FI63581B - Foerfarande foer framstaellning av 9-tiodeoxiclavulansyraderivat med beta-laktamasinhibitorverkan - Google Patents

Description

ISSr^l ΓβΙ πίϊ ulutusj ULKAISU <Uft1

Ma l J ' utlAggninosskript ooo ο Ί C Patentti myönnetty 11 07 1933 W Patent oeddelat ^ ' (51) Kv.ik.3/Int.a.3 c 07 D 498/04 SUOMI—FINLAND pi) taMttihik«iM-rMMni«iei^ 770295 (22) Hukumtopiluf—Aimdknlngrteg 28.01.77 (23) Alkupihrl—GlW*h*c*da« 28.01.77 (41) Tullut tulkiMltfl — aiMt offamNg 01.08.77

Patentti- la rakiatarihallltui ________ .__ . .

_ ' (44) Nlhtiviksl panon la kuuiJulkaiaun pwm. —

Patent- och ragieteretyraleen ' ' Amttkan «tegd ocii utl.*krtft«n pubHcarad 31.03.83 (32)(33)(31) +n*·Kjr otuolkiM·—Begird prtorltat 31.01.76 08.05.76 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 03892/76, 19002/76 (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford,

Middlesex, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (72) Roger John Ponsford, Horsham, Sussex, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (Jk) Berggren 0y Ah (54) Menetelmä β-laktamaasi-inhibiittoreina vaikuttavien 9-tiodeoksiklavu-laanihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 9~tiodeoxi clavulansyraderivat med |3-laktamasinhibitorverkan

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien B-laktamaasi-inhi- biittoreina vaikuttavien 9-tiodeoksiklavulaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (II) : H <°>n

Le, ,CH2 - 3 - R

jxy

O

\

co2A

jossa R on C-^g-alkyyli, sykloheksyyli, fenyyli, bentsyyli, fenyyli-C1_4-alkyyli, hydroksi-C1_4~alkyyli tai C^.g-alkoksikarbonyylialkyy-li tai R on mahdollisesti C^_4~alkyylillä tai C^_4-alkoksilla subs-tituoitu heteroaromaattinen ryhmä, joka on tiadiatsolyyli, tetrat-solyyli, tiatsolinyyli, triatsolyyli tai bentsotiatsolyyli, n on 0, 1 tai 2, ja A on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostava ioni tai A on ryhmä A3-, jossa A^ on C1_6~alkyyli, allyyli, bentsyyli, nitrobentsyyli, C2_g-alkoksialkyyli tai antryylimetyyli.

2

Belgialaisessa patentissa n:o 827926 on esitetty mm. klavulaani-happo, jolla on kaava (I):

H

' CH0OH

xxy' o

co2H

ja sen suoloja ja estereitä. Nyt on todettu, että tällaiset yhdisteet voidaan muuttaa tioeettereiksi, joilla on β-laktamaasi-esto-vaikutus ja määrätty bakteereja tappava aktiivisuus.

Ryhmä A kaavassa (II) on edullisesti vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostava ioni, kuten litium, natrium, kalium, kalsium, magnesium ja ammonium, ja amiinisuola, kuten alkyyliamiini, dialkyyliamiini, trialkyyliamiini ja pyrrolidiini.

Ryhmä A on edullisimmin farmaseuttisesti hyväksyttävä alkalime-talli- tai maa-alkalimetalli-ioni.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden litiumsuolat ovat yleensä edullisia johtuen niiden helposta eristämisestä ja hyvistä varastoi-misominaisuuksista.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden natrium- ja kaliumsuolat (erikoisesti natriumsuolat) ovat edullisia johtuen natrium- ja kalium-ionien farmaseuttisesta käyttökelpoisuudesta.

Keksinnön mukaisesti valmistetut suolat ovat edullisesti kiteisiä. Edelleen, koska niitä käytetään farmaseuttisina aineina on edullista, että niillä on farmaseuttisille tuotteille ominainen suuri puhtausaste.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että klavulaani-happoesteri, jolla on kaava (III) : I! 3 63581

H

-Γ^0\ / CH-OH

jn^ ο Λ

' i C02A

jossa A"*" tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Lewis-happokatalyytin läsnäollessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV): H - S - R (IV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja suoritetaan tämän jälkeen mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista lisävaiheista: (a) täten valmistetun esterin de-esteröiminen kaavan (II) mukaisen hapon tai sen suolan muodostamiseksi, (b) hapetetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n on 0 kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa n on 1 tai 2, muodostamiseksi.

Katalyytti on edullisesti booritrifluoridi tai ekvivalentti yhdiste, kuten booritrifluoridieteraatti, BF^·0(C2H,j)2·

Reaktio suoritetaan tavallisesti inertisessä liuottimessa tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa (esim. kuiva ja ei-hydroksyylinen), kuten kloroformissa, dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa yms.

Reaktio toteutetaan edullisesti alhaisessa tai ei-korotetussa lämpötilassa, esim. välillä -60 ja +30°C, ja edullisesti alhaisessa lämpötilassa, esim. välillä -50 ja 0°C.

Sellaisia kaavan (II) mukaisia estereitä, joissa n on 1 tai 2, voidaan valmistaa sellaisesta vastaavasta yhdisteestä, jossa n on 0 heikon hapettamisen avulla.

Tällaiset reaktiot voivat tapahtua ympäristön lämpötilassa tai alennetussa lämpötilassa esim. välillä -20 ja +20°c, sopivimmin lämpötilassa välillä -12 ja +5°C, ja esimerkiksi lämpötilassa noin 0°C.

4 63581

Hapetus toteutetaan parhaiten käyttäen orgaanista perhappoa hape-tusaineena. Sopivia happoja ovat m-klooriperbentsoehappo ja ekvi-valenttiset reagenssit. Käytettäessä yhtä ekvivalenttia hapetus-ainetta saadaan sellainen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n on 1, kun taas kahta ekvivalenttia hapetusainetta käytettäessä saadaan sellainen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n on 2.

Tavallisesti hapetus suoritetaan inertisessä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa yms.

Kaavan (II) mukaisia happoja ja suoloja voidaan valmistaa vedyllä hajotettavissa olevista estereistä, kuten bentsyyli- tai metoksi-bentsyyliestereistä, joilla on kaava (II) , hydraamalla käyttäen keskisuurta tai alhaista vetypainetta transiitiometallikatalyytin läsnäollessa ja käyttäen esim. 10 %:sta hiilellä olevaa palladiumia, jolloin katalyytin ja tioeetterin painosuhde on noin 1:3. Sopivia liuottimia ovat esim. tetrahydrofuraani ja etanoli. Emästä käytettäessä muutetaan aluksi valmistettu happo suolaksi, joka erotetaan tämän jälkeen.

Sellaisia kaavan (II) mukaisia suoloja, joissa n on 0, voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisista estereistä käyttäen erittäin lievää emäksistä hydrolyysiä esim. hydrolysoimalla vesi liuoksella, jota pidetään pH-alueella 7-9 ja lisäämällä hitaasti emästä. Sopivia emäksiä ovat esim. litiumhydroksidi, natriumhydroksidi ja niiden kemialliset ekvivalentit.

Sopivia estereitä hydrolyysiä varten ovat esim. metyyli-, metoksi-metyyli- ja bentsyyliesterit, metoksimetyyliesterin ollessa edullisimman.

Kaavan (II) mukaisia happoja voidaan valmistaa hapottamalla huolellisesti vastaava suola kuten natriumsuola.

Kaavan (II) mukaisia suoloja voidaan myös valmistaa käyttäen tavanomaisella tavalla suolan vaihtoa. Esimerkiksi litiumsuolan vesi-liuosta voidaan johtaa natriummuodossa olevan ioninvaihtohartsin kerroksen (esim. "Amberlite 120"; sulfonoidun polystyreenidivinyy-libentseeni-kopolymeerin natriumsuola) lävitse käyttäen noin kymmenkertaista ylimäärää siksi, kunnes eluutio on tapahtunut täydellises- 5 63581 ti. Saatu natriumsuola voidaan saada käyttämällä jäähdytyskuivausta tai sentapaista käsittelyä. Samalla tavoin voidaan natriumsuola muuttaa litiumsuolaksi tai kaliumsuolaksi.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa seoksissa, jotka sisältävät kaavan (II) mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti sopivaa kantaja-ainetta.

Tällaisiin seoksiin sisältyvät sellaiset, jotka ovat tarkoitetut oraaliseen, pinnalliseen tai parenteraaliseen käyttöön, ja niitä voidaan käyttää infektioiden käsittelyyn imettäväisissä ihminen mukaanlukien.

Seosten sopivia muotoja ovat tabletit, kapselit, salvat, siirapit, suspensiot, liuokset, hajoavat jauheet ja steriilit muodot, jotka ovat sopivia injektoitaviksi tai infusoitaviksi. Tällaiset seokset voivat sisältää tavanomaisia farmaseuttisesti sopivia materiaaleja, kuten laimennusaineita, sideaineita, värejä, makuaineita, säilöntäaineita, hajotusaineita yms. sellaisen tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti, joka alan asiantuntijalle on erittäin sopiva.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden suolojen injektoitavat tai infu-soitavat seokset ovat erittäin sopivia, koska suuria väkevyyksiä voi esiintyä kudoksissa injektion tai infuusion avulla tapahtuvan annostelun jälkeen. Täten sisältää eräs edullinen seos kaavan (II) mukaisen yhdisten suolan steriilissä muodossa.

Annosyksikköseokset, jotka sisältävät kaavan (II) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai esteriä, ja jotka ovat tarkoitetut suun kautta nautittaviksi, muodostavat erään toisen edullisen seoksen.

Määrätyissä olosuhteissa voidaan kaavan (II) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen ja estereiden oraalisten seosten tehokkuutta parantaa, mikäli nämä seokset sisältävät puskuroimisainetta tai en-teraalista päällystysainetta niin, että keksinnön mukaiset yhdisteet eivät joudu olemaan pitkän aikaa kosketuksissa voimakkaasti happaman mahahapon kanssa. Tällaisia puskuroituja tai enteraalisesti päällystettyjä seoksia voidaan valmistaa tavanomaista farmaseuttista käytäntöä noudattaen.

6 63581

Kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola tai esteri voi esiintyä seoksessa ainoana terapeuttisena aineena tai se voi esiintyä yhdessä muiden terapeuttisten aineiden, kuten penisilliinin tai kefalo-sporiinin kanssa. Sopivia penisilliinejä tai kefalosporiineja, joita voidaan käyttää tällaisissa synergistisissä seoksissa, eivät ole ainoastaan ne, joiden tiedetään olevan erittäin alttiita β-lakta-maasien suhteen, vaan myös sellaiset, joilla on määrätty sisäinen vastustuskyky β-laktamaaseihin nähden. Tällaisia sopivia β-laktaa-miantibiootteja ovat mm. bentsyylipenisilliini, fenoksimetyylipeni-silliini, karbenisilliini, metisilliini, propisilliini, ampisilliini, amoksisilliini, episilliini, tikarsilliini, syklasilliini, kefalori-diini, kefalotiini, kefatsoliini, kefaleksiini, kefoksitiini, kefa-setriini, kefamandoli, kefapiriini, kefradiini, kefaloglysiini ja muut hyvin tunnetut penisilliinit ja kefalosporiinit tai niiden esituotteet, kuten hetasilliini, metampisilliini, bentsyylipenisil-liinin asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli- tai ftalidyylies-terit, ampisilliini, amoksisilliini tai kefaloglysiini, tai karbe-nisilliinin tai tikarsilliinin fenyyli-, tolyyli- tai indanyyli-a-esterit yms.

On luonnollista, että ellei seoksissa oleva penisilliini tai kefalo-sporiini sovellu oraalista annostelua varten, on seosta käytettävä parenteraaliseen annosteluun.

Kun kaavan (II) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai esteriä on farmaseuttisessa seoksessa yhdessä penisilliinin tai kefalosporii-nin kanssa, voi ensin mainitun suhde penisilliiniin tai kefalospo-riiniin nähden olla laajalla alueella, esim. 1:10 - 3:1, ja edullisesti alueella 1:5 - 2:1, esim. 1:1-1:3.

Yksikköannoksessa olevan bakteereja tappavan aineen kokonaismäärä on tavallisesti välillä 50 ja 1500 mg ja tavallisimmin välillä 100 ja 1000 mg.

Seoksia voidaan käyttää infektioiden käsittelyyn mm. hengityselimissä, virtsateissä ja ihmisten pehmeissä kudoksissa.

Seoksia voidaan myös käyttää infektioiden käsittelyyn kotieläimissä, kuten nautakarjan mastitiksen käsittelyyn.

li 6 3581

Seoksia annostellaan tavallisesti 50-3000 mg päivittäin, tavallisimmin 100-1000 mg. Käsiteltäessä kuitenkin vaikeita systeemisiä infektioita tai erittäin vastustuskykyisten organismien aiheuttamia infektioita, voidaan tavallisen kliinisen praktiikan mukaisesti antaa myös suurempia annoksia.

Penisilliiniä tai kefalosporiinia on tavallisesti läsnä synergis-tisissä seoksissa suunnilleen siihen määrään saakka, jota tavallisesti käytetään penisilliinin tai kefalosporiinin ollessa ainoana infektion käsittelyyn käytettynä terapeuttisena aineena.

Erittäin edulliset seokset sisältävät 150-1000 mg amoksisilliinia, ampisilliinia tai niiden esituotetta (kuten jotain niiden suolaa, hydraattia tai in vivo hydrolysoituvaa esteriä) ja 50-500 mg kaavan (II) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai in vivo hydrolysoituvaa esteriä, ja sopivimmin 200-500 mg amoksisilliinia, ampisilliinia tai sen esituotetta, ja 50-250 mg kaavan (II) mukaista yhdistettä tai sen suolaa in vivo hydrolysoituvaa esteriä.

Amoksisilliinitrihydraatti tai amoksisilliinin alkalimetallisuolat ovat erittäin sopivia käytettäviksi tällaisissa seoksissa.

Farmakologiset kokeet β-laktamaasin inhibitio

Inhibiittorivalmisteen ja β-laktamaasiliuoksen sopivia laimennuksia sekoitettiin ja haudutettiin 37°C:ssa 15 min (testi). Bentsyylipe-nisilliiniliuosta (substraatti) lisättiin sen jälkeen testi- ja ver-tailuseoksiin, hauduttamista jatkettiin vielä 30 min 37°C:ssa. Kussakin seoksessa jäljellä oleva bentsyylipenisilliini arvioitiin sen jälkeen käyttäen Batschelor et ai:in julkaisussa Proc. Roy. Soc., B 154, 498 (1961) selostamaa hydroksyyliamiinianalyysiä. Kaikkiin testeihin ja nollakokeisiin lisättiin sen jälkeen 6 ml hydroksyyli-amiinireagenssia ja sen annettiin reagoida 10 min huoneen lämpötilassa ennen 2 ml ferriammoniumsulfaattireagenssin lisäystä. Loppu-liuoksien absorptio mitattiin E.E.L-kolorimetrissä tai spektrofo-tometrissä aaltopituudella 490 nm reagenssinollakoetta vastaan. Testiliuosten, bentsyylipenisilliini- ja reagenssinollakokeiden koostumukset ennen hydroksyyliamiinianalyysiä olivat seuraavat:

Aineosat (kaikki liuotettuina Testi- Bentsyylipeni- Reagenssi- tai laimennettuina liuos silliini-nolla- nollakoe ml 0,005-m pH 7-fosfaat- koe ml.

tipuskurilla) β-laktamaasi liuos 1,9 0,0 1,9

Inhibiittoriliuos 0,1 0,0 0,0

Bentsyylipenisilliini 5 mg/ml 0,5 0,5 0,0 0,005-m pH 7-fosfaatti- puskuri 0,0 2,0 0,6 δ 63581

Tulosten lasku β-laktamaasin prosentuaalinen inhiboituminen laskettiin seuraavasti:

Bentsyylipenisilliininollakokeen absorptio miinus vertailu absorptio (inhiboitumaton reaktio) = x

Testin absorptio (inhiboitumaton reaktio) miinus vertailun absorptio (inhiboitumaton reaktio) = y % inhibiitio = ^ x 100 x I^Q-arvon aikaansaamiseksi laimennetaan inhibiittorivalmistetta kunnes bentsyylipenisilliinin β-laktamaasi-inaktivoitumisen 50 %:nen inhibiitio saadaan edellä mainitussa menetelmässä. Taulukossa 1 on esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden I^Q-arvoja.

Taulukkko 1 β-laktamaasin lähde Esimerkki n:o I^^-arvo (^ug/ml)

Escherichia coli JT 4 1 0,3 2 0,07 3 0,02 4 0,15 5(a) <0,0076 5(b) 0,05 6 0,10 7 0,01

Klebsiella aerogenes E 70 1 0,2 2 0,8 3 >>1 4 0,28 5(a) 0,12 5(b) 0,86 6 0,13 7 1,1

Staphylococcus aureus Russell 1 <0,07 2 0,16 3 0,21 4 0,01 5(a) 0,01 5(b) 0,12 6 <0,0076 7 0,04 li 9 63581

Taulukko 1 jatkuu

Pseudomonas aeruginosa A 1 1,8 2 0,6 3 0,035 4 0,54 5(a) 0,025 5(b) 0,10 6 >>4,0 7 0,08

Pseudomonas dalgleish 1 0,76 3 0,08 4 0,03 5(a) <0,0076 5(b) 0,03 6 0,03

Enterobacter P 99 3 0,01 4 0,34 5(a) 0,015 5(b) <<0,076 6 >>4,0

Proteus mirabilis C 889 3 0,56 4 0,52 5(a) 0,16 5(b) 0,56 6 0,016 7 1,72

Citrobacter mantio 1 24 2 0,26

Synergismin tutkiminen

Ampisilliinin ja keksinnön mukaisen yhdisteen seoksen pienin inhiboiva väkevyys (M.I.C.-arvot) kun keksinnön mukaista yhdistettä käytettiin 1 ja 5 ^ug/ml määritettiin Staphylococcus aureus Russell'lie. Mainittu organismi ympättiin Oxoid-herkkyystestilie-meen, jota oli pienissä syvennyksissä muovikaukalossa ja joka sisälsi ampisilliinin ja keksinnön mukaisen klavulaanihappojohdan-naisen seoksen tai keksinnön mukaisen klavulaanihappojohdannaisen erillisiä väkevyysgradientteja (mikrotiitterimenetelmä). Yön yli _2 seisseen liemiympin lopullinen laimennus oli 0,5 x 10 . Kaukaloa haudutettiin 37°C:ssa yön yli ja bakteerien kasvun päätepisteet merkittiin muistiin seuraavana aamuna. M.I.C.-arvot ^ug:ssa/ml on esitetty taulukossa 2, josta nähdään, että keksinnön mukainen yhdiste toimii synergistinä niinkin alhaisessa väkevyydessä kuin 1 ^ug/ml ja lisää ampisilliinin bakteerienvastaista vaikutusta Staphylococcus aureusta vastaan. Synergismimekanismi todennäköisesti käsittää ampisilliiniä tuhoavien β-laktamaasientsyymien ih-hibiition, joskaan muiden mekanismien esiintymistä ei voida sulkea pois.

10 63581

Taulukon 2 alla on vertailun vuoksi annettu ampisilliinin, natrium-klavulanaatin sekä näiden seoksen M.I.C.-arvot.

Taulukko 2

Kaavan (II) substituentit MIC (^ug/ml)

Ampisilliini + kaavan (II) mukainen yhdiste Keksinnön

Ann Kaavan (II) mukaisen yhdis- Ä n R teen konsentraatio (/Ug/na) yhdlste 5 1 0 <0,01 - 31,1

Li 1 CH, 0,04 0,08 < 0,5 2 J ~0,01 0,08 8,0 H 0 C2H5 0,02 0,3

Na 1 C9Hc <0,1* 0,4 16,0 2 * 5 <0,1* 0,4 16,0 0 <0,01* 0,04 1,0

Li 1 C,Hq 0,04* 0,15 31,2 2 0,02* 0,08 31,2 0 0,02 0,2 16,0

Na 1 ΟΗ-Ο,Ης * 0,15 8,0 2 ^03 * 0,08 4,0 * . Osoittaa, että yhdisteellä on yksistään estovaikutusta.

Vertailevia MIC-arvoja (yug/ml)

Natriumklavulanaatti : 31,2

Ampisilliini : 500

Ampisilliini + 5 .ug/ml natriumklavulanaartia : 0,02

Ampisilliini + 1 .ug/ml natriumklavulanaartia : 0,3

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

11 63581

Esimerkki 1

Bentsyyli-3-(2-tiobentsyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-^3,2,O/heptaani-2-karboksylaatti

» H

|-Γ (—P°\ / CH2SCH!CeK5 —* Är C02CH2C6H5 C02CH2C6H5

Bentsyyliklavulanaattia (500 mg) liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -30°C. Booritrifluoridiete-raattia (7 tippaa) lisättiin lämpötilassa -30°C ja tämän jälkeen bentsyylimerkaptaanin (220 mg) liuos metyleenikloridissa (5 ml) tipottain lämpötilassa -30°C. Liuosta sekoitettiin lämpötilassa välillä -30° ja 0°C 1 1/2 tuntia, pestiin 3 %:sella natriumbikar-bonaattiliuoksella (3 x 25 ml) ja uute kuivattiin MgSO^jllä. Haihdutettaessa liuotin ja käsiteltäessä kromatograafisesti saatiin otsikossa mainittu yhdiste (150 mg 25 %) värittömänä öljynä.

