobacter P 99 ^0,076
7090 3 1/1023
• an -
Beispiel 6
3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-/3>2,07-heptan-2-carbonsäure-natriumsalζ
3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-/3>2,07-heptan-2-carbonsäure-natriumsalζ
CH2SCH2Ph
.CH2SCH2Ph
-CO2Na
95>7 mg 3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-OXO-^-OXa-l-azabieye1Ο-/3,2,θ7-heptan-2-carbonsäure-methylester
werden rait In Natronlauge bei "?H 9»5(pH-Stat) hydrolysiert, bis die Hydrolyse vollständig ist.
..ach der Chromatographie mit n-Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis
4:1:1 und Behandeln mit Äther erhält man 32 mg (31 %) des Natriumsalzes als amorphen Feststoff.
v>max (KBr): 1785, 1685 cm"1.
oi>pnr. (D2O): 3,05 (1H, d, J = 17Hz, 68-CH); 3,15 (2H, d, J
= 8Hz, =CH-CH2); 3,60 (1H, dd, J = 17Hz, J« = 2,5Hz, βα-CH);
3,80 (2H, s, CH2Ph); 4,78 (=CH-CH2 Proton teilweise durch D20-Gip-
fel verdunteE); 4^93 (1H, breit ,s,3-CH); 5,70 (1H, d, J = 2;5Ηζ,
5-CH); 7,38 (5H, s, CH2Ph).
[oc]q5 = +19;8° (c = 0,47; MeOH).
709031/1023
Copy
Die Hemmwirkung auf 3-Lactamase beträgt etwa:
Escherichia coli JTA Klebsiella aerogenes E70
(Mg/ml)
0,10 0,13
Staphylococcus aureus Russell <0,0076
Proteus mirabilis C889 Pseudomonas aeruginosa A
Pseudomonas dalgleish
Enterobacter P99
0,016 »4,0
0,03 »4,0
Beispiel 7
3-(2-Thiophenyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-^,2,07-heptan-2-carbonsäure-methy!ester
CH„OH
CH2SPh
CO2CH3
1 g Clavulansäure-methylester wird in 50 ml trockenem Methylendichlorid
gelöst, auf -3O0C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 15 Tropfen (0,18 ml) Bortrifluorid-ätherat, anschliessend mit
einer Lösung von 550 mg Thiophenol in 10 ml Methylendichlorid
versetzt. Das Gemisch wird bei -30 bis -100C 2 Stunden gerührt,
versetzt. Das Gemisch wird bei -30 bis -100C 2 Stunden gerührt,
709 0 31/1023
OOPY
dann dreimal mit je 50 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach der Chromatographie des Öls erhält man 298 mg (20 %) der gewünschten
Verbindung als farbloses öl.
Xnax (CHCl3): 1Q00, 1755, 1695 cm"1.
/ppm· (CDCl3): 2,76 (1H, J = 17Hz, 63-CH); 3,38 (1H, dd, J
= 17Hz, J' - 2?5Hz, 6a-CH); 3,56 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2);
3,64 (3H, s, CO2CH3); 4,70 (1H,*reit,t ,J = 8Hz, =CH-CH2);
^,97 (1H,breit,s,3-CH); 5,60 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH); 7,32
[a]^° = +2° (c = 1,i6;~MeOH).
Die Hemmwirkung auf ß-Lactamase beträgt etwa:
I50 (yg/ml)
Escherichia coil JT4 0f01
Klebsiella aerogenes E70 1,1
Staphylococcus aureus Russell 0.0^
Proteus mirabilis C889 1j72
Pseudomonas aeruginosa A Oj08
709 3 3-1-/Ί 0 23
.copy
Beispiel 8
3-(2-Thio-5-nEthoxythiadLazolyläthyliden)-7-oxo-i<-oxa-l-azabicyclo-Λ3,2,07-heptan-2-carbonsäuΓe-benzylester
CH2OH
CO2CH2Ph
OCH-
2,89 g Clavulansäure-benzylester werden in 100 ml trockenem Methy·
lendichlorid gelöst und bei -300C mit 50 Tropfen (0,6 ml) Bortrifluorid-ätherat,
dann mit einer Lösung von 1,48 g 5-Methoxythiadiazolyl-2-thiol
in 10 ml Methylendichlorid tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wird bei -30 bis
-10°C 2 Stunden gerührt und gemäss Beispiel 7 aufgearbeitet. Man erhält 625 mg (15 %) der gewünschten Verbindung als farbloses öl.
