DK146205B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-i-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-i-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146205B DK146205B DK562376AA DK562376A DK146205B DK 146205 B DK146205 B DK 146205B DK 562376A A DK562376A A DK 562376AA DK 562376 A DK562376 A DK 562376A DK 146205 B DK146205 B DK 146205B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dimethyl
- ergoline
- acid
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- VJRINNMBXUKYQR-NJZAAPMLSA-N (6ar,9s,10ar)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 VJRINNMBXUKYQR-NJZAAPMLSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 2-pyridyl-thiomethyl Chemical group 0.000 description 3
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146205 B
Dl REKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 5623/76 (51) Int.CI.3: C 07 D 457/12 (22) Indleveringsdag: 14 dec 1976 (41) Aim. tilgængelig: 24 jun 1977 (44) Fremlagt: 25 jul 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 23 dec 1975 CH16680/75 18 maj 1976 CH 6188/76 (71) Ansøger: *SANDOZ A.G.; CH-4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Peter *Stuetz; AT, Theodor *Fehr, CH, Paul 'Stadier; CH.
(74) Fuldmægtig: Plougmann & Vlngtoft Patentbureau (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8alfa-ergolin-l-derivater
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 8a-ergolin-I-derivater med den almene formel 1 7
JR
✓ NR^SO-N
X V
m HVn Η 1, lo ' \C \ o
s UU
? i T
* o2^ %
Q R X
2 1462 O S
hvor X betegner hydrogen, chlor eller brom, R^" betegner methyl eller 2 4 ethyl, R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, R betegner hydrogen 7 8 eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R og R uafhængigt af hinanden hver for sig betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbon-7 8 atomer, eller R og R tilsammen betegner en gruppe (CH2)n/ hvor n er et tal fra 3 til 7, 1 fri form eller i form af syreadditionssalte deraf.
X betegner fortrinsvis hydrogen.
Når intet andet er anført, indeholder en alkylgruppe fortrinsvis 1 - 2 carbonatomer, især 1 carbonatom.
R1 betegner fortrinsvis methyl.
4 R betegner fortrinsvis hydrogen.
7 8
Hvis R og/eller R er alkyl, indeholder denne alkylgruppe fortrinsvis 1-3 carbonatomer og især 2 eller 1 carbonatom.
7 8 R og R er fortrinsvis identiske, n er fortrinsvis et tal 4 eller 5.
En foretrukken forbindelse er en sådan, hvor X er hydrogen, R1 og R^ hver er methyl, R4 er hydrogen, og R^ og R° begge er methyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel III
H ^ NHR4 H H Ίο1 w
R2 X
3 146205 12 4 hvor X, R , R og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med R7 / 7 et reaktivt, funktionelt derivat af en syre H0-S09N , hvor R og v g R har den ovenfor anførte betydninq, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel Ic 4 NR*SO,lr X 2v H "x Η I 1 R2^ X' hvor R·*", R2, R4, R7 og R8 har den ovenfor anførte betydning, og X' betegner chlor eller brom, X' indføres i 2-stillingen i ergolinskelet-tet i forbindelser med den almene formel Id ✓ R?
H ▲ , NR4SO.N
X v ^ I ia y,-Jl R2 hvor R1, R2, R4f R7 og R8 har den ovenfor anførte betydning, og de således vundne forbindelser med formlen I isoleres i form af baser eller som syreadditionssalte.
4 146205
Fremgangsmåderne a) og b) kan udføres analogt med kendte metoder.
Fremgangsmåde a) er en N-acyleringsfremgangsmåde. Der kan f.eks. anvendes et til syren svarende chlorid eller bromid.
Fremgangsmåde a) udføres hensigtsmæssigt i opløsning. Egnede opløsningsmidler er f.eks. methylenchlorid eller dioxan.
Almindeligvis arbejdes der fordelagtigt ved en reaktionstemperatur beliggende mellem -10°C og omtrentlig stuetemperatur.
Fremgangsmåde a) udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en tertiær amin såsom triethylamin eller fordelagtigt i nærværelse af pyridin eller 2,6-lutidin.
