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Verfahren zur herstellung von o-Nitrobenzaldehyd
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von o-Nitrobenzaldehyci,
der ein wiciitiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Arzneimitteln ist, zun Beispiel
von 2,6-Dimethyl-4-(2'nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester.
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Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung des o-Nitrobenzaldehydes
geben entweder nur unzureichende Ausbeuten oder bieten mehr oder minder große Schwierigkeiten,
so daß sie selbst für eine labormäßige erstellung wenig geeignet sind.
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Hierzu gehören die Verfahren, bei denen o-Nitrotoluol direkt mit Braunstein
und Schwefelsäure im Autoklaven bei 140 -150 °C (DRP 179 589), mit Nickeloxid (DRP
127 388), mit Cerdioxid in 60 - 70 %iger Schwefelsäure (DRP 174 238) und mit CrO3
in Eisessig und Essigsäureanhydrid (Organic Syntheses Vol. III, Seite 641) oxidiert
wird.
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Auch die Umsetzung des o-Nitrotoluols mit Quecksilber-II-oxid und
Oxidation des o-lyitrobenzoluimercurioxids mit verdünnter Salpetersäure (DRP 186
881, DRP 199 147), die Einwirkung von Amylnitrit in alkoholisch-alkalischem Medium
auf o-Nitrotoluol und saure Spaltung der Isonitrosoverbindung (DRP 165 095), die
Nitrierung von o-Nitrotoluol mit Salpetersäuredämpfen zu o-Nitrophenylnitromethan
und dessen Oxidation mit Kaliumpermanganat (DRP 239 953, DRP 246 381, DRP 237 958,
DiP 246 659) und die Herstellung aus o-Nitroanilin
nach Beech (J0Chem.
Soc. (London), 1954, 1297) haben im technischen Maßstab keine Bedeutung.
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Die selektive Nitrierung des Benzaldehyde mit Acetylnitrat in Essigsäureanhydrid
(Jap. PO 14 083/62) läßt sich wegen der sehr großen Explosivität des Acetylnitrates
technisch nicht durchführenO Die herstellung des o-Nitrobenzaldehydes nach der Kröhnke-Reaktion
(A. Kalir, Organic Syntheses 46, 81 [1966] ) hat den Nachteil, daß großpe Mengen
p-Nitrosodimethylanilin und Pyridin benötigt werden und sehr stark gefärbte Mutterlaugen
entstehen, deren Beseitigung äußerst schwierig ist.
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L. F. Fieser und M. Fieser weisen im Lehrbuch der Organischen Chemie,
Weinheim/Bergstraße, 1960, Seite 806, ebenfalls auf die schwierige Zugänglichkeit
des o-Nitrobenzaldebydes hin. Diese Angabe wurde von M. Cassebaum, J. pr.
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Chem. 29, 59 (1965) , der einen Teil der Literaturangaben experimentell
überprüfte, bestätigt.
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Nach Ullmann's Encyclopädie der technischen Chemie, Bd. 8, Seite 347,
4. Auflage, 1974, wird o-Nitrobenzaldehyd technisch aus Zimtsäure durch Nitrierung,
Trennung der Isomeren durch fraktionierte Kristallisation und Oxidation der o-Nitrozimtsäure
bei 0°C mit Kaliumpermanganat hergestellt.
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Nachteile dieser Arbeitsweise sind der Einsatz von Zimtsäure, die
aufwendige Trennung des Isomerengemisches und die geringen Ausbeuten von ca. 30
- 35 %.
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Es ist auch bekannt, o-Nitrotoluol mit Oxalestern zu o-Nitrophenylbrenztraubensäurederivaten
umzusetzen, die anschließend entweder
a) mit Permanganat bei Temperaturen
von 2 - 6°C zum o-Nitrobenzaldehyd oxidiert werden (BRD-OLS 24 15 061) oder b) mit
Hypochloritlösung zum o-Nitrobenzalchlorid umgesetzt werden, welches anschließend
mit konzentrierter Schwefelsäure zum o-Nitrobenzaldebyd hydrolysiert wird (BRD-OLS
24 15 062).
