DE97673C

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KAISERLICHES

PATENTAMT.

Während in den beiden bekannten Methyltrichlorpurinen (Ber. d. d. ehem. Ges. 17, 331 und 28, 2488) durch Alkali das in der Stellung 8 befindliche Chlor abgelöst wird und deshalb die synthetische Darstellung von Xanthinderivaten hier bis jetzt nicht gelungen ist, liegen die Verhältnisse bei dem nicht methylirten Trichlorpurin, dessen Darstellung in dem Patent Nr. 96363 beschrieben ist, ganz anders. Es bildet als starke Säure beständige Alkalisalze, durch welche Salzbildung die Haftenergie der drei Chloratome derart verändert wird, dafs beim Erhitzen mit Alkali nicht das an Stelle 8 befindliche, sondern das in 6 stehende Chloratom zuerst abgelöst und durch Sauerstoff ersetzt wird.

Bei Anwendung von alkoholischem Alkali entsteht nämlich bei Zimmertemperatur aus dem Trichlorpurin das (6)- Aethoxy-(2, 8)-dichlorpurin von der Forme'l:

N= C O

ClC

C-NH

X Il > c ei.

N— C-N

Wird letzteres mit Salzsäure erwärmt, so verliert es die Aethylgruppe und geht über in (6)-Oxy-(2, 8)-dichIorpurin, aus welchem durch Reduction ein (6)-0xypurin erhallen wird, das sich als identisch erwiesen hat mit dem natürlichen Hypoxanthin.

Die Abspaltung des Aethyls und die Ersetzung der Chloratome durch Wasserstoff kann auch in einer Operation durch Behandlung des (6) - Aethoxy - (2, 8) - dichlorpurins mit Jodwasserstoffsäure bewerkstelligt werden, wobei ebenfalls Hypoxanthin entsteht.

Läfst man alkoholisches Alkali bei höherer Temperatur auf Trichlorpurin einwirken, so wird auch ein zweites Chloratom eliminirt, und zwar das in Stellung 2 befindliche, und es entsteht das (8)-Chlor-(2, 6)-diäthoxypurin von der Formel:

O C

Bei der Behandlung mit Salzsäure verliert letzteres die beiden Aethylgruppen und geht über in (2, 6)-Dioxy-(8)-chlorpurin, aus welchem durch Reduction das mit dem natürlichen Xanthin identische (2, 6)-Dioxypurin

2V =	C I	O	NH	iC	Cl.
	I C		\
	Il		N
2V —	C

HN-CO

C-NH

OC

HN-C-N

gewonnen wird.

Bei der Einwirkung von Jodwasserstoffsäure wird auch bei dem (8)-Chlor-(2, 6)-diäthoxypurin gleichzeitig die Abspaltung der Aethylgruppen und die Reduction des Chlors vollzogen, wobei wie oben Xanthin resultirt.

Das gleiche Verfahren kann ferner mit Vortheil zur Bereitung der Alkylderivate von Hypo-

xanthin und Xanthin benutzt werden, indem man die als Zwischenproducte resultirenden Chlorverbindungen alkylirt und dann erst reducirt. So entsteht aus dem (6) - Oxy - (2, 8)-dichlorpurin durch Behandlung der wässerig alkalischen Lösung mit Halogenmethyl das (1, 7)-Dimethyl-(6)-oxy-(2, 8)-dichlorpurin, welches dann durch Reduction mit Jodwasserstoff in das von Krüger (Zeitschrift für physiologische Chemie 18, 436) schon auf anderem Wege dargestellte Dimethylhypoxanthin verwandelt wird. Ebenso gewinnt man aus dem (2, 6)-Dioxy-(8)-chlorpurin durch Methylirung in alkalischer Lösung das Chlorcaffe'in, dessen Verwandlung in Caffei'n bekannt ist.

i. Darstellung von (2, 8) - Dichlor-(6)-äthoxypurin und (8) - Chlor-(2, 6) - di-

äthoxypurin.

Fügt man zu einer auf Zimmertemperatur abgekühlten Lösung von 1,2 Theilen Natrium in 24 Theilen Alkohol eine rasch abgekühlte Lösung von 4 Theilen trockenem Trichlorpurin in 16 Theilen Alkohol, welche in der Regel schon wieder Krystalle abgeschieden hat, so entsteht eine klare, schwach gelbe Flüssigkeit, welche sich spontan auf etwa 30⁰ erwärmt und bald durch Abscheidung von Kochsalz trübe wird. Nach 3 stündigem Stehen der Mischung bei gewöhnlicher Temperatur fügt man Wasser hinzu, übersättigt schwach mit Essigsäure und verdunstet den Alkohol, wobei das Dichloräthoxypurin in farblosen, sehr biegsamen Nadeln ausfällt. Es wird aus heifsem Benzol umkrystallisirt.

Es hat die Formel: C₇ H₆ CL₂ TV₄ O, sintert gegen igo° und schmilzt vollständig gegen 2oo° unter Zersetzung. Es löst sich in heifsem Wasser sehr schwer, in heifsem Alkohol und Aceton dagegen sehr leicht.

Verwendet man an Stelle der äthylalkoholischen Lösung des Natriums eine methylalkoholische, so entsteht unter sonst gleichen Bedingungen das (2, 8)-Dichlör-(6)-methoxypurin, welches gegen 225⁰ unter Zersetzung schmilzt und in Benzol erheblich schwerer löslich ist als die Aethoxyverbindung.

Beim Erhitzen mit überschüssigem Natriumäthylat verwandelt sich das Dichloräthoxypurin in das (8)-Chlor-(2, 6)-diäthoxypurin.

Um es direct aus dem Trichlorpurin darzustellen, wird letzteres mit einer concentrirten alkoholischen Lösung von überschüssigem Natriumäthylat im geschlossenen Gefäfs 3 Stunden auf ioo° erhitzt, dann der Alkohol verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die gelbe Flüssigkeit mit Essigsäure übersättigt. Dabei fällt das Chlordiäthoxypurin als. voluminöse, aus feinen Nadeln bestehende Masse aus. Die Substanz hat die Formel: C₉ Zf₁₁ iV₄ Cl O₂ und ist der Monoäthoxyverbindung sehr ähnlich.

Sie sintert ebenfalls gegen 190⁰ und schmilzt unscharf gegen 205° unter Gasentwickelung. In warmem Alkohol ist sie sehr leicht, in Benzol dagegen schwer löslich. Von kochendem Wasser verlangt sie ungefähr 1000 Theile zur Lösung. Von Alkalien, Ammoniak und Barytwasser wird sie leicht gelöst.

2. Darstellung von (6) - Oxy - ( 2, 8) - di-

chlorp uri n.

Wird das gepulverte (6)-Aethoxy-(2, 8)-di~ chlorpurin mit der fünffachen Menge rauchender Salzsäure auf dem Wasserbade erwärmt, so geht es rasch in Lösung und baldigst beginnt die Abscheidung des schwer löslichen (6)-Oxy-(2, 8)-dichlorpurins in derbenKrystallen. Nach Y₂ stündigem Erwärmen ist die Verseifung beendet. Man verdünnt mit Wasser, läfst erkalten und filtrirt ab.

Zur völligen Reinigung wird es in das Kaliumsalz verwandelt, welches durch Umkrystallisiren aus heifsem Wasser unter Zusatz von etwas Thierkohle entfärbt werden kann. Das aus dem Kaliumsalz regenerirte Oxydichlorpurin bildet farblose, schöne Nadeln von der Formel: C₅H^ Cl₂N₄^ O.

Es zersetzt sich beim Erhitzen- über 350⁰ unter Braunfärbung und löst sich selbst in heifsem Wasser recht schwer. Leichter wird es von heifsem Alkohol aufgenommen. Seine wässerige Lösung reagirt sauer und zersetzt die Carbonate. Das Bariumsalz krystallisirt aus der heifsen Lösung in überschüssigem Barytwasser in feinen, meist büschelförmig vereinigten Nadeln. Silbernitrat erzeugt in der ammoniakalischen Lösung einen farblosen amorphen Niederschlag. . .

3. Verwandlung des (6) - Oxy - (2, 8) - di-

chlorpurins in Hypoxanthin.

Die fein gepulverte Chlorverbindung wird in die zehnfache Gewichtsmenge Jodwasserstoff vom speciöschen Gewicht 1,96 eingetragen und nach Zusatz von Jodphosphonium oder gelbem Phosphor erst bei gewöhnlicher Temperatur etwa eine Stunde lang geschüttelt und dann auf dem Wasserbade erhitzt, bis eine fast farblose Lösung entstanden ist. Beim Erkalten scheidet sich das jodwasserstoffsaure Hypoxanthin in schönen Krystallen aus. Völlig gewinnt man es durch Verdampfen des Jodwasserstoffes.

Aus- der concentrirten wässerigen Lösung des Jodhydrats wird das Hypoxanthin durch Neutralisation mit Ammoniak gefällt und durch Umkrystallisiren aus heifsem Wasser unter Zusatz von Thierkohle rein erhalten. Das künstliche Product besitzt alle Eigenschaften des natürlichen Hypoxanthins.