Egnede halogeneringsmidler til fremgangsmåde b) er N-X'-succinimid eller N-X'-phthalsyreimid, hvor X1 har den ovenfor anførte betydning. Som opløsningsmiddel kan der dertil anvendes et inert opløsningsmiddel såsom dioxan eller chloroform. Omsætningen kan foretages i et temperaturområde mellem 10 og 100°C.
Forbindelserne med formlen I kan f.eks. foreligge i fri form som en base eller i form af deres additionssalté med syrer. Af de frie baser kan syreadditionssaltene fremstilles på i og for sig kendt måde og omvendt. Egnede salte er f.eks. hydrochloridet.
Udgangsmaterialerne er kendte eller kan fremstilles efter i og for sig kendte metoder, f.eks. som beskrevet i eksemplerne.
Forbindelserne med formlen I i fri form eller i form af fysiologisk tolerable additionssalte med syrer udmærker sig ved interessante far-makodynamiske egenskaber. De kan anvendes som lægemidler.
Således kan de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser på grund af deres dopaminerge egenskaber anvendes ved behandlingen af Morbus Parkinson og depressive tilstande.
De omhandlede forbindelser har tillige en prolactin-sekretionshæmmende virkning. Prolactin-sekretionshæmmende forbindelser kan f.eks. anvendes til profylakse og terapi af fysiologisk lactation og galac-torrhoe.
.5 146205 4
De omhandlede forbindelser med formlen I, hvor R er hydrogen, og ^ y Q t R' og R begge er methyl, har særlig udpræget prolactin-sekretions-hæmmende virkning. Således er ED50-værdien, dvs. den værdi, som in-hiberer fertilitet hos 50% af forsøgsdyrene (rotter), 0,0125 mg/kg subcutant for l,6-dimethyl-8a-(N,N-dimethylsulfamoylamino)ergolin I.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig i kemisk henseende fra de i dansk patentansøgning nr. 1137/75 beskrevne forbindelser ved at være 8cc-ergolin I-derivater og ikke δβ-ergolin I-derivater. De omhandlede forbindelser adskiller sig i virkningsmæssig henseende fra de i USA patentskrift nr. 3.218.323 beskrevne forbindelser ved at have de ovenfor beskrevne virkninger, hvorimod de kendte forbindelser, hvor endvidere sidekæden i 8-stillingen ikke sidder i- α-stilling, har serotoninanta-gonistiske egenskaber og skal anvendes til behandling af psykiske og rheumatiske lidelser samt af allergier, betændelser og migræne.
Forbindelser med formlen I adskiller sig fra de i dansk patentansøgning nr. 893/75 og 1066/74 omhandlede forbindelser ved at have overlegen virkning.
En sammenligning mellem 1,6-dimethyl-8a-(N,N-dimethylsulfamoylamino)-ergolin I (eksempel 1 i nærværende ansøgning), forbindelse 1, med 6-methyl-8&-(2-pyridyl-thiomethyl)ergolen (eksempel 3, i ansøgning nr. 893/75), forbindelse 2, 6-methyl-8(3-(2-pyridyl-thiomethyl)ergolin (eksempel 4, ansøgning nr. 893/75), forbindelse 3, og 6-methyl-8β-(4-pyridyl-thiomethyl)ergolen (eksempel 5, ansøgning nr. 893/75), forbindelse 4 viste følgende resultater: 1
Ungerstedt-forsøget var antallet af kontralaterale omdrejninger hos rotter med ensidigt degenererede nigostriære baner 1336 for forbindelse 1, 796 for forbindelse 2, 10 for forbindelse 3 og 848 for forbindelse 4. (Ungerstedt-forsøget blev udført på rotter, og teststofferne blev injiceret intraperitonealt. Forsøgsvarigheden var i alt 7 timer, og der blev foretaget observationer i 2. minutter ad gangen, i de første 2 timer hver halve time, derefter én gang hver time. Denne kraftige virkning indicerer, at forbindelserne kan anvendes til behandling af Morbus Parkinson).
. 6 146205
Det fremgår klart af de angivne tal, at en forbindelse, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, har betydelig kraftigere virkning end de repræsentative forbindelser fra den kendte teknik.