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Diese Verfahren, die im Prinzip bereits bekannt waren, liefern zwar
Ausbeuten von ca. 26,7 % im Falle a) und von 35,2 % im Falle b), jeweils bezogen
auf eingesetztes o-Nitrotoluol, besitzen aber beide den Nachteil, daß sie technisch
recht aufwendig sind und zum Beispiel Wasserdampfdestillation, niedrigere Temperaturen
oder Destillation des stark haut- und tränenreizenden o-Nitrobenzalchlorides erfordern.
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Auch diejenigen Verfahren, bei denen o-Nitrotoluol chloriert (DRP
91 503, 92 084, 93 539, 103 859, 347 583, 48 722, 104 360, 106 712), das erhaltene
o-Nitrobenzylchlorid hydrolysiert uIid der erhaltene o-Nitrobenzylalkohol oxidiert
wird, werden wegen verschiedener, recht erheblicher Schwierigkeiten, wie zum Beispiel
bei der Chlorierung des o-Nitrotoluols und der Abtrennung der Nebenprodukte (z.
B.
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O-Chlorbenzylchlorid) technisch nicht angewandt. Obwohl die anschließende
Hydrolyse des Chlorierungsproduktes von o-Nitrotoluol (DRP 128 046) mit wäßriger
Karbonatlösung zu einem Gemisch vou o-Chlor- und o-Nitrobenzylalkohol bereits beschrieben
wurde und auch die Oxidation des o-liitrobenzylalkohols mit einem Gemisch aus konzentrierter
Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure (DRP 48 722, 104 360) oder mit einem
Gemisch aus konzentrierter und rauchender Salpetersäure (Helferich et al., J. prakt.
Chem. [2] 151 (1938), 251, 253) im Maßstab von 5 g-Ansätzen im Prinzip beschrieben
ist,
waren das bischer höchst umständliche Darstellungswei sen im Labormaßstab, die wegen
der "massenweisen Entwicklung von nitrosen Gasen und starker Selbst erwärmung" (Helierich,
loc. cit. Seite 253) für eine Herstellung im technischen Maßstab völlig ungeeignet
waren und bislang zu keiner technischen Anwendung führten.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches
und sicheres Verfahren zur Herstellung von o-Nitrobenzaldehyd unter Einsatz von
Rohstoffen, die in der Technik leicnt zu beschaffen sinc, zu finden.
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Gemäß der Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man o-Nitrobenzylbromid
in wäßrig-alkalischer Lösung, gegebenenralls in Gegenwart eines mic Wasser nicht
mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff,
hydrolysiert und den o-Nitrobenzylalkohol entweder a) aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch
durch Abkühlen ausfällt, isoliert und mit Salpetersäure bei Temperaturen von 20
- 90°C, vorzugsweise mit halbkonzentrierter Salpetersäure bei 60 - 75°C, zu, o-Nitrobenzaldehyd
oxidiert, oder b) die wäßrige Phase des riydrolysegemisches abtrennt und den in
der organischen Phase verbleibenden o-Nitrobenzylalkohol mit Salpetersäure bei lemperasuren
von 20 -90°C, vorzugsweise mit konzentrierter Salpetersäure bei 40 - 60°C oxidiert.
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Die Hydrolyse des o-Nitrobenzylbromids entsprechend der Erfindung
kann sowohl in wäßriger Phase als auch in wäßrige organischer Phase durchgeführt
werden, wobei die letztere eine bevorzugte Ausführungsform dr Erfindung darstellt,
weil
die Hydrolyse dann schonender verläuft, weniger iebenprodukte entstehen und diese
zusammen mit nicht umgesetztem o-Nitrotoluol, welches aus der Herstellung des o-Nitrobenzylbro,nids
stammt, in der organischen Phase verbleiben, während der o-Nitrobenzylalkohol aus
der orgaa:lischen Phase beim Erkalten gut in reiner Form auskristallisiert.
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Aus dem gleichen Grunde ist es ratsam, im Falle der Hydrolyse des
o-Nitrobenzylbromids in wäßriger Phase vor dem Isolieren des o-Nitrobenzylalkohols
ein mit Wasser nicht mischbares inertes organisches Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff
zuzugeben, weil sonst der o-Nitrobenzylalkohol mit den Nebenprodukten und dem Durchgeschleppten
o-Nitrotoluol eine schmierige Masse bildet, die sich nur schwer absaugen läßt.