I.r. (CHC13): 1800, 1745, 1690 cm"1; N.m.r. (CDC13): 3,00 (1H, d, J = 17 Hz, 66-CH); 3,52 (1H, dd, J = 17 Hz, J· = 2,5 Hz, 6o-CH); 3,20 (2H, d, J 8 Hz, CH2SB2); 3,77 (2H, s, SCH2Ph); 4,77 (1H, t, J » 8 Hz, =CH-CH2); 5,18 (1H, brs, 3- (CH) ; 5,30 (2H, s, C02CH2Ph); 5,72 (1H, d, J = 2,5 Hz, 6-CH); 7,40 ja 7,50 (10H, kaksi juovaa, SCH2Ph ja C02CH2Ph).

M.p. (massaspektrometria) 395.

Esimerkki 2

Bentsyyli-3-(2-bentsyylisulfinyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo/3,2,0?heptaani-2-karboksylaatti

,H

I-V^°\ /CH2SCH2C6H5 Lo CH,SCH,C,H.

Π V —> rfy

0 \ cT

'co2CH2C6H5 >co2CH2C6H5 12 63581

Bentsyyli-3-(2-bentsyylitioetylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-/3,2,07heptaani-2-karboksylaattia (39,5 mg) liuotettiin metylee-nikloridiin (5 ml) ja käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (19 mg) lämpötilassa 6°C. Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C 1/2 tuntia ja se pestiin 3 %:sella bikarbonaattiliuoksella (3x5 ml). Liuotin haihdutettiin ja saatua hartsia käsiteltiin kromatograafisesti, jolloin saatiin otsikossa mainittu tuote R- ja S-sulfoksidien seoksena (30 mg 73 %).

I.r. (CHC13): 1800, 1750, 1700 cm-1; N.m.r. (CDC13): 3,10 (1H, d, J = 17 Hz, ββ-CH); 3,50 (2H, br.d., J = 8 Hz, =CH-CH2-); 3,62 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6<x-CH) ; 3,87 ja 3,97 (2H, kaksi juovaa, SCH^Ph, R- ja S-sulfoksidit); 4,86 (1H, br.t., J = 8 Hz, =CH-CH2-); 5,26 (1H, Brs., 3-OH); 5,33 (2H, s, C02CH2Ph);Q5,83 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH) ; 7,486 (10H, s, C02CH2Ph ja IcH2Ph). fλ7q = +7,2° (c = 0,94; MeOH).

Antibakteerinen "in vitro"-aktiviteetti (^,ug/ml)

Staphylococcus aureus Oxford 62

Staphylococcus aureus Russell 62

Esimerkki 3

Metyyli-3-/2-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tioetylideeni7~ 7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti

? H N-N

CHjOH . // A

Óà V (—r°\/CH2 - l \ q \ CH, C0oCHo s 3 2 3 co2ch3

Metyyliklavulanaattiin (213 mg) dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin lämpötilassa -2°C booritrifluoridieteraattia (5 tippaa) ja tämän jälkeen 1-metyyli-l,2,3,4-tetratsoli-5-tiolia (120 mg). Re-aktioseosta sekoitettiin 2 tuntia, jonka ajan kuluessa lämpötilan annettiin vähitellen saavuttaa arvon -10°C. Liuos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (3 %; 3 x 10 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Käsiteltäessä il raakatuotetta kromatograafisesti saatiin otsikossa mainittu yhdis te (saanto noin 40 %).

13 63581 I.r. (CHCI3): 1800, 1750, 1690 cm-1.

N.m.r. (CDC13): 3,04 (1H, d, J = 17 Hz, 6&-CH); 3,50 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6a—CH) ; 3,73 (3H, s, CC>2CH3) ; 3,88 (3H, s, N-CH3); 3,97 (2H, d, J = 8 Hz, =CH-CH2); 4,92 (1H, br.t., =CH-CH2); 5,00 (1H, br. s, 3-CH); 5,726 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH).

1\7q1 = + 13° (c = 1,34, MeOH) .

Esimerkki 4

Metyyli-3-(2-tiobentsyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti H f . CH2OH CH-SCH0CcHc jxy—» jxy 0 \ 0 \ C02CH3 c02CH3

Metyyliklavulanaattia (1 g) liuotettiin kuivaan metyleenidiklori-diin (50 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -30°C. Lisättiin boori-trifluoridieteraattia (15 tippaa) ja tämän jälkeen bentsyylimerkap-taania (620 mg) metyleenikloridissa (10 ml). Seosta sekoitettiin lämpötilassa välillä -30 ja -10°C 2 tuntia ja pestiin 3 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 50 ml), kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista öljyä. Kromatograafisen käsittelyn avulla saatiin otsikossa mainittua yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (219 mg; 20 %).

I.r. (CHC13): 1800, 1750, 1690 cm-1; N.m.r. (CDC13): 2,93 (1H, d, J = 17 Hz, 6B-CH); 3,15 (2H, d, J = 8 Hz, =CH-CH2); 3,45 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6a-CH); 3,67 (2H, s, SCH2Ph); 3,74 (3H, s, C02CH3); 4,67 (1H, br.t, J = 8 Hz, =CH-CH2); 5,05 (1H, br.s, 3-CH); 5,67 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH); 7,296 (5H, s, SCH2£h).

/"a 7^1 = +26° ( c = 1,69, MeOH).

14 63581

Esimerkki 5

Metyyli-3-(2-bentsyylisulfonyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsa-bisyklo/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti ja metyyli-3-(2-bentsyyli-sulfonyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo/3,2,O/heptaani-2-karboksylaatti_ h H 0

I { I

_4-A /»2^H2Ph ^-Uo /CH,SCH,Ph fCy — ' CO-CH,

co2ch3 * J

H O

: n i^Ov CH0SCH0Ph ri^V ö ^-N-^/ O \ ' (b) C02CH3

Metyyli-3-(2-tiobentsyylietylideeni) ^-okso^-oksa-l-atsabisyklo-^S, 2, 07heptaani-2-karboksylaattia (95 mg) liuotettiin kuivaan mety-leenidikloridiin (5 ml) ja käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (78 mg) lämpötilassa 0°C. Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C 1/2 tuntia ja se pestiin 3 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 5 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin kromatograafisen käsittelyn jälkeen elutoitiin ensin tuotteena 3-(2-bentsyylisulfonyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo/3,2,07heptaani-2-karboksylaattia (b) värittömänä öljynä (28 mg 27 %).

I.r. (CHC13): 1805, 1755, 1695 cm"1.

N.m.r. (CDC13): 3,02 (1H, d, J = 17 Hz, 6B-CH); 3,50 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6e-CH); 3,65 (2H, d, J = 8 Hz, =CH-CH2); 3,75 (3H, s, C02CH3) ; 4,13 (2H, s, CH-jPh) ; 4,74 (1H, br.t, J = Hz, =CH-CH2); 5,14 (1H, br.s, 3-CH); 5,75 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH); 7,376 (5H, s, CH2Ph).

/"a7^1 - +8,2° (c = 1,15 MeOH).

15 63581

Toinen patsaasta elutoitu tuote (a) saatiin talteen värittömänä öljynä.

I.r. (CHC13): 1800, 1755, 1690 cm-1.

N.m.r. (CDC13): 3,00 (1H, d, J = 17 Hz, 66-CH); 3,41 (2H, d, J = 8 Hz, =CH-CH2); 3,49 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6a-CH); 3,75 (3H, s, C02CH3); 3,90 (2H, s, CH2Ph); 4,78 (1H, br.t, J = 8 Hz, =CH-CH2); 5,18 (1H, br.s, 3-CH); 5,73 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH); 7,326 {5H, s, CH2Ph). l\7^ = 0° (c = 0,78; MeOH) .

Esimerkki 6

Natrium-3-(2-tiobentsyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti

H H

i 1 ! CH0SCH0Ph CH-SCH-Ph

Hv . -> rfy Λ-N S-N ·~~/ 0 \ 0 C02CH3 C02Na

Metyyli-3-(2-tiobentsyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-/3,2,07heptaani-2-karboksylaattia (95,7 mg) hydrolysoitiin käyttäen 1-n NaOH pH-arvossa 9,5 (vakio-pH) siksi, kunnes hydrolyysi oli päättynyt. Kromatograafisen käsittelyn avulla (n-But0H/Et0H/H20, 4/1/1) saatiin natriumsuola amorfisena, kiinteänä aineena hankaa-misen jälkeen eetterin kanssa (32 mg 31 %).

I.r. (KBr): 1785, 1685 cm N.m.r. (D20): 3,05 (1H, d, J = 17 Hz, 66-CH); 3,15 (2H, d, J = 8 Hz, =CH-CH2); 3,60 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6a-CH); 3,80 (2H, s, CHjPh); 4,78 (=CH-CH2 protoni osittain hämärtynyt DjO-huipun johdosta); 4,93 (1H, br. s, 3-CH); 5,70 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-01); 7,386 (5H, s, CH2Ph).

/~a7p5 = +19,8° (c = 0,47; MeOH).

16 63581

Esimerkki 7

Metyyli-3-(2-tiofenyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-/3,2,0/heptaani-2-karboksylaatti ? f ;^0 CH~OH -1^0 CH2SPh JX^ — .JXy o \ 0 \ C02CH3 C02CH3

Metyyliklavulanaattia (1 g) liuotettiin kuivaan metyleenidiklori-diin (50 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -30°C. Booritrifluoridi-eteraattia (15 tippaa; 0,18 ml) lisättiin lämpötilassa -30°C ja tämän jälkeen lisättiin tiofenolin (550 mg) liuos metyleenidiklo-ridissa (10 ml). Seosta sekoitettiin lämpötilassa välillä -30 ja -10°C 2 tuntia ja pestiin 3 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, josta kromatograafi-sen käsittelyn jälkeen saatiin otsikossa mainittu yhdiste värittömänä öljynä (298 mg; 20 %).

I.r. (CHC13): 1800, 1755, 1695 cm"1.

N.m.r. (CDC13): 2,76 (1H, J = 17 Hz, 66-CH); 3,38 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6a-CH); 3,56 (2H, d, J = 8 Hz, =CH-CH2); 3,64 (3H, s, C02-CH3); 4,70 (1H, br.t, J = 8 Hz, =CH-CH2); 4,97 (1H, br. s, 3-CH); 5,60 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH); 7,326 (5H, br.s, S Ph) .

/~a_7p° = +2° (c = 1,16; MeOH) .

Esimerkki 8

Bentsyyli-3-(2-tio-5-metoksitiadiatsolyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atasbisyklo/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti 17 63581 B h ί~ 1 L-ο. . CH2OH CH2s'/Xs'/N°CH3 'C02CH2Ph NC02CH2Ph

Bentsyyliklavulanaattia (2,89 g) liuotettiin kuivaan metyleenidi-kloridiin (100 ml) ja käsiteltiin booritrifluoridieteraatilla (50 tippaa; 0,6 ml) lämpötilassa -30°C. Liuos, jossa oli 5-metoksitia-diatsolyyli-2-tiolia (1,48 g) metyleenidikloridissa (10 ml), lisättiin tipottain 1/2 tunnin kuluessa lämpötilassa -30°C. Reaktio-seosta sekoitettiin lämpötilassa välillä -30 ja -10°C 2 tuntia ja käsittelyä jatkettiin aikaisemmissa esimerkeissä esitetyllä tavalla. Otsikossa mainittu tuote otettiin talteen värittömänä öljynä (625 mg; 15 %).

I.r. (CHCI3): 1800, 1750, 1695 cm-1.

N.m.r. (CDCI3): 2,92 (1H, d, J = 17 Hz, 68-CH); 3,40 (1H, dd, J * 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6a-CH); 3,76 (2H, d, J = 8 Hz, =CH-CH2); 4,03 (3H, s, 0CH3); 5,02 (2H, br.s, =CH-CH2 ja 3-CH); 5,17 (2H, S, c02CH2ph)? 5,69 (1H' d' J = 2'5 Hz' 5-CH); 7,35 δ (5H, s, COjCHjPh). /\7p3 = +5° = °/92» MeOH) .

Esimerkki 9

Metyyli-3-/2-tio(etoksikarbonyylimetyyli)etylideeni/-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo/-" 3,2,0i7heptaani-2-karboksylaatti

H H

! O ! n I-r \ / ch2oh .^° ch2-s-ch2co2c2h5 c02CH3 >. COjCHj

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin metyyliklavulanaatista samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 7, mutta jossa tiofenoli oli korvattu ekvivalenttisella määrällä etyyli-1-merkaptoasetaattia.

63581 18

Esimerkki 10

Natrium-3-/2-tio(etoksikarbonyylimetyyli)etylideeni7~7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo/3,2,07heptaanl-2-karboksylaatti_ ? ? j^O CH2-S-CH2C02C2H5 '^°\ /CH2"S_CH2C02C2H5 —* fLr vC02CH3 vC02Na

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin vastaavasta metyyliesteris-tä hydrolyysin avulla käyttäen 1-n NaOH:ta pH-arvossa 9-9,5 (vakio-pH) siksi, kunnes yksi ekvivalentti emästä oli kulunut. Kromatograa-fisen käsittelyn avulla saatiin natriumsuola amorfisena kiinteänä aineena hankaamisen jälkeen eetterin kanssa.

Esimerkki 11

Bentsyyli-3-(2-tioetyyli)etylideeni-7-okso-4-oksa-l-atasbisyklo-/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti_

H H

_!/\/CH2°H CH2SC2H5 n?-N-k —N-- xco2ch2c6h5 (T v'co2ch2c6h5

Bentsyyliklavulanaattia (3,18 g) liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -30°C. Sitten lisättiin etyylimerkaptaanin (1,0 ml) liuos metyleenikloridissa (5 ml) ja tämän jälkeen booritrifluoridieteraattia (20 tippaa). Liuosta sekoitettiin lämpötilassa välillä -20 ja -10°C 2,5 tuntia, pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella (kolmasti) ja uute kuivattiin MgSO^tllä. Haihdutettaessa liuotin ja käsiteltäessä kromato-graafisesti saatiin otsikossa mainittu yhdiste (804 mg) värittömänä öljynä.

I.r. (CHCI3) 1800, 1750, 1695 cm-1.

N.m.r. (CDC13) 1,22 (3H, t, J 6 Hz, -CH2-CH3), 2,40 (2H, q, J 6 Hz, -CH2-CH3), 2,95 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,42 (1H, d, j 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6ot-CH) , 3,17 (2H, d, J 8 Hz, CH2SC2H5), 4,60 (1H, t, J 8 Hz, =CH-CH2-), 5,00 (1H, br. s, 3-CH), 5,18 (2H, s, C02CH2Ph), 19 63581 5,73 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,36 (5H, s, C02CH2Ph)? /<l7q^ = +13,1° (c = 0,88? MeOH); Mp. (massaspektrometria) C17H19N04S: ^33.103710 (kok.), 333.103469 (lask.).

Esimerkki 12

Bentsyyli-3-(2-etyylisulfinyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsa-bisyklo/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti H H 9 CH 2SC28s _|/°\/CH2^C2H5 a? \002CH2C6H5 ''C02CH2C6H5

Bentsyyli-3-(2-etyylitioetylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-/2,2,07heptaani-2-karboksylaattia (704 mg) liuotettiin metyleeni-kloridiin (40 ml) ja käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (370 mg). Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C 1,0 tuntia ja pestiin laimealla bikarbonaattiliuoksella (2 kertaa). Uute kuivattiin MgSO^:llä ja haihdutettiin. Kromatograafisen käsittelyn avulla piidioksidi-geeliä käyttäen saatiin otsikossa mainittu tuote R- ja S-sulfoksi-dien seoksena (295 mg).

I.r. (CHC13) 1805, 1750, 1695 cm”1.

N.m.r. (CDCI3) 1,18 (3H, t, J 6 Hz, -CH2-CH3), 2,46 (2H, q, J 6 Hz, -CH^-CH.,) , 2,90 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH) , 3,40 (1H, d, J 17 Hz, J’ —z 3 - — j -

2.5 Hz, 601-CH) , 3,34 (2H, d, J 7 Hz, CH2SC2H5) , 4,53 (1H, t, J

7 Hz, =CH-CH2), 5,03 (3H, br. s, 3-CH ja CQ2CH2Ph), 5,72 (1H, d, J

2.5 Hz, 5-CH), 7,30 (5H, s, C02CH2Ph). Mp. (massaspektrometria) 349.

Esimerkki 13

Allyyli-3-/2- (&-hydroksietyyli) -tioetylideenl.7“7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo^3,2,£7heptaani-2-karboksylaatti

H H /OH

/<w CH2°H r+Vc 828 -> Λ-14--^ r#-*- · 'co2/^^ ^ 'co2 63581 20

Allyyliklavulanaattia (500 mg) liuotettiin metyleenikloridiin (20 ml) ja käsiteltiin 2-merkaptoetanolilla (0,25 ml) ja booritrifluoridi-etyylieteraatilla (25 tippaa). Liuosta sekoitettiin lämpötilassa välillä -20 ja -10°C 1,5 tuntia. Reaktio lopetettiin laimean nat-riumhydroksidiliuoksen avulla ja orgaaninen uute pestiin vedellä ja kuivattiin MgSO^:llä. Haihdutettaessa liuotin ja suoritettaessa kromatograafinen käsittely patsaassa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä (22 mg) värittömänä öljynä.

I.r. (CHC13) 3450 - 3550, 1805, 1750, 1695 cm"1.

N.m.r. (CDCI3) 2,62 (2H, t, J 6 Hz, S-CH2-CH2), 3,00 (1H, d, J 17 Hz, 66-CH), 3,17 (2H, d, J 8 Hz, =CH-CH2S), 3,44 (1H, dd, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6a~CH), 3,64 (2H, t, J 6 Hz, CH2-CH20H), 4,62 (2H, d, J 6 Hz, C02CH2), 4,68 (1H, t J 8 Hz, =CH-CH2S), 5,02 (1H, br.s, 3-CH), 5,30 (2H, m, =CH2), 5,63 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 5,7-6,1 (1H, m, CH2-CH=CH2).

Esimerkki 14

Bentsyyli-3-/2-(8-etoksikarbonyyli)metyylitio7etylideeni-7-okso- 4-oksa-l-atsablsyklo/3,2, ()7heptaanl-2-karboksylaattl_ P ch2oh h ph <?ph ΡΩ Et- _\AJ CH2SCH2C02Bt

-y I I

—**—1\ >—1»—k 'co2ch2c6h5 cf Noo^h2c6h5

Bentsyyliklavulanaattia (1,9 g) ja etyyli-2-merkaptoasetaattla (1,5 g) liuotettiin metyleenikloridiin ja sekoitettiin lämpötilassa -20°C. Lisättiin booritrifluoridietyylieteraattia (0,2 ml) ja liuosta sekoitettiin lämpötilassa välillä -20 ja -10°C 2,0 tuntia. Reaktio lopetettiin 3 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen uute pestiin bikarbonaattiliuoksella ja natriumkloridiliuok-sella ja kuivattiin sitten MgSO^.n avulla. Tuote (95 mg) erotettiin värittömänä öljynä kromatograafisen käsittelyn jälkeen piioksidi-geelin avulla (elutoitiin etyyliasetaatti/sykloheksaanilla).

I.r. (CHCI3) 1800, 1735-1750, 1695 cm-1.

N.m.r. (CDCI3) 1,28 (3Η, t, J 7 Hz, CH2CH3), 3,12 (2Η, s,

SCH2C02Et), 3,10 (1H, d, J 17 Hz, 6g-CH), 3,36 (2Η, d, J 8 Hz, =CH-CH2>' 3,55 (1H, d, J 17 Hz, J' 2 Hz, 6a-CH), 4,23 (2H, q, J

63581 7 Hz, gJ2CH3), 4,83 (1H, t, J 8 Hz, =CH-CH2), 5,18 (1H, s, 3-CH), 5,28 (2H, s, C02CH2ph), 5'76 <lH' d' £ 2 Hz, 5-CH), 7,42 (5H, s, C02CH2Ph).

Esimerkki 15

Metoksimetyyli-3-(2-tioetyyli)etylideeni-7-okso-4-oksa-l-atsabi-syklo/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti

9 H

-1—0\=y CH2OH !,o ch2sc2h5 > LI z' 0 n'C02ch2och3 (y x:o2.ch2och3

Metoksimetyyliklavulanaattia (1,0 g) liuotettiin metyleeniklori-diin (25 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -30°C. Lisättiin etyyli-merkaptaania (0,5 ml) ja tämän jälkeen boorotrifluoridieteraattia (0,2 ml). Liuosta sekoitettiin lämpötilassa välillä -20° ja -10°C

2,0 tuntia, pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella (kahdesti) ja suolaliuoksella (kahdesti) ja uute kuivattiin MgSO^:llä, Haihdutettaessa liuotin ja käsiteltäessä kromatograafisesti saatiin otsikossa mainittu yhdiste (101 mg) värittömänä öljynä.

N.m.r. (CDC13) 1,37 (3H, t, J 7 Hz, S-CH2-CH3) 2,60 (2H, q, J 7 Hz, S-CH2-CH3), 3,13 (1H, d, J 17 Hz, 60-CH), 3,41 (2H, d, J 8 Hz, =CH-CH2S), 3,65 (1H, dd, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6a-CH), 3,64 (3H, s, -OCH3), 4,94 (1H, t, J 8 Hz, =CH-CH2), 5,27 (1H, br.s, 3-CH), 5,85 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 5,48 (2H, q, J 4 Hz, C02CH20CH3).

/Metoksimetyyliklavulanaatti voidaan valmistaa natriumklavulanaatin reaktion avulla kloorimetyylieetterin kanssa dimetyyliformamidissa7·

Esimerkki 16

Metyyli-3-(2-tioetyyli)etylideeni-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti 1 f rX y / CHL^ r-r°\/ CH^H= ' co2ch3 ^NC02CH3 22 63581

Metyyliklavulanaattia (3,0 g) liuotettiin metyleenikloridiin ja lisättiin etyylimerkaptaania (0,9 ml) ja tämän jälkeen booritrifluo-ridieteraattia (1,0 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,0 tuntia, reaktio lopetettiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja orgaaninen uute pestiin suolaliuoksella. Haihdutettaessa liuotin ja käsiteltäessä kromatograafisesti saatiin otsikossa mainittu yhdiste (78 mg) kirkkaana öljynä.

Vmaks (chc13>' 1800, 1750, 1690 cm"1.

N.m.r. (CDCI3) 1,27 (3H, t, J 7 Hz, S-CH2-CH3), 2,74 (2H, q, J 7 Hz, S-CH2-CH3), 3,07 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,30 (2H, d, J 7 Hz, =CH-CH2), 3,70 (1H, dd, J 17 Hz, J’ 2,5 Hz, 6a-CH), 3,86 (3H, s, -CO2CH3), 4,84 (1H, t, J 7 Hz, =CH-CH2), 5,17 (1H, s, 3-CH), 5,77 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 17

Natrium-3-(2-tioetyyli)etylideeni-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-/3,2,07heptaani-2-karboksylaattl_

? O H

.CH^SC^H, ! \_/ 2 5 _/ ch2sc2Hc — py ΌΟ,ΟΗ, cr Λ * J N:02Na

Metyyliesteri (70 mg) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja veteen (30 ml). Suoritettaessa tioeetterin hydrolyysi 1-n NaOHrn avulla vakio-pH-arvossa (9,0) saatiin natriumsuolaa hyvällä saannolla (50 mg).

Vmakg <KBr) 1785/ 1690, 1600 cm"1.

N.m.r. (D20) 1,05 (3H, t, J 7 Hz, SCH2-OH3), 2,37 (2H, q, J 7 Hz, SCH2CH3), 2,90 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,14 (2H, d, J 7 Hz, =CH-CH2), 3,40 (1H, dd, J 17 Hz, J’ 2,5 Hz, 6a-CH), 4,65 (1H, t, J 7 Hz, =CH-CH2), 4,79 (1H, s, 3-CH), 5,58 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 18

Antryylimetyyli-3-(2-tioetyyli)etylideeni-7-okso-4-oksa-l-atsabi-syklo/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti tl 63581 23

S H

. t ,^0 CH ~ OH i O cp „ H w _> | w 2 25 'C02CH2 \co2ch2 οάο

Antryylimetyyliklavulanaattia (1,3 g) liuotettiin metyleeniklori-diin ja liuosta käsiteltiin lämpötilassa -70°C etyylimerkaptaanilla (0,2 ml) ja booritrifluoridieteraatilla (20 tippaa). Reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan -30°C samalla sekoittaen ja reaktio lopetettiin natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen uute pestiin suolaliuoksella (kahdesti) ja kuivattiin MgSO^rllä. Kromatograafi-sesta käsittelystä saatiin tuote keltaisenä öljynä (207 mg).

vmaks <chc13> 1750, 1695 cm"1.

N.m.r. (CDC13) 1,13 (3H, t, J 7 Hz, S-CH2CH3), 2,28 (2H, q, J 7 Hz, S-CH2"CH3)' 2,95 (1H' d' 1 17 Hz' 6B-CH), 3,10 (2H, d, J 7 Hz, =CH-CH2), 3,40 (1H, dd, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6a-CH) 4,54 (1H, t, J 7 Hz, =CH-CH2), 5,05 (1H, s, 3-CH), 5,55 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 6,16 (2H, s, -CQ2CH2), 7,2-8,5 (9H, m, aryyli).

Edellä olevan esimerkin lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Natriumklavulanaattia (0,5 g) ja 9-kloorimetyyliantraseenia (1,0 g) sekoitettiin dimetyyliformamidissa yli yön huoneen lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^sllä ja haihdutettiin. Tuote erotettiin kromatograafises-ti (0,5 g) keltaisena, kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 120°C.

vmaks 1800' 1740' 1698 cm"1.

N.m.r. (CDCI3) 1,36 (1H, br.s, -OH), 2,90 (1H, d, J 17 Hz, 6B-CH), 3,35 (1H, dd, J 17 Hz, J· 2,5 Hz, 601-CH) , 3,98 (2H, d, J 7 Hz, =CH-CH2), 4,62 (1H, t, J Hz, =CH-CH2), 4,80 (1H, s, 3-CH), 5,52 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 6,14 (2H, s, C02CH2), 7,16-8,42 (9H, m, aryyli).

24 635 81

Esimerkki 19

Metoksimetyyli-3-(2-tiometyyli)etylideeni-7-okso-4-oksa-l-atsabi-syklo/3,2,£7heptaani-2-karboksylaatti

f H

U-Q CH.oH ; 0 rTV ΓΤυ“Λ 'CO-CH-OCH- 0Γ * 2 J C02CH20CH3

Metoksimetyyliklavulanaattia (2,3 g) liuotettiin metyleeniklori-diin (50 ml). Sekoitettu liuos jäähdytettiin lämpötilaan -30°C ja lisättiin booritrifluoridieteraattia (0,5 ml). Metyylimerkaptaanin annettiin poreilla hitaasti liuoksen lävitse 1,0 tuntia samalla kun lämpötila pidettiin välillä -20 ja -10°C. Liuosta sekoitettiin sitten lämpötilassa -10°C vielä 1/2 tuntia. Typpikaasun annettiin sitten poreilla liuoksen lävitse ja reaktio lopetettiin tämän jälkeen 3 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen uute pestiin bikarbonaatilla, suolaliuoksella (kahdesti) ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Patsaskromato-graafisesta käsittelystä piidioksidigeeliä käyttäen /elutoitiin etyyliasetaatti/petrolilla (60-80^7 saatiin otsikossa mainittu yhdiste kirkkaana öljynä. Saanto 185 mg.

vmaks (chc13) 1795-1810, 1755 ja 1695 cm"1.

N.m.r. (CDCI3) 1,96 (3H, s, S-CH3), 2,98 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,17 (2H, d, J 7 Hz, =CH-CH2S) 3,50 (1H, dd, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6a-CH), 3,45 (3H, s, -OCH3), 4,77 (1H, t, J 7 Hz, =CH-CH2), 5,10 (1H, br.s 3-CH), 5,32 (2H, m, C02CH2), 5,72 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 20

Litium-3-(2-tiometyyli)etylideeni-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo-/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti

H H

_L^o ch2sch3 ch2sch3 j-Ur—* ° 'C02CH20CH3 σ 'OOjLi

Metoksimetyyliesteri (130 mg) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja veteen (40 ml) ja liuosta hydrolysoitiin 1-n litiumhydroksi- 25 6 3 5 81 dilla (30 min) vakio-pH-arvossa 9. Liuoksen tilavuus pienennettiin 5 mlsksi haihduttamalla alipaineessa ja jäännöstä hangattiin huolellisesti asetonin (15 ml) kanssa. Kiinteä valkoinen tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Saanto 98 mg.

vmaks (KBr) 1760' 1690' 1610 crn_1* N.m.r. (D20) 1,87 (3H, s, S-CH-j) , 2,86 (1H, d, J 17 Hz, 6B-CH), 3,03 (2H, d, J 7 Hz, =CH-Oi2) , 3,38 (1H, dd, J 17 Hz, J‘ 2,5 Hz, 6a-CH), 4,61 (1H, t, J 7 Hz, =CH-CH2), 4,77 (1H, s, 3-CH), 5,61 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 21

Litium-3-(2-tioetyyli)etylideeni-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo- /3,2,07heptaani-2-karboksylaatti_

H H

CH-S .CHoCH, . o 'C02CH2OCH3 0 \C02Li

Metoksimetyyliesteriä (70 mg) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja veteen (30 ml) ja liuosta hydrolysoitiin 1-n litiumhydroksidilla 35 min vakio-pH-arvossa 9. Liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä hangattiin huolellisesti asetonin (20 ml) kanssa. Kiinteä tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä (2 x 10 ml) .

Saanto (30 mg), v k (KBr) 1760, 1690, 1610 cm”1.

N.m.r. (D20) 1,20 (3H, t, J 7 Hz, SCH2-CH3), 2,50 (2H, q, J 7 Hz, SCH2CH3), 3,05 (1H, d, J 17 Hz, 6B-CH), 3,27 (2H, d, J 7 Hz, =CH-CH2), 3,55 (1H, dd, J 17 Hz, J' 2,5 Hz, 6a-CH), 4,68 (1H, t, J 7 Hz, =CH-CH2), 4,92 (1H, s, 3-CH), 5,70 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 22

Litium-3-(2-metyylisulfinyyli)etylideeni-7-okso-4-oksa-l-atsabi-syklo/3,2,07heptaani-2-karboksylaatti_ 26 63581

H H

_Uox , CH2SC«3 : 0 chJcH, jxy — jxy vC02Li \ 00^

Tioeetteriä (60 mg) liuotettiin tislattuun veteen (10 ml) ja käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (44 mg). Seosta sekoitettiin jään lämpötilassa 3 tuntia. Saatu m-klooribentsoehappo erotettiin suodattamalla. Liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä hangattiin asetonin (10 ml) kanssa. Kiinteä valkoinen tuote otettiin talteen ja pestiin kuivalla eetterillä. Saanto 28 mg.

Vmaks ^KBr) 1785, 1690 ja 1620 (leveä) cm”^.