Der kan fremstilles lægemidler, som indeholder en forbindelse med formlen I i fri form eller i form af fysiologisk tolerable additionssalte med syrer. Disse lægemidler, f.eks. en’opløsning eller en tablet, kan fremstilles efter kendte metoder under anvendelse af sædvanlige hjælpe- og bærestoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, i hvilke temperaturangivelserne er ukorrigerede:
Eksempel 1.
1.6- Dimethyl-8a-(Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino)ergolin I.
2,55 g (10 millimol) l,6-dimethyl-8a-aminoergolin I.opløses i 20 ml 2.6- lutidin og dryppes i løbet af 10 minutter til en omrørt blanding af 3,58 g (25 millimol) N,N-dimethylsulfaminsyrechlorid, 40 ml methylenchlorid og 10 ml 2,6-lutidin. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur tilsættes yderligere 1,5 ml N,N-dimethylsulfaminsyre-chlorid, og der omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdning tilsættes ved 0°C 2N ammoniakopløsning indtil basisk reaktion, og der ekstraheres med en blanding af 10% methanol i methylenchlorid. Efter tørring over natriumsulfat affarves den organiske fase med aktivkul og inddampes på rotationsfordamper. Det således vundne grønlige skum chromatograferes på 150 g silicagel, hvorhos den i overskriften nævnte forbindelse elueres med 2% methanol i methylenchlorid i form af en gullig harpiks. Hydrochloridet af den i overskriften nævnte forbindelse krystalliseres af ethanol, smeltepunkt 226 - 228°C, [a]£° = -23° (c = 0,3 i pyridin).
Det som udgangsmateriale anvendte l,6-dimethyl-8a-aminoergolin I
7 8 fås ved hydrogenering af l-methyl-/\ ' -lysergsyremethylester efter tilsætning af platinoxid, omsætning af den således vundne 1-methyl--9,10-dihydro-isolysergsyre I-methylester (smeltepunkt 150 - 151°C)
Claims (2)
- 7 146205 med en blanding af hydrazinhydrat og hydrazin-dihydrochlorid og Curtius-omdannelse af det således vundne l-methyl-.9,10-dihydro--isolysergsyre I-hydrazid (smeltepunkt 208 - 211°C). Eksempel 2. 1.6- Dimethyl-8a- (Ν,Ν-diethylsulfamoylamino) ergolin I. Analogt med eksmpel 1 omsættes l,6-dimethyl-8a-aminoergolin I med Ν,Ν-diethylsulfaminsyrechlorid. Methansulfonatet smelter ved 199 -201°C, [aj^0 = -250 (c = 0,3 i dimethylsulfoxid). Eksempel 3. 1.6- Dimethyl-2-brom-8a-(Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino)ergolin I. 1,5 g l,6-dimethyl-8a-(Ν,Ν-dimethylsulfamoylamino)ergolin I optages i 125 ml absolut dioxan. Der tildryppes under omrøring 1,2 g N-brom-succinimid i 100 ml dioxan, og den således vundne brune opløsning omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, opløses i methylenchlorid, behandles med aktivkul og oparbejdes på sædvanlig måde. Remanensen tørres i 30 minutter under højvakuum ved 60°C. Hydrochloridet af den i overskriften nævnte forbindelse smelter efter krystallisation af ethanol ved 252 - 254°C under sønderdeling. Den optiske drejning [a]^ = +10° (c = 1 i dimethyl formamid) . Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8a-ergolin-I-derivater med den almene formel I 8 146205 /Η1 η _ .NR4S0oN >ν ^2 “Oh ' I I ^—1^ R X hvor X betegner hydrogen, chlor eller brom, betegner methyl eller 2 4 ethyl, R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, R betegner hydrogen 7 8 eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R og R uafhængigt af hinanden hver betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller 7 8 R og R tilsammen betegner en gruppe (CH2^n' ^vor n betegner et tal fra 3 til 7, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel III H NHR4 III 2 X 12 4 hvor X, R , R og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et reaktivt, funktionelt derivat af en syre R1 HO-SCUN ^
- 2 V 8 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, eller
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1668075A CH620441A5 (en) | 1975-12-23 | 1975-12-23 | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| CH1668075 | 1975-12-23 | ||
| CH618876 | 1976-05-18 | ||
| CH618876 | 1976-05-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK562376A DK562376A (da) | 1977-06-24 |
| DK146205B true DK146205B (da) | 1983-07-25 |
| DK146205C DK146205C (da) | 1983-12-27 |
Family
ID=25699142
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK562376A DK146205C (da) | 1975-12-23 | 1976-12-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-i-derivater |
| DK554179A DK554179A (da) | 1975-12-23 | 1979-12-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK554179A DK554179A (da) | 1975-12-23 | 1979-12-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4348391A (da) |
| JP (1) | JPS5278900A (da) |
| AU (1) | AU514288B2 (da) |
| CA (1) | CA1092100A (da) |
| DE (1) | DE2656344A1 (da) |
| DK (2) | DK146205C (da) |
| ES (1) | ES454442A1 (da) |
| FI (1) | FI763587A (da) |
| FR (1) | FR2336135A1 (da) |
| GB (1) | GB1567484A (da) |
| HK (1) | HK3483A (da) |
| IE (1) | IE44242B1 (da) |
| IL (1) | IL51133A (da) |
| MY (1) | MY8400060A (da) |
| NL (1) | NL7614018A (da) |
| NZ (1) | NZ182934A (da) |
| PH (1) | PH14035A (da) |
| PT (1) | PT66006B (da) |
| SE (1) | SE432253B (da) |
| SG (1) | SG63382G (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3127845A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-04-22 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung bei der therapeutischen behandlung |
| BE889713A (fr) * | 1980-07-25 | 1982-01-25 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'ergoline, leur preparation et leur application comme medicaments |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3216870A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung |
| HU196399B (en) * | 1983-02-16 | 1988-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| CH652719A5 (en) * | 1983-02-16 | 1985-11-29 | Sandoz Ag | Ergoline derivatives, their preparation and use |
| CH664568A5 (de) * | 1984-01-12 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergoline. |
| US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
| CH666035A5 (de) * | 1984-12-24 | 1988-06-30 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergolene. |
| HU193317B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin |
| US4801712A (en) * | 1985-06-24 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity |
| DE3535929A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
| HU196598B (en) * | 1986-04-25 | 1988-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
| GB8615471D0 (en) * | 1986-06-25 | 1986-07-30 | Erba Farmitalia | T-butyl ergoline derivatives |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
| AT392945B (de) * | 1988-06-27 | 1991-07-10 | Gerhard Mader Ges M B H Ing | Lager- und transportbehaelter fuer schuettgueter und lose materialien |
| IT1232692B (it) * | 1989-08-04 | 1992-03-04 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati ergolinici con attivita' dopaminergica |
| WO2000054776A1 (en) * | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Eugen Eigenmann | Use of prolactin inhibitors for the treatment of fertility problems in animal species |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3185695A (en) * | 1965-05-25 | Dbwethyl-ergoline ii derivatives | ||
| US3245996A (en) * | 1966-04-12 | Cyanoethyl lysergol | ||
| US3218323A (en) * | 1965-11-16 | Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid | ||
| US3232943A (en) * | 1966-02-01 | Cyanoethyl ergolene and ergoline derivatives | ||
| US3270020A (en) * | 1966-08-30 | Dihydro ergocornine | ||
| US2533698A (en) * | 1950-12-12 | Urethanes containing the lysergic | ||
| CH415658A (de) * | 1962-06-18 | 1966-06-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Urethanen |
| BE712054A (da) * | 1967-03-16 | 1968-07-15 | ||
| US3920664A (en) * | 1972-07-21 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds |
| US3880856A (en) * | 1973-06-29 | 1975-04-29 | Lilly Co Eli | Ergoline dimers |
| CS171480B1 (da) * | 1974-03-19 | 1976-10-29 | ||
| CH605936A5 (en) * | 1974-07-19 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs |
| GB1517971A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 8alpha-substituted ergoline i derivatives |
| US3904757A (en) * | 1974-08-08 | 1975-09-09 | Lilly Co Eli | Treatment of parkinsonism |
| US3922347A (en) * | 1974-12-19 | 1975-11-25 | Lilly Co Eli | Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes |
-
1976
- 1976-12-13 DE DE19762656344 patent/DE2656344A1/de active Granted
- 1976-12-14 FI FI763587A patent/FI763587A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-12-14 DK DK562376A patent/DK146205C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 SE SE7614085A patent/SE432253B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 NL NL7614018A patent/NL7614018A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-21 NZ NZ182934A patent/NZ182934A/xx unknown
- 1976-12-21 CA CA268,415A patent/CA1092100A/en not_active Expired
- 1976-12-21 IL IL51133A patent/IL51133A/xx unknown
- 1976-12-21 GB GB53303/76A patent/GB1567484A/en not_active Expired
- 1976-12-21 IE IE2803/76A patent/IE44242B1/en unknown
- 1976-12-21 AU AU20793/76A patent/AU514288B2/en not_active Expired
- 1976-12-21 PH PH19276A patent/PH14035A/en unknown
- 1976-12-21 ES ES454442A patent/ES454442A1/es not_active Expired
- 1976-12-22 FR FR7638697A patent/FR2336135A1/fr active Granted
- 1976-12-22 JP JP51153514A patent/JPS5278900A/ja active Granted
- 1976-12-22 PT PT66006A patent/PT66006B/pt unknown
-
1979
- 1979-12-21 DK DK554179A patent/DK554179A/da unknown
-
1980
- 1980-09-22 US US06/189,068 patent/US4348391A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-12-23 SG SG633/82A patent/SG63382G/en unknown
-
1983
- 1983-01-20 HK HK34/83A patent/HK3483A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY60/84A patent/MY8400060A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI763587A (da) | 1977-06-24 |
| AU2079376A (en) | 1978-06-29 |
| GB1567484A (en) | 1980-05-14 |
| IL51133A0 (en) | 1977-02-28 |
| HK3483A (en) | 1983-01-20 |
| JPS5278900A (en) | 1977-07-02 |
| CA1092100A (en) | 1980-12-23 |
| FR2336135A1 (fr) | 1977-07-22 |
| MY8400060A (en) | 1984-12-31 |
| PH14035A (en) | 1980-12-12 |
| PT66006B (fr) | 1978-07-06 |
| SE7614085L (sv) | 1977-06-24 |
| SG63382G (en) | 1983-09-09 |
| DE2656344A1 (de) | 1977-07-07 |
| FR2336135B1 (da) | 1980-03-07 |
| PT66006A (fr) | 1977-01-01 |
| JPS6133031B2 (da) | 1986-07-31 |
| DE2656344C2 (da) | 1990-11-08 |
| US4348391A (en) | 1982-09-07 |
| IL51133A (en) | 1981-11-30 |
| AU514288B2 (en) | 1981-02-05 |
| DK146205C (da) | 1983-12-27 |
| NZ182934A (en) | 1978-12-18 |
| SE432253B (sv) | 1984-03-26 |
| ES454442A1 (es) | 1978-03-01 |
| DK554179A (da) | 1979-12-21 |
| IE44242B1 (en) | 1981-09-23 |
| NL7614018A (nl) | 1977-06-27 |
| DK562376A (da) | 1977-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK146205B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-i-derivater | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| DK147362B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolen- eller ergolin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| NO314085B1 (no) | Kondenserte heksacykliske forbindelser og fremgangsmåter for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater inneholdende dem | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| DK153397B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| DK145542B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinforbindelser | |
| CS198297B2 (en) | Method of producing derivatives of urea | |
| JPS6018653B2 (ja) | 新規な２，６−ジ置換２−フエニルイミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法 | |
| SU442601A1 (ru) | Способ получени производных азепина | |
| JPS60115580A (ja) | ２‐ブロエム‐８‐エルゴリニル化合物の製法 | |
| NO138072B (no) | Bredb}ndsspiralantenne. | |
| DK142321B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf. | |
| DK143804B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater | |
| CZ281671B6 (cs) | Způsob přípravy 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo /2,1-b/ chinazolin-2 /3H/-onu | |
| JPS62111983A (ja) | １２−および１３−臭素−エルゴリン誘導体、その製法およびこれを含有する抑うつ性疾患症候群の精神障害の治療剤 | |
| US3583992A (en) | 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| FI85702C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. | |
| FI62664C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat | |
| NO762489L (da) | ||
| NO143534B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| Glamkowski et al. | 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |