PL107409B1 - Sposob wytwarzania nowych tioeterow kwasu klawulanowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tioeterów kwasu klawulanowego tj. no¬ wych zwiazków zawierajacych grupe p-laktomowa.W belgijskim opisie patentowym nr 827 926 mie¬ dzy innymi opisano kwas klawulanowy o wzorze 1 oraz jego sole i estry.Stwierdzono, ze zwiaiki tego rodzaju mozna przeksztalcic w tioetery posiadajace zdolnosc ha¬ mowania p-laktamazy oraz wykazujace aktywnosc antybakteryjna.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom siarki, A Oznacia grupe alkilowa o 1-6 ato¬ mach wegla ewentualnie podstawiona grupe feny- lowa, hydroksylowa lub alkoksylowa albo grupy tetrazolilowa, tladiazolilowa, tiazolinylowa, triazo- lilowa, benzotiazolilowa, tiadiazolilowa korzystnie podstawione grupa metylowa lub metoksylowa albo grupe fenyiowa.A w zwiazkach o wzorze 2 oznacza atom wodoru lub jon tworzacy sól-, taki jak lit, sód, potas, wapn, magnez lub jon amoniowy, aminowy, taki jak al- kiloaminówy, dwualkiloaminowy, trójalkiloamino- wy, pirolidynowy i temu podobne albo grupe alki¬ lowa, allilowa, metoksymetylowa, benzylowa lub antrylometylowa.Najbardziej odpowiednim podstawnikiem o sym¬ bolu A jest farmaceutycznie dozwolony jon meta¬ lu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. 10 15 20 Czesto korzystne sa sole litowe zwiazków wyt¬ worzonych sposobem wedlug wynalazku, dlatego, ze latwo sie je wyodrebnia, oraz dlatego, ze dobrze sie przechowuja.Sole sodowe i potasowe, a zwlaszcza sole sodo¬ we zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa korzystne ze wzgledu na niewatpliwa farmaceutyczna dopuszczalnosc jonu sodowego i potasowego.Korzystna jest krystaliczna postac soli zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Poza tym, poniewaz zwiazki te sa stosowane jako .far¬ maceutyki lub pólprodukty przy ich wytwarzaniu, korzystne jest, ze odznaczaja sie one wysokim stop¬ niem czystosci, niezbednym dla farmaceutyków.Grupe szczególnie waznych zwiazków o wzorze 2 stanowia zwiazki o wzorze 3 i ich farmaceutycz¬ nie dozwolone sole, w którym RH oznacza grupe fenyiowa ewentualnie podstawiona atomem flu¬ oru, chloru, bromu lub grupe o wzorze ORW, O.CO.R13, COR13, cOaRW, w których Ri* oz¬ nacza grupe weglowodorowa o nie wiecej niz 8 a- tomach wegla.Nastepna szczególnie wazna grupe zwiazków o wzorze 2 stanowia zwiazki o wzorze 4 i ich farma¬ ceutycznie dozwolone sole, w których RM oznacza piecioczlonowa grupe heterocykliczna ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o nie wiecej niz 3 a- tomach wegla. 107 4095 107 409 6 Zwiazek o wzorze 2, lub jego sól lub ester, moze znajdowac sie w srodku farmaceutycznym jako samodzielny czynnik terapeutyczny, lub tez moze wystepowac lacznie z innymi czynnikami terapeu¬ tycznymi, takimi jak penicylina lub cefalosporyna.Do penicylin lub cefalosporyn nadajacych sie do wlaczenia w sklad srodków, w których dzialaja synergicznie, naleza nie tylko te, które sa znane z wysokiej wrazliwosci na dzialanie (3-laktamaz, ale równiez te, które sa w pewnym stopniu oporne na dzialanie p-laktamaz.Antybiotykami 0-laktamazowymi odpowiednimi do wlaczenia w sklad srodków farmaceutycznych sa: penicylna benzylowa, penicylina