CS196341B2 - Method of producing 9-deoxythioether derivatives of clavulanic acid - Google Patents
Method of producing 9-deoxythioether derivatives of clavulanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS196341B2 CS196341B2 CS77387A CS38777A CS196341B2 CS 196341 B2 CS196341 B2 CS 196341B2 CS 77387 A CS77387 A CS 77387A CS 38777 A CS38777 A CS 38777A CS 196341 B2 CS196341 B2 CS 196341B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ester
- formula
- acid
- group
- doublet
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- -1 methoxythiadiazolyl Chemical group 0.000 claims description 71
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 42
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 36
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 23
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 10
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 9
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 8
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 8
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 6
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKAKSULUBPQSX-UHFFFAOYSA-M [Li+].C(C)=C1C(N2C(CC2O1)=O)C(=O)[O-] Chemical compound [Li+].C(C)=C1C(N2C(CC2O1)=O)C(=O)[O-] CTKAKSULUBPQSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- VRAALTLZBCQYTM-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl 2-methylheptanoate Chemical compound COCOC(=O)C(C)CCCCC VRAALTLZBCQYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- HTABQNQMGKGBDT-NDFJAXRBSA-N methyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O1\C(=C/CO)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 HTABQNQMGKGBDT-NDFJAXRBSA-N 0.000 description 2
- FUZYFWJHBYRPIP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylheptanoate Chemical compound CCCCCC(C)C(=O)OC FUZYFWJHBYRPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- WOGMLDNCNBLDCA-JSYANWSFSA-M sodium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 WOGMLDNCNBLDCA-JSYANWSFSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKTSFRBEJWLNKI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropane-1-thiol Chemical compound CCC(S)C1=CC=CC=C1 WKTSFRBEJWLNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NANZRLBCRZGDHH-UHFFFAOYSA-N 3-ethylidene-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(=CC)OC2CC(=O)N21 NANZRLBCRZGDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCHJEOTYZTPBP-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COC2CCN12 MWCHJEOTYZTPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCVRSXXPGXRVEZ-UHFFFAOYSA-N 9-(chloromethyl)anthracene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 PCVRSXXPGXRVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- DOMUIIVWHOMQCB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methylheptanoate Chemical compound CCCCCC(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DOMUIIVWHOMQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVUCGSPIRMDNH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-propylpentanoate Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UHVUCGSPIRMDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEYXLBRIWNEEJO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(2-ethylsulfanylethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound CCSCC=C1OC2CC(=O)N2C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LEYXLBRIWNEEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108010073233 gamma-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- PSLHYONYYRPVBE-UHFFFAOYSA-N methyl 7-oxo-3-(2-thiophen-2-ylethylidene)-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1N(C(C2)=O)C2OC1=CCC1=CC=CS1 PSLHYONYYRPVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BWMIASKUVJKANJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-ethylidene-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1C(=CC)OC2CC(=O)N21 BWMIASKUVJKANJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby 9-deoxythioetherových derivátů klavulanové kyseliny jako terapeuticky účinných sloučenin, a popisuje též přípravky, které výše uvedené sloučeniny obsahují.
Belgický patentový spis 827 926 popisuje kromě jiných sloučenin klavulanovou kyselinu vzorce I
jakož i její soli a estery. Nyní bylo nalezeno, že · uvedené sloučeniny je možno· převést na thioethery, vyznačující se inhibováním /3-aktamasy a určitým stupněm antibakteriální aktivity.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce Il
kde X znamená atom síry, sulfoxidovou nebo sulfonylovou skupinu, R znamená fenylovou, methoxythiadiazolylovou nebo methyltetrazolylovou skupinu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinou, kde esterovým zbytkem je alkylová skupina s 1 až 6 atomy· uhlíku, kde dále A znamená vodík, farmaceuticky vhodný kation, alkenylovou skupinu s 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou nižší alkoxylovou skup ’ nou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupi196341 i
nou, případně dále substituovanou nitroskupinou, nebo anthrylovou skupinou.
Skupina R je inertní, takže tato skupina R neovlivňuje v žádném případě rychlou degradaci sloučeniny obecného vzorce II.
Za vhodné skupiny R je možno pokládat alkylové skupiny, zvláště ony s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zvláště výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce II jsou látky, kde R znamená skupinu -CH2R3, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu až do 5 uhlíkových atomů, nebo fenylový zbytek.
Další zvláště vhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce II tvoří látky — jakož i jejich odpovídající farmaceuticky vhodné soli — kde R znamená methoxythiadiazolylovou nebo methyltetrazolylovou skupinu.
A za další zvláště výhodné sloučeniny 0becného vzorce II je třeba pokládat odpovídající sulfoxidy a sulfony, odpovídající sulfidům obecného vzorce II.
Z předchozího lze odvodit, že jako vhodné skupiny R lze jmenovat skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, benzylovou, fenylovou, a jako vhodné skupiny A ve sloučeninách obecného vzorce II a jako ekvivalentní skupiny v nadále popisovaných sloučeninách lze uvést vodík a solitvorné ionty, jako je lithium, sodík, draslík, vápník, hořčík, amoniová skupina i soli aminů, jako jsou alkylaminy, dialkylaminy, trialkylaminy, pyrrolidin a podobné soli.
Nejvýhodněji znamená A farmaceuticky vhodnou sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
Často jsou velmi výhodné lithné soli sloučenin podle tohoto vynálezu, protože se snadno isolují, a velmi dobře se uchovávají.
Sodné soli a draselné soli sloučenin podle tohoto vynálezu, a zvláště pak sodné soli jsou výhodné, protože z hlediska farmakologického jsou sodné a draselné ionty dobře použitelné.
Soli sloučenin podle tohoto vynálezu jsou s výhodou krystalické. Dále pak, protože se používají jako farmaceutické složky nebo meziprodukty při přípravě farmaceutických prostředků, je výhodné, aby byly vysoce čisté.
Zvláště vhodné estery sloučenin obecného vzorce II a dalších vzorců jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde X a R mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce II a A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou nižší alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, přičemž odpovídající benzylestery jsou zvláště výhodnou formou sloučenin obecného vzorce II, protože lze snadno odstranit hydrogenolysou esterové seskupení.
Jsou rovněž popsány farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu a vhodné farmaceutické nosiče.
Mezi přípravky podle tohoto vynálezu patří takové látky, které jsou vhodné к orálnímu, topikálnímu nebo parenterálnímu podávání, a mohou se použít při léčbě infekcí u savců, počítaje v to lidi.
Mezi vhodné přípravky s obsahem sloučenin podle tohoto vynálezu patří tablety, kapsle, krémy, sirupy, suspense, roztoky, rekonstituované prášky a sterilní formy, vhodné pro injekce nebo nálevy. Tyto komposice mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče, jako jsou ředidla, pojivá, barviva, příchutě, konservační činidla, činidla, usnadňující rozpad přípravku a podobně, vždy ve shodě s běžnou farmaceutickou praxí, jak je to dobře známo odborníkům, zabývajícím se úpravou antibiotik do formy farmaceutických přípravků.
Injikovatelné nebo infúzní přípravky solí sloučenin obecného vzorce II jsou zvláště vhodné, protože se dá po injekci nebo po infúzi dosáhnout vysoká hladina sloučeniny obecného vzorce II v tkáni. Takže jednou výhodnou formou podle tohoto vynálezu je sůl sloučeniny obecného vzorce II ve sterilní formě.
Další výhodnou formou přípravků s obsahem sloučenin obecného vzorce II nebo odpovídajících solí či esterů, vhodných pro orální podávání jsou přípravky v jednotné dávkovači formě.
Za určitých okolností se dá účinnost 0rálních přípravků s obsahem sloučenin 0becného vzorce II nebo odpovídajících solí či esterů zlepšit, jestliže takový přípravek obsahuje pufrovací činidlo nebo je opatřeno krycím prostředkem, takže se sloučeniny podle tohoto vynálezu nedostávají do dlouhého styku s vysoce kyselými žaludečními šťávami. Takové pufrované přípravky nebo přípravky s ochrannou krycí vrstvou se připravují ve shodě s běžnými postupy farmaceutické praxe.
Sloučenina obecného vzorce II nebo odpovídající sůl či ester může být v přípravku podle tohoto vynálezu jako jediné terapeuticky účinné činidlo nebo může být tamže obsažena spolu s dalšími terapeuticky účinnými látkami, jako je penicilín nebo cefalosporin. Mezi vhodné látky ze skupiny penicilinů a cefalosporinů к přidávání do takovýchto synergických přípravků patří nejen ty látky, o nichž je známé, že jsou snadno napadány β-laktamasami, ale patří sem i látky, vyznačující se určitým stupněm vnitřní odolnosti proti β-laktamasám. Takže jako vhodná antibiotika s β-Iaktamovým seskupením pro přidávání do komposic podle tohoto vynálezu patří benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin, karbenicilin, methicilin, propicilin, ampicilin, amoxycelin, epicilin, tikarcilin, cyklacilin, cefaloridin, cefalothin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefapirin, cefradin, cefaloglycin a další velmi dobře známé látky ze skupiny penicilinů a cefalosporinů nebo vhodné výchozí látky, jako je hetacilin, metampicilin, dále acetoxymethylestery, pivaloyloxyme198341 thylestery nebo ftalidylestery ' benzylpenicilinu, ampicilinu, amoxycilinu nebo cefaloglycinu, nebo- fenyl-a-estery, tolyl-a-estery, nebo indanyl-a-estery karbenicilinu nebo tikarcilinu či podobně.
Je pochopitelné, že pokud látka ze skupiny penicilinů nebo cefalosporinů, která je v přípravku, není vhodná pro orální podávání, pak se přípravek hodí pro podávání parenterální.
Pokud jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceutickém přípravku - spolu s látkou ze skupiny penicilinu nebo cefalosporinu, pak poměr sloučeniny obecného vzorce II nebo ' její soli či esteru k látce ze ' skupiny penicilinu nebo cefalosporinů může - kolísat v širokém rozmezí, například od 1:10 až do 3:1 a s výhodou může činit od 1:5 až do 2:1, například od 1:1 až do 1:3.
Celkové množství antibakteriálního činidla v jakékoli jednotné dávkovači formě činí normálně od asi 50 do asi - 1500 mg, a · obvykle kolísá mezi asi - 100 - až - 1000 -mg.
Komposice podle tohoto vynálezu .-se - mohou. použít pťo léčbu infekcí - -- kromě jiných — dýchacího traktu, močového ústrojí a měkkých tkání u lidí.
Komposice podle tohoto vynálezu se· mohou rovněž použít k léčení infekcí domácích zvířat, jako je - mastitida u -dobytka.
Obvykle se podává denně mezi - 50 až 3000 mg komposice podle - - tohoto vynálezu za den, ale zpravidla -se jedná o rozsah mezi 100 až 1000 mg komposice podle tohoto vynálezu za den. - Avšak při léčbě některých vážnějších infekcí nebo infekcí, způsobených zvláště odolnými mikroorganismy se mohou použít i vyšší dávky -ve shodě s klinickou praxí.
V synergických přípravcích podle tohoto vynálezu se obvykle používá - takové množství látky ze skupiny penicilinů - nebo - céfa- losporinů, nebo přibližně takové množství, jaké by se použilo při použití penicilinu nebo cefalosporinů jako jediného léku - při léčbě té které infekce.
Zvláště výhodné komposice podle tohoto vynálezu obsahují 150 až 100 mg amoxycílí- nu, ampicilinu nebo odpovídajícího - léčiva, jako je některá z- odpovídajících solí, hydrátu nebo -esterů, které se hydrolysují in vivo, a 50 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce II nebo -soli nebo odpovídajícího esterů, který se hydrolysuje in - vivo, výhodněji 200 - až 500 mg amoxycilinu, ampicilinu nebo odpovídajícího výše popsaného - derivátu: a 50 až 250 mg sloučeniny obecného vzorce II nebo soli nebo - esteru, který - se .hydrolysuje iin vivo.