""1
(CHCl3): 1800, 1750, 1695 cm""1.
/ppm (CIKl3): 2,92 (1H, d, J = 17Hz, 68-CH); 3,40 (1H, dd,
J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6(X-CH); 3,76 (2H, d, J = 8Hz, =CH-CH2);
A,03 (3H, s, OCH3); 5,02 (2Hbreit,s,=CH-CH2 and 3-CH ); 5.17
(2H, s, CO2CH2Ph); 5,69 (1H, d, J - 2,5Hz, 5-CH); 7f35 : (5H,
s, CO2CH2Ph).
3= +5° (c = 0;92; MeOH).
709831/1023
OOPY
-,29 -
Beispiel 9
3-/lf-Thio-(äthoxycarbonylmethyl)-äthyliden7-7-oxo-iJ-oxa-l-azabicyclo-^Tj2,07-heptan-2-carbonsäure-methylester
• O CH2OH
CO CH,
2 3
2 3
CH2-S-CH2CO2C2H5
\ CO2CH3
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wird wiederholt mit dem Unterschied,
dass das Thiophenol durch eine entsprechende Menge an 1-Hercaptoessigsäure-äthylester ersetzt wird.
3-_/2'-Thio-(äthoxycarbonylmethyl)-äthyliden7-7-oxo-i<-oxa-l-azabicycI0-/5»2,07-heptan-2-carbonsäure-natriumsalz
.CH2-S-CH2CO2C2H5
\CO2CH3
CH2-S-CH2CO2C2H5
Diese Verbindung wird aus dem entsprechenden Methylester durch Hydrolyse mit In Natronlauge bei pH 9 bis 9,5 (pll-Stat), bis 1 val
Base verbraucht ist, hergestellt. Nach der Chromatographie und Behandlung mit Äther erhält man das Natriumsalz als amorphen Feststoff.
709331/1023
COPy
Beispiel 11
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-iJ-oxa-l-azabicyclo-A3,2,o7-heptan-2-carbonsäure-benzylester
CH2OH
3,18 g Clavulansäure-benzylester werden in 100 ml Methylenchlorid
gelöst, auf -300C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,0 ml Äthylmercaptan in 5 ml Methylenchlorid, anschliessend mit
20 Tropfen Bortrifluorid-ätherat versetzt. Die Lösung wird bei -20 bis -10°C 2,5 Stunden gerührt und dreimal mit verdünnter
Bicarbonatlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach der
Chromatographie erhält man.80^ mg der gewünschten Verbindung
als farbloses öl.
^ fCHCl,) :1800, 1750, 1695 cm"*1;
ΙΠ3.Χ O
cfppm (CDCl3) :1,22 (3H, t, J*6Hz, -CH2-CH3), 2,40 (2H, q,
J-6HZ, -CH2-CH3), 2,95 (1H, d, J«17Hz, 68-CH), 3,42 (1H, d,
J=17Hz, J>2.5Hz, 6a-CH), 3f17 (2H, d, J~8Hz, CH2SC2H5), 4;60
(1H, t, J-8HZ, =CH-CH2-), 5,00 (1H,breit, s,3-CH), 5,18 (2H, s,
CO2CH2Ph), 5,73 (1H, d, J=2f5Hz, 5-CH), 7;36 (5H,s, CO2CH2
[cx]q0= +13,1° (c = 0,88; MeOH);MW (MassensnektroskopieKür
C17H19NO11S gef.: 333,103710
ber.: 333,103^69
709:3 31/1023
OOpy
ti ti i.
• Ho *
Beispiel 12
3- (2-äthylsulfinyla" thyliden)-7-0x0-^-oxa-1-azabicyclo-/J,2,07-heptan-2-carbonsäure-benzyIe
ster
NCO2CH2C6H5
<r
CH2SC2H
3-(2-Äthylthioäthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-/_3,2,07-heptan-2-carbonsäure-benzylester
werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 370 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die Lösung
.,lrd bei 00C 1 Stunde gerührt, dann zweimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie über
Kieselgel erhält man 295 mg der gewünschten Verbindung als
Gemisch von H- und S-Sulfoxiden.