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Auch die anschliet3ende Oxidation des o-Nitrobenzylalkohols kann wahlweise
in wäßriger oder wäßrig-organischer Phase durchgeführt werden, wobei es zweckmäßig
ist, die Oxidation durch Zugabe geringer Mengen Natriumnitrit zu initiieren.
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Die Konzentration der Salpetersäure kann dabei in weiten Grenzen schwanken.
So kann sowohl konzentrierte Salpetersäure als auch verdünnte Salpetersäure, zum
Beispiel halbkonzentrierte Salpetersäure ( = 1 Teil konzentrierte Salpetersäure,
1 Teil Wasser), zur Oxidation verwendet werden, wobei mit steigender Konzentration
der Salpetersäure im Interesse einer sicheren Reaktionsführung niedrigere Temperaturen
gewählt werden sollten.
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Die Isolierung des o-Nitrobenzaldehydes kann in Abhängigkeit von seiner
Herstellung wie folgt durchgeführt werden:
Bei der Herstellung des
o-Nitrobenzalidehydes nach der o. g.
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Variante a) wird zweckmäßigersweise nach beendeter Oxidation Alkalilaugen
ein pH-Wert von 8 - 9 eingestellt, um geränge ;engen o-Nitrobenzoesäure zu entfernen.
Der o-Nitrobenzaldehyd kann dann nach dem Abkühlen durch Absaugen oder Zentrifugieren
isoliert werden. Dieses technisch sher einfach durchführbare Oxidationverfahren
ergibtein Produkt mit einen Gehalt von über 95 % an o-iitrobenzaldehyd, der ohne
weitere Reinigung für die meiswen Zwecke verwendet werden kam.
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Bei der Herstellung des o-Nitrobenzalidehydes nach der o. g.
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Variante b) wird das Reaktionsgemisch nach erfolgter Oxidation mit
wasser verdünnt, die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Alkalikarbonatlösung
ausGerührt, um Salpetersäurereste und geringe Wengen entstandener o-Notrobenzoesäure
zu entfernen. Aus der organischen Phase widr o-Nitrobenzalidehyd vorteilbaft duruch
Zugabe von Natriumbisulfitlösung als Bisulfitverbindung isoliert und dadurch von
Nebenprodukten und von durchgeschlepptem o-Nitrotoluol abgetrennt. Da sämtliche
in der Hydrolyselösung enthaltenten Verunreinigungen in oder organischen Phase verbleiben,
wird ein reiner o-Nitrobenzalidehyd mit einem Gehalt von über 98 g erhalten.
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Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung besteht
darin, daß man das bei der Bromierung von o-Nitrotoluol mit Brom in einem inerten
organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, erhaltene Reaktionsgemisch
unmittelbar, das heißt, ohne Isolierung des o-Nitrobenzylbromids, gegebenenfalls
nach dem Abdestillieren eines Teils des organischen Lösungsmittels, als Ausgangsmaterial
fur das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet.
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Als solches kann beispielsweise ein Reaktionsgemisch verwendet werden,
wie es nach den DDR-Patentanmeldungen iP C 07c/185 494 urd WP C 07c/191 110 erhalten
wird.
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Diese besondere Ausführungsform der Erfindung eröffnet die Möglichkeit,
den o-Nitrobenzaldehyd, ausgehend von o-Nitrotoluol, ohne Isolierung von Zwischenprodukten,
wie des haut- und tränenreizenden o-Nitrobenzylbromids und des o-Nitrobenzylalkohols
im gleichen Lösungsmittel in einem durchgängigen Veriahren rein herzustellen.
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Natürlich ist es bei dieser besonderen Ausführungsform der Erfindung
auch möglich, den o-Nitrobenzylalkohol zwischendurch zu isolieren und anschließend
die Oxidation zum o-Nitrobenzaldehyd durchzuführen.
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Die Oxidation mit verdünnter bis konzentrierter Salpetersäure hat
gegenüber der mit konzentrierter Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure (DRP
48 722, DRP 104 360) oder mit einem Gemisch von konzentrierter und rauchender Salpetersäure
(Helferich et; al. J. prakt. Chem. [2], 151 (1938), Seiten 251 und 253) den Vorteil,
daß der o-Nitrobenzylalkohol und die Salpetersäure, gegebenenfalls zusammen mit
dem inerten organischen Lösungsmittel, gemeinsam vorgelegt werden können, keine
konzentrierte Schwefelsäure oder rauchende Salpetersäure benötigt werden, de Reaktionsablauf
gut steuerbar ist und eine wesentliche Weiteroxidation zur Carbonsäure auch bei
längeren Verweilzeiten nicht eintritt.