fenoksymety- lowa, karbenicylina, metycylina, propicylina, am¬ picylina, amoksycylina, epicylina, tikarcylina, cyk- lacylina, cefalorydyna, cefalotina, cefazolina, cefaleksyna, cefoksytina, cefacetryl, cefamandol, cefapiryna, cefradyna, cefaloglicyna oraz in¬ ne znane penicyliny lub cefalosporyny, albo zwiazki przechodzace in vivo w * substancje czynne terapeutycznie, takie jak hetacylina, metampicyli- na, ester acetoksymetylowy, trójmetyloacetyloksy- metylowy lub ftalidylowy penicyliny benzylowej, ampicyliny, amoksycyliny lub cefaloglicyny, albo a-ester fenylowy, tolilowy lub indanylowy kar- ' bonicyliny lub tikarcyliny i temu podobne.W przypadku, gdy obecna w srodku farmaceu¬ tycznym penicylina lub cefalosporyna nie nadaje sie do podawania doustnego, srodek nalezy przys¬ tosowac od podawania pozajelitowego.W przypadku wytwarzania srodków farmaceu¬ tycznych zawierajacych zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku lacznie z penicylina lub cefalosporyna, wzajemny stosunek ilosciowy zwiaz¬ ku o wzorze 2, lub jego soli lub estru, do penicyli¬ ny lub cefalosporyny moz« wahac sie w szerokich granicach, np. od 1 :10 do 3:1, a korzystnie moze wynosic od 1 :5 do 2 :1, np. od 1 :1 do 1 :3.Calkowita ilosc czynników antybakteryjnych w dawce jednostkowej na ogól wynosi 50 — 1 500 mg, zazwyczaj 100 — 1 000 mg. Wyzej opisanych srod¬ ków farmaceutycznych mozna uzywac do zwalcza¬ nia zakazen u ludzi, miedzy innymi zakazen ukla¬ du oddechowego i moczowego oraz tkanek miek¬ kich, a takze mozna uzywac ich do zwalczania za¬ kazen u zwierzat domowych, np. do leczenia zapa¬ lenia wymienia u bydla.Normalnie w trakcie kuracji podaje sie kazdego dnia 50 — 3 000 mg zwiazku wytwarzanego sposo¬ bem wedlug wynalazku, jednakze, czesciej podaje sie dziennie 100 —1000 mg zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku. Tym niemniej, w le¬ czeniu ciezkich zakazen ogólnoustrojowych lub za¬ kazen szczególnie opornymi drobnoustrojami, moz¬ na uzywac dawek wyzszych, zgodnie z praktyka kliniczna.Ilosc synergicznie dzialajacej penicyliny lub ce¬ falosporyny znajdujacej sie w srodku farmaceu¬ tycznym siega, lub jest w przyblizeniu równa zaz¬ wyczaj stosowanej ilosci penicyliny lub cefalospo¬ ryny, uzywanej w zwalczaniu zakazen jako samo¬ dzielny czynnik terapeutyczny.Szczególnie korzystne srodki farmaceutyczne za¬ wieraja od 150 do 1 000 mg amoksycyliny, ampicy¬ liny lub zwiazków przechodzacych in vivo w te substancje, takich jak jedna z ich soli, wodzianów lub estrów ulegajacych in vivo hydrolizie i od 50 do 500 mg zwiazku o wzorze 2 lub jego soli lub 5 estru ulegajacego in vivo hydrolizie, a korzystniej od 200 do 500 mg amoksycyliny, ampicyliny lub zwiazków przechodzacych in vivo w te substancje i od 50 do 250 mg zwiazku o wzorze 2 lub jego .soli lub estru ulegajacego in vivo hydrolizie.Zwiazkami szczególnie nadajacymi sie do wlacza¬ nia w sklad srodka farmaceutycznego sa trójwo- dzian amoksycyliny oraz sole metali alkalicznych amoksycyliny.Przyklad dzialania synergicznego. Minimalne stezenie nihibitujace (MIC) zwiazków o wzorze 10 oznaczono wobec Staphylococcum aureus Russel.Próby prowadzono stosujac same zwiazki o wzorze 10 oraz amficyline w obecnosci zwiazków o wzorze 10. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli.Tabela R1 | Li H Li 1 Li | Na Rf * ' CHs ClHs CH2CH2NHCOCH3 C2H5 CffiCeHs M Amfi -|- zwiaz Stezenie 0 wzorze 5 0,01 0,02 0,6 0,01*) 0,02 IC ftig/ml) ! cylina !k a wzorze zwiazku (i* g/ml) 6 — 0,3 1,25 0,04 0,2 Ziuiazek 0 ujzorze 10 (sam) 31,1 - 62,'5 1,0 16,0 *) wskazuja na inhibitowanie podawane przez sam zwiazek Wartosci MIC (ng/ml) Klawulanian sodowy 31,2 Amficylina 500 Amficylina + 5 ^g/ml 0,02 klawulanianu sodowego Amficylina + 1 \ig/m\ 0,3 klawulanianu sodowego Przyklad I. Sposób wytwarzania estru ben¬ zylowego kwasu 3-(2-tiobenzyloetylideno)-7 keto-4- okasa-1-azabicyklo [3,2,0] heptanokarboksylowego- -2.Wedlug schematu 1, 500 mg estru benzylowego kwasu klawulanowego rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór oziebiono do tem¬ peratury —30°C. Nastepnie w temperaturze —30CC dodano 7 kropli zwiazku trójfuorku boru z eterem, po czym, równiez w temperaturze —30°C, wkrop- lono roztwór 220 mg merkaptanu benzylowego w 5 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór mie¬ szano w temperaturze —30°C 0°C w ciagu 1 1/2 godziny, po czym przemyto 3 razy po 25 ml 3% roztworu wodoroweglanu sodowego i otrzymany tak ekstrat osuszono siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii ot¬ rzymano 150 mg zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego oleju. Wydajnosc: 25%v IR (CDCIa) : 1 800, 1 745, 1 690 cm< NMR (CDC13):3,00 (§1 H, dublet, J^» 17 Hz, 15 20 25 35 40 45 50 55 M •107 409 8 6 (3-CH), 3,52 (1 H, podwójny dublet, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6 a-CH), 3,20 (2 H, dublet, J = 8 Hz, CH2SB2), 3,77 (2 H, singlet, SCH2C6H5), 4,77 (1 H, tryplet, J = 8 Hz, = CH,— CH2), 5,18 (1H, poszerzo¬ ny singlet, 3-CH), 5,30 (2H, singlet, CO2CH2C6H5), 5,72 (1 H, dublet, J = 2,5 Hz, 6-CH), 7,40 i 7,50 (10 H, dwa dublety, SCH2C6H5 i COaCH2C6H5).Masa czasteczkowa (spektrometria masowa) : 395 Wartosci ID50 hamowania aktywnosci (3-laktama- zy w|ig/ml: Escherichiacoli 0,3 Klebsiella aerogenes E 70 0,2 Staphylococcus aureus Russell < 0,07 Psseudomonas aeruginosa A. 1,8 Pseudomonas dalgleish 0,76 Citrobacter mantio 24 Przyklad II. Sposób wytwarzania estru me¬ tylowego kwasu 3-[2-(l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5) tioetylideno] -7 - keto - 4 - oksa - 1-azabicyklo [£, 2, 0] heptanokarboksylowego-2.Wedlug schematu 2, do 213 mg estru metylowego kwasu klawulanowego w 10 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze —20°C 5 kropli zwiazku trójfluorku boru z eterem, a nastepnie 120 mg 1- metylo-l,2,3,4-tetrazolotiolu-5. T)trzymana miesza¬ nine reakcyjna mieszano w ciagu 2 godzin, poz¬ walajac w tym czasie na- stopniowe podniesienie sie temperatury do —10°C. Otrzymany roztwór przemyto 3 razy po 10 ml 3% wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego. Nastepnie faze organicz¬ na osuszono i odparowano rozpuszczalnik. Surowy pordukt poddano chromatografii, otrzymujac zwia¬ zek tytulowy. Wydajnosc: okolo 40%.IR (CHCb) : 1800, 1750, 1690 cm-i.NMtt (CDCls) : 3,04 (1 H, d, J = 17 Hz, 6 (3—CH), 3,50 (1 H, dd podwójny dublet, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6 a—CH), 3,73 (3 H, singlet, COsCHa), 3,88 (3H, singlet, N—CH3), 3,97 (2 H, dublet, J = 8 Hz, = = CH—CHi), 4.92 (1 H, poszerzony tryplet, = =CH—CH2), 5,00 (1 H, poszerzony singlet, 3—CH), 5,72 (1H, dublet J = 2,5 Hz, 5—CH). [a] 2id = + 130 (c = 1,34, CH3OH).Przyblizone wartosci I50 hamowania aktywnosci P — laktamazy w n/ml dla zwiazku tytulowego wy¬ nosily: Escherichia coli JT4 0,02 Klebsiella aerogenes E 70 ^ 1,0 Staphylococcus aureus Russell 0,21 Proteus mirabilis C 809 0,56 Pseudomonas aeuroginosa A 0,035.Pseudomonas dalgleish 0,08 Enterobacter P99 0,01 Przyklad III. Sposób wytwarzania estru me¬ tylowego kwasu 3-(2-tiobenzyloetylideno)-7-keto- -4-oksa-l-azabicyklo- [3,2,0] - heptanokarboksylowe- wego-2.Wedlug schematu 3, 1 g estru metylowego kwasu klawulanowego rozpuszczono w 50 ml suchego chlorku metylenu i otrzymany roztwór oziebiono do temperatury -30°C, po czym dodano 15 kropli zwiazku trójfluorku boru z eterem, a nastepnie 620 mg merkaptanu benzylowego w 10 ml chlorku metylenu. Otrzymana mieszanine mieszano w tem¬ peraturze -30o -100C w ciagu 2 godzin, po czym przemyto 3 razy po 50 ml 3% roztworu wodoro¬ weglanu sodowego i osuszono siarczanem magne¬ zowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzyma¬ no pozostalosc w postaci zóltego oleju, która pod- 5 dano chromatografii otrzymujac 219 mg zwiazku tytulowego w postaci oleju o barwie jasnozóltej.Wydajnosc: 20%.IR(CHCls) : 1800, 1750, 1690 cm-i.NMR (CDCls) : 2,93 (1 H, dublet, J = 17 Hz, 10 6|3—CH), 3,15 (2 H, dublet, J = 8 Hz, = CH—CH2), 3,45 (podwójny dublet, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6a—CH), 3,67 (2 H, singlet, SCHiCeHs), 3,74 (3 H, singlet, CO2CH3), 4,67 (1 H, poszerzony tryplet, J = = 8 Hz, =CH—CH2), 5,05 (1 H, poszerzony sin- 15 glet, 3—CH), 5,67 (1 H, dublet, J = 2,5 Hz, 5—CH), 1,29 (5 H, singlet, SCT2C6H5). [a] 2iD — + 260 (c = 1,69, CHsOH).Przyblizone wartosci I50 hamowania aktywnosci |3-laktamazy w \ig/ml dla zwiazku tytulowego 20 wynosily: Escherichia coli JT4 0,15 Klebsiella aerogenes E 70 0,28 Staphylococcus aureus Russell 0,01 Proteus mirabilis C 809 0,52 25 Pseudomonas aeruginosaA 0,54 Pseudomonas dalgleish 0,03 Enterobacter P99 0,34 Przyklad IV. Sposób wytwarzania soli so¬ dowej kwasu 3-(2-tiobenzyloetylideno)-7-keto-4-oksa 30 -1-azabicyklo [3,2,0]-heptanokarboksylowego-2.Wedlug schematu 4, 95,7 mg estru metylowego kwasu 3-(2-tiobenzyloetylideno) -7-keto-4-oksa-l- azabicyklo [3,2,0] - heptanokarboksylowego-2 hydro- lizowano przy uzyciu 1 normalnego NaOH, przy 35 pH 9,5, otrzymujac stala wartosc pH az do uzys¬ kania calkowitej hydrolizy zwiazku wyjsciowego.Po chromatografii w ukladzie n-butynol-etanol- woda 4:1:1 i ucieraniu z eterem otrzymano 32 mg soli sodowej jako bezpostaciowe cialo stale. Wy- 40 dajnosc: 31%.IR (KBr) : 1 785, 1 685 cm-i.NMR (DiO) : 3,05 (1 H, dublet, J = 17 Hz, 6(3— —CH), 3,15 (2 H, dublet, J = 8 Hz, =CH—CH*), 3,60 (1 H, podwójny dublet, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 45 6a — CH), 3,80 (2 H, singlet, CH2C6H5), 4,78 (= CH — CH2 proton czesciowo zakryty pikiem D2O), 4,93 (1 H, poszerzony singlet, 3 — CH), 5,70 (1 H, dub¬ let, J = 2,5 Hz, 5 — CH), 7,38 (5 H, singlet, CH2C6H5). [a] 25D = 4. i9)8o (C = 0,47, CHsOH). 