Trihydrát amoxycilinu a soli alkalickýchkovů s amoxycilinem jsou zvláště vhodné pro - přidávání do komposic - - podle tohoto vynálezu.
Předmětem vynálezu -je způsob- - výroby sloučenin obecného vzorce II, vyznačující se tím, že se působí na ester klavulanovékyseliny sloučeninou obecného vzorce VIII
H—S—R (VIII), kde R má významy, jak byly uvedeny- u obecného vzorce II,- a potom se provádí jeden či více z dále uvedených případných stupňů:
(a) deesterifikuje - se vzniklý aster za vzniku - volné kyseliny obecného vzorce II nebo odpovídající soli;
(b) esterifikuje se takto připravená volná kyselina nebo její odpovídající sůl za vzniku jiného esteru - sloučeniny obecného vzorce II;
(c) oxiduje -se sulfid na odpovídající sulfoxid-nebo sulfon.
Estery, spadající do - - rozsahu . -sloučenin obecného vzorce - II, - kde- -X znamená síru, še nejprve připravují reakcí thiolu - - obecného vzorce VIII, jak zde - - byl výše - popsán, s odpovídá jícím esterem - sloučeniny - - - - obecného vzorce I za přítomnosti- katalyzátoru -kyselé povahy.
Pokud skupina R obsahuje aktivní skupinu,- jako je aminoskupina nebo karboxylová - skupina, pak se mohou tyto - - skupiny chránit běžnými způsoby před prováděním výše uvedeného postupu, - ' a potom se původní skupiny regenerují - běžnými postupy.
Katalyzátorem je - nejvhodněji Léwisova kyselina, jako- je fluorid - - boritý nebo odpovídající sloučenina, například etherát fluoridu boritého, napříklaďsloučenina vzorce BF3-. O(Č2H5)-2. ·
Výše uvedená reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jež je inertní za- reakčních podmínek, například - v suchém rozpouštědle, jež neobsahuje - hydroxylové skupiny, jako- je chloroform, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan nebo podobně.
Nejvýhodněji se taková reakce - provádí za snížené - nebo nezvýšené - teploty, například v rozmezí od —80 až do +30 °C, a s výhodou se provádí za teploty -snížené, například v rozsahu od —50 až do 0OC.
Ty estery, spadající do rozsahu sloučenin obecného- vzorce II, kde X znamená -sulfoxyiovou nebo sulfonylovou skupinu, -se mohou připravit - z odpovídajících sloučenin, kde X znamená síru, mírnou oxidací.
Taková reakce se provádí za teploty místnosti nebo za teploty snížené, například v rozmezí od - —20 až do +20 °C, nejvhodiněji v rozmezí —12 až +5 °C, například za teploty okolo přibližně 0 °C.
Oxidace se nejlépe provádí -za - použití organických perkyselin jako oxidačních činidel, a jako vhodné kyseliny je možno uvést kyselinu m-chlorperbenzoovou nebo podobné látky. - - Použití jednoho ekvivalentu oxi196341
1.
dačního činidla vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce II, kde X znamená sulfoxidovou skupinu —SO—, zatímco použití dvou ekvivalentů oxidujícího· činidla vede ké - ' ’ vzniku sloučenin obecného vzorce II, kde X znamená sulfonylovou skupinu —SO2—.
Oxidace se obvykle - provádí v inertním rozpouštědle, jako ' je methylenchlorid a podobně.
Kyseliny a soli spadající do rozsahu sloučenin - obecného vzorce II, - se mohou připravit -z hydrogenolysovatelných -esterů, jako jsou benzylestery sloučenin . obecného vzorce II, hydrogenováním za použití středního nebo nízkého tlaku vodíku - ' za přítomnosti katalyzátoru povahy přechodového kovu, jako je 10·% paládium na uhlí, kde hmotnostní poměr katalyzátoru k thioesteru činí asi 1:3. Z vhodných použitelných rozpouštědel lze uvést tetrahydrofuran a ethanol. Použije-li se současně báze, pak se vzniklá volná · kyselina převede takto na sůl, která se potom isoluje.
Soli sloučenin obecného vzorce II, kde X znamená síru, se - mohou · připravovat z esterů sloučenin · obecného vzorce . II použitím velmi mírné hydrolysy v alkalickém prostředí, například hydrolysou ve vodném roztoku, udržovaném pomalým přidáváním báze v rozmezí hodnot pH 7 až 9. Mezi vhod né báze patří hydroxid lithný, sodný nebo jejich chemické ekvivalenty.
Mezi vhodné estery, které se dají . použít při hydrolyse, patří methyles-tery, - methoxymethylestery a benzylestery, přičemž methoxymethylestery lze označit za látky vhodné.
Kyseliny, · spadající do · rozsahu sloučenin obecného vzorce .. II, se mohou připravovat opatrným okyselením odpovídající soli, jako je například sůl sodná.
Soli, spadající do rozsahu · sloučenin . obecného vzorce II, -se · mohou rovněž připravovat záměnou kationtu běžným způsobem, například se · může roztok lithné soli pustit ložem iontoměničové pryskyřice v sodíkovém cyklu, například - jako je · · Amberlit 11Ό nebo sodná sůl- sulfonovaného kopolymeřu polystyrenu s divinylbenzenem v · asi desetinásobném nadbytku, až vznikne čirý roztok. Vzniklá sodná sůl se potom isoluje lyofylisováním nebo podobně. Obdobně je možno převést sodnou sůl na sůl -lithnou nebo na sůl draselnou.
V dalších příkladech je postup podle tohoto vynálezu blíže vysvětlen.
Příklad 1
Benzylester kyseliny 3-(2-thiobenzylethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicy.klo( 3,2,0)heptan-2-karboxylové
H
O
CH2OH —->
COOCCH&HS
H o
cHcC№
Č00CHzC6H£
Roztok 500 mg benzylesteru kyseliny klavulanové v 50 ml methylenchloridu se 0chladí . na —30 °C, a za této teploty se přidá 7 kapek etherátu fluoridu boritého a potom roztok 220 mg benzylmerkaptanu v 5 mililitrech methylenchloridu, který se přikapává za chlazení na —30 °C. Za této teploty se roztok míchá 1,5 hodiny až do vytemperování na 0 °C, -načež se promyje třemi podíly- po - 25 ml roztoku hydrogenuhličitanu - sodného, a extrakt se vysuší bezvodým - síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla a chromatografováním se získá sloučenina, - uvedená v nadpise, - ve výtěžku 150 mg, tj. 25 %, ve formě bezbarvého oleje.- V infračerveném spektru (v chloroformu] jsou pásy při 1800, 1745 a 1690 cm“1. .
V NMR-spektru [v deuterovaném chloroformu] - jsou pásy:
3,00 - -(1H, d, J = 17 - Hz, 6/3-CH);
3,52 (1H, ďd, J - = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, 6a“CH); -
3,20 (2H, d, J -= 8 Hz, CH2SB2);'
3,77 (2H, s, SCH2.C6H5), 4,77 (1H, t, J - = 8 Hz, =CH—CH2];
5,18 (1H, široký sínglet, 3-CH);
5,30 (2H, s, COOCH2C6H5);
5,72 (1H, d, J = 2,5 Hz,
7,40 a 7,50 (10H, dva sínglety, SCH2C6H5 aCOOCH2C6H5].
Molekulová hmotnost (hmotnostní spektrometrií): 395.
/^-“Lktt^r^í^sová inhibice I50 (ng/ml).
Escherichia coli0,3
Klebsiella aerogenes E 700,2
Staphylococcus aureus Russell pod 0,07
Pseudomonas aeruginosa A1,8
Pseudomonas dalgleish0,76
Citrobacter mantio24
Příklad 2
Benzylester - kyseliny 3-(2-benzylsulfinylethyliden ] ^-oxoH-ooa-l-azabicýklo“ (3,2,0) heptan^karboxy love
К roztoku 39,5 mg benzylesteru kyseliny
3- (2-benzylthioethyliden) -7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,2,0) heptan-2-karboxylové v ml methylenchloridu se přidá 19 mg kyseliny m-chlorbenzoové za chlazení na 0°C. Roztok se za chlazení na 0 °C míchá 30 minut, potom se promyje třemi podíly po 5 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, rozpouštědlo se oddestiluje a gumovitý zbytek se chromatografuje. Jako směs sulfoxidů konfigurace R a S se získá 30 mg (73 %) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise.
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpce při 1800, 1750 a 1700 cm-1;
V NMR-spektru (v deuterovaném chlo?oformu] jsou absorpce při
3,10 (IH, d, J = 17 Hz, 6/S-CH),
3,50 (2H, široký dublet, J = 8 Hz, =CH—СНг—),
3,62 (IH, dd, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz,
6a-CH),
4,86 (IH, široký triplet, J = 8 Hz, =CH—CH2—),
5,26 (IH, široký singlet, 3-OH],
5,33 (2H, singlet, COOCH2C6H5),
5,83 (IH, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,48 <5 (10H, s, COOCH2C6H5 a SCH2C6H5) 4
O [«]d20 = +7,2° (c = 0,94, methanol).
Antibakteriáliní účinnost in vitro (^g/ml)
Staphylococcus aureus Oxford62
Staphylococcus aureus Russell62 β-Laktamasová inhibice I50 (^g/ml) Escherichia coli JT40.
Klebsiella aerogenes E 700,
Staphylococcus aureus Russell0.
Pseudomonas aeruginosa A0,
Citrobacter mantlo0,
Příklad 3
Methylester kyseliny 3-[2-(l-methyl-l,2,3, -tetrazol-5-yl)thioethylideň]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo (3,2,0 ] heptan-2-karboxylové
К roztoku 213 mg methylesteru kyseliny klavulanové v 10 ml dichlormethanu se přidá za chlazení na —20 °C 5 kapek etherátu fluoridu boritého a potom 120 mg 1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thiolu. Reakční směs se míchá 2 hodiny, během té doby se nechá teplota reakční směsi vystoupit postupně ma —10 °C, rozitok se promyje třemi podíly po 10 ml 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se potom vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Chromatografováním surového produktu se získá ve výtěžku přibližně 40 % sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise.
3,04 (IH, d, J = 17 Hz, 6/3-CH),
3,50 (IH, dd, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, 6a-CH),
3,73 (3H, s, СООСНз),
3,88 (3H, s, N-CHs),
3,97 (2H, d, J = 8 Hz, =CH—CH2),
4,92 (IH, široký triplet, =CH—CH2),
5,00 (IH, široký singlet, 3-CH),
5,72 δ (IH, d, J = 2,5 Hz, 5-CH).
[tt]D 21 = 4-130 (c = 1,34, methanol).
Hodnoty přibližně β-laktamasové iinhibice
I50 v /zg/ml pro sloučeninu, uvedenou v nadpise, jsou:
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpce při 1800, 1750 a 1690 cm'1.
V NMR-spektru v deuterovaném chloroformu jsou absorpce při
O
Escherichia coli JT4 0,02
Klebsiella aerogenes E7O nad 1,0
Staphylococcus aureus Russell 0,21
6 341 ' 12
| Próteus mirabilis C889 | 0,56 | Příklad 4 |
| Pseudomonas aeruginosa A | 0,035 | |
| Pseudomonas dalgleish | 0,08 | Methylester kyseliny 3-(2-thiobenzylethyl- |
| Enterobacter P99 | 0,01 | idenJ-T-oxo-é-oxa-l-azabicyklop^Q)- heptan-2-karboxylové |
о
СН^СНгС<Н£
00СН5
Roztok 1 g methylesteru . kyseliny klavulanové v 50 ml suchého methylendichloridu se ochladí na —30 °C, přikapá se 15 kapek etherátu fluoridu boritého, a . potom roztok 620· mg benzylmerkaptanu v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty stoupající od —30 °C do —10 °C, načež se promyje třemi podíly po 50 ml 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se organický roztok · vysuší síranem horečnatým, a oddestilováním rozpouštědla se získá jako zbytek žlutý olej.