O (CDCl ):1BO5,1750,1695 cm"1;
vmax 3
.Vppm- (CDCl3)^1IS (3H, t, J-6Hz, -CH2-CH3), 2.46 (2H, q, J-6Hz,
-CH2-CH3), 2f90 (1H, d, J-17HZ, 6S-CH)f 3,§0 (1H1 d, J=
17Hz1 J^2,5Hz, 6a-CH), 3,3^ (2H, d, J-7Hz, ^ ^5 ), kt
(1H, t, J=7Hz, =CH-CH2), 5,03 (3H,breit ,5,3-CH und CO2CH2Ph),
5,72 (1H, d, J=2r5Hz, 5-CH), 7,30 (5H, s,
MW (Massenspektroskopie)
709031/1023
Oopy
- je -
Beispiel 13
3-^2'-(ß-Hydroxy£thyl)-thioäthyliden7-7-oxo-1l-oxa-l-azabicyclo
Λ3»2,07-heptan-2-carbonsäure-ally!ester
CH2OH
500 mg Clavulansäure-allylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,25 ml 2-Mercaptoäthanol und 25 Tropfen Dortrifluorid-diäthylätherat
versetzt. Die Lösung wird bei -20 bis -100C 90 Minuten gerührt, dann mit verdünnter Natronlauge versetzt.
Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
und der Kolonnenchromatographie erhält man 22 mg der gewünschten Verbindung als farbloses öl.
v>max(CHCl3): 3Ί5Ο - 3550, 1805, 1750, 1695 cm
'1
): 2,62 (2H, t, J=6Hz, S-CH2-CH2), 3,00 (1H, d,
J-I7Hz, 68-CH), 3,17 (2H, d, J=3Hz, =CH-CH2S), 3,44 (1H, dd,
J=17Hz, J>2,5Hz, 6a-CH), 3,64 (2H, t, J=6Hz, CH2-CH2OH),
4f62 (2H, d, J-6HZ, CO2CH2), 4,68 (1H, t,J^8Hz, =CH-CH2S),
5f02 (iH,breit,6^-CH), 5,30 (2H, m, =CH2), 5,63 (1H, d, J-2j5Hz
5-CH), 5,7.- 6,1 (1H, m, CH2-CH=CH2).
709031/10 23
OOPY
'to *
Beispiel I^
3-/^2-(ß-Äthoxycarbonyl )-methylthi£7-äthyliden-7-oxo-4-oxa-lazabicyclo-/5,2
,07-heptan-2-carbonsäure-benzy!ester
CH2OH
CO2CH2C6H5
CH2SCH2CO2Et
1»9 g Clavulansäure-benzylester und 1,5 g 2-Mercaptoessigsäureäthylester
werden in Methylenchlorid gelöst, bei -200C gerührt und mit 0,2 ml Bortrifluorid-diäthylätherat versetzt. Die Lösung
wird bei -20 bis -10°C 2 Stunden gerührt, dann mit einer 3prozentigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der organische
Extrakt wird mit Bicarbonat- und Natriumchlorxdlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Chromatographie
über Kieselgel mit Äthylacetat/Cyclohexan erhält man
95 mg der gewünschten Verbindung als farbloses öl.
ITi 9, A
(CHCl,): 1800, 1735-1750, 1695 cm
"1
"c^ppm (CDCl3): 1j28 (3H, t, J*7Hz, CH2CH3), 3^12 (2H, s,
SCH2CO2Et), 3,10 (1H, d, J=17 Hz, 63-CH), 3,36 (2H, d, J=
8Hz, =CH-CH9), 3.55 (1H, d, J=-17Hz, J'=2Hz, 6a-CH), 4,23 (2H,
q, J=7Hz, CH2CH3), 4,83 (1H, t, J=8Hz, =CH-CH2), 5,18 (1H,
s, 3-CH), 5;28 (2H, s, CO2CH2Ph), 5,76 (1H, d, J= 2Hz, 5-CH),
7;42 (5H, s, CO2CH2Ph).