50 Przyblizone wartosci I50 hamowania aktywnosci p_ laktamazy w [xg/ml dla zwiazku tytulowego wynosily: Escherichia coli JT4 0,10 Klebsiella aerogenes E 70 0,13 55 Staphylococcus aureus Russell < 0,0076 Proteus mirabilis C889 0,016 Pseudomonas aeruginosa A ^ ^4,0 Pseudomonas dalgleish 0,03 Enterobacter P99 ^ 4,0 60 Przyklad V. Sposób wytwarzania estru me¬ tylowego kwasu 3-(2-tiofenyloetylideno)-7-keto-4- oksa-1-azabicyklo [3,2,0] - heptanokarboksylowego-2.Wedlug schematu 5, 1 g estru -metylowego kwasu klawulanowego rozpuszczono w 50 ml suchego 65 chlorku metylenu i otrzymany roztwór oziebiono •107 409 10 do temperatury -30

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych tioeterów kwasu klawulanowego o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki, R oznacza grupe alkilowa o 1 — 6 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, hydroksyklowa, lub alkoksykar- bonylowa albo grupy tetrazolilowa, tiadiazolilowa, tiazolinylowa, triazolilowa, benzotiazolilowa, tia¬ diazolilowa korzystnie podstawione grupa metylowa lub metoksylowa albo grupe fenylowa, a A ozna¬ cza atom wodoru lub jon tworzacy sól albo ozna¬ cza grupe alkilowa, alillowa, metoksymetyIowa, benzylowa lub antrylpmetylowa, znamienny tym, ze ester kwasu klawulanowego o wzorze 11 w któ¬ rym B oznacza grupe fenylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze H—S—R, w którym R ma wyzej podane znaczenie w obecnosci katalizatora kwasowego, a nastepnie ewentuanlie deestryfikuje sie otrzymany ester.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym zer jako kwasowy katalizator stosuje sie zwiazek trój¬ fluorku boru z eterem. /107 409 H O : ov 7ch2oh C02H WZÓR 1 H 0 q CH2-X-R C02A WZÓR 2 0 H % •0 CH-S-R C02H ^0x_/Ch2-s-ch2-r'2 o WZÓR 3 C02H WZÓR 4 N-N X WZÓR 5 No/ " 11 WZÓR 6107 409 H 15 "J6 :0 ch2-s-r-co2r C02H WZÓR 7 U :o ,CH2-X-R £3\- o \ i C0oA H 2 ; Q CH2:S-R2 WZÓR 8 0^"N J-N- . o CH2 X R A3 WZÓR 9 C02R1 ^ . 2 WZÓR 10 O -CO^CH-A H i - CK,OH. UO / 2^ O C02B WZÓR 11107 409 < O CHo0H N. —< CO CH2C€H5 n u CH-SCH0CrH -^ / 2 2 6 5 O .^»~N C02CH2(^H5 SCHEMAT 1 H Q CH/JH O ^Ut C02CH3 o H N N-N y w H9- S - Ok C02CH3 SCHEMAT 2 O H 0 Ci h^OH H C02CH3 O : Q C^SCH^H 2 6' 5 C02CH3 SCHEMAT 3107 409 H H v-0 / 2 2 6 5 (—y-Ox_/ 2 2 6 5 r -NV"^ n^-N. 0 *C02CH3 C02Na SCHEMAT 4 ' O P^*1 ^0 CH2SC6H5 00oCHo CCuCH„ 23 2 3 SCHEMAT 5 ^C^CgHg ° c^CH2C6H5 SCHEMAT 6107 409 H O J-M- j r\ CrUOH co2ch3 H o C02CH3 SCHEMAT 7 H O ^Un 0 ^2S-CH2C02C2H5 H C02CH3 0" \l. o ^'W^s C02Na SCHEMAT 8 rl CH20H H 0^ "" -C02CH2C5H5 0 u o CH^SCoHr C0oCH0C^Hc Z z o b SCHEMAT 9107 409 -,-^-N- H CH90H ' O / Z H C O tO. H^^ OH er ta SCHEMAT 10 H CH2OH d°X H CH2SCH2C02C2H5 O CC^Ch^Cgb^ n°x O C02CH2C6H5 SCHEMAT 11 H 0^ ; 0 CH20H H C02CH20CH3 O ^Rk . rt CH_SC,HC L^O / 2 25 :o2 .ch2och3 SCHEMAT 12107 409 0 H rK=/ 0 / z H <^-N C02CH3 C02CH3 SCHEMAT 13 H 0 J^/ LHooCoHr H i-4-H / 2 2 5 C02CH3 0 LO CH2SC2H5 C02Na -N. SCHEMAT U H 0 J-N . n CH„0H C02CH9 0' D H _U) CH2SC2H5 -N C02CH2 SCHEMAT 15107 469 H H LQ/CH20H ^Q/CH2SCH3 O % 0TA (X)^CHoOCHq COo CH^ OCHo SCHEMAT 16 lxx-P^S To _/CH2SCH3 C02CH20CH3 CC^Li SCHEMAT 17 H H i n CH9S.CH9CHo i n CH2S.CH2CH3 ony —-^y cc^ch2och3 co2u SCHEMAT 18 LZGraf. Tomaszów Lub. zam - 2806 Cena 100 zl PL