Chromatografováním· se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, a to ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 219 miligramu (20 %).
V infračerveném spektru jsou absorpční pásy (CHCI3) při 1800, 1750 a 1690 cm1.
NMR-spektrum v deuterovaném chloroformu:
2,93 (1H, d, J = 17 Hz, 6/S-CH),
3,15 (2H, d, J = 8 Hz, = CH—CHž),
3,45 (1H, dd, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz,
3,67 (2H, s, SCH3C6H5),
3,74 (3H, s, COOCH3),
4.67 (1H, široký triplet, J = 8 Hz, =CH—CHž),
5,05 (1H, široký singlet, 3-CH);
5.67 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,29 S (5H, s, SCH2C6H5).
[ab21 = +26° (c = 1,69, methanol).
Přibližné hodnoty ^-laktamasové inhibice 150 v ^g/ml předmětné sloučeniny jsou · tyto:
Escherichia coli LT40,15
Klebsiella aerogenes E700,28
Staphylococcus aureus Russell0,01
Próteus mirabilis C8890,52
Pseudomonas aeruginosa A0,54
Pseudomonas dalgleish0,03
Enterobacter P990,34
Příklad 5
Methylester kyseliny 3-(2-benzylsulfinylethyliden) -7-oxo-4-ox a-l-azabicykl 0(3,2,OJheptan-2-karboxylové a methylester kyseliny 3- · (2-be.nzylsulf onylethyllden) -7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,2,0) heptan-2-karboxylové
K roztoku 95 mg methylesteru kyseliny
3- (2-thiobenzylethyliden ] -7-oxo-4-oxa-l-azabmyklo (3,2,0 ) heptan-2-karboxylové v ml suchého methylendichloridu se přidá za teploty 0°C 78 mg kyseliny m-chlorperbenzoové, a roztok .se míchá 1,5 hodiny při
198341
О ЭС, načež se promyje třemi podíly 3% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vždy po 5 ml. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, a oddestilováním rozpouštědla z filtrátu se získá chromatografováním jako prvý eluovaný produkt methylester vzorce (b) ve formě bezbarvého oleje a ve výtěžku 28 mg, tj. 27 %.
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpční pásy při 1805, 1755 a 1695 cm'1.
V NMR-spektru v deuterovaném chloroformu jsou absorpce při
3,02 (IH, d, J = 17 Hz, 6/S-CH),
3,50 (IH, dd, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, Bá-CH),
3,65 (2H, J = 8 Hz, =GH—CH2),
3,75 (3H, s, СООСНз),
4.13 (2H, s, CH2C6H5),
4.74 (IH, široký triplet, J = 8Hz, =CH—CH2),
5.14 (IH, široký singlet, 3-CH],
5.75 (IH, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,37 S (5H, s, CH2C6H5).
[otJd21 = +8,2° (c = 1,15, methanol).
Přibližné hodnoty I50 (S-laktamasové inhibice v /zg/ml pro sloučeniny (bj jsou tyto:
Escherichia coli JT4 pod 0,0076
Klebsiella aerogenes E700,12
Staphylococcus aureus Russell0,01
Próteus mirabilis C8890,16
Pseudomonas aeruginosa A0,025
Pseudomonas dalgleish pod 0,0076
Enterobacter P990,015
Druhý produkt vzorce (a) se eluuje z kolony ve formě bezbarvého oleje.
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpční pásy při 1800, 1755 a 1690 cm-1.
V NMR-spektru v deuterovaném chloroformu:
3,00 (IH, d, J = 17 Hz, 6/3-CH),
3,41 (2H, d, J = 8 Hz, =CH—CH2),
3,49 (IH, dd, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, 6a-CH),
3,75 (3H, s, COOCHs),
3,90 (2H, s, CH2C6H5],
4,78 (IH, široký triplet, J = 8 Hz, =CH—CH2),
5,18 (IH, široký singlet, 3-CH),
5,73 (IH, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,32 δ (5H, s, CH2C6H5).
(a]D 21 = 0° (c = 0,78, methanol).
Přibližné hodnoty <S-laktamasové inhibice I50 v jttg/ml pro sloučeninu (a) jsou tyto:
Escherichia coli JT40,05
Klebsiella aerogenes E700,86
Staphylococcus aureus Russell0,12
Próteus mirabilis C8890,56
Pseudomonas aeruginosa A0,10
Pseudomonas dalgleish0,03
Enterobacter P 99 pod 0,076
Příklad 6
95,7 mg methylesteru kyseliny 3-(2-thiobenzylethyliden) -7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0)heptan-2-karboxylové se hydrolysuje působením N roztoku hydroxidu sodného za kontroly pH na 9,5, až je hydrolysa skončena. Chromatografováním. za použití soustavy n-butylalkohol — ethylalkohol — voda (4:1:1) se získá sodná sůl, a to v amorfní pevné formě po triturcrvání s etherem. Výtěžek činí 32 mg, tj. 31 °/o.
V NMR-spektru (D2O):
3,05 (IH, d, J = 17 Hz, 6/3-CH),
3,15 (2H, d, I = 8 Hz, =CH—CH2),
3,60 (IH, dd, J = 17 Hz, J* = 2,5 Hz, 6a-CH), 3,80 (2H, s, CH2C6H5),
4,78 (=CH—CH2, proton je částečně zastřen pikem těžké vody),
4,93 (IH, široký singlet, 3-CH),
5,70 (IH, d, J = 2,5 Hu, 5-CH),
7,38 <5 (5H, CH2C6H5).
V infračerveném spektru (bromid draselný) jsou absorpční pásy při 1785 a 1685 cm-1.
[«]D 25 = +19,8° (c = 0,47, methanol).
Přibližné hodnoty /3-la'ktamasové inhibice
150 v gg/ml jsou pro jmenovanou sloučeninu tyto:
Escherichia coli JT40,10
Klebsiella aerogenes E700,13
Staphylococcus aureus Russell pod 0,0076 Próteus mirabilis C8890,016
Pseudomonas aeruginosa A nad 4,0
Pseudomonas dalgleish0,03
Enterobaoter P99 nad 4,0
P ř í к 1 a d 7
Methylester kyseliny 3-(2-thiofenylethyl iden) -7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,2,0) heptan-2-karboxylové
Roztok 1 g methylesteru kyseliny klavulanové v 50 ml suchého methylendichloridu se Ochladí na—30°C, za stejného podchlazení se přidá 0,18 ml, tj. asi 15 kapek etherátu fluoridu borltého, a potom roztoku 550 mg thiofenolu v 10 ml methylendichloridu.' Reakční směs šé míchá 2 hodiny, přičemž teplota vystoupí z —30 na —10 °C, potom se reakční roztok přomyje třemi podíly po 50 ml 3% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, a po oddestilování rozpouštědla se isoluje jako zbytek olej a chromatografováním tohoto zbytku se ve formě bezbarvého oleje získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise. Výtěžek činí 298 mg, 20 %.
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpční pásy při 1800, 1755 a 1695 cm-1.
V NMR-spektru (v deuterovaném chloroformu):
2,76 (1H, J = 17 Hz, 6/J-ČH),
3,38 (1H, dd, J = 17 Hz, J‘ .= 2,5 Hz, 6a-CH),
3,56 (2H, d, I = 8 Hz, =CH—CHž),
3,64 (3H, s, СООСНз),
4,70 (1J, široký triplet, J = 8 Hz, =CH—CH2),
4,97 (1H, široký singlet, 3-CH),
5,60 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,32 δ (5H, široký singlet, SC6H5).
[a]D 20 = +2° (c = 1,16, methanol).
Přibližné hodnoty /З-laktamasové inhibice I50 v jug/ml jsou pro sloučeninu, uvedenou v nadpise, tyto:
Escherichia coli JT40,01
Klebsiella aerogenes E701,1
Staphylococcus aureus Russell0,04
Próteus mirabilis C8891,72
Pseudomonas aeruginosa A0,08
Příklade
Benzylester kyseliny 3-(2-thio-5-methoxythiadiazolylethyliden) -7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,2,0heptan-2-karboxylové
К roztoku 2,89 g benzylesteru kyseliny klavulanové v 100 ml suchého methylendichloridu se přidá 50 kapek, tj. 0,6 ml etherátu fluoridu boritého za chlazení na —30° Celsia. Během 1,5 hodiny se za chlazení na —30 °C přikapává roztok 1,48 g 5-methoxythiadiazolyl-2-thiolu v 10 ml methylendichloridu, reakční směs se míchá další 2 hodiny, za které se teplota reakční směsi zvýší z —30 na —10 °C, načež se reakční směs zpracuje obdobně, jak to bylo popisováno v předchozích příkladech. Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, se získá ve výtěžku 625 mg (15 %) jako bezbarvý olej.
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpční pásy při 1800, 1750 a 1695 cm1.
V NMR-spektru v deuterovaném chloroformu:
C,9C (1H, d, J = 17 Hz, 6/3-CHj,
3,40 (IH, Sd, J = J7 Hz, J‘ j= S,5 Hz, Ja-CH),
3,76 (2C^, S, J s J Hz, =CH—CH2L
4,03 (3H, s, OCH3),
5,0C (CH, široký singlet, =CH—CHc a 3-CH),
5,17 (2H, s, COOCH2C6H5),
5,69 (IH, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,35 <5 J 5H, s. CC^C^(^í^2^C^61^5), [a]DC3 = +5° (c = 0,9C, methanol).
Příklad 9
Methylester kyseliny 3-[C-thio(ethoxykarbonylmethyl) ethyliden] -7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,C,0 )heptan-C-karboxylové
Sloučenina, jejíž ' složení je uvedeno v nadpise, se připraví z methylesteru kyseliny klavulanové obdobným postupem, jak byl popsán v příkladu 7, ale za náhrady thiofenolu ekvivalentním množstvím ethylesteru kyseliny merkaptooctové.
Přikladlo
Sodná sůl kyseliny 3-[C-thio(ethoxykarbonylmethyl) ethyliden]-7-oxo-4-oxa-l-aza bicyklo (3,C,0 )heptan-C-karboxylové
Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, se připraví z odpovídajícího methylesteru hydrolysou za použití N roztoku hydroxidu sodného a za pH 9—9,5, .kontrolovaného pH-metrem, až se spotřebuje právě ekvivalent báze. Chromatografováním se získá očekávaná sodná sůl jako amorfní pevná látka po triturování s etherem.
Příklad 11
Benzylester kyseliny 3-(C-thioethyl)ethyliden-7-oxo-S-soa-l-azabicyklo (3,C,0 ]heptan-C-karboxylové
Roztok 3,18 g benzylesteru kyseliny klavulanové v 100 ml methylenchloridu se ochladí na —30 °C, přidá se roztok 1,0 ml ethylmerkaptanu v 5 ml methylenchloridu, a potom 20 kapek etherátu fluoridu boritého. Roztok se míchá 2,5 hodiny za teploty stoupající od —20 až k —10 °C, potom se roztok promyje třikrát zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, a po oddesti1 ování rozpouštědla a ' chro-matograf ování ss získá 804 mg sloučeniny, uvedené v nadpise, a to ve formě bezbarvého oleje.
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpční pásy při 1800, 1750 a 1695 cm1.
