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Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrofuranderivaten
Die Erfindung bezieht
sich auf die Herstellung von 5-Nitrofuranderivaten durch Nitrierung von insbesondere
Furfurol und den Acylderivaten seiner Hydratform, Furancarbonsäureestern primärer
Alkohole, Estern von Furfurylalkohol mit aliphatischen Säuren, aliphatischen Äthern
des Furfurylalkohols und Furylalkylketonen.
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Die Nitrierung von Furanderivaten schließt die Herstellung eines
Nitrierungszwischenproduktes und die Umwandlung des Zwischenproduktes in die 5-Nitrofuranderivate
ein. Bisher ist diese Umsetzung im Laboratoriumsmaßstab in einem dreistufigen Verfahren
durchgeführt worden (s. Gilman und Wright, Journal of the American Chemical Society,
Bd. 52, S. 2550 und 4I65 [I930]). In der ersten Stufe wurde das Nitrierungszwischenprodukt
hergestellt; in der zweiten Stufe wurde das Zwischenprodukt aus dem Reaktionsgemisch
ausgeschieden, und in der dritten Stufe wurde das Zwischenprodukt in das entsprechende
Nitrofuranderivat umgewandelt.
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Die erste Stufe des bekannten Verfahrens schließt die Verwendung
von rauchender Salpetersäure bei einer Temperatur von -5"C oder weniger ein.
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Rauchende Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,50) wurde zu Essigsäureanhydrid
bei einer Temperatur von -5 bis -Io"C hinzugefügt, um das Nitrierungsgemisch herzustellen.
Eine Lösung der Furanverbindung in Essigsäureanhydrid wurde dann dem Nitrierungsgemisch
zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktion zwischen -5 und -IoOC gehalten wurde.
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Nachdem alles zugesetzt worden war, wurde die Lösung etwa 3 Stunden
bei O 5°C gerührt. Das
Reaktionsprodukt war ein instabiles öliges
Zwischenprodukt unbekannter Zusammensetzung.
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In der zweiten Stufe wurde das Nitrierungszwischenprodukt aus der
Reaktionslösung ausgeschieden, indem die Lösung auf eine große Eismenge gegossen
und das Gemisch mit Natriumhydroxyd neutralisiert wurde. Es bildete sich eine wäßrige
Schicht, die abdekantiert wurde, wobei das Zwischenprodukt nicht von den Verunreinigungen
getrennt wurde.
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Bei der dritten Stufe, nämlich der Umwandlung des Zwischenproduktes
in das entsprechende Nitrofuranderivat, wurde zu dem Material, das nach dem Abdekantieren
der wäßrigen Schicht in Stufe zwei zurückblieb, eine große Menge Pyridin hinzugefügt,
wobei die Temperatur durch Zugabe von Eis unter 40"C gehalten wurde. Nach Vollendung
der Reaktion wurde das Gemisch in 2 oder 3 Volumteilen Wasser gelöst. Das so erhaltene
Nitrofuranderivat wurde entweder durch Absaugen abgetrennt oder mit Äther extrahiert,
vom Pyridin durch Waschen mit verdünnter Essigsäure befreit, mit kaltem Wasser gewaschen,
um das Nitrofuranderivat von der überschüssigen Essigsäure zu befreien, getrocknet
und schließlich aus Alkohol umkristallisiert oder destilliert.
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Gemäß der Erfindung wird das Nitrierungszwischenprodukt unmittelbar
in das entsprechende 5-Nitrofuranderivat umgewandelt, indem die Nitrierung mit konzentrierterSalpetersäurebeiTemperaturenzwischen
o und 50"C durchgeführt wird und das in bekannter Weise, aber ohne Isolierung des
Zwischenproduktes mit Wasser verdünnte Reaktionsgemisch durch Zusatz einer Base,
insbesondere Trinatriumphosphat, bei 25 bis 60"C, insbesondere bei etwa 55" C, auf
einen pu-Wert von I,79 bis 4,66, vorzugsweise etwa 3,7, eingestellt wird. Es wird
hierbei ein unter Verwendung von konzentrierter Salpetersäure an Stelle von rauchender
Salpetersäure hergestelltes Zwischenprodukt verwendet, da die konzentrierte Salpetersäure
bei Temperaturen benutzt werden kann, die höher sind als die Temperaturen, die zulässig
sind, wenn rauchende Salpetersäure verwendet wird. Die Umwandlung des Zwischenproduktes
kann durch Verwendung irgendeiner Base durchgeführt werden, die in Gegenwart von
Essigsäure eine gepufferte Lösung ergibt, und die Abtrennung des instabilen Nitrierungszwischenproduktes
aus der Reaktionslösung ist unnötig.