An Stelle des (6)-Oxy-(2, 8)-dicblorpurins kann man für die Darstellung des Hypoxanthins auch das (2, 8)-Dichlor-(6)-Aethoxypurin verwenden, denn dasselbe verliert bei der Behandlung mit Jodwasserstoff unter den oben beschriebenen Bedingungen sowohl die Aethylgruppe, wie die beiden Chloratome.

4. Verwandlung des (6) - Oxy-(2, 8) - dichlorpurins in Dimethylhypoxanthin.

ι Theil der Chlorverbindung wird in der für 2 Mol. berechneten Menge Normalkalilauge gelöst und nach Zusatz von 1Y₂ Theilen Jodmethyl im geschlossenen Gefä'fs unter fortwährender Bewegung der Masse während 2 Stunden auf 80° erwärmt. Dabei verschwindet das Jodmethyl vollständig und es scheidet sich das in Alkalien unlösliche Dimethyloxydichlorpurin als schwach gefärbte Krystallmasse ab. Aus heifsem Alkohol und später aus heifsem Wasser umkrystallisirt bildet es farblose Nadeln, welche nicht ganz constant zwischen 245 und 255⁰ schmelzen. Es hat die Formel: C₇H₆Cl₂N^.

Wird es mit der 10 fachen Menge Jodwasserstoffsäure vom specifischen Gewicht 1,96 und überschüssigem Jodphosphonium bei gewöhnlicher Temperatur geschüttelt, so geht es bald in Lösung und verwandelt sich gleichzeitig in Dimethylhypoxanthin. Beim Verdampfen der Flüssigkeit bleibt dieses als krystallinisches Jodhydrat zurück. Zur Reinigung wird es am besten in die von Krüger (Zeit-, schrift für physiologische Chemie 18, 437) beschriebene Verbindung mit Jodnatrium verwandelt, indem man die wässerige Lösung des Jodhydrats mit Natronlauge neutralisirt, bis zur Krystallisation eindampft und die Krystalle aus heifsem 80 proc. Alkohol umkrystallisirt. Sowohldie Jodnatriumverbindung, wie die daraus in Freiheit gesetzte Base zeigten sich identisch mit den von Krüger aus dem Hypoxanthin selbst gewonnenen Körpern.

5. Verwandlung des (8)-Chlor-(2, 6)-di-

äthoxypurins in Xanthin.
Chlordiäthoxypurin löst sich in der zehnfachen Menge Jodwasserstoffsäure vom specifischen Gewicht 1,96 bei gewöhnlicher Temperatur, und alsbald beginnt die Reduction und das Freiwerden von Jod. Dasselbe wird durch Zusatz von gepulvertem Jodphosphonium oder durch Schütteln mit gelbem Phosphor wieder reducirt, und nach etwa einer Stunde vollendet sich die Reduction bei gewöhnlicher Temperatur. Dabei entsteht zuerst höchst wahrscheinlich das (2, 6)-Diäthoxypurin, welches in dem Jodwasserstoff gelöst bleibt. Dasselbe erfährt aber schon bei derselben Operation, zumal wenn gröfsere Mengen zur Anwendung kommen, eine weitere Verwandlung in Xanthin, indem die Aethylgruppen durch die starke Säure abgespalten werden. Diese zweite Phase der Reaction findet aber bei gewöhnlicher Temperatur nur partiell statt und es fällt deshalb nur verhältnifsmäfsig wenig jodwasserstoffsaures Xanthin aus. Erwärmt man dagegen nachträglich auf dem Wasserbade, so erfolgt diese Umwandlung in Xanthin vollständig und sein Jodhydrat fällt als dicker Krystallbrei aus. Man verdampft den Jodwasserstoff, behandelt den Rückstand mit verdünntem wässerigem Ammoniak in geringem Ueberschufs, filtrirt das abgeschiedene Xanthin und löst es dann zur Reinigung in viel warmem wässerigem Ammoniak.

Beim Wegkochen der Base fällt das Xanthin als farbloses, körniges Pulver aus. Das synthetische Product hat die Zusammensetzung und alle von dem natürlichen Xanthin bekannten Eigenschaften.

6. Verwandlung des (8)-Chlor-(2, 6)-diäthoxypurins in Chlorxanthin und

Chlorcaffe'in.