NW^-si^É^!^trum v deuterovaném chloroformu:
1,22 (3H, t, J = 6 Hz, —CH2—CH3),
2,40 (2H, q, J = 6 Hz, — CH2—CH3),
2,95 (1H, d, J = 17 Hz, 6//-CH),
3,42 (1H, d, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, 6a-CH),
3.17 (2H, d, J = 8 Hz, CH2SC2H5),
4,60 (1H, t, J = 8 Hz, =CH—CH2),
5,00 (1H, široký singlet, 3-CH),
5.18 (2H, s, COOCH2C6H5),
5,73 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,36 0 ( s, COOCH2C6H5), [a]D20 = + 13,1° (c = 0,88, methanol).
Molekulová hmotnost (hmotnostní spektrometrií) C17H19NO4S:
333,10 (nalezeno),
333,10 (vypočteno).
Příklad 12
Benzyléster kyseliny 3-(2-ethhdsulfmylethyliden) -7-oxo-4-oxa-l-aza’bicyklo(3,2,0) heptan-2-karboxylové
V 40 ml methylenchloridu se rozpustí 704 mg benzylesteru kyseliny 3-(2-ethylthioethyliden )-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,2,0) heptan-2-karboxylové, a k roztoku se přidá 370 mg kyseliny m-chlorperbenzoové. Roztok se míchá hodinu za chlazení na 0°C, promyje se dvakrát zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Chromatografováním na silikagelu se získá sloučenina, uvedená v nadpise, a to jako směs sulfoxidu konfigurace R a S, výtěžek: 295 mg.
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpční pásy při 1805, 1750 a 1695 cm-1.
NMR--pektrum (v deuterovaném chloroformu):
1,18 (3H, t, ( (= 6 Hz, —CH2—CHhL
2,46 (2H, q, J = 6 Hz, — CH2CH3),
2,90 (IH, d, J j= 17 Hz, 6 /3-СН),
3,40 (IH, j, J j= J1 Hz, J‘ j= 2,5 Hz, 6 jt-CH),
3,34 (2H, d, J = J Hz, СН22ОС2Н5),
4,53 (IH, J, J j=7 Hz, =CH—CD],
5,03 (3H, široký singlet, 3 CH=COOCH2C6H5),
5,72 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,30 (5H, j, СООСН2СбН5)‘
Molekulová hmotnost ' (hmotnostní spektrometrií) 349.
Příklad 13
Allylester kyseliny 3-[2-(/3-hydroxyethyl)thioethyliden]-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0 )heptan-2-'karboxylové
K roztoku 500 mg allylesteru kyseliny klavu.lanové v 20 ml methylenchloridu se přidá 0,25 ml Z-merkaptoethanolu a potom' 25 kapek etherátu fluoridu boritého. Roztok se míchá 1,5 hodiny za teploty stoupající od —20 až po —10 °C, načež se reakční směs rozloží přidáním zředěného roztoku hydroxidu sodného, organický roztok se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, načež . se oddestilováním . rozpouštědla a chromatdgrafováním na sloupci izoluje 22 mg sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, a to ve formě bezbarvého oleje.
V infračerveném spektru v . chloroformu jsou absorpční pásy 3450—3550, 1805, 1750, 1695 cm1.
NMR--ipektrum (v deuterovaném chloroformu):
3,00 (1H, d, J = 17 Hz, 6 ./3-CH),
3,17 (2H, d, J = 8 Hz, =CH—CH2S),
3,44 (1H, dd, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, 6a-CH),
3,64 (2H, J, J j= 6 Hz, 0^2^20,,
4.62 (2H, d, J = 6 Hz, COOCH2),
4,68 .(IH, .t, J = 8 Hz, =CH—СНг2),
5,02 (1H, široký singlet, 3-CH),
5,30 (2H, m, =CH2j)
5.63 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
5,7—-6,1 (1H, m, CH2—CH=CH2).
Přiklad 14
Benzy lester kyseliny --[S-(./:Scthoxykarbonyl) methylthio- ] ethy liden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,2,10) heptan-S-karboxylové
2,62 (2H, t, J = 6 Hz, . SOftCM
o
Ο^ΧΗ^ω^
СООСНнСд H vystoupit z —20 °C na —10 °C, načež se reakční směs zředí přidáním 2% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem horečnatým. Produkt ve výtěžku 95 mg se izoluje ve formě bezbarvého oleíje
Směs 1,9 g benzylesteru kyseliny klavulanové a 1,5 g ethylesteru kyseliny 2-merkaptooctové se rozpustí v methylenchloridu a míchá za chlazení na —20 °C. Po přidání
0,2 ml etherátu fluoridu boritého se roztok míchá 2 hodiny, přičemž se teplota nechá po chromatografování na silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu.
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpční pásy při 1800, 1735—1750 a 1695 cm_1.
NMR-spektrum (v deuterovaném chloroformu):
3,55 (1H, d, J = 17 Hz, J‘ = 2 Hz, 6a-CH),
4,23 (2Ή, q, J = 7 Hz, HH2CH3),
4,83 (1H, J, J -= 3 Hz, =C'H—CH2),
5,18 (1H, s, 3-CH))
5,28 (2H, s, COOCHHOH5],
5,76 (1H, d, J j= 2 Hz, t-CHL
7,42 (5H, s, COOCH2C6H5L
Příklad 15
1,28 (3H, J, J = 3 Hz,
3,12 (222, t> 3CH2COOCнH2-)
3,10 ((H, з, j = 37 jhz 30-ÍHH,
3,36 ((H, 3, J j= 3 Hh, =CH—CH2L
Methoxymethylester kyseliny 3-(2-thioethyljethyiiden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,2,0) heptan-2-karboxylové
Roztok 1,0 g methoxymethylesteru kyseliny klavulanové v 25 ml methylenchloridu se ochladí na —30- °H, přidá se 0,5 ml ethylmerkaptanu, a potom 0,2 ml etherátu fluoridu boritého, a reakční roztok se - míchá 2 hodiny za teploty stoupající od —20 °H až k —10 °H. Potom se organický roztok promyje dvěma podíly zředěného vodného roztoku - hydrogenuhličitanu sodného, - dvakrát roztokem -chloridu sodného a extrakt se potom vysuší síranem hořečnatým. Po oddestllování rozpouštědla a chromatografování se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, a to- ve výtěžku 101 mg, jako bezbarvý olej.
NMR-spekkrum (v deuterovaném chloroformu):
1,37 (3H, t, J = 7 Hz, SHH2HH3),
2,60 (2H, q, J = 3 Hh, ЗСНаСНгЬ
3,13 (1H, d, J = 17 Hz, e^-CHL
3,41 (2H, d, J 3= 8 Hz, j-CH-CHtS-.
3,65 - (1H, dd, J j= 117 Hz, J‘ == 2,!5 Hz, 6<a-CH),
3,64 (3H, s, ОСНз))
4,94 (1H, t, J = 8 Hz, =HH—HH2),
5,27 ('1H, ššroký tinglet, Э-СН).
5,85 (1H,· d, J j= 2,5 Hz, t-CHh
5,48 (2H, q, J j= 4 Hz, COOCH2OCH23)
Methoxymethylester kyseliny klavulanové se může připravit reakcí sodné soli kyseliny klavulanové s chlormethylmethyletherem v dimethylformamidu.
Příklad 16
Methyles-ter . - kyseliny 3-(2-thioethy.ljethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,2,0)- · heptan-2-karboxylové
K roztoku. 3,0 · · g methylesteru kyseliny klavulanové v methylenchloridu se přidá 0,9 ml ethylmerkaptanu, a potom 1,0 ml etherátu fluoridu borltého. Roztok se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a · · · organický roztok se ještě promyje vodným roztokem chloridu sodného. Zahuštěním organického roztoku se po oddestilování rozpouštědla a po chromatografování získá sloučenina uvedená v nadpise, ve výtěžku 78 mg, a to jako čirý olej.
V infračerveném spektru v chloroformu jsou absorpční maxima při 1800, 1750, 1690 cm1.
NMR-spektrum [v deuterovaném chloroformu ):
1,27 (3H, J, J = 7 Hz, S—dhCCh],
2,74 q, J = 7 Hz, S-CH2CH3],
3,07 (1H, · d, J = 17 Hz, 6/3-CH),
3,30 (2H, d, J = 2 Hz, =CH—CH2),
3,70 (1H, dd, J ·= 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, fea-CH),
3,86 (3H, s, COOCHsL
4,84 ((^1^, J, J ··= t J-Iz, =Л3—ЛН0,
5,17 (1H, s, 3-CHj,
5,77 (1H, d, J ·= 2,í5 Hz, t-CH).
Příklad 17
Sodná sůl kyseliny 3-(2-thioethyl)ethyliden-7-oxo-4-cxa-l-azabicyklo(3,2,0) heptan-2-karboxylo vé
Ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody se rozpustí 70 mg výše uvedeného methylesteru, a hydrolýzou thioetheru za použití N roztoku, hydroxidu sodného za konstantní hodnoty pH 9,0 se získá v dobrém výtěžku 50 mg sodná sůl.
V infračerveném spektru (bromid draselný) jsou maxima absorpce pro 1785, 1690, 1600 cm1.
V NMR-spektru v deuterované vodě:
1,05 (3H, t, J = 7 Hz, SCH2CH3),
2,37 (2H, J, J 7 Hz, SGH2CHз])
2,90 (1H, d, J = 117 Hz, e^-CH,)
3,14 (2H, d,' J ·= 2 Hz, =CH—СШЬ
3,40 (1H, dd, J j= 117 Hz> jj j= 2,,5 Hz, 6a-CH J,
4,65 (1H, J, J j= 2 Hz, =CH—CH22,
4,79 (1H, s, 3-CH), ·
5,58 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CHJ.
Příklad 18
Anthrylmethyles-ter kyseliny 3-(2-thioethyl)ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabccyklO'( 3,2,0)heptan-2-karboxylové
Roztok 1,3 g anthrylmethylesteru kyseliny klavulanové v methylenchloridu se ochladí na —70 °C, a k podchlazenému roztoku se přidá 0,2 ml ethylmerkaptanu a 20 kapek etherátu fluoridu boritého. Reakční směs se míchá tak, že její teplota vystoupí na —30 °C, načež se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organický extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem horečnatým. Chromatografováním se izoluje ve formě žlutého oleje produkt ve váze 207 miligramů.
V infračerveném spektru jsou absorpce při 1800, 1750 a 1695 cm'1.
NMR--pektrum (v deuterovaném chloroformu ]:
1,13 (3H, t, J = 7 Hz, S—CH2CH3),
2,28 (2H, q, J = 7 Hz, SCH2CH3),
2,95 (1H, d, J = 17 Hz, 6£-CH), 3,10 [2H, d, J = 7 Hz, =CH—CH2),
3,40 [1H, dd, J = 17 Hz, j‘ = 2,5 Hz, 6a-CH),
4.54 (1H, t, J = 7 Hz, = CH—CH2), 5,05 [1H, s, 3-CH),
5.55 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
6,16 (2H, s, — COOCH2), 7,2-8,5 (9H, m, arylová skupina].
Výchozí sloučenina pro předchozí příklad se může připravit takto:
Směs 0,5 g sodné soli kyseliny klavulanové a 1,0 g 9-chlormethylanthracenu se míchá v dimethylformamidu přes noc za teploty místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozpustí ve směsi ethylesteru kyseliny octové a vody, organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Chromatografováním se získá 0,5 g produktu ve formě žluté pevné . krystalické látky, t. t. 120 °C.
Absorpční maxima v infračerveném · spektru: 1800, 1740 a 1698 cm4
NMR-spektrum (v deuterovaném chloroformuj:
1,36 (1H, široký singlet, —OH),
2,90 (1H, d, J = 17 Hz, 65-CH),
3,35 (1H, dd, J = 17 Hz, j‘ = 2,5 Hz, Ba-CH),
3,98 (2H, d, J = 7 Hz, =CH—CH2), 4,62 (1H, t, I = Hz, =CH—CH2),
4,80 [1H, s, 3-CH),
5,52 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH),
6,04 (2H, s, COOCH2), 7,16—8,42 (9H, m, arylová skupina).
