DEK0019340MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 28. August 1953 Bekanmtgemacht am 2. August 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Es wurde gefunden, daß man zu einer neuen Klasse von Tropasäureäbkömmlingen und deren Aminoäthyl·- ester gelangt, wenn man Bicycloheptanon bzw. Bicycloheptenon mit der Organometallverbindung eines pheriylessigsauren Salzes umsetzt und die erhaltenen Tropasäureabkömmlinge in an sich bekannter Weise in die entsprechenden substituierten Aminoäthylester und Ammoniumäthylester überführt.

Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus, welche darin bestehen, daß die Salze sowohl der tertiären als auch der quartären basischen Ester bemerkenswerte spasmolytische Eigenschaften hinsichtlich der Stärke und der Dauer ihrer Wirkungen bei verhältnismäßig geringer Giftigkeit und geringen Nebenwirkungen ■ aufweisen.

Es sind zwar schon basische Alkylester von Tropasäuren beschrieben worden, die in /^-Stellung den Oxycyclohexylrest als Substituenten enthalten (Journ. Am. ehem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 4222). Durch die Einführung des Oxybicycloheptyl- bzw. Oxybicycloheptenylrestes an Stelle des Oxycyclohexylrestes werden nun aber Verbindungen erhalten, die den genannten basischen Tropasäurealkylestern in ihrer pharmakologischen Wirkung überlegen sind. Wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist, übertrifft z. B. das nach Beispiel 1 erhältliche [2-Oxybicyclo-(2, 2, i)-heptyl-(2)]-phenylessigsäure-/?-diäthylaminoäthylesterdimethylsulfat (IV) in seiner Wirkung sowohl die obengenannten basischen Tropasäurealkylester als auch andere ähnlich wirkende bekannte Spasmolytika.

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Die vorteilhafte pharmakologische Wirkung der I II = Phenyl-1 -oxyeyclohexylessigsäure-ß-diäthyl-;

Verbindung IV wird in der Tabelle gegenüber folgenden bekannten Vergleichsstoffen I, II und III erläutert: I = Phenylcyclohexyl-a-oxyessigsäurediäthylaminoäthylesterbrommethylat (»Antrenyl«); aminoäthylesterdimethylsulfat (Weston und ändere, Journ. Am. ehem. Soc. 73,1951, S. 4222); III = 9-Xanthenessigsäure-^-diäthylaminoäthylesterbrommethylat (»Banthin <·<·).

Tabelle

	Spasmolyse am isolierten	nach	nach BaCl2	Antagonistisch wirksame	nach	Katze,	■ ' Atropinisierte	Toxizität	intra
	Meerschweinchendarm;	Acetylcholin	100 mg je 1	Grenzschwellendosen in	elektrischer	Aufhebung der	Katze,	an der Maus	venös
	negativer Logarithmus	0,02 mg je 1	4.58	mg je kg intravenös am	Vagusreizung	präganglionären	Aufhebung der	Dosis letalis 50	15.O
	der noch wirksamen	8,18	4.30	Blutdruck der Katze	0,02	Nickhaut-	Nickhaut-	DL 50	11,8
	Verdünnungen	8,00	4,00		0,02	kontraktur nach	kontraktur nach		3.0
	in mg-je 1 ·■	5,70	4.40		\ Ö,OI	elektrischer	ganglien		17.1
Ver	' * ' ■' '·. Il	8,48		■ · ■ - ■- ■	0,005	Reizung; . ,	erregenden
bindung	·.-.-■ . — ^			nach		•	Acetylcholin-
JNr.		Acetylcholin			dosen
		0,17 je kg	Grenzschwellen	(0,25 mg je kg	subkutan
	0,001	dosen mg je kg	intravenös); "'·
	0,005	intravenös	Grenzschwellen	310
	0,002		dosen mg je kg	126
	0,001	>5.o	intravenös	230
I	■ 2,0
II	5.0	V '5,0
III	2,0
IV	2,0

Eine überlegene Wirkung gegenüber den Vergleichsstoffen besitzt das Verfahrensprodukt IV (gemäß Beispiel 1), ferner bei der Bestimmung der Magensaftsekretionshemmung am Hund, bei dem durch Carbaminoylcholinchlorid (»Doryl«) Magensaftfluß ausgelöst wurde. Das Absinken der durch »Doryk gesteigerten Acidität und die Dauer der Wirksamkeit ist in den Fig. A bis D vergleichsweise gegenüber den oben angeführten Vergleichsstoffen dargestellt, und man erkennt, daß die Sekretionshemmung bei der Verbindung IV in gleich wirksamen Dosen insbesondere hinsichtlich des zeitlichen Anhaltens der Wirkung die Vergleichsstoffe I bis III übertrifft.

Man gewinnt beispielsweise·den Diäthylaminoäthylester bzw. seine quartären Salze, indem man Bicyclo-

(2,2,i)-heptanön-(2).mit dem Natriumsalz der Brom-· magnesiumpheiiylessigsäure umsetzt und die gewonnene freie Säure nach üblichen Verfahren in den entsprechenden Diäthylaminoäthylester bzw. in seine quartären Salze überführt.

Die Aminoäthylester der bicyclisch substituierten Tropasäuren sind meist Flüssigkeiten, die in Form von gut kristallisierenden Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden können. Die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze sind meist wasserlösliche und gut kristallisierende Verbindungen.