Wird das gepulverte Chlordiäthoxypurin mit der fünffachen Menge Salzsäure vom specifischen Gewicht 1,19 auf dem Wasserbade erwärmt, so geht es erst völlig in Lösung und nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung des sehr schwer löslichen (8)-Chlor-(2, 6)-dioxypurins (Chlorxanthins). Die Zersetzung ist nach einer halben Stunde beendet. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird das Product abfiltrirt. Zur völligen Reinigung verwandelt man es in das schön krystallisirende Ammoniaksalz und zerlegt dieses wieder mit Säure. Das Chlorxanthin hat die Zusammensetzung C₅ Η_Ά Cl N_t O₂. Es ist selbst in heifsem Wasser, Alkohol und Eisessig sehr schwer löslich. Aus der warmen Lösung seiner Salze wird es durch Mineralsäuren als farblose, körnig krystallinische Masse gefällt. Beim Erhitzen, verkohlt es, ohne zu schmelzen. In concentrirter Schwefelsäure löst es sich leicht und wird durch Wasser wieder gefällt.

Die Alkalisalze sind in Wasser sehr leicht löslich. Die Kaliumverbindung krystallisirt aus starker Kalilauge in äufserst feinen, biegsamen Nädelchen. Viel schwerer löslich ist das Ammoniumsalz. Beim langsamen Erkalten seiner wässerigen Lösung krystallisirt es in kleinen, aber schön ausgebildeten, anscheinend rechtwinkligen Tafeln.

Aehnlich dem Xanthin giebt das Chlorxanthin sehr stark die Murexidprobe. Durch Reduction mit Jodwasserstoff wird es leicht in Xanthin verwandelt..

Für die Umwandlung in Chlorcaffe'in werden 2 Theile Chlorxanthin in so viel Normalkalilauge gelöst, dafs der Gehalt an Kali 3 Mol.

entspricht, und die Flüssigkeit mit 5 Theilen Jodmethyl im geschlossenen Gefä'fs 2 Stunden bei 80 ° geschüttelt. Während 'der Operation scheidet sich das Chlorcaffem zum gröfsten Theil in feinen Nadeln ab. Dieselben werden nach dem Erkalten filtrirt und nach dem Waschen mit ganz verdünnter Natronlauge, welche eine in geringer Menge beigemischte saure Verbindung wegnimmt, aus heifsem Alkohol oder heifsem Wasser umkrystallisirt. Das Product ist identisch mit dem Chlorcaffeih, welches durch Chlorirung des natürlichen Caffeine entsteht.

Claims

Patent-Ansprüche:

1. Die Darstellung von Mono- und Dioxypurin und deren Alkylderivaten aus Trichlorpurin durch Einwirkung von alkoholischer Alkalilauge mit nachheriger Verseifung und Reduction der so erhaltenen Producte, wobei vor der Reduction noch eine Alkylirung der freien Imidgruppen stattfinden kann.

2. Anwendung des durch vorstehenden Anspruch gekennzeichneten Verfahrens zur Darstellung von (ö)-Oxypurin (Hypoxanthin) dadurch, dafs man alkoholische Kalilauge bei Zimmertemperatur auf Trichlorpurin einwirken läfst und das so erhaltene (6)- Aethoxy-(ä, 8)-dichlorpurin mit JodwasserstofFsäure reducirt.

3. Anwendung des durch Anspruch 1 gekennzeichneten Verfahrens zur Darstellung von (2, 6)-Dioxypurin (Xanthin) dadurch, dafs man alkoholische Kalilauge bei erhöhter Temperatur auf Trichlorpurin einwirken läfst und das so erhaltene (2, 6)-Diäthoxy-(8) - chlorpurin mit Jodwasserstoffsäure reducirt.

4. Anwendung des durch Anspruch 1 gekennzeichneten Verfahrens zur Darstellung von (1, 7)-Dialkyl-(6)-oxypurin [(1, 7)-Dialkylhypoxanthin] dadurch, dafs man in dem Verfahren nach Anspruch 2 das (6)-Aethoxy-(2, 8)-dichlorpurin zu (6)-Oxy-(a, 8)-dichlorpurin verseift und dieses durch Alkylirung und darauffolgende Reduction in Dialkylhypoxanthin überführt.

5. Anwendung des durch Anspruch 1 gekennzeichneten Verfahrens zur Darstellung von Alkyl- (2, 6)-dioxypurinen dadurch, dafs man in dem Verfahren nach Anspruch 3 das (2, 6) - Diä'thoxy - (8) - chlorpurin zu (2, 6) - Dioxy - (8) - chlorpurin (Chlorxanthin) verseift und dieses dann alkylirt und reducirt.