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Gemäß der Erfindung ist es möglich, die Nitrierung von Furanderivaten
im großen Maßstab sicher durchzuführen. Das Verfahren ist schneller durchzuführen
und zuverlässiger als das alte dreistufige Verfahren, es erfordert weniger Betriebseinrichtungen
und ergibt ein reineres Produkt.
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Das nitrierte Furanderivat wird in zwei Stufen erzeugt. In der ersten
Stufe wird ein Nitrierungszwischenprodukt hergestellt, indem das Furanderivat langsam
zu einer Mischung von Essigsäureanhydrid und konzentrierter Salpetersäure hinzugefügt
wird.
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Die Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von o bis 50"C,
und das Gemisch wird auf jener Temperatur gehalten, bis die Reaktion beendet ist.
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In der zweiten Stufe wird das Zwischenprodukt in das entsprechende
nitrierte Furanderivat umgewandelt, indem das Nitrierungsgemisch mit Wasser verdümlt
und eine Base zugefügt wird, die in Gegenwart von Essigsäure eine gepufferte Lösung
bildet. Es wird so viel der Base zugefügt, daß ein p-Wert von etwa I,79 bis etwa
4,66 erhalten wird. Die Temperatur des Gemisches wird hierbei innerhalb des Bereiches
von 25 bis 60"C etwa I Stunde aufrechterhalten.
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Die Salpetersäure, die vorzugsweise verwendet wird, ist wasserklare
Salpetersäure mit einem spezifischen Gewicht von 1,42. Die Ausbeute vennindert sich,
wenn die verwendete Salpetersäure infolge Einfluß des Sonnenlichtes dunkel geworden
ist. Die Nitrierung wird bei einer Temperatur von o bis 50"C und vorzugsweise mit
etwa 4 bis I Mol konzentrierter Salpetersäure auf I Mol Furanderivat durchgeführt.
Die Menge der verwendeten Salpetersäure hängt von der Temperatur ab, bei der die
Nitrierung durchgeführt wird.
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Im allgemeinen wird das Verhältnis der Salpetersäure zum Furanderivat
vermindert, wenn die Nitrierungstemperatur erhöht wird.
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Es ist nicht wesentlich, daß die Temperatur während der Nitrierung
konstant gehalten wird. Erhebliche Schwankungen der Temperatur sollten jedoch vermieden
werden, denn es scheint bei jeder Temperatur ein günstiges Verhältnis der konzentrierten
Salpetersäure zu dem Furanderivat zu geben. Es wird vorgezogen, die Nitrierung bei
einer Temperatur von 40 i g"C durchzuführen, wobei etwa mehr als I Mol konzentrierte
Salpetersäure für jedes Mol Furanderivat benutzt wird.
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Das Nitrierungsg emisch wird hergestellt, indem konzentrierte Salpetersäure
in Essigsäureanhydrid gelöst und dann das Furanderivat langsam mit jener Lösung
gemischt wird, oder das Furanderivat wird in der erforderlichen Menge Essigsäureanhydrid
gelöst und diese Lösung langsam zu einer Lösung von konzentrierter Salpetersäure
in Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Es wird vorgezogen, etwa 7,6 Mol Essigsäureanhydrid
für jedes Mol Furanderivat zu verwenden.
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Dieses Verhältnis kann jedoch geändert werden. Eine Erhöhung der Essigsäureanhydridmenge
ergibt keinen merkbaren Unterschied in den Ergebnissen, aber wenn nur die Hälfte
jener Essigsäureanhydridmenge verwendet wird, sinkt die Ausbeute.
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Die Umwandlung des Nitrierungszwischenproduktes in das entsprechende
5-Nitrofuranderivat wird durch Zusatz von Wasser und einer Base zu einem unter Verwendung
von konzentrierter Salpetersäure hergestellten Nitrierungsgemisch durchgeführt.