Esimerkki 23

Litium-3-(2-etyylisulfinyylietylideeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabi-syklo/3,2, ()7heptaani-2-karboksylaatti_

® ' HO

CH^SCoHc f ,—r"0\ / L-0 ,CH2ic2H5 PPr —’ NC02Li ' C02Li

Tioeetteriä (25 mg) liuotettiin tislattuun veteen (4 ml) ja käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (20 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Saatu m-klooribentsoehäppo erotettiin suodattamalla. Liuos jäädytettiin, jolloin saatiin sulfoksidisuola valkoisena kiinteänä aineena (20 mg).

Vmaks <KBr) 1780, 1685 ja 1630 (leveä) cm-1.

n

Esimerkki 24 p-nitrobentsyyli-9-etyylitiodeoksiklavulanaatti 27 63581 p-nitrobentsyyliklavulanaattia (1 g) liuotettiin metyleeniklo-ridiin (50 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -30°C. Lisättiin booritrifluoridieteraattia (0,2 ml) lämpötilassa -30°C ja tämän jälkeen lisättiin etaanitiolin (0,24 ml) liuos metyleeni-kloridissa (10 ml). Seosta sekoitettiin typpikehässä lämpötilassa välillä -30 ja -10°C 2 tuntia ja pestiin 3 %:ella natrium-bikarbonaattiliuoksella (2 x 50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljy/ josta silikageelillä suoritetun kromatografisen käsittelyn jälkeen saatiin otsikossa mainittu esteri värittömänä öljynä (204 mg).

[a]£° + 17,9° (C. 1,0; CHC13); vmaks (CHC13) 1803, 1760 ja 1698 cm-1; 6(CDCl3) 1,25 (3H, t, J 6 Hz, -CHjCH-j) , 2,48 (2H, q, J 6Hz, -CH2CH3), 3,09 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,49 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 3,3 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2), 4,8 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH) , 5,2 (1H, s, 3-CH) , 5,4 (2H, s, CI^CgH^ , 5,75 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,57 ja 8,32 (4H, 2d, p-NC>2C6H4).

Esimerkki 25 p-nitrobentsyyli-9-etyyllsulfinyylideoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-etyylitiodeoksiklavulanaattia (1,16 g) liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (40 ml), johon lisättiin sekoittaen 5 minuutin ajan tipoittain m-klooriperbentsoehapon (0,532 g) liuos metyleenikloridissa (25 ml). Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C 1 tunnin ajan ja pestiin laimealla natri-umbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Kromatografisen käsittelyn avulla silikageeliä käyttäen saatiin otsikossa mainittu tuote R- ja S-sulfoksidien seoksena (0,7 g).

vmaks (chc13) 1803, 1760 ja 1698 cm"1; 6(CDC13) 1,35 (3H, t, J 6 Hz, -CH2CH3), 2,68 (2H, q, J 6Hz, -CH2CH3), 3,1 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,6 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 3,48 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 4,9 (1H, t, J 7 Hz, 8-CH), 5,1 (1H, S, 3^CH) , 5,32 (2H, s, -CH2C6H4), 5,75 (1H, d, J 2,5 Hz, C-5H) , 7,58 ja 8,29 (4H, 2d, p-NC>2C6H4) .

Esimerkki 26 p-nitrobentsyyli-9-etyylisulfonyylideoksiklavulanaatti 28 63581 p-nitrobentsyyli-9-etyylitiodeoksiklavulanaatin (1,39 g) sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn liuokseen kuivassa dikloorimetaa-nissa (50 ml) lisättiin tipoittain m-klooriperbentsoehapon (1,42 g) liuos kuivassa metyleenikloridissa (30 ml) ja liuosta sekoitettiin lämpötilassa välillä 0 ja 5°C 1 tunnin ajan. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin kerran natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri vaahtona. Kromatografisen käsittelyn avulla silikageeliä käyttäen saatiin otsikossa mainittu esteri (1 g).

[aj£° + 6,6° (C. 1,0; CHC13): vmaks (CHClj) 1805, 1760, 1700 ja 1320 cm"1; 6(CDC13) 1,35 (3H, t, J 6 Hz, CH2CH3), 2,9 (2H, q, J 6 Hz, -CH2CH3), 3,05 (1H, d, J 17 Hz, 6&-CH), 3,65 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 3,80 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 4,9 (1H, t, J 7 Hz, 8-CH), 5,28 (1H, s, 3-CH), 5,35 (2H, s, -CH2 Ar), 5,8 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,58 ja 8,31 (4H, 2d,p-N02C6H4).

Esimerkki 27

Natrium-9-etyylitiodeoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-etyylitiodeoksiklavulanaatin (103 mg) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisättiin esihydrattuun suspensioon, jossa oli 10 %:sta Pd/C (100 mg) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja seosta hydrattiin 1 ilmakehän paineessa 1,5 tuntia. Seos suodatettiin seliitin läpi, jonka jälkeen lisättiin yksi ekvivalentti natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja tet-rahydrofuraani haihdutettiin. Lisättiin vettä (10 ml) ja vesi-kerros pestiin eetterillä, pH säädettiin arvoon 7,5 (0,1 N HC1) ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola kiinteänä amorfisena aineena (38 mg).

vmaks (KBr) 1780' 1690 3a 1610 cm"1; δ(D20) 1,25 (3H, t, J 7 Hz, CH2-CH3) , 2,57 (2H, q, J 7 Hz, -¾^), 3,09 (1H, d, 17,5 Hz, 66-CH), 3,32 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 3,6 (1H, dd, J 17,5 Hz ja 2,5 Hz, 6a-CH) 4,85 (1H, t, J 7 Hz, 8-CH), 4,99 (1H, s, 3-CH), 5,75 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 28

Natrium-9-etyylisulfinyylideoksiklavulanaatti 63581 29 p-nitrobentsyyli-9-etyylisulfinyylideoksiklavulanaatin (0,7 g) hydraus kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), jossa oli 10 %:sta Pd/C:tä (700 mg) ja natriumsuolan eristäminen suoritettiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola (0,364 g).

vmaks (KBr) 1785' 1690 3a 1620 cm_1f 6(DjO) 1,36 (3H, t, J 7 Hz, -CH2CH3) 2,9 (2H, q, J 7 Hz, -CH2CH3), 3,19 (1H, d, J 17 Hz, 6P-CH), 3,65 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 3,75 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 4,7 (lH,HOD:n alla, 8-CH), 5,1 (1H, s, 3-CH), 5,81 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 29

Natrium-9-etyylisulfonyylideoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-etyylisulfonyylideoksiklavulanaatin (1 g) hydraus kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), jossa oli 10 %:sta Pd/c:tä (1 g) ja natriumsuolan eristäminen suoritettiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola (0,69 g).

[a]£° + 21° (C. 0,338; H20), vmaks (KBr) 1787, 1690 ja 1625 cm”1; Xmaks (Et0H) 222 H®* δ(D20) 1,3 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3), 3,15 (2H, q, J 7 Hz, -CH2CH3), 3,14 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,56 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 3,97 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 4,77 (1H, t, J 7 Hz, 8-CH), 5,01 (1H, s, 3-CH), 5,76 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 30 p-nitrobentsyyli-9-fenyylitiodeoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyliklavulanaatti (1 g) saatettiin reagoimaan tio-fenolin (0,31 ml) kanssa dikloorimetaanissa (100 ml), joka sisälsi booritrifluoridieteraattia (15 tippaa) lämpötilassa välillä -30° ja 0°C ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (110 mg).

20 30 63581 Cα]D + 9,0° (C. 0,98; CHCl-j) ; vmaks (CHCl-j) 1805, 1755 ja 1690 cm *maks (dioksaani) 258 (14600) nm; 6(CDC13) 2,87 (1H, d, J 17 Hz, 60-CH), 3,42 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 3,58 (2H, d, J 8HZ, 9-CH2), 4,75 (1H, dt, J 8 ja 1 Hz, 8-CH), 5,04 (1H, d, J 1 Hz, 3-CH), 5,18 (2H, s, -CH2Ar), 5,57 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,1-7,5 (5H, m, SC^) , 7,42 ja 8,17 (4H, 2d, p-no2c6h4).

Esimerkki 31 p-nitrobentsyyli-9-fenyylisulfinyylideoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-fenyylitiodeoksiklavulanaatti (0,11 g) saatettiin reagoimaan m-klooriperbentsoehapon (50 mg) kanssa di-kloorimetaanissa (10 ml) lämpötilassa välillä 0-5°C yhden tunnin ajan, ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 25 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri valkoisena vaahtona (103 mg).

20 [a]D + 27,1 (C. 0,95; CHCl3); vmaks (CHCl3) 1805, 1755, 1690 ja 1045 cm λ k (dioksaani) 262 (11,450) nm; 6(CDC13) 2,66 ja 2,80 (1H, 2d, J 17 Hz 6&-CH), 3,2-3,8 (3H, m, 6a-CH ja 9-CH2), 6,70 ja 6,74 (1H, dt, J 4 ja 1,5 Hz, 8-CH), 5,07 (1H, br.s, 3-CH), 5,27 (2H, s, -CH2~Ar), 5,41 ja 5,48 (1H, 2d, J 3 Hz, 5CH), 7,3-7,7 (7H, m) ja 8,22 (2H, d) (Ar-H).

Esimerkki 32 p-nitrobentsyyli-9-fenyylisulfonyylideoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-fenyylitiodeoksiklavulanaatti (2,5 g) saatettiin reagoimaan m-klooriperbentsoehapon (2,52 g) kanssa dikloorimetaanissa (180 ml) lämpötilassa välillä 0-5°C kahden tunnin ajan ja liuosta käsiteltiin esimerkissä 26 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri valkoisena mikrokiteisenä kiinteänä aineena (2,25 g).

Valkoinen, mikrokiteinen kiinteä aine, sp. 163-6°; [a]^° + 36,6°, (C. 1,02; DMSO), (saatu: C, 55,1; H, 3,8; N, 6,1; S, 7,0 %; c2iH18N2°8S vaatii C' 55'°ί H' 3'9* N' 6»χϊ S, 7,0 %); vmaks (CHC13) 1805, 1752, 1692, 1310 ja 1150 cm-1; II· 63581 31

Xmaks (dioksaani) 261(8) (10,670), 265,5 (10,970) ja 271(s) (10,160) nm; δ[(CD3)2SO]2,54 (1H, d, J 17 Hz, 60-CH), 3,50 (1H, dd, J 17 ja 3 Hz, 6a-CH), 4,02 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2) , 4,69 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,34 (2H, S, CH2Ar), 5,42 (1H, d, J 3 Hz, 5-CH), 5,47 (1H, s, 3-CH), 7,4-8,4 (9H, m, Ar-H).