709031/1023
Copy
Beispiel 15
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-^-oxa-1-azabicyclo- £5,2,07-heptan-2-carbonsäure-methoxymethy!ester
! 0
CH2OH
'CO2CH2OCH3
CO2-CH2OCH3
1,0g Clavulansäure-methoxymethylester wird in 25 ml Methylenchlorid
gelöst, auf -300C abgekühlt und mit 0,5 ml Xthylmercaptan..
anschliessend mit 0,2 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Die Lösung wird bei -20 bis -10°C 2 Stunden gerührt, zweimal mit verdünnter
Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Chromatographie erhält man 101 mg der gewünschten Verbindung als
farbloses öl. Der als Ausgangsverbindung verwendete Clavulansäuremethoxymethylester
kann durch Umsetzen von Clavulansäure-natriumsalz mit Chlormethylmethyläther in Dimethylformamid hergestellt
werden,
cfppm. (CDCl3): 1j37 (3H, t, J=7Hz, S-CH2-CH3) 2f60 (2H, q, J= 7Hz, S-CH2-CH3), 3,13 (1H, d, J-17Hz, 68-CH), 3f41 (2H, d, J-8Hz1=CH-CH2S), 3,65 (1H1 dd, J-17Hz, J»-2f5Hz, 6a-CH), 3;6^ (3H, s, -OCH3), h}9h (1H, t, J=8Hz, =CH-CH2), 5,27 (1H, breit,s, 3-CH), 5,85 (1H, d, J=2f5Hz, 5-CH), 5,48 (2H, q, J* CO2CH2OCH3).
cfppm. (CDCl3): 1j37 (3H, t, J=7Hz, S-CH2-CH3) 2f60 (2H, q, J= 7Hz, S-CH2-CH3), 3,13 (1H, d, J-17Hz, 68-CH), 3f41 (2H, d, J-8Hz1=CH-CH2S), 3,65 (1H1 dd, J-17Hz, J»-2f5Hz, 6a-CH), 3;6^ (3H, s, -OCH3), h}9h (1H, t, J=8Hz, =CH-CH2), 5,27 (1H, breit,s, 3-CH), 5,85 (1H, d, J=2f5Hz, 5-CH), 5,48 (2H, q, J* CO2CH2OCH3).
709G31/1023
OOPY
- 35 -
Beispiel 16
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-OXO-^-OXa-1-azabicyclo-/1,2,07-heptan-2-carbonsäure-methylester
CH OH
H ί
3,0 g Clavulansäure-methylester werden in Methylenchlorid gelöst, mit 0,9 ml Äthylmercaptan, anschliessend mit 1,0 ml
?ortrifluorid-ätherat versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden bei .laumtemperatur gerührt und dann mit Natriumbicarbonatlösung
versetzt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
und der Chromatographie erhält man 78 mg der gewünschten Verbindung
als klares öl.
Omax(CHqi3): 1800, 1750, 1690 cm"1.
c/ppm (CDCl,): 1.27 (3H, t, J^7Hz, S-CH0-CHx), 2,7A (2H, q,
J~7Hz, S-CH2-CH3), 3,07 (1H, d, J«17Hz, 68-CH), 3,3O(2H, d,£=
7Hz, =CH-CH2), 3,70 (1H, dd, J=17Hz, J'=2j5Hz, 6a~CH), 3;86
(3H, s, -CO2CH3), 4j84 (1H, t, J=7Hz, =CH-CH2), 5^7 (1H1 s,
3-CH), 5f77 (1H, d, J-2t5Hz, 5-CH).
709031/1023
COPy
Beispiel 17
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-il-oxa-l-azabicyclo-_/l,2,07-heptan-2-carbonsäure-natriumsalz
COpCH,
H 1 0
CO2Na
70 mg des Methylesters werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser gelöst und mit In Natronlauge bei einem konstanten pH-Wert
von 9,0 hydrolysiert. Man erhält 50 mg des Natriumsalzes.
ITIcLX
(KBr): 1785, 1690, 1600 cm
"*1
dppm (D20):1T05 (3H, t, J-7Hz, SCH2-CH3), 2;37 (2H, q, J=7Hz,
SCH2CH3), 2f90 (1H, d, .J-17HZ, 66-CH), 3,14 (2Hf d, J=r7Hz,
=CH-CH2), 3;40 (1H, dd, J=17Hz, J'-275 Hz, 6a-CH), 4;65
(1H, t, Jx7Hz, =CH-CH2), A.79 (1H, s, 3-CH), 5;58 (1H, d,
J-2.5HZ,' 5-CH).