Příklad 19
Methoxymethylester kyseliny 3-(2-thiomethyl)ethyldden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0 )heptan-2-karboxylové
H °\ CHZOH
COOCHZOCH^
lzSCH5
COOCHZOCH^
V 50 ml methylenchloridu se rozpustí 2,3 gramu methoxymethylesteru kyseliny klavulanové, roztok se za míchání ochladí na —30 °C a přidá se 0,5 ml etherátu fluoridu boritého. Potom se -roztokem pomalou rychlostí probublává hodinu methylmerkaptan za chlazení roztoku na —20 až —10 °C. Roztok se potom míchá 30 minut za chlazení na —10 °C, roztokem se probublává dusík, načež se reakční směs rozruší přidáním 3% vodného roztoku - hydrogenuhličitanu sodného, organický extrakt se promyje stejným roztokem, dále dvakrát roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, a po filtraci se filtrát zahustí. Chromatografováním na sloupci silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a petroletheru 60 : 80 se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise. Látka tvoří bezbarvý čirý olej, a získá se ve výtěžku 185 mg.
V infračerveném spektru v chloroformovém roztoku jsou absorpční pásy při 1795— 1810, 1755 a 1695 cm4
NMR-spektrum (v deuterovaném chloroformu):
1,96 (3H, s, S—CO,
2,98 (1H, d, J = 17 Hz, 60-CH),
3,17 (2H, d, J = 7 Hz,
3,50 (1H, dd, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, 6a-CH),
3,45 (3H, s, —OCH3),
4,77 (1H, J, J = 7 Hz, -СН-СНгЬ
5,10 (1H, Jiioký jingleL J-CH])
5,32 (2H, m,
5,72 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH).
Příklad 20
Lithná sůl kyseliny 3-(2-thiomethylethyl) ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo (3,2,0) heptan-2-karboxylové
ООО Li
COOCH^OCH^
Ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 40 ml vody se rozpustí 130 g methoxymethylesteru, a roztok se hydrolyzuje působením N roztoku hydroxidu lithného za konstantní hodnoty pH 9 po 30 minut. Roztok se potom zahustí za sníženého tlaku na objem 5 ml, a zbytek se důkladně trituruje s 15 ml acetonu. Pevný bílý produkt se odfiltruje a promyje etherem. Ve výtěžku 98 mg se získá sloučenina s absorpcí v infračerveném spektru (bromid draselný) při 1760, 1690 a 1610 cm-1.
2,86 (1H, d, J = 17 Hz, 6/J-CH),
3,03 (2H, d, J = 7 Hz, =CH—СНг),
3,38 (1H, dd, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, 6a-CH),
4.61 (1H, t, J = 7 Hz, =CH—СНг),
4,77 (1H, s, 3-CH),
5.61 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH).
Příklad 21
Lithná sůl kyseliny 3-(2-thioethyl)ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicýklo(3,2,0 )heptan-2-karboxylové
NMR-spektrum (v deuterované vodě):
1,87 (3H, s, S—СНз),
Ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody se rozpustí 70 g methoxymethylesteru a roztok se hydrolyzuje působením N roztoku hydroxidu lithného za konstantní hodnoty pH 9 po 35 minu. Zahuštěním roztoku za sníženého tlaku se získá zbytek, který se pečlivě trituruje s 20 ml acetonu, pevný produkt se odfiltruje a promyje dvakrát vždy za použití 10 ml etheru.
Ve výtěžku 30 mg se získá látka s absorpcí v infračerveném spektru (bromid draselný) 1760, 1690 a 1610 cm'1.
NMR-spektrum (v deuterované vodě):
2,50 (2H, q, J = 7 Hz, SCH2CH3),
3,05 (1H, d, I = 17 Hz, 6/J-CH),
3,27 (2H, d, J = 7 Hz, =CH—CH2), • 3,55 (1H, dd, J = 17 Hz, J‘ = 2,5 Hz, 6a-CH),
4,68 (1H, t, J = 7 Hz, =CH—CHž),
4,92 (1H, s, 3-CH),
5,70 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH).
Příklad 22
Lithná sůl kyseliny 3-(2-methylsulfinyl)ethyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0) heptan-2-karboxylové
1,20 (3H, t, J = 7 Hz, SCH2CH3),
COOLÍ 'COOLÍ
V 10 ml destilované vody se rozpustí 60 mg thioetheru, a přidá se 44 mg kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá za teploty 0°C po 3 hodiny, kyselina m-chlorbenzoová se odfiltruje, roztok se zahustí za sníženého tlaku, a zbytek 'se trituruje s 10 ml acetonu. Pevný bílý · produkt se odfiltruje, a promyje se suchým etherem. Výtěžek činí 28 mg.
V infračerveném spektru (bromid draselný] má látka absorpční pásy při 1785, 1690 a 1620 (široký pás] · cm1.
P ř í k 1 a d 23
Lithná sůl kyseliny 3-(2-ethylsulfinylethyliden ] -7-oxo-4-ox a-l-azabicyklo(3,2,0 ] heptan-2-karboaylové
K roztoku 25 mg thioetheru v 4 ml destilované vody se přidá 20 mg kyseliny m-chlorperbenzoové, reakční směs se míchá 4 hodiny za chlazení na 0°C, potom se kyselina m-chlorbenzoová odfiltruje, ' roztok se lyofilizuje, a jako pevná bílá látka se ve výtěžku 20 mg získá sůl sulfoaidu.
V infračerveném spektru (bromid draselný] má látka absorpční pásy při 1780, 1685 a 1630 (široký pás] cm1.
Přiklad 24
A: 50 mg sodné soli kyseliny 3-(2-thiobenzyle.thyliden ] -7-oxo-4-oxa-l-azabioyklo(3,2,0 )heptan-2-karboaylové se může rozpustit v 10 ml sterilního fyziologického roztoku chloridu sodného, a získá se tím roztok, vhodný pro injekční účely.
B. 50 mg sodné soli kyseliny ' --3-(2-thioethylethyliden ] -7-o xo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0)heptan-2-karboaylové se může rozpustit v 10 ml sterilního fyziologického roztoku, a roztok se smíchá s roztokem ' 250 jng omaaycilinu v 5 ml vody pro injekční účely. Získá se tím roztok, hodící se pro okamžité indikování.
P ř í k 1 a d 24 p-nitrobenzylester kyseliny 9-ethylthiodeoayklavulanové
V 50 ml methylenchloridu se rozpustí 1 g kyseliny 9-ethylthiodeoayklavulanové, roztok se ochladí na —30 °C, a za této teploty se přidá nejprve 0,2 ml etherátu fluoridu boritého a potom roztok 0,24 ml ethanthiolu v 10 ml methylendichloridu. Reakční síměs se míchá pod dusíkem 2 hodiny za chlazení na —30' až —10 °C, roztok se promyje dvěma dávkami po 50 ml 3% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom za použití 50 ml vody, organická fáze' se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, a oddestilováním rozpouštědla z filtrátu se izoluje olej, a jeho chromatografováním na sillka gelu 'ester, jehož složení je uvedeno v nadpise: Výtěžek produktu ve formě bezbarvého oleje činí 204 mg.
[a]o2° +17,9° (c = 1,0, chloroform).
infračervené spektrum (CHCh):
1803, 1760 a 1698 cm'!.
NMR-spektrum δ (CDC13):
1,25 (3H , trplhtt, J ' 6 Hz, —CH2CH3],
2.48 (2H, kvadruplet, J = 6 Hz, —CH2CH3), 3,09 (1H, dublet, J = 17 Hz, , 6/3-OH]‘,
3.49 (1H, dublet dubletu, J = 17 a 2,5 Hz, : J'6a-CH), ' '
3.3 (2H, dublet, J = 8 Hz, 9-CHž),
4,8 (1H , triplet, J = 8 Hz, 8-CH),
5,2 (1H, singlet, 3-CH],
5.4 (2H, singlet, CH2C6H5),
5,75 (1H , c^utUft,, J = 2,5 Hz , 5-CH) ,
7,57 a 8,32 (4H, 2dublety, , p-NChCeHá).
Příklad ', 25 p-nitrobenzylester·. kyseliny 9-ethylsulfinyldeoayklavulanové
V 40 ml suchého , methylendichloridu se ' rozpustí 1,16 g p-nitrobenzylesteru , kyseliny 9-ethylsulfinyldeoayklavulanové, a k roztoku se přidává po kapkách, za míchání během 5 minut roztok 0,532 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 25 . ml methylendichloridu. Reakční směs se míchá za chlazení na 0 °C hodinu, promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a filtrát- se zahustí. Chromatografováním na silikagelu se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, , a to jako směs —R— a —S— sulfoaidů ve výtěžku 0,7.
infračervené spektrum vmaa (CHCI3):
1803, 1760 a 1698 cni^í
V
NMR-spektrum δ (CDCh):
1,35 (3H, triplet, J = 6 Hz, —CH2CH3),
2,68 (2H, kvadruplet, J = 6 Hz, —CH2CH3),
3.1 (IH, dublet, J = 17 Hz, 6/2-OH),“
3,6 (IH, dublet dubletu, J = 17 a 2,5 Hz, 6a-CH),
3,48 (2H, dublet, J = 7 Hz, 9-CH.?),
4,9 (IH, triplet, J = 7 Hz, 8-CH),
5.1 (IH, singlet, 3-CH),
5,32 (2H, singlet, —СНгСбШ),
5,75 (IH, dublet, J = 2,5 Hz, C-5H),
7,58 a 8,29 (4H, 2 dublety, p-NOŽCsHi).
Příklad 26 p-nitrobenzylester kyseliny 9-ethylsulfonyldeoxyklavulanové
К míchanému a ledem chlazenému roztoku 1.39 g p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-ethylthiodeoxyklavulanové v 50 ml suchého dichlormethanu. se přikapává roztok
1,42 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 30 ml suchého methylendichloridu, a roztok se potom míchá hodinu za teploty 0 až 5 °C. Po zředění ethylesterem kyseliny octové se organická vrstva promyje jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; po vysušení bezvodým síranem horečnatým se zahuštěním filtrátu do sucha získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, a to jako pěna. Chromatografováním na silikagelu se isoluje 1 g esteru, uvedeného v nadpise.
[a]D 20 +6,6° (c = 1,0, CHC13).
Infračervené spektrum vniax (CHCI3):
1805, 1760, 1700 a 13?0 cm’1.
NMR-spektrum δ (CDCb):
1.35 (3Ή, triplet, J = 6 Hz, CH2CH3),
2.9 (2H, kvadruplet, J = 6 Hz, —-CH2CH3), 3,05 (IH, dublet, J = 17 Hz, 6^-СНТ,
3,65 (IH, dublet dubletu, J = 17 Hz a 2,5 Hz, 6a-CH),
3,80 (2H, dublet, J - 7 Hz, 9-CH?),
4.9 (IH, triplet, J = 7 Hz, 8-CH),
5,28 (IH, singlet, 3-CH),
5.35 (2H, singlet, —ČHzAr),
5,8 (IH, dublet; J = 2,5'Hz, 5-CH),
7,58 a 8,31 (4H, 2 dublety, p-NOzCeHí).
líny 9-ethylthiodeoxyklavulanové v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá к předhydrogenované suspenzi 100 mg 10% paládia na uhlí v 10 ml tetrahydrofuranu, a reakční směs se hydrogenuje 90 minut za tlaku 0,098 MPa, Po filtraci celitem se přidá к filtrátu ekvivalent vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, tetrahydrofuran se oddestiluje, a po přidání 10 ml vody se vodný podíl promyje etherem, pH vodného podílu se upraví přidáním 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 7,5 a lyofilizováním se získá sůl, uvedená v nadpise, a to ve výtěžku 38 mg amorfní pevné látky.