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Das Nitrierungsgemisch wird rasch gekühlt, mit Wasser verdünnt und
durch Zufügung einer Base auf den gewünschten pn-Wert gebracht. Die rasche Abkühlung
kann durch äußere Mittel oder durch Zufügung von Eiswasser herbeigeführt werden.
Die Verdünnung entspricht I bis 3 Teilen Wasser auf 1 Teil des Nitrierungsgemisches
und kann durch kaltes Wasser oder durch eine kalte wäßrige Lösung der Base herbeigeführt
werden, um den gewünschten pn-Wert zu erhalten. Der bevorzugte pn-Wert ist 3,7,
aber er kann sich von etwa 1,79 bis 4,66 erstrecken.
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Als Base kann eine organische oder eine anorganische Base verwendet
werden, die in Gegenwart von Essigsäure eine gepufferte Lösung bildet. Die Verwendung
einer
organischen Base, wie Pyridin, das teuer und giftig ist, kommt praktisch nicht in
Betracht. Eine anorganische Base, z. B. Trinatriumphosphat, Natriumhydroxyd und
Kaliumhydroxyd, ist besonders geeignet. Gemäß der Erfindung wird Trinatriumphosphat
vorgezogen, denn es ergibt eine höhere Ausbeute und ein reineres Produkt als die
anderen Basen, und es ist nicht notwendig, daß die Temperatur des Nitrierungsgemisches
unter 250 C liegt, wenn Trinatriumphosphat zugefügt wird. Wenn die anderen Basen
verwendet werden, muß die Temperatur des Nitrierungsgemisches vor dem Zusatz auf
o bis 100 C vermindert werden.
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Die Base wird zu dem Nitrierungsgemisch so langsam zugesetzt, daß
die Temperatur nicht über 60°C ansteigt. Eine Temperatur von 0 55°C wird vorgezogen,
die Umwandlung des Zwischenproduktes findet jedoch bei allen Temperaturen innerhalb
des Bereiches von 25 bis uo"C statt, und das Gemisch wird auf dieser Temperatur
nach der Zufügung der Base unter Rühren noch etwa 1 Stunde gehalten.
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Anschließend kann das 5-Nitrofuranderivat aus dem Gemisch durch Filtration
oder Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, entfernt werden.
Es wird dann durch Waschen mit kaltem Wasser gereinigt, bis es frei von Säure ist,
und aus Alkohol umkristallisiert oder getrocknet und destilliert.
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Es ist ein besonderes Merkmal der Erfindung, daß sie es ermöglicht,
5-Nitrofurfurylidendiacetat noch wirtschaftlicher als bei den bekannten Verfahren
herzustellen. Diese Verbindung wird zur Herstellung von 5-Nitro- -furfurolsemicarbazon
verwendet, das ein chemotherapeutisches Mittel von hervorragendem Wert ist. Die
Erfindung ist jedoch nicht auf die Herstellung von 5 Nitrofurfurylidendiacetat beschränkt.
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Sie kann auch bei der Herstellung anderer nitrierter I;uranderivate
benutzt werden.
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Um die Erfindung klarer verständlich zu machen, werden im folgenden
spezifische Beispiele der Herstellung von 5-Nitrofurfurylidendiacetat und anderer
nitrierter Furanderivate gebracht.
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Beispiel I 5-Nitrofurfurylidendiacetat Ein Nitriergemisch wird hergestellt,
indem 102 g (11/8 Mol) konzentrierte Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42) tropfenweise
unter Rühren zu 720 ccm (7,6 Mol) Essigsäureanhydrid hinzugefügt werden.
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Diese Zugabe dauert etwa 10 Minuten, und die Temperatur wird durch
äußere Kühlung unter 40"C gehalten. 96 g (I Mol) reines Furfurol werden dann zu
der so hergestellten Lösung hinzugefügt, wobei die Reaktionstemperatur bei 40 i
3° C gehalten wird. Das Rühren wird noch 1/2 Stunde fortgesetzt.
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Statt Furfurol kann für diese Reaktion auch Furfnrylidendiacetat
verwendet werden.