Esimerkki 33

Litium-9-fenyylitiodeoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-fenyylitiodeoksiklavulanaatin (400 mg) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin esihydrattuun suspensioon, jossa oli 10 %:sta Pd/C (0,5 g) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja seosta hydrattiin yhden ilmakehän paineessa kaksi tuntia. Liuos suodatettiin seliitin läpi, jonka jälkeen liuos haihdutettiin 15 ml:n tilavuuteen ja lisättiin tipoittain litiumkarbonaa-tin (40 mg) liuos vedessä (5 ml) jäähdyttäen jäillä. Liuosta sekoitettiin kolme minuuttia ja lisättiin vettä (30 ml) ja vesi-liuos pestiin eetterillä (50 ml). pH säädettiin arvoon 7, jonka jälkeen liuos pakastekuivattiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola (200 mg).

Keltainen kiinteä aine; [α]ρ0 + 46,7° (C. 0,94; HjO) ;

(KBr) 1770, 1690 ja 1615 cm-1; 6(D20/HMDS) 2,56 (1H, d, J

18,5 Hz, 60-CH), 3,1-3,8 (3H, m, 6a-CH ja 9-CH2), 4,76 (1H, s, 3-CH), 5,43 (1H, d, J 3Hz, 5-CH), 7,0-7,5 (5H, m, CgH5), 8-CH HOD:n hämärtämä.

Esimerkki 34

Litium-9-fenyylisulfinyyliklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-fenyylisulfinyylideoksiklavulanaatin (1,7 g) hydraus kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml), jossa oli 10 %:sta Pd/C:tä (2 g) ja litiumsuolan eristäminen suoritettiin esimerkissä 33 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola (0,6 g).

Oranssinvärinen kiinteä aine; diasteromeerien 1:1 seos, vmaks (KBr) 1785' 1687, 1625 3a 1020 cm-1; δ(D20/HMDS) 2,52 ja 2,54 (1H, 2d, J 16,5 Hz, 68-CH), 3,34 (1H, br.d, J 16,5 Hz, 6a-CH), 3,6-4,0 (2H, m, 9-CH2), 4,80 (1H, s, 3-CH), 5,27 ja 32 63581

5,36 (1H, 2d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,59 (5H, s, C,Hc), 8-CH

— O—D — HOD:n hämärtämä.

Esimerkki 35

Litium-9-fenyylisulfonyylideoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-fenyylisulfonyylideoksiklavulanaatti (1,5 g) hydrattiin tetrahydrofuraanissa (200 ml), jossa oli 10 %:sta Pd/C:tä (2 g) yksi tunti ja litiumsuola eristettiin esimerkissä 33 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola valkoisena kiinteänä aineena (0,98 g).

Valkoinen kiinteä aine;[a]^ + 4,49 (C. 1,02; H20) ; v ^ (KBr) 1787, 1692, 1625, 1309 ja 1146 cm-1; Amakg (H20) 261 (10,700), 267 (10,900) ja 274 (9,000) nm; δ(D20/HMDS) 2,39 (1H, d, J 17,5 Hz, 68-CH), 3,31 (1H, dd, J 17,5 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 4,07 (2H, dd, J 8 ja 15 Hz, 9-CH2), 4,83 (1H, s, 3-CH), 5,26 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,4-8,0 (5H, m, CgH5), 8-CH HOD:n hämärtämä.

Esimerkki 36 p-nitrobentsyyli-9-bentsyylitlodeoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyliklavulanaatti (4 g) saatettiin reagoimaan bentsyylimerkaptaanin (1,63 g) kanssa dikloorimetaanissa (200 ml), jossa oli booritrifluorieteraattia (0,75 ml) lämpötilassa välillä -30° ja -10°C kaksi tuntia ja liuos jatkokäsiteltiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri öljynä (0,91 g).

vmaks tCHC13> l000' 1750, 1690, 1600 ja 1520 cm"1; δ(CDC13) 3,05 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,21 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2), 3,55 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 4,8 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,2 (1H, S, 3-CH), 5,35 (2H, S ,p-NC>2CH2C6H4) , 5,75 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,34 (5H, s, CgH5), 7,6 ja 8,3 (4H, 2d, p-N02CgH4).

li

Esimerkki 37 p-nitrobentsyyli-9-bentsyylisulfinyyli-9-deoksiklavulanaatti 33 63581 p-nitrobentsyyli-9-bentsyylitio-9-deoksiklavulanaatti (461 mg) dikloorimetaanissa (40 ml) saatettiin reagoimaan m-klooriper-bentsoehapon (180 mg) kanssa lämpötilassa välillä 0°-5°C yhden tunnin ajan ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 25 kuvatulla tavalla, jolloin kromatografisen käsittelyn jälkeen saatiin otsikossa mainittu esteri (264 mg).

[o]p° + 3,0° (C 0,84, CHC13); vmakg (CHCl-j) 1805, 1755, 1520 ja 1340 cm'1; δ (CDCl-j) 3,04 (1H, d, J 17 Hz, 6 8-CH) , 3,52 (1H, dd, J 17 Hz ja 2 Hz, 6<x-CH) , 3,39 (2H, d, 9-CH2) , 3,88 (2H, d, CH2C6H5), 4,86 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,2 (1H, s, 3-CH), 5,3 (2H, s, CH2CgH4), 5,71 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,31 (5H, CgHg), 7,55 ja 8,23 (4H, 2d, p-N02CgH4).

Esimerkki 38 p-nitrobentsyyli-9-bentsyylisulfonyyli-9-deoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-bentsyylitio-9-deoksiklavulanaatti (446 mg) saatettiin reagoimaan m-klooriperbentsoehapon (393 mg) kanssa dikloorimetaanissa (30 ml) lämpötilassa 0°C yhden tunnin ajan ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 26 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainituttu esteri öljynä (289 mg).

[ct]£ + 4,7 C. 0,68; CHC13 ; vmakg (CHC13) 1805 ja 1750 cm ; 6(CDC13) 3,07 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,61 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH) , 3,71 (2H, d, 9-CH2) , 4,18 (2H, s, -CH^Hg) , 4,81 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,22 (1H, s, 3-CH), 5,3 (2H, s, p-N02CH2CgH4), 5,76 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,37 (5H, s, CgH5CH2), 7,51 ja 8,24 (4H, 2d,p-N02CgH4).

Esimerkki 39

Natrium-9-bentsyylisulflnyyli-9-deoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-bentsyylisulfinyyli-9-deoksiklavulanaatin (259 mg) hydraus kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) jossa oli 10 %:sta Pd/C:tä (265 mg) ja natriumsuolan eristäminen suoritettiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola (124 mg).

63581 34 vmaks (KBr) 1785 7a 1620 <5(°20) 3»05 (1H» d' £ 17 Hz' 6B-CH), 3,41-3,68 (m, 3H, 6$-CH ja 9-CH2>, 4,04-4,3 (2H, m, -CH2C6H5), 4,79 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 4,99 (1H, s, 3-CH), 5,7 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,38 (5H, s, CgH5).

Esimerkki 40

Natrium-9-bentsyylisulfonyyli-9-deoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-bentsyylisulfonyyli-9-deoksiklavulanaatin (282 mg) hydraus kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml), jossa oli 10 %:sta Pd/C:tä (285 mg) ja natriumsuolan eristäminen suoritettiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola (144 mg).

vmaks (KBr) 1785' 1690 3a 1610 cm-1; 6(D20) 3,17 (1H, d, J 17 Hz, ββ-CH), 3,65 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 4,06 (2H, d, 9-CH2), 4,89 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,03 (1H, s, 3-CH), 5,85 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,51 (5H, s, -CH2CgH5).

Esimerkki 41 p-nitrobentsyyli-9-metyylitiodeoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyliklavulanaatti (1 g) saatettiin reagoimaan metyy-limerkaptaanin (4-kertainen ylimäärä) kanssa dikloorimetaanissa (50 ml), jossa oli booritrifluoridieteraattia (0,2 ml) lämpötilassa -10°C kahden tunnin ajan ja liuosta käsiteltiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla jolloin kromatografisen käsittelyn avulla silikageeliä käyttäen saatiin otsikossa mainittu esteri vaaleankeltaisena öljynä (0,252 g).

vmaks (chc13) 1805/ 1760 ja 1530 cm"1; 6(CDC13) 2,0 (3H, s, S-CH3), 3,05 (1H, d, J 17 Hz, 6β-Η), 3,22 (2H, d, 9-CH2), 3,56 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-H), 4,8 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,2 (1H, s, 3-H) , 5,34 (2H, s, CH^H^ , 5,74 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,68 ja 8,3 (4H, 2d, p-N02CgH4).

Esimerkki 42 p-nitrobentsyyli-9-metyylisulfinyyliklavulanaatti 63581 35 p-nitrobentsyyli-9-metyylitiodeoksiklavulanaatti (504 mg) saatettiin reagoimaan m-klooriperbentsoehapon (238 mg) kanssa di-kloorimetaanissa (30 ml) lämpötilassa välillä 0°-5°C yhden tunnin ajan, ja liuosta käsiteltiin esimerkissä 25 kuvatulla tavalla, jolloin kromatografisen käsittelyn jälkeen saatiin otsikossa mainittu esteri öljynä (0,423 g).

vmaks (chc13) 1805' 1760, 1730 ja 1530 cm-1; <5(DCC13) 2,49 (3H, 2s, S-CH3) , 3,05 (1H, d, J 17 Hz, ββ-CH), 3,52 (2H, d, 9-CH2), 3,56 (1H, dd, 17 ja 2,5 Hz, 6cx-CH) , 4,89 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,25 (1H, s, 3-CH), 5,3 (2H, s, -CH2Ar), 7,51 ja 8,23 (4H, 2d, Ar-H).

Esimerkki 43 p-nitrobentsyyli-9-metyylisulfonyylideoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-metyylitiodeoksiklavulanaatti (516 mg) saatettiin reagoimaan m-klooriperbentsoehapon (550 mg) kanssa di-kloorimetaanissa (45 ml) lämpötilassa 0°C yhden tunnin ajan ja kromatografisen käsittelyn jälkeen käyttäen silikageeliä saatiin otsikossa mainittu esteri öljynä (0,467 g).

Vmaks (CHC13) 1805, 1760, 1730 ja 1530 cm"1; δ(DCC13) 2,8 (3H, s, S-CH), 3,1 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,64 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6cx-CH) , 3,8 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2), 4,89 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,25 (1H, s, 3-H), 5,31 (2H, s, CI^CgHg) , 7,55 ja 8,3 (4H, 2d, p-N02CgH4).

Esimerkki 44

Natrium-9-metyylitiodeoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-metyylitiodeoksiklavulanaatin (252 mg) hyd-raus kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), jossa oli 10 %:sta Pd/C:tä (250 mg) ja natriumsuolan eristäminen suoritettiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola (105 mg).

63581 vmaks (KBr) 1785 3a 1590 cm~1; δ(°20) 2'5 (3H' s' ~SCH3), 3,08 (1H, d, J 17 Hz, 63-CH) , 3,23 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2> , 3,57 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 4,80 (1H, t, 8-CH), 4,96 (1H, s, 3-CH), 5,7 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 45

Natrlum-9-metyylisulfinyylideoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-metyylisulfinyylideoksiklavulanaatin (369 mg) hydraus kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), jossa oli 10 %:sta Pd/C:tä (370 mg) ja natriumsuolan eristäminen suoritettiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola (0,184 g).

vmaks (KBr) 1780 3a 1590 cm"1; 2,58 (3H' br*s» SOCH-j) , 3,08 (1H, d, J 17 Hz, 63-CH), 3,54 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 3,65 (2H, d, 9-CH2), 4,78 (1H, t, 8-CH), 5,10 (1H, s, 3-CH), 5,73 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 46

Natrium-9-metyylisulfonyylideoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyli-9-metyylisulfonyyliklavulanaatin (422 mg) hydraus kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), jossa oli 10 %:sta Pd/C:tä (420 mg) ja natriumsuolan eristäminen suoritettiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola (0,195 g).

vmaks (KBr) 1785 33 1590 cm-;L' <5 (d2°) 3,04 (3H, s, S02CH3) , 3,13 (1H, d, J 17 Hz, 63-CH), 3,52 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 4,05 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2), 4,86 (1H, t, 8-CH), 5,1 (1H, S, 3-CH), 5,82 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH).

Esimerkki 47 2 p-nltrobentsyy 11-9- (1,3, Δ -tiatsolln-2-yylltio)-9-deokslklavulanaattl p-nitrobentsyyliklavulanaatti (2 g) saatettiin reagoimaan 2-merkaptotiatsoliinin (0,783 g) kanssa dikloorimetaanissa (100 ml), jossa oli booritrifluoridieteraattia (0,36 ml) lämpötilassa -10°C kahden tunnin ajan ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 24 ku- 37 63581 vatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri öljynä (129 mg).

[<x]p° - 11,62° (C. 1,29; CHC13) vmakg (CHC13) 1802 ja 1760 cm"1; 6(CDC13) 3,08 (1H, d, J 17 Hz, 66-CH), 3,23-3,7 (3H, m, 6a-CH ja tiatsoliini-Ct^) / 3,8 (2H, d, 9-CH2), 4,15 (2H, t, tiatsolii-ni-CH2), 4,9 (1H, t, 8-CH), 5,1 (1H, s, 3-CH), 5,28 (2H, Ar-CH), 5,69 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,49 ja 8,2 (4H, 2d, Ar-H).

Esimerkki 48 p-nitrobentsyyli-9-(1 Ή-l',2',4'-triatsol-3'-yylitio)-9-deoksiklavulanaatti_ p-nitrobentsyyliklavulanaatti (1 g) saatettiin reagoimaan 1H- 1,2,4-triatsoli-3-tiolin (0,314 g) kanssa asetonitriilissä (80 ml), jossa oli booritrifluoridieteraattia (0,4 ml) lämpötilassa -10°C kolmen tunnin ajan, liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (300 ml) ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisena vaahtona (0,185 g).

[a]p° - 3,76° (C, 0,96, CHC13) ; vmakg (CHCl-j) 3450, 3100(s), 1810, 1758 ja 1695 cm"1; Xmakg (EtOH) 260 (9400) nm; ö(CDCl3) 3,04 (1H, d, J 17 Hz, 63-CH), 3,49 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6ct-CH) , 3,80 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2), 4,91 (1H, J, Br, t, 8 Hz 8-CH), 5,1-5,4 (3H, m, -CI^Ar ja 3-CH), 5,66 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,46 ja 8,15 (4H, 2d, Ar-H), 8,1 (1H, s, triatsoli 5-CH).

Esimerkki 49 p-nitrobentsyyli-9-sykloheksyylitio-9-deoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyliklavulanaatti (1 g) saatettiin reagoimaan sykloheksyylimerkaptaanin (0,38 ml) kanssa dikloorimetaanissa (50 ml), jossa oli booritrifluoridieteraattia (0,2 ml) lämpötilassa -10°C kahden tunnin ajan ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri vaaleankeltaisena öljynä (300 mg).

20 38 63581 [α]β + 10,98 (C. 1,3; CHC13); vmakg (CHClj) 1805, 1755 ja 1690 cm-1; Xmakg (EtOH) 263 (9,100) n m.; 6(CDC13) 1,0-2,1 (10H, m, -(CH2)5-), 2,4-2,8 (1H, m, -S-CH), 3,03 (1H, d, J 17 Hz, 6$-CH), 3,23 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2), 3,50 (1H, dd, J 17 Hz ja 2,5 Hz, 6a-CH), 4,72 (1H, br , t, J 8 Hz, 8-CH), 5,11 (1H, s, 3-CH), 5,28 (2H, s, CH2Ar), 5,67 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,51 ja 8,22 (4H, 2d, Ar-H).

Esimerkki 50 p-nitrobentsyyli-9-(bentsotiatsol-2-yylitio)-9-deoksiklavulanaatti p-nitrobentsyyliklavulanaatti (1,67 g) saatettiin reagoimaan 2- merkaptobentsotiatsolin (0,83 g) kanssa metyleenidikloridissa (50 ml), jossa oli booritrifluoridieteraattia (20 tippaa) lämpötilassa -10°C kahden tunnin ajan ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri vaaleankeltaisena öljynä (200 mg).

vmaks (chc13) 1805 3a 1760 cm"1; 6(CDC13) 3,06 (1H, d, J 17 Hz, 63-CH), 3,54 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6ct-CH) , 4,04 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2), 5,06 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,2-5,4 (3H, m, 3-CH ja -CH2Ar), 5,76 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,1-8,2 (8H, m, Ar-H).

Esimerkki 51 p-nitrobentsyyli-9-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol - 2-yylitio)-9-deoksiklavulanaatti_ p-nitrobentsyyliklavulanaatti (2 g) saatettiin reagoimaan 5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-tiolin (0,869 g) kanssa dikloori-metaanissa (100 ml), jossa oli booritrifluoridieteraattia (0,36 g) lämpötilassa -10°C kahden tunnin ajan ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri vaahtona (500 mg).

[a)p° + 1,88° (C. 0,9; CHC13) ; δ (CDC13) 2,7 (3H, s, -CH-j) , 3,09 (1H, d, J 17 Hz, 63-CH), 3,52 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz 6a-CH), 3,95 (2H, d, 9-CH2), 5,0 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,1 (1H, s, 3- CH), 5,28 (2H, CHj-Ar), 5,7 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH) 7,5 ja 8,2 (4H, 2d, Ar-H). vmakg (CHCl-j) 1800, 1750, 1520 cm"1.

39 63581

Esimerkki 52 p-nitrobentsyyli-9-(l-metyyli-tetratsol-5-yylitio)-9-deoksi-klavulanaatti_ p-nitrobentsyyliklavulanaatti (3,34 g) saatettiin reagoimaan 1-metyyli-l,2,3,4-tetratsoli-5-tiolin (1,16 g) kanssa dikloori-metaanissa (100 ml), jossa oli booritrifluoridieteraattia (1 ml) lämpötilassa -10°C kahden tunnin ajan ja liuosta jatkokäsitel-tiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri keltaisena vaahtona (1 g).

vmaks (chc13) 1806, 1760 ja 1580 cm"1; δ(CDCI3) 3,10 (1H, d, J 17 Hz, 66-CH), 3,52 (1H, dd, J 17 ja 2,5 Hz, 6a-CH), 3,9 (3H, s, N-CH3) , 3,96 (2H, d, 9-¾) 5,01 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,1 (1H, s, 3-CH), 5,27 (2H, s, -CH2Ar), 5,7 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,50 ja 8,2 (4H, 2d, Ar-H).

Esimerkki 53 p-nitrobentsyyli-9- (3-fenyylipropyylitioirl) -9-deoksiklavulanaattl p-nitrobentsyyliklavulanaatti (2,0 g) saatettiin reagoimaan fenyylipropyylimerkaptaanin (1 ml) kanssa dikloorimetaanissa (100 ml), jossa oli booritrifluoridieteraattia (0,36 ml) lämpötilassa -10°C kahden tunnin ajan ja liuosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri vaaleankeltaisena öljynä (0,48 g).

[a]p° + 12° (C. 1,62; CHC13); vmakg (CHC13) 1802, 1780, 1520 ja 1340 cm-1; δ (CDC13) 1,6-2,05 (2H, m, -¾¾¾..) , 3,45 (1H, dd, J 17 Hz ja 2,5 Hz, 6a-CH), 4,7 (1H, t, 8-CH), 5,1 (1H, s, 3-CH), 5,22 (2H, s, -CH2Ar), 5,6 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,45 ja 8,2 (4H, 2d, Ar-H).

Claims (1)

1. 40 6 3 5 81 Patenttivaatimus Menetelmä β-laktamaasi-inhibiittoreina vaikuttavien 9-tiodeoksi-klavulaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (II) : (O) H y n — i/'Ox j CH2 S " R (II) 0 C02A jossa R on C^g-alkyyli, sykloheksyyli, fenyyli, bentsyyli, fenyyli-C1_4~alkyyli, hydroksi-C^_4~alkyyli tai C^g-alkoksikarbonyylialkyy-li tai R on mahdollisesti C^_4-alkyylillä tai C^_4-alkoksilla subs^ tituoitu heteroaromaattinen ryhmä, joka on tiadiatsolyyli, tetrat-solyyli, tiatsolinyyli, triatsolyyli tai bentsotiatsolyyli, n on 0, 1 tai 2, ja A on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostava ioni tai A on ryhmä A^, jossa A on C^_g~alkyyli, allyyli, bentsyyli, nitrobentsyyli, C2_g-alkoksialkyyli tai antryylimetyyli, tunnettu siitä, että klavulaanihappoesteri, jolla on kaava (III) : H -x;h20H I y=f (m) <7 N-V 0 COjA1 jossa A^· tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Lewis-happokatalyytin läsnäollessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV): H - S - R (IV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja suoritetaan tämän jälkeen mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista lisävaiheista: (a) täten valmistetun esterin de-esteröiminen kaavan (II) mukaisen hapon tai sen suolan muodostamiseksi, (b) hapetetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n on 0 kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa n on 1 tai 2, muodostamiseksi.