Infračervené spektrum vmax (KBr):
1780, 1690 a 1610 cm'1.
NMR-spektrum δ (D2O):
1,25 (3H, triplet, J - 7 Hz, CH2—СНз),
2,57 (2H, kvadruplet, J = 7 Hz, —СНгСНз), 3,09 (IH, dublet, J = 17,5 Hz, 6/3-CH),
3,32 (2H, dublet, J = 7 Hz, 9-CH2),
3.6 (IH, dublet dubletu, J = 17,5 a 2,5 Hz,
6a-CH),
4,85 (IH, triplet, J = 7 Hz, 8-CH),
99 (IH, singlet, 3-CH),
5.75 (IH, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH).
Příklad 28
Sodná sůl kyseliny 9-ethylsulfinylklavulanové
Hydrogenolýza 0,7 g p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-ethylsulfinylklavulanové v 50 ml suchého tetrahydrofuranu za přítomnosti 700 mg 10% paládia na uhlí a izolace sodné soli se provede podobně, jako je to popsáno v příkladu 4, získá se tím 0,364 g soli, uvedené v nadpise.
Infračervené spektrum vmax (KBr):
1785, 1690 a 1620 cm1.
NMR-spektrum δ (DzO):
1,36 (3H, triplet, J = 7 Hz, — CH2CH3),
2,9 (2H, kvadruplet, J = 7 Hz, —CH2CH3),
3,19 (IH, dublet, J = 17 Hz, 6/3-СН)’
3,65 (IH, dublet dubletu, J = 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
3.75 (2H, dublet, f - 7 Hz, 9-СНг),
4.7 (IH, pod HOD, 8-CH),
5,1 (IH, singlet, 3-CH),
5,81 (IH, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH).
Příklad 27
Příklad 29
Sodná sůl kyseliny 9-ethylthiodeoxyklavulanové
Roztok 103 mg p-nitrobenzylesteru kyseSodná sůl kyseliny 9-ethylsulfonylklavulanové
Hydrogenolýza 1 g p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-ethylsulfonylklavulanové v 30 ml suchého tetrahydrofuranu za přítomnosti 1 g 10% paládia na uhlí, a izolace sodné soli se provede, jak je to popsáno v příkladu 4. Získá se tím 0,69 g sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise.
[ce]o20 +21° (c = 0,338, H2O).
Infračervené spektrum vniax (KBr):
1787, 1690 a 1625 cm“1.
Ultrafialové spektrum Ашах (C2H5OH):
222 nm.
NMR-spektrum δ (DzO):
1.3 (3H, triplet, J = 7 Hz, CH2CH3),
3,15 (2H, kvadruplet, J = 7 Hz, —CH2CH3),
3,14 (1H, dublet, J - 17 Hz, 6^-CH),
3.56 (1H, dublet dubletu, ] = 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
3,97 (2H, dublet, J = 7 Hz, 9-CH2),
4,77 (1H, triplet, J = 7 Hz, 8-CH),
5,01 (1H, singlet, 3-CH),
5,76 (1H, dublet, J 2,5 Hz, 5-CH).
Příklad 30 p-nitrobenzylester kyseliny 9-fenylthiodeoxyklavulanové
Reakcí 1 g p-nitrobenzylester kyseliny klavulanové s 0,31 ml thiofenolu v prostředí 100 ml dichlormethanu za přítomnosti 15 kapek etherátu fluoridu boritého za teploty —30 až 0 °C s následujícím zpracováním podle příkladu 1 se získá sloučenina, uvedená v nadpise, a to jako bledé žlutá pevná látka ve výtěžku 110 mg.
[«]d20 +9,0° (c = 0,89, CHCI3).
Infračervené spektrum vmax (СНС1з):
1805, 1755 a 1690 ст“1.
Ultrafialové spektrum Amax (dioxan):
258 (14 600] nm.
NMR-spektrum δ (CDCh):
2,87 (1H, dublet, J = 17 Hz, 6^-CH),
3,42 (1H, dublet dubletu, J = 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
3,58 (2H, dublet, J = 8 Hz, 9-СНг),
4,75 (1H, dublet tripletu, J = 8 a 1 Hz,
8-CH),
5,04 (1H, dublet, J = 1 Hz, 3-CH),
5,18 (2H, singlet, — СНгСг),
5.57 (1H, dublet, J =-· 2,5 Hz, 5-CH),
7,1—7,5 (5H, multiplet, SC6H5),
7.4 a 8,17 (4H, 2 dublety, P-ŇO2C6H4).
Příklad 31 p-nitrobenzylester kyseliny 9-fenylsulfinyldeoxýklavulanové
Reakcí 0,11 g p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-fenylthiodeoxyklavulanové s 50 mg kyseliny m-chlorperbenzoové v prostředí 10 ml dichlormethanu za teploty 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny se získá po zpracování postupem z příkladu 2 103 mg bílé pěny, jejíž složení je uvedeno v nadpise.
[α]υ20 +27,1° (c = 0,95, CHCI3).
Infračervené spektrum vmax (СНС1з):
1805, 1755, 1690 a 1045 cm'1.
Ultrafialové spektrum Ainax (dioxan):
262 (11 450) nm.
NMR-spektrum δ (CDC13):
2,66 a 2,80 (1H, 2 dublety, J = 17 Hz,
6.S-CH—),
3.2- 3,8 (3H, multiplet, 6a-CH а 9-СНз),
6,70 a 6,74 (1H, dublet tripletu, J = 4 a 1,5
Hz, 8-CH),
5,07 (1H, široký singlet, 3-CH),
5,27 (2H, singlet, —СН2АГ),
5,41 a 5,48 (1H, 2 dublety, J = 3 Hz, 5-CH),
7.3- 7,7 (7H, multiplet),
8,22 (2H, dublet, protony arylového zbytku).
Příklad 32 p-nitrobenzylester kyseliny 9-fenylsulfonyldeoxyklavulanové
Reakcí 2,5 g p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-fenylthiodeoxyklavulanové s 2,52 g kyseliny m-chlorperbenzoové v prostředí 180 ml dichlormethanu za chlazení na 0 až 5°C po 2 hodiny se získá zpracováním reakční směsi jako v příkladu 3 ester, uvedený v nadpise, a to jako bílá mikrokrystalická látka ve výtěžku 2,25 g. Sloučenina má t. t. 163 až 166 °C.
[a]D 20 4-36,6° (c = 1,02, dimethylsulfoxid).
Analýza pro C21H18N2O8S:
vypočteno:
55,0 % C, 3,9 % Ή, 6,1 % N, 7,0 % S, nalezeno:
55,1 % C, 3,8 % H, 6,1 % N, 7,0 θ/ο S.
Infračervené spektrum vmax (CHCI3):
1805, 1572, 1692, 1510 a 1150 cnrl
Ultrafialové spektrum Amax (dioxan):
261 (10 670), 265,5 (10 970) a 271 (10 160) nm, prvé a třetí maximum je silné.
NMR-spektrum δ (CD3)2SO:
2,54 (IH, dublet, J = 17 Hz, 6/S-CH),
3,50 (IH, dublet dubletu, J = 17 a~3 Hz,
6a-CH),
4,02 (2H, dublet, J = 8 Hz, 9-СНг),
4,69 (IH, triplet, J = 8 Hz, 8-CH),
5,34 (2H, singlet, СНгАг),
5.42 (IH, dublet, J = 3 Hz, 5-CH),
5,47 (IH, singlet, 3-CH),
7.4-8,4 (9H, multiplet, protony arylového zbytku).
P ř í к 1 a d 33
Lithná sůl kyseliny 9-fenylthiodeoxyklavulanové
Roztok 400 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-fenylthlodeoxyklavulanové v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá do přédhydrogenované suspenze 0,5 10% paládia na uhlí v 10 ml tetrahydrofuranu, a směs se hydrogenuje 2 hodiny za tlaku 0,098 MPa. Po filtraci celitem se čirý roztok zahustí na objem 15 ml, a za chlazení ledem se přikapává roztok 40 mg uhličitanu lithného v 5 ml vody. Roztok se míchá 3 minuty, přidá se 30 ml vody, a vodný roztok se promyje za použití 50 ml etheru. Po úpravě hodnoty pH na 7 se lyofilizováním roztoku izoluje 200 mg soli, jejíž složení jě uvedeno v nadpise.
Látka tvoří žlutou pevnou hmotu.
[a]D 20 +46,7° (c = 0,94, H2O).
Infračervené spektrum v„iax (KBr):
1770, 1690 a 1615 cm'1.
ŇMR-spe.ktrum δ (DzO/HMDS):
2,56 (IH, dublet, J = 18,5 Hz, 6/3-CH), 3,1-3,8 (3H, multiplet, 6a-CH а 9-СНг), 4,76 (IH, singlet, 3-CH),
5.43 (IH, dublet, J = 3 Hz, 5-CH),
7,0-7,5 (5H, multiplet, СбНз), 8-CH, mizí přidáním HOD.
P ř í к 1 a d 34
Lithná sůl kyseliny 9-fenylsulfinylklavulanové
Hydrogenolýza 1,7 g p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-fenylsulfinyldeoxyklavulanové v 200 ml suchého tetrahydrofuranu za přítomnosti 2 g 10% paládia na uhlí a izolace Jithné soli podle postupu, popsaného v příkladu 10, se použije к získání soli, jež je uvedena v nadpise a která se takto získá ve výtěžku 0,6 g.
Izolovaný produkt tvoří oranžovou látku a je to směs (1:1) diastereoisomerů.
Infračervené spektrum vmax (KBr):
1785, 1687, 1625 a 1020 cm“1.
NMR-spektrum δ (D2O/HMDS):
2,52 a 2,54 (IH, 2 dublety, J = 16,5 Hz,
60-CH),
3,34 (IH, široký dublet, J = 16 Hz, 6a-CH), 3,6-4,0 (2H, multiplet, 9-СНг),
4,80 (IH, singlet, 3-CH),
5,27 a 5,36 (IH, 2 dublety, J = 2,5 Hz,
5-CH),
7,59 (5H, singlet, CeHs), 8-CH, mizí přidáním HOD. ~
Příklad 35
Lithná sůl kyseliny 9-fenylsulfonyldeoxyklavulanové
Hydrogenolýza 1,5 g p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-fenylsulfonyld.eoxyklavulanové v 200 ml tetrahydrofuranu za přítomnosti 2g 10% paládia na uhlí po dobu 1 hodiny a izolace lithné soli postupem, který je popsán v příkladu 10, vede к soli, uvedené v nadpise, která se získá ve výtěžku 0,98 g jako bílá pevná látka.
[a]D 20 +4,49° (c = 1,02, H2O).
Infračervené spektrum vmax (KBr):
1787, 1692, 1625, 1309 a 1146 cm“1.
Ultrafialové spektrum Amax (H2O):
261 (10 700), 267 (10 900), 274 (9000) nm.
NMR-spektrum δ (DžO/HMDS):
2,39 (IH, dublet, J = 17,5 Hz, 61/З-СН),
3,31 (IH, dublet dubletu, J = 17,5 a 2,5 Hz,
6a-CH),
4,07 (2H, dublet dubletu, J = 8 a 15 Hz,
9-СНг),
4,83 (IH, singlet, 3-CH),
5,26 (IH, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,4-8,0 (5H, multiplet, СбН5),8-СН, mizí přidáním HOD.