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Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann auf Io°C erniedrigt,
und 600 ccm kaltes Wasser werden zugefügt, wodurch die Temperatur auf 20 bis 25°
C steigt. Eine ausreichende Menge annähernd 2obiger wäßriger Trinatriumphosphatlösung
(etwa 1200 ccm) wird langsam zugefügt, um den pH-Wert der Lösung auf 3,7 zu bringen.
Die Temperatur wird während dieser Zeit auf unter 600 C gehalten. Nachdem die ganze
Phosphatlösung zugefügt worden ist, wird die Temperatur des Reaktionsgemisches I
Stunde bei 0 55°C gehalten. Das Gemisch wird dann auf zoOC abgekühlt und I Stunde
bei dieser Temperatur gerührt.
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Die Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit I 1 kaltem Wasser
gewaschen und bei 500 C getrocknet.
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Ausbeute I37 g oder 56 0/o.
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Das Produkt wird bei 7I"C mit 800 cm Äthylalkohol umkristallisiert,
durch Absaugen filtriert und das Filtrat auf 20°C abgekühlt. Die Temperatur wird
1 Stunde bei 20° C gehalten, die Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit
50 ccm Alkohol gewaschen und bei 50"C getrocknet. Ausbeute 121 g.
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Das ist eine Gesamtausbeute von 50 0/o reinem 5-Nitrofurfurylidendiacetat.
Schmelzpunkt 91 bis 92" C.
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Beispiel 2 5-Nitrofurfurylidendiacetat 32 ccm (o,5 Mol) Salpetersäure
werden tropfenweise unter Rühren zu 132 ccm (1,4 Mol) Essigsäureanhydrid mit solcher
Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur entweder durch äußere Kühlung oder
durch direkten Zusatz von kleinen Stücken Trockeneis zu dem Gemisch auf 25"C gehalten
wird. Dann wird eine Lösung von 24 g (0,25 Mol) Furfurol in 47 ccm (o,5 Mol) Essigsäureanhydrid
tropfenweise unter Rühren bei 25"C zugesetzt. Das Rühren wird noch 1/2 Stunde fortgesetzt.
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Statt Furfurol kann für diese Reaktion auch Furfurylidendiacetat
verwendet werden.
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Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad auf o°C abgekühlt, und
271 g Wasser werden zugesetzt.
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30 g Natriumhydroxyd werden dann mit solcher Geschwindigkeit zugefügt,
daß die Temperatur der Lösung nicht über 0 55°C ansteigt, um den pu-Wert der Lösung
auf 3,7 zu bringen. Die Temperatur wird 1 Stunde bei 50 bis 0 55°C gehalten, das
Gemisch auf o°C gekühlt und filtriert. Das Produkt wird auf dem Filter mit 250 ccm
kaltem Wasser gewaschen und bei ;oOC getrocknet. Ausbeute 29 g oder 48 °!o Beispiel
3 Propionsäureester des 5-Nitrofurfurylalkohols 51 g (9/16 Mol) Salpetersäure (spezifisches
Gewicht 1,42) werden tropfenweise zu 360 ccm Essigsäureanhydrid zugesetzt, wobei
die Reaktionstemperatur durch äußere Kühlung unter 400 C gehalten wird.
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Dann werden 77 g (1/2 Mol) Propionsäureester des Furfurylalkohols
tropfenweise unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur
leicht bei äußerer Kühlung auf 40 i 3°C gehalten wird. Das Rühren wird bei 400 C
noch 1/2 Stunde fortgesetzt.
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Das Reaktionsgemisch wird auf o°C gekühlt, und 300 g Wasser werden
zugesetzt. Dann werden 250 ccm einer 2obigen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd
mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugefügt, daß die Reaktionstemperatur 55° C
nicht überschreitet. Die Temperatur von 50 bis 55° C wird unter Rühren 1 Stunde
lang aufrechterhalten. Das Gemisch wird
auf o°C abgekühlt und unter
Rühren , Stunde lang dabei gehalten. Das Reaktionsprodukt wird dann abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute 49 g oder 49 %.
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Beispiel 4 Methylester der 5-Nitrofuran-2-carbonsäure Das Verfahren
ist das gleiche wie das des Beispiels 3. Es werden jedoch 63 g (1/2 Mol) Methylester
der Furan-2-carbonsäure an Stelle des Propionsäureesters des Furfurylalkohols verwendet.
Ausbeute 45 g oder 53 °lO.