7 0 9 0 3 1/10 2 3
OOPY
Beispiel 18
3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-i<-oxa-l-azabicyclo-/^3,2,07-heptan-2-carbonsäure-anthrylmethylester
1,3 g Clavulansäure-anthrylmethylester werden in Methylenchlorid gelöst und bei -70°C mit 0,2 ml Äthylmercaptan und 20 Tropfen
Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich
unter Rühren auf -300C und wird dann mit Natriumbicarbonatlösung
versetzt. Der organische Extrakt wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Chromatographie erhält man 207 mg des gewünschten Produkts als gelbes öl.
"1
(CHC1 3): !800, 1750, 1695 cm"1.
(/ppm (CDCl ): 1,13
(3H, t, J=7Hz, S-CH2CH3), 2,28 (2H, q, J=THz, S-CH2-CH3), 2,95 (1H, d, J=17Hz, 63-CH), 3,10 (2H, d, J=7Hz, =CH-CH2), 3,40 (1H, dd, J-17HZ, J'-2f5Hz, 6a—CH) U^k (1H, t, J>7Hz, ^CH-CH2), 5;O5 (1H, s, 3-CH), 5,55 (1H, d, J-2,5Hz, 5-CH), 6.16 (2H, s, -CO2CH2), 7;2-8;5 (9H, m,Aryl ).
(3H, t, J=7Hz, S-CH2CH3), 2,28 (2H, q, J=THz, S-CH2-CH3), 2,95 (1H, d, J=17Hz, 63-CH), 3,10 (2H, d, J=7Hz, =CH-CH2), 3,40 (1H, dd, J-17HZ, J'-2f5Hz, 6a—CH) U^k (1H, t, J>7Hz, ^CH-CH2), 5;O5 (1H, s, 3-CH), 5,55 (1H, d, J-2,5Hz, 5-CH), 6.16 (2H, s, -CO2CH2), 7;2-8;5 (9H, m,Aryl ).
709831/1023
Der als Ausgangsverbindung verwendete Clavulansäure-anthrylmethylester
wird dadurch hergestellt, dass man 0,5 g Clavulansäure-natriumsalz
und 1,0 g 9-Chlormethylanthracen über Nacht bei Raumtemperatur in Dimethylformamid rührt. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie erhält man
0,5 g des Produkts als gelben kristallinen Feststoff, Fp.l20°C.
ν*" : 1800, 1740, I698 cm"1.
c/ppm (CDC13):1,36 (1H,breit,s,-OH) , 2,90 (1H, d, J=-17Hz,
68-CH), 3,35 (1H, dd, J=17Hz, J»=2;5Hz, 60C-CH), 3,98 (2H, d,
Jr7Hz, =CH-CH2), 4,62 (1H, t, J=Hz, -CH-CH2), 4;80 (1H, s, 3-CH),
5,52 (1H, d, Jr2;5Kz, 5-CH), 6^14 (2H, s, CO2CH2), 7^16-8^2
(9H, m, Aryl).
709831/1023
COPY
2702354
Beispiel 19
3-(2-Thiome thy l)-äthyliden-7-oxo-iJ-oxa-1-azabicyclo-/3,2,07-heptan-2-carbonsäure-methoxymethylester
CH2OH
CH2SCH3
2,3 g Clavulansäure-methoxymethylester werden in 50 ml Methylen-chlorid
gelöst und unter Rühren bei -300C mit 0,5 ml Bortrifluorid-ätherat
versetzt. Durch die Lösung wird bei geringer "sschwindigkeit und einer Temperatur von -20 bis -100C Methylinercaptan
1 Stunde lang geleitet. Die Lösung wird weitere 30 Minuten bei -10 C gerührt3 dann wird Stickstoff durch die
Lösung geleitet. Das Gemisch wird anschliessend mit einer 3-prozentigen
Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der organische Extrakt wird mit Bicarbonatlösung, dann zweimal mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und eingedampft. Nach der Kolonnenchromatographie
über Kieselgel mit Xthylacetat/Ligroin (Siedebereich 60 bis 800C) erhält man 185 mg der gewünschten Verbindung
als klares öl.