P ř í к 1 a d 36 p-nitrobenzylester kyseliny 9-benzylthio-9-deoxyklavulanové
Reakcí 4 g p-nitrobenzylesteru kyseliny klavulanové s 1,63 g benzylmerkaptanu v 200 ml dichlormethanu za přítomnosti 0,75 ml etherátu fuoridu boritého za chlazení na —30 až —10 °C po 2 hodiny a následujícím zpracováním jako v příkladu í se získá ester, uvedený v nadpise, a to jako olej ve výtěžku 0,91 g.
Infračervené spektrum (CHCls):
1800, 1750, 1690, 1600 a 1520 cm“1.
NMR-spektrum <5 (CDCh):
NMR-spektrum <S (CDCI3);
3,05 (1H, dublet, J = 17 Hz, 6Й-СН),
3,21 (2H, dublet, J = 8 Hz, 9-СНг),
3.55 (1H, dublet dubletu, J = 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
4,8 (1H,'triplet, J = 8Hz), 8-CH),
5,2 (1H, singlet, 3-CH),
5,35 (2H, singlet, P-NO2CH2C6H4),
5,75 (1H, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,34 (5H, singlet, C6H5),
7,6 a 8,3 (4H, 2 dublety, P-NO2C6H4).
Příklad 37 p-nitrobenzylester kyseliny 9-benzylsulfinyl-9-deoxyklavulanové
Reakcí 461 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-benzylthio-9-deoxyklavulanové s prostředím 40 ml dichlormethanu s 180 mg kysel ny m-chlorperbenzoové za teploty 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny s následujícím zpracováním podle příkladu 2 se získá chromatografováním 264 mg esteru, uvedeného v nadpise.
[a]o20 +3,0° (C = 0,84, СНС1з).
Infračervené spektrum »max (CHCI3):
1805, 1755, 1520 a 1340 спг*.
NMR-spektrum i (CDCI3):
3,04 (1H, dublet, J = 17 Hz, 60-CH),
3,52 (1H, dublet dubletu, J = 17 Hz a 2 Hz,
6a-CH),
3,39 (2H, dublet, 9-СНг),
3,88 (2H, dublet, CH2C6H5), ......J
4,86 (1H, triplet, J = 8 Hz, 8-CH),
5.2 (1H, singlet, 3-CH),
5.3 (2H, singlet, СНгСбШ) ,.......
5,71 (1H, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7.55 a 8,23 (4H, 2 dublety, P-NO2C6H4).
Příklad 38 p-nitrobenzylester kyseliny 9-benzylsulfonyl-9-deoxyklavulanové
Reakcí 446 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-benzylthio-9-deoxyklavulanové s 393 mg kyseliny m-chlorperbenzoové v prostředí 30 ml dichlormethanu za teploty 0°C po dobu 1 hodiny se získá zpracováním podle příkladu 3 ester, uvedený v nadpise, a to ve výtěžku 269 mg jako olej.
[a]D20 4-4,7° (c = 0,68, СНС1з).
Infračervené spektrum vmax (СНС1з):
1805 a 1750 ст“1.
3,07 (1H, dublet, J = 17 Hz, 60-CH),
3,61 (1H, dublet dubletu, J = 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
3,71 (2H, dublet, 9-СНг),
4,18 (2H, singlet, —CH2C6H5),
4,81 (1H, triplet, I = 8 Hz, 8-CH),
5,22 (ÍH, singlet, 3-CH),
5,3 (2H, singlet, P-NO2CH2C6H4),
5,76 (1H, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7.37 (5H, singlet, СбШСНг),
7,51 a 8,24 (4H, 2 dublety, P-NO2C6H4).
P ř í к 1 a d 39
Sodná sůl kyseliny 9-benzylsulfinyl-9-deoxyklavulanové
Hydrogenolýza 259 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-benzylsulfinyl-9-deóxy'klavul.anové v 15 ml suchého tetrahydrofuranu za přítomnosti 265 mg 10% paládia na uhlí a izolace sodné soli se provede, jak je to popsáno v příkladu 4; získá se tím 124 mg soli, uvedené v nadpise.
Infračervené spektrum vmax (KBr):
1785 a 1620 cm-1.
NMR-spektrum <5 (D2O):
3,05 (1H, dublet, J = 17 Hz, 6/S-CH), 3,41—3,68 (multiplet, ЗН, 6a-CH а 9-СНг), 4,04—4,3 (2H, multiplet, —CH2C6H5), 4,79 (1H, triplet, J = 8 Hz, 8-CH),
4,99 (1H, singlet, 3-CH),
5.7 (1H, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7.38 (5H, singlet, CeHs).
Příklad 40
Sodná sůl kyseliny 9-benzylsulfonyl-9-deoxyklavulanové
Hydrogenolýza 282 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-benzylsůlfonyl-9-deoxyklavulanové v 15 ml suchého tetrahydrofuranu za přítomnosti 285 mg 10% paládia na uhlí se provede podle příkladu 4, a izolací podle příkladu 4 se získá 144 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.
Infračervené spektrum vmax (KBr):
1785, 1690 a 1610 cm-1.
NMR-spektrum <5 (D2O):
3,17 (1H, dublet, J = 17 Hz, 6/3-CH),
3,65 (1H, dublet dubletu, J = 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
4,06 (2H, dublet, 9-CH?),
4,89 (1H, triplet, ) = 8 Hz, 8-CH),
5,03 (1Н, singlet, 3-CH),
5,85 (1H, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7.51 [5H, singlet, —CH2C6H5).
Příklad 41 p-nitrobenzylester kyseliny 9-methylthiodeoxyklavuíanové
Reakcí 1 g p-nitrobenzylesteru kyseliny klavulanové s čtyřnásobným nadbytkem methanthiolu v 50 ml dichlormethanu za přítomnosti 0,2 ml etherátu fluoridu boritého při —10 °C po dobu 2 hodin a zpracováním postupem podle příkladu 1 se získá sloučenina, uvedená v nadpise, ve výtěžku 0,252 g po chromatografování na silikagelu; tvoří bledě žlutý olej.
Infračervené spektrum vmax (СНС1з):
1805, 1760 a 1530 cm4.
NMR-spektrum <5 (CDC13):
2,0 (3H, singlet, S—СНз),
3,05 (1H, dublet, J = 17 Hz, 6/3-H),
3,22 (2H, dublet, 9-СНг),
3,56 (1H, dublet dubletu, J = 17 a 2,5 Hz,
6a-H),
4,8 (1H, triplet, J = 8 Hz, 8-CH),
5,2 [1H, singlet, 3-H),
5,34 (2H, singlet, CH2C6H5),
5,74 (1H, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH),
7,68 a 8,3 (4H, 2 dublety, p-NChCeHd).
Příklad 42 p-nitrobenzylester kyseliny 9-methylsulfinylklavulanové
Reakce p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-methylthiodeoxyklavulanové (504 mg) s 238 mg kyseliny m-chlorperbenzoové v 30 ml dichlormethanu se provede za 0 až 5 °C během hodiny a zpracováním reakční směsi postupem podle příkladu 2 se po. chromatografování na silikagelu získá 0,423 g olejovitéhó esteru, jehož složení je uvedeno v nadpise.
Infračervené spektrum i>max (CHCI3):
1805, 1760, 1730 a 1530 cm-1.
NMR-spektrum $ (CDCI3):
2,49 (3H, 2 singlety, S—СНз),
3,05 (1H, dublet, J = 17 Hz, 6/3-CH),
3.52 (2H, dublet, 9-СНг),
3,56 (1H, dublet dubletu, 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
4,89 (1H, triplet, J = 8 Hz, 8-CH)
5,25 (1H, singlet, 3-CH),
5,3 (2Ή, singlet, —CHzAr),
7,51 a 8,25 (4H, 2 dublety, Ar—H).
P ř í к 1 a d 43 p-nitrobenzylester kyseliny 9-methylsulfonyldeoxyklavulanové
Reakcí 516 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-methylthiodeoxyklavulanové s 550 mg kyseliny m-chlorperbenzoové v 45 ml dichlormethanu při 0 °C po dobu 1 hodiny se získá chromatografováním na silikagelu 0,467 g olejovitého esteru, jehož složení je uvedeno v nadpise.
Infračervené spektrum vmax (CHCI3):
1805, 1760, 1730 a 1530 cm1.
NMR-spektrum á'(CDC13):
2.8 (3H, singlet, S—СНз),
3,1 (1H, dublet, J = 17 Hz, 6,6-CH),
3,64 (1H, dublet dubletu, J == 17 a 2,5 Hz, 6a-CH),
3.8 (2H, dublet, J = 8 Hz, 9-СНг),
4,89 (1H, triplet, J = 8 Hz, 8-CH),
5,25 (1H, singlet, 3-H),
5,31 (2H, singlet, CHzCeHs),
7,55 a 8,3 (4H, 2 dublety, P-NO2C6H4).
P ř í к 1 a d 4 4
Sodná sůl 'kyseliny 9-methylthiodeoxyklavulanové
Hydrogenace 252 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-methylthiodeoxykl.avulanové v 10 ml tetrahydrofuranu za přítomnosti 250 miligramů 10% paládia na uhlí se provede podle příkladu 4, a podle tohoto příkladu se isoluje i sodná sůl ve výtěžku 105 mg.
Infračervené spektrum vmax (KBr):
1785 a 1590 cm-1.
NMR-spektrum S (D2O):
2,5 (3H, singlet, —SCH3),
3,08 (1H, dublet, J = 17 Hz, 6j3-CH),
3,23 (2H, dublet, J = 8 Hz, 9-CHž),
3,57 (1H, dublet dubletu, J = 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
4,80 (1H, triplet, 8-CH),
4,96 (1H, singlet, 3-CH),
5,7 (1H, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH).
Příklad 45
Sodná sůl kyseliny g-methylsulfinyldeoxyklavulanové
Hydrogenolysou 369 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny 9-methylsulfinyldeoxyklavula.nové v 20 ml suchého tetrahydrofuranu za
44 přítomnosti 370 mg 10% paládia na uhlí a isolací podle příkladu 4 se získá 0,184 g sodné soli, jak je uvedena v nadpise.
Infračervené spektrum vmax (KBr): 1780 a 1590 cm~i.
NMR-spe.ktrum á (DzO):
2,58 (3H, široký sirn^ll^e^, SOCHh),
3,08 (1H, dublet, J = 17 Hz, 6/ŠCH),
3,54 ' (1H, dublet . dubletu, J = 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
3,65 (2H, dublet, 9-CH2),
4,78 (1H, triplet, e-CHH)
5,10 sínglel! 3-CHj,
5,73 (1H, dublet, J = 1,5 Hz, 5-C,).
Příklad 46
Sodná sůl kyseliny 9-methylsulfonyldeoxyklavulanové
Hydrogenolysou 422 mg p-nitrobenzylesteru 9-methylsulfonyldeoxyklavulanové kyseliny v prostředí 10 ml suchého tetrahydrofuranu za přítomnosti 420 mg 10% paládia na uhlí a isolací podle postupu z příkladu 4 se získá sodná sůl, jak je uvedena v nadpise, a to ve výtěžku 0,195 g.
Infračervené spektrum vmax (KBr):
1785 a 1590 cmA
NMR-spektrum á (D2O):
3,04 [3H, singlet, SO2CH3),
3,13 (1H, dublet, J = lf Hz, 80-CH),
3,52 (z^j^, dub^ dubtou, J 17 a 2,f5 Hz,
6a-CH),
4,05 (2H, dublet, J = 8 Hz, 9-CHz),
4,86 .((LH, tHplel:, 8-CH))
5,1 (1H, ι^ηβΐβ^ t-CHJ)
5,82 (1H, .иШе^ 1 1=2,5 Hz, t-CH))
P říklad 47 p-nitrobenzylester kyseliny 9-(l-methyltetrazol-5-ylthio) -9-deoxyklavulAnové
Reakcí 3,34 g p-nitrobenzylesteru kyseliny klavulanové s 1,16 g l-methyl-l,2,3,4-tetra zol-5-thiolu v 100 ml dichlormethanu za přítomnosti 1 ml etherátu fluoridu boritého po 2 hodiny s následujícím zpracováním podle příkladu 1 se získá 1 g žluté pěny sloučeniny uvedené v nadpise.