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Nach den bisherigen Erfahrungen war nicht zu erwarten daß mit Salpetersäure
bei 60 - 75°C die Oxidation mit über 80 %iger Ausbeute zum Aldehyd verläuft, da
Salpetersäure jeglicher Konzentration bei höheren Temperaturen mit Leichtigkeit
zu
den entsprechenden Carbonsäuren führt (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Bd. 7/1, Seite 181).
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Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bisher bekannten
und technisch durchgeführten Veb wahren den Vorteil, daß aus leicht zugänglichen
Stoffen in t ech nisch einfacher und sicherer Verfahrensweise o-Nitrobcnzaldehyd
in hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt werden kann0 Bin weiterer Vorteil der
Erfindung ist, daß als Ausgangsprodukt ein o-Nitrobenzylbromid beliebiger Reinheit
eingesetzt werden kann.
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Beispiel 1: 216 g (1 Mol) o-Nitrobenzylbromid werden mit 165 g Kaliumcarbonat,
1 1 Wasser und 250 ml Tetrachlorkohlenstoff 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend
wird das Gemisch unter Rühren abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit Tetrachlorkohlenstoff
und naser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 130 g o-Nitrobenzylalkohol # 85 %
der Theorie, Fp.: 71 - 730C.
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130 g o-Nitrobenzylalkool ( 0,85 Mol) werden mit 170 ml Wasser, 170
ml konzentrierter Salpetersäure und 2 g Natriumnitrit unter Rühren auf 500C erwärmt.
Die Temperatur des Gemisches wird innerhalb von 2 Stunden von 50°C auf 75°C erhöht
und 3 Stunden bei 70 - 750C gehalten. Danach wird das Gemisch mit 250 ml Wasser
verdünnt, auf ca.
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400C abgekühlt und mit konzentriert er Natronlauge bis zum pH-Wert
von 8 - 9 versetzt. Anschließend wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt,
der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 112 g
o-Nitrobenzaldehyd # 87 % der Theorie bezogen auf o-Nitrobenzylakohol bzw. 74 %
der Theorie bezogen auf o-Nitrobenzylbromid. Gehalt: 98 %ig. Fp.: 40 - 420C.
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Beispiel 2: In einem 2-Liter-Dreihalskolben werden 220 g (1,6 Mol)
o-Nitrotoluol mit 1 Liter Tetrachlorkohlenstoff, 200 ml Wasser und 37 ml (0,72 Mol)
Brom unter Rühren auf dem Drahtnetz zum Sieden erhitzt. In die siedende Lösung tropft
man langsam bis zur Entfärbun portionsweise eine Lösung von 2,5 g Diisopropylperoxiddicarbonat
in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff zu. Nach 2,5 Stunden tritt Bntfärbung ein. Danach
tropft man langsam weiter bei Siedetemperatur innerhalb von 1 - 1,5 Stunden 64 ml
Wasserstoffperoxid (34 %ig, = 0,72 Mol) und portionsweise weitere 2,5 g Diisopropylperoxiddicarbonat
gelöst in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff aus einem zweiten Tropftrichter zu, bis die
Lösung völlig entfärbt ist (Reaktionszeit insgesamt 4 Stunden). Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur trennt man die wäßrige Schicht ab und destilliert den Tetrachlorkohlenstoff
unter geringem Vakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 80°c unter Rühren ab.
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Der Rückstand wird unter Rühren mit einer Lösung von 220 g Kaliumcarbonat
in 1 Liter Wasser und mit 280 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt und 12 Stunden unter
Rückfluß gerührt. Anschließend wird das Gemisch unter Rühren atgekuhlt, der Niederschlag
abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser gewaschen.
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Ausbeute: 164 g nutschenfeuchter = 124 g trockener o-Nitrobenzylalkohol
# 50,6 % der Theorie bezogen auf einegesetztes o-Nitrotoluol. Fp.: 69 - 7100 164
g nutschenfeuchter o-Nitrobenzylalkohol werden nacheinander mit 120 ml Wasser, 160
ml konzentrierter Salpetersäure und 2 g Natriumnitrit unter Rühren versetzt und
die Mischung auf 50°C erwärmt. Die Temperatur wird iz el;
halb
von 2 Stunden von 50°C auf 75°C erhöht und 3 Stunden bei 75°C gehalten. Danach wird
das Gemisch mit 250 ml Wasser verdünnt, auf ca. 40°C abgekühlt und mit konzentrierter
Natronlauge ein pH-Wert von 8 - 9 eingestellt.
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Naca dem Abkühlen unter Rühren auf Raumtemperatur wird der Niederschlag
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 104 g o-Nitrobenzaldehyd
- 85 % der Theorie bezogen auf o-Nitrobenzylalkohol bzw. 43% der Theorie bezonen
auf eingesetztes o-Nitrotoluol. Gehalt: 97 %ig.
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;=p.: 40 . 42 Beispiel 3: In einem 2-Liter-DreihalskolDen werden
220 g (1,6 Mol) o-Nitrotoluol mit 1 Liter Tetrachlorohlenstoff, 200 ml Wasser und
37 ml (0,72 Mol) Brom unter Rühren auf dem Drahtnetz zum Sieden erhitzt. In die
siedende Lösung tropft man langsam bis zur Entfärbung portionsweise eine Lösung
von 2,5 g Diisopropylperoxiddicarbonat in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff zu. Nach 2,5
Stunden tritt Entfärbuz.g ein. Danach tropft man langsam weiter bei Siedetemperatur
innerhalb von 1 - 1,5 Stunden 64 ml Wasserstoffperoxid (34 %ig = 0,72 Mol) und portionsweise
weitere 2,5 g Diisopropylperoxiddicarbonat gelöst in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff
aus einem zweiten tropftrichter zu bis die Lösung völlig entfarbt ist (Reaktionszeit
insgesamt 4 Stunden). Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur trennt man die wäßrige
Schicht ab und destilliert den Tetrachlorkohlenstoff unter geringem Vakuum bei einer
maximalen Temperatur von 80°C unter Rühren soweit ab, daß noch ca.
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250 - 280 ml im Reaktionsgefäß verbleiben. Zu dem verbleibenden Reaktionsgemisch,
welches das rohe o-Nitrobenzylbromid enthält, wird unter Rühren eine Lösung von
220 g Kaliumcarbonat in 1 Liter Wasser zugefügt und das Gemisch 12 Stunden unter
Rückfluß gerührt. Das Gemisch
wird anschließend auf ca. 50°C abgekühlt
und die wäßrige Phase abgetrennt. Zu der organischen Phase, welche den o-Nitrobenzylalkohol
enthält, wird 1 g Natriumnitrit zugegeben und weiter unter Rühren während 45 - 60
Minuten 160 ml konzentrierte Salpetersäure bei ca. 50°C zugetropft.
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Anschließend wird noch 4 Stunden bei 50°C gerührt. Danach kühlt man
auf Raumtemperatur ab, gibt 400 ml Wasser zu, verrührt 15 Minuten und trennt die
wäßrige Phase abO Die organische Phase wird mit einer Lösung von 16,8 g Natriumbicarbonat
in 400 ml Wasser 30 Minuten ausgerührt und die wäßrige Phase abgetrennt.
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Zur organischen Phase tropft man nun unter Rühren und Wasserkühlung
180 ml Natriumbisulfitlösung (466 g/l) und rührt 1,5 Stunden bei Rauntemperatur
nach0 Dann gibt man 400 ml Wasser zu, verrührt 15 Minuten und trennt die wäßrige
Phase ab, welche die Bisaulfitverbindung des o-Nitrobenzaldehyds gelöst enthält.
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Unter Rühren und Wasserkühlung tropft man bei einer Temperatur von
20 - 25°C zu der wäßrigen Phase 70 ml konzentrierte Natronlauge, wodurch der o-Nitrobenzaldehyd
ausfällt. Man rührt 15 Minuten nach, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser
und trocknet, Ausbeute: 98 g o-Nitrobenzaldehyd = 40 % der Theorie bezogen auf eingesetztes
o-Nitrotoluol. Gehalt: 99 %ig.
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Fp.: 40,5 - 42 0C