(CHCl,): 1795 bis I810, 1755, 1695
cm
-1
709831/1023
Copy
c/ppm (CDCl3): 1f96 (3H, s, S-CH ), 2,98 (1H, d, J 17Hz,
68-CH), 3,17 (2H, d, J 7Hz, =CH-CHOS), 3.50 (1H, dd, J 17Hz,
J· 2,5Hz, 6a—CH), 3f^5 (3H, s, -OCH5), 4f77 (1H, t, J 7Hz,
=CH-CH2), 5,10 (iH,breitjSi3-CH), 5,32 (2H, m, CO2CH2), 5,72
(1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Beispiel 20
3-(2-Thiomethyl)-äthyliden-7-oxo-iJ-oxa-l-azabicyclo-/3,2,o7-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz
CH2SCH3
130 mg des Methoxymethylesters werden in 10 ml Tetrahydrofuran
und 1JO ml Wasser gelöst und mit In Lithiumhydroxid bei einem
konstanten pH-Wert von 9 30 Minuten hydrolysiert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 5 ml eingeengt, der Rückstand
wird mit 15 ml Aceton behandelt. Der weisse Feststoff wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 98 mg.
max (KBr): 1760, I69O, 16IO cm"1.
«/ppm (D5O) :1r87 (3H, s, S-CHx), 2,86 (1H, d, J=17Hz, 6R-CH)
3,03 (2H, d, J»7 Hz, =CH-CH2), 3f38 (1H, dd, J=17Hz, J'2,5Hz,
6(X-CH), U 61 (1H, t, J=7Hz, =CH-CH5), 4,77 (1H, s, 3-CH),
ι ~- — d \ —
5j61 (1H, d, J=2;5Hz, 5-CH).
709 8 31/1023
COPY
-JU-
• SO -
Beispiel 21 3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-OXo-^-OXa-1-azabicyclo-/J,2,07-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz
.CH2CH3
70 mg des Methoxymethylesters werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser gelöst und mit In Lithiumhydroxid bei einem
'■cTTtanten pH-Wert von 9 35 Minuten hydrolysiert. Die Lösung
>.rd unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird
mit 20 ml Aceton be delt. Der Peststoff wird abfiltriert und
zweimal mit je 10 ml Äther gewaschen. Ausbeute: 30 mg
v> (KBr): 1760, 1690, I610 cm"1.
" «/ppm (D2O) :1f 20 (3H, t, J=THz, SCH2-CH-), 2;5O (2H, q, J=*
7Hz, SCH2CH3), 3,05 (1H, d, J=17Hz, 68-CH), 3,27 (2H, d,
J-7HZ, =CH-CH2), 3,55 (1H, dd, J=17Hz,J'=2,5H2, 6a-CH), 4;68
(1H, t, J=7Hz, =CH-CH2), A;92 (1H, s, 3-CH), 5?70 (1H, d,
J=2f5Hz, 5-CH).
709831 / 1Ü23
copy
- Iir2 -
-SA-
Beispiel 22
3-(2-Methylsulfinyl)-äthyliden-7-oxo-/<-oxa-l-a25abicyclc-_/5>2»2^"
heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz
CH2SCH3
CO2Li
60 mg des Thioethers werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst
und mit M mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird
bei Eistemperatur 3 Stunden gerührt, dann wird die m-Chlorbenzoesäure
abfiltriert. Die Lösung wird unter vermindertem Druc": eingeeng-t, der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Der
gesammelte weisse Feststoff wird mit trockenem Äther gewaschen. Ausbeute: 28 mg.
\J (KBr): 1785, I69O und 1620 (breit) cm
Beispiel 23
3-(2-Äthylsulfinyläthyliden)-7-oxo-^-oxa-l-azabicyclo-/3»2,07-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz
709831/1023
OOpy
25 mg des Thioäthers werden in Ί ml destilliertem Wasser gelöst
und mit 20 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird
bei Eistemperatur 1J Stunden gerührt, dann wird die m-Chlorbenzoesäure
abfiltriert. Die Lösung wird gefriergetrocknet, man erhält 20 mg des Sulfoxidsalzes als weissen Peststoff.
\)max (KBr): !78O1 I685 und I63O (breit) cm"1.
Die Verbindung des Beispiels 6, 3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-2I-OXa-I-azabicyclo-^,
2 ,2/-heptan-2-carbonsäure-natriumsalZj
kann man in einer Menge von 50 mg in 10 ml steriler physiologischer
Natriumchloridlösung zu einer für Injektionen geeigneten Lösung auflösen. Diese Lösung kann man ausserdem mit einer Lösung von
25O mg Natriumamoxycillin in 5 ml Wasser vermischen. Man erhält
eine für sofortige Injektionen geeignete Lösung.
709831/1023
Copy
Copy
Claims (1)
- PatentansprücheJl. Verbindungen der Formel IICH- - X - R / 2in der X Schwefel, einen Sulfinyl- oder Sulfonylrest, R einen organischen Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und Λ ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Ion oder einen organischen Rest bedeutet.2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel II, in der R ein Kohlenwasserstoff rest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen und/ oder Resten der Formeln OR1, OCOR1, COR1, CO3R1, NUR1, NR1R2, NHCOR1, NR2COR1, NHCO2R1 oder NR2CO2R1 substituiert ist,in denen R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrost mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit bis zu 6. Kohlenstoffatomen ist.709031/1023COPV270295 A'). Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein liest der Formel CH I! ist, in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Maphthylrest oder· ein gegebenenfalls riLt Halogenatomen, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituierter Phenylrest oder' ein Rest der Formeln R ,;l ^l 5 kOR oder NR R^ ist, in denen R ein Alkyl- oder Acylrest mit bis5
zu 3 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu *J Kohlenstoffatomen ist.5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassΓ ν P (λ ιR ein Rest der Formel CR r'r ist, in der R und R' je ein Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der ^jgebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist.6. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Chlor-, Bromoder Fluoratomen oder mit Resten der Formeln OR , OCOR , COR oder CO R substituiert ist, in denen R nach Anspruch 2 definiert ist.7. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel III,und deren pharmakologisch verträgliche Salze70ÜJ31/1023
Copy27029b/,S -- R12(III)3 2
in der R ein Phenyürest ist, der Gegebenenfalls mit Chlor-,Droin- oder Fluoratomen oder mit Resten der Formeln OR , OCOR1-3, COR15 oder CO2R1·52R3^5 substituiert ist, in denen R1·5 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.8. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel IV, und deren pharmakolonisch vertrug] iclie Salze.NCH2 -S-R14(IV)CO2Hin der R ein 5-g]iedriger heterocyc]ischer Rest ist, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist.9. Verbindungen nach Anspruch 1, Forme] V, und deren pharmakologisch vertrag] iclie Salze7 0OOPY' CH5-S- R15 - CO0R16i-O / * 2(V)■Ν-in der R ein divalenter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Benzyloxymethyl-, 2-Ä'thoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, Benzyl- » p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, m-Methoxybenzyl-, p-Methylbenzyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl- oder 2-Phenyläthylrest ist11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass A das Wasserstoffatom ist.12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass A ein salzbildendes Ion ist.13. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass A ein pharmakologisch verträgliches Alkalimetalloder Erdalkalimetallion ist.14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass A das Lithiumion ist.7 0 ■.■ :' 1 / ' Ί23
, Copy15. Verbindungen nach Anspruch 13> dadurch gekennzeichnet, dass A das Natriumion ist.16. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass A das Kaliumion ist.17. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 und 10, Formeln VI oder VII-N- X - RCO2ACH2 - X - R-CH-A(VI)(VII)in denen X und R nach Anspruch 1 definiert sind, A ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogen-Ii h Ii hatomen oder einem Rest der Formeln OA , OCOA , SA oder SO_A substituiert ist, in denen A ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, A ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu H Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu-6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und A ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist.18. 3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-OXO-JJ-OXa-1-azabieyelo-_/3,2,07-heptan-2-carbonsäure-benzylester.709 0 31/1023OOPY19. 3-(2-Benzylsulfiny läthyliden)-7-oxo-iJ-oxa-1-azabicyclo-/3,2,07-heptan-2-carbonsäure-benzylester.20. 3-/J-(1-Methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thioäthyliden7-7-oxoij-oxa-1-azabicyclo-/3,2,07-heptan-2-carbonsäure-me thy le st er.21. 3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-il-oxa-l-azabicyclo-/_Tl2,07-heptan-2-carbonsäure-methylester.22. 3-(2-Benzylsulfinyläthyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo-/3,2,07-heptan-2-carbonsäure-methylester.23. 3-(2-Benzylsulfonyläthyliden)-7-oxo-^-oxa-l-azabicyclo-^"3,2,07-heptan-2-carbonsäure-raethylester.2H. 3-(2-Thiobenzyläthyliden)-7-oxo-i<-oxa-l-azabicyclo-_/3',2,07-heptan-2-carbonsäure-natriumsalz.25. 3-(2-Thiophenyläthyliden)-7-OXO-V-OXa-1-azabicyclo-/3,2,07-heρtan-2-carbonsäure-methylester.26 . 3- (2-Thio-5~methoxy thiadiazolyläthyliden)-7-oxo-1l-oxa-lazabicyclo-_/3 j2 ,C)7~hePtan-2-carbonsäure-benzylester.27. 3-//T-Thio- (äthoxycarbonylmethyl )-äthyliden_7-7-oxo-4-oxa-lazabicyclo-/~3,2,07-heptan-2-carbonsäure-methylester.709031/1023 OOpy•V28. 3-/.'2-Thio- (äthoxycarbonylmethyl)-äthyliden7-7-oxo-iJ-oxa-lazabicyclo-^3,2,(DZ-heptan^-carbonsäure-natriumsalz.29. 3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-1-oxa-l-azabicyclo-/_<3,2,o7-heptan-2-carbonsäure-benzylester.30. 3-(2-Äthylsulfinyläthyliden)-7-oxo-il-oxa- 1-azabicyclo-/J,2,07-heptan-2-carbonsäure-benzylester.31. 3--/2"-(ß-Hydroxyäthyl)-thioäthyliden7-7-oxo-iJ-oxa-l-azabicyclo-/3", 2,07-heptan-2-carbonsäure-allylester.32. 3-/Έ-(ß-Äthoxycarbonyl)-methylthio7-äthyliden-7-oxo-Ί-oxa-1-azabicyclo-/5,2,07-heptan-2-carbonsäure-benzylester.33. 3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-'<-oxa-l-azabicyclo-£T,2,07-heptan-2-carbonsäure-methoxymethylester.3^. 3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-1l-oxa-l-azabicyclo-£5,2,o7-heptan-2-carbonsäure-methylester.35. 3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-0x0-|4-oxa- 1-azabicyclo-/3,2,07-heptan-2-carbonsäure-natriumsalζ.36. 3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-^-oxa-l-azabicyclo-_/'5,2,07-heptan-2-carboncäure-anthrylrnethylester.7 0' . 1 / -. ι 2 3COPY37. 3-(2-Thiome thy l)-iithyliden-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo-/.3,2,0/-heptan-2-carbonsäure-methoxymethy!ester.38. 3-(2-Thiomethyl)-äthyliden-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo-/3,2,07-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz.39- 3-(2-Thioäthyl)-äthyliden-7-oxo-iJ-oxa-1-azabicyclo-/1,2,07-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz.40. 3-(2-Methylsulfinyl)-äthyliden-7-0xo-^-oxa-1-azabieyelo-/J,2,07-heptan-2-carbonsäure -lithiumsalz.41. 3-(2-Äthylsulfinyl)-äthyliden-7-0x0-4-oxa-l-azabicyclo-ZJ,2,07-heptan-2-carbonsäure-lithiumsalz.42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure mit einer Verbindung der Formel VIII umsetztH-S-R (VIII)in der R nach Anspruch 1 definiert ist, und gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt:a) Verseifen des gebildeten Esters zur freien Säure der Formel II oder deren Salz;b) Verestern der freien Säure oder deren Salz zu einem anderen Ester der Formel II und/oder709831 /1023copyc) Oxydieren des Sulfids zu einem Sulfoxid oder Sulfon.43. Verfahren nach Anspruch 42 zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, Formel II, in der A ein organischer Rest ist und X Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiol der Formel VIII mit einem Ester der Clavulansäure in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt.44. Verfahren nach Anspruch 42 und 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Bortrifluorid-ätherat verwendet.45. Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4l als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen u: :/oder Verdünnungsmitteln.46. Arzneipräparat nach Anspruch 45, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Penicillin oder Cephalosporin.47. Ausführungsform nach Anspruch 45 und 46, dadurch gekennzeichnet, dass es 150 bis 1000 mg, vorzugsweise 200 bis 500 mg, Ampicillin, Amoxycillin, deren Salz, Hydrat oder in vivo verseifbaren Ester und 50 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg, einer Verbindung nach Anspruch 1, deren Salz oder in vivo verseifbaren Ester enthält.709831/1023COPY J
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