Beispiel 1. [2-Oxybicyclo-(2i, 2, i)-heptyl-(2)]-phenylessigsäure

COQH

79,6 g feinpulverisiertes, trockenes phenylessigsaures Natrium werden unter guter Kühlung innerhalb von 2 Stunden in eine ätherische Lösung von Isopropylmagnesiumbromid, hergestellt aus 21 g Magnesiumspänen und in g 2-Brompropan in 700 ecm trockenem Äther, eingetragen, wobei unter Propanentwicklung die Organomagnesiumyerbindung der Phenylessigsäure gebildet wird. -Darauf werden 55 g Bicyclo-(2,2,i)-heptanon-(2), (C₇H₁QO), in 450 ecm trockenem Äther zugetropft und zum Schluß die Umsetzung durch Erwärmen unter Rückfluß zu .Ende geführt. Das Reaktionsgemisch wird iii der Kälte mit verdünnter Mineralsäure behandelt, die ätherische Schicht abgetrennt und die freie Säure mit verdünnter Natronlauge neutralisiert. Auf Zusatz von verdünnter Mineralsäure zur wäßrigen Lösung des Natriumsalzes scheidet sich die bicyclisch substituierte Phenylessigsäure zuerst als dickes Öl ab, das nach einiger Zeit völlig erstarrt. Die Säure C₁₅H₁₈O₃ kristallisiert aus Aceton-Hexan in büschelförmig angeordneten Nadeln vom F. = 170⁰. Ausbeute 65 bis 75 °/₀ der Theorie. -

123 g der Säure C₁₅ H₁₈ O₃ werden in eine Lösung von 11,5 g Natrium in 400 ecm Propanol-(2) eingetragen und hierzu 86 g Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid ·

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in 400 ecm Propanol-(2) zugefügt. Das Gemisch wird 36 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach Entfernung des gebildeten Natriumchlorids die Lösung auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Behandeln des Rückstandes mit trockenem Äther gewinnt man das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters, C₂₁H₃₁O₃N · HCl, welches aus Essigsäureäthylester in schwach hygroskopischen langen Nadeln vom F. = 132,5° kristallisiert und folgende Strukturformel besitzt:

COO · CH₂ · CH₂- N(C₂H₅)₂ ■ HCl

- Ausbeute 75 % der Theorie.

Zur Überführung der tertiären Base in das Methosulfat werden 34,5 g der freien Base in 250 ecm trockenem Äther gelöst, und die Lösung wird mit 15,1g Dimethylsulfat versetzt. Nach einiger Zeit scheidet sich das quartäre Salz in fester Form nahezu vollständig ab, welches in Wasser, Methanol und Aceton leicht löslich, wenig löslich in Essigsäureäthylester und unlöslich in Äther ist. Es kristallisiert aus einem Gemisch aus Essigsäuremethyl- und Äthylester in derben Drusen vom F. = 114,5°. In geringer Menge erhält man eine Modifikation dieses Salzes, welche aus Äthanol-Essigsäureäthylester in sechseckigen Blättchen vom F. = 133⁰ kristallisiert. Ausbeute 85 bis 90 % der Theorie.

Beispiel 2

[2-Oxy-Zl⁶-bicyclo-(2,2, i)-heptenyl-(2)]-

phenylessigsäure

79,6 g phenylessigsaures Natrium werden nach Beispiel ι in die entsprechende Organomagnesiumver-

bindung übergeführt und mit 54 g Zl⁵-Bicyclo-(2,2,i)-heptenon-(2), C₇H₈O, in 450 ecm Äther umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 1 aufgearbeitet, und man erhält die ungesättigte Säure C₁₅H₁₆O₃ aus Aceton-Petroläther in langen Prismen vom F. = 148,5°. Ausbeute 20 bis 30% der Theorie.

122 g der freien Säure C₁₅H₁₆O₃ werden nach dem Beispiel 1 in eine Lösung von 11,5 g Natrium und 400 ecm Propanol-(2) eingetragen, und diese Lösung wird mit 86 g Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid in 400 ecm Propanol-(2) 36 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird entsprechend aufgearbeitet. Das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters, C₂₁H₂₉O₃N · HCl, ist ein schwach hygroskopisches Salz, welches aus Essigsäureäthylester in Prismen vom F. = 103° kristallisiert. Ausbeute 60 bis 70% der Theorie.

Das Methobromid C₂₂H₃₂O₃NBr, vom F. = 130,5°, wird durch Anlagerung von 9,5 g Methylbromid an 38 g der tertiären Base in ätherischer Lösung erhalten. Es ist leicht löslich in Wasser und Methanol, wenig löslich in Aceton und unlöslich in Äther. Ausbeute 90 % der Theorie.

Das Methosulf at, C₂₃H₃₅O₇NS, in entsprechender Weise aus der tertiären Base mit Dimethylsulfat hergestellt, kristallisiert aus Aceton-Äther in kleinen Blättchen vom F. = 120 bis 121 °. Ausbeute 85 bis 95 % der Theorie. > .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von basischen Tropa-Säureestern der allgemeinen Formel

   CH-COOX

   in der R den Bicycloheptanol- bzw. -heptenolrest und X eine substituierte Aminoäthylgruppe bedeutet, bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Bicycloheptanon bzw. -heptenon in an sich bekannter Weise mit der Organometallverbindung eines phenylessigsauren Salzes umsetzt und die erhaltenen Tropasäureabkömmlinge nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Aminoäthylester bzw. deren Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, 1947, S. 1849 ^;
   J. Chem. Soc, 1947, S. 1850 und 1851.

   © 609 577/487 7.56