Infračervené ' spektrum vmax (CHC13): 1806, 1760 a 1580 cín4.
NMI^--i^e^l^1^rum á (CDCh):
3,10 (Z^H, dublet, 1 1= 17 Hz, 6/3-CH),
3,52 (1H, di^l^ll^t dubletu, J = 17 a 2,5 Hz,
6a-CH),
3,9 (3H, singlet, N—СНз3,
3,96 (2H, dublet, 9-CH2),
5,01 (1H, triplet, J = 8 Hz, 8-CH),
5,1 (1H, sínglet, S-CHH)
5,27 (2H, single!:, — СНзАг),
5.7 (1H, dubtet, J 2= 2,55 Hz, 5-CHL
7,50 а 8,2 (4H, 2 dublety, Ar—H).
P ř í k 1 а d 4 8 p-nitrobenzylester kyseliny 9-(3-fenylpropylthio)-9-deoxyklavulanové
Reakcí 2,0 g p-nitrobenzylesteru kyseliny klavulanové s 1 ml fenylpropanthiolu v 100 ml dichlormethanu za přítomnosti 0,36 mililitru etherátu fluoridu boritého při —10° Celsia po 2 hodiny а zpracováním reakční směsi postupem podle příkladu 1 se získá 0,48 g bledě žlutého oleje esteru, jehož složení je uvedeno.' v nadpise.
[α)Ω20 +12° (c = 1,62, CHCI3).
Infračervené spektrum vmax (CHCI3):
1802, 1780, 1520 а 1340 cm1.
NMR-spektrum á (CDC13):
1,6—2,05 (2H, multiplet, —CH2CH2CH2—),
3.45 (1H, dublet dubletu, J = 17 Hz а 2,5 Hz, 6a-CH),
4.7 (1H, triplet, 8-СЩ,
5,1 singlet, 3-CHj,
5,22 (2H, singlet, —CHzAr),
5,6 (1H, J = 2,15 Hz, 5-CHL
7.45 а 8,2 (4H, 2 dublety, Ar—H).
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 9-deoxythiO'etherových derivátů klavulanové kyseliny obecného vzorce II kde X znamená atom síry, sulfoxidovou nebo sulfonylovou skupinu, a R znamená fenylovou, methoxythiadiazolylovou nebo methyltetrazolylovou skupinu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo , esterifikovanou karboxylovou skupinou, kde esterovým zbytkem je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde dále A znamená vodík, farmaceuticky vhodný kation, alkenylovou skupinu s 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou nižší alkoxylovou , skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, případně dále substituovanou nltroskupinou, nebo· anthrylovou skupinou, vyznačený tím, že se působí na ester klavulanové kyseliny, kde esterová část obsahuje v alkylovém zbytku 1 až 6 uhlíkových atomů, sloučeninou obecného vzorce VIIIH—S—R [VIII], kde R má významy uvedené u obecného vzorce II, načež se popřípadě deesterifikuje připravený ester za vzniku volné kyseliny nebo odpovídající soli obecného vzorce II, nebo ,se oxiduje vzniklý sulfid působením organické perkyseliny na odpovídající sulfoxid nebo sulfon.
- 2. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II podle bodu 1, kde X znamená atom síry, R má významy, uvedené v bodě 1 a skupina -COOA znamená esterové seskupení ve výše uvedeném významu, vyznačený tím, že se působí na odpovídající eister klavulanové kyseliny sloučeninou obecného vzorce VIII, uvedenou v bodě · 1, kde R má významy uvedené v bodě 1, přičemž se reakce provádí za přítomnosti katalyzátoru typu Lewisovy kyseliny, jako· je fluorid boritý nebo jeho etherát.
- 3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde X znamená atom síry a A znamená farmaceuticky vhodný kation, přičemž R má významy uvedené v bodě 1 vyznačený tím, že se thioetherifikuje ester klavulanové kyseliny podle bodu 1, kde A má významy uvedené v bodě 1, a takto připravený ester se deesterifikuje hydrolysou na volnou kyselinu, jež se případně převede na odpovídající vhodnou sůl, kde A znamená farmaceuticky vhodný kation.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3 pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde X znamená atom síry, sulfoxidovou nebo sulfonylovou skupinu a A · znamená farmaceuticky vhodný kation, vyznačený tím, že se deesterifikování , benzylesteru, případně substituovaného benzylesteru provádí hydrogenolysou za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny přechodových kovů, načež se působí, nebo se současně působí na vzniklou kyselinu bází za vzniku odpovídající soli.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4 vyznačený tím, že se používá sloučenina obecného vzorce VIII, uvedeného v bodě 1, kde R znamená skupinu obecného vzorce —CH2R3, kde R3 znamená vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo· fenylový zbytek.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 4 vyznačený tím, že se používá sloučenina obecného vzorce VIII, uvedeného v bodě 1, kde R znamená skupinu ethylovou, benzylovou nebo fenylovou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3892/76A GB1574906A (en) | 1976-01-31 | 1976-01-31 | Therapeutic compounds containing - lactams |
| GB1900276 | 1976-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196341B2 true CS196341B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=26238678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77387A CS196341B2 (en) | 1976-01-31 | 1977-01-20 | Method of producing 9-deoxythioether derivatives of clavulanic acid |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4428958A (cs) |
| JP (1) | JPS5295689A (cs) |
| AR (3) | AR214306A1 (cs) |
| AT (1) | AT351675B (cs) |
| AU (1) | AU515736B2 (cs) |
| BG (1) | BG27751A3 (cs) |
| CA (1) | CA1089471A (cs) |
| CH (2) | CH637655A5 (cs) |
| CS (1) | CS196341B2 (cs) |
| DD (1) | DD128196A5 (cs) |
| DE (1) | DE2702954A1 (cs) |
| DK (1) | DK146940C (cs) |
| ES (1) | ES455404A1 (cs) |
| FI (1) | FI63581C (cs) |
| FR (1) | FR2339616A1 (cs) |
| GR (1) | GR62544B (cs) |
| HK (1) | HK69883A (cs) |
| IE (1) | IE44759B1 (cs) |
| IL (1) | IL51267A (cs) |
| KE (1) | KE3303A (cs) |
| LU (1) | LU76668A1 (cs) |
| MX (1) | MX4950E (cs) |
| NL (1) | NL7700892A (cs) |
| NO (1) | NO770279L (cs) |
| NZ (1) | NZ183117A (cs) |
| PH (1) | PH13924A (cs) |
| PT (1) | PT66071B (cs) |
| RO (1) | RO69712A (cs) |
| SE (1) | SE441359B (cs) |
| SU (1) | SU645583A3 (cs) |
| YU (1) | YU10777A (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
| GB2004541B (en) * | 1977-09-16 | 1982-05-12 | Beecham Group Ltd | Ethers of clavulanic acid a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0008899B1 (en) * | 1978-09-05 | 1982-09-15 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0018203B1 (en) * | 1979-04-21 | 1983-03-02 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| NZ193687A (en) * | 1979-05-17 | 1982-12-21 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| ZA804670B (en) * | 1979-08-03 | 1981-07-29 | Beecham Group Ltd | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
| EP0053893B1 (en) * | 1980-12-09 | 1985-03-20 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use |
| NZ199200A (en) * | 1980-12-23 | 1984-07-31 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB9518917D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US5958462A (en) * | 1997-05-23 | 1999-09-28 | Mclean; Linsey | Therapeutic bath salts and method of use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4039673A (en) | 1973-10-30 | 1977-08-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins and cephalosporins and their production |
| US3983113A (en) | 1975-08-15 | 1976-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
-
1977
- 1977-01-14 IL IL51267A patent/IL51267A/xx unknown
- 1977-01-14 PT PT66071A patent/PT66071B/pt unknown
- 1977-01-17 YU YU00107/77A patent/YU10777A/xx unknown
- 1977-01-17 PH PH19356A patent/PH13924A/en unknown
- 1977-01-18 NZ NZ183117A patent/NZ183117A/xx unknown
- 1977-01-18 GR GR52592A patent/GR62544B/el unknown
- 1977-01-20 CS CS77387A patent/CS196341B2/cs unknown
- 1977-01-24 US US05/761,712 patent/US4428958A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-25 DE DE19772702954 patent/DE2702954A1/de not_active Withdrawn
- 1977-01-26 CH CH94177A patent/CH637655A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-26 AR AR266318A patent/AR214306A1/es active
- 1977-01-26 BG BG035265A patent/BG27751A3/xx unknown
- 1977-01-27 ES ES455404A patent/ES455404A1/es not_active Expired
- 1977-01-27 CA CA270,533A patent/CA1089471A/en not_active Expired
- 1977-01-28 DD DD7700197138A patent/DD128196A5/xx unknown
- 1977-01-28 DK DK38577A patent/DK146940C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 SU SU772447048A patent/SU645583A3/ru active
- 1977-01-28 FR FR7702402A patent/FR2339616A1/fr active Granted
- 1977-01-28 MX MX775395U patent/MX4950E/es unknown
- 1977-01-28 NL NL7700892A patent/NL7700892A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-28 FI FI770295A patent/FI63581C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 IE IE182/77A patent/IE44759B1/en unknown
- 1977-01-28 NO NO770279A patent/NO770279L/no unknown
- 1977-01-28 LU LU76668A patent/LU76668A1/xx unknown
- 1977-01-28 SE SE7700946A patent/SE441359B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 AU AU21770/77A patent/AU515736B2/en not_active Expired
- 1977-01-28 AT AT53477A patent/AT351675B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-29 JP JP917077A patent/JPS5295689A/ja active Granted
- 1977-01-31 RO RO197789185A patent/RO69712A/ro unknown
- 1977-11-14 AR AR269972A patent/AR216925A1/es active
-
1978
- 1978-11-07 AR AR274370A patent/AR216555A1/es active
-
1982
- 1982-08-30 US US06/412,591 patent/US4505894A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-16 CH CH734282A patent/CH638529A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-14 KE KE3303A patent/KE3303A/xx unknown
- 1983-12-15 HK HK698/83A patent/HK69883A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4232005A (en) | Antibacterial agents | |
| DE2837264A1 (de) | 7 beta -arylmalonamido-7 alpha -methoxy-3-thiadiazolylthio-1-oxadethiacephalosporine, ihre ester und salze, sowie verfahren zu deren herstellung | |
| JPS6259709B2 (cs) | ||
| CS196341B2 (en) | Method of producing 9-deoxythioether derivatives of clavulanic acid | |
| US4435565A (en) | 9-Deoxy-9-amino-clavulanate antibacterial agents | |
| US5661144A (en) | Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles | |
| US4374144A (en) | β-Lactam compounds, their preparation and use | |
| US4228174A (en) | Clavulanic acid ethers | |
| US4079177A (en) | Clavulanic acid carbamates | |
| US4548815A (en) | Antibacterial agents | |
| EP0025271B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4562182A (en) | Compounds containing beta-lactams | |
| EP0018203B1 (en) | Clavulanic acid derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| US4426389A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| EP0050932B1 (en) | Therapeutic compounds containing beta-lactams | |
| KR810001262B1 (ko) | β-락탐함유 화합물의 제조방법 | |
| US4342749A (en) | Clavulanic acid derivatives a process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| EP0028083B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS259892B2 (en) | Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid's derivatives production | |
| PL107409B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych tioeterow kwasu klawulanowego | |
| US4372962A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
| US4359473A (en) | α-Amino deoxy clavulanic acid antibacterial agents | |
| GB1565209A (en) | Clavulanic acid derivatives | |
| EP0027323B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4539202A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |