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Verfahren zur Herstellung von d-N=Diäthyl-N'-(2-tetrahydro-1, 2, 3,
4-naphthyl)-glykokollamid Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung
von d-N-Diäthyl-N'-(2-tetrahydro-x, 2, 3, 4-naphthyl)-glykokollamid (= d-N-Diäthyl-N'-[2-tetrahydro-x,
2, 3, 4-naphthyl]-glycinamid), also der rechts-5 drehenden Form folgender Verbindung:
Im besonderen werden nach der Erfindung die Salze, vorzugsweise das d-Tartat, hergestellt.
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Zweck dieser Erfindung ist, aus der razemischen Verbindung, welche
bekannte pharmakologischeEigenschaften (sympatikolytische, oxytocitische, analgetische)
besitzt, durch Aufspaltung in die optischen Antipoden eine Verbindung mit erhöhter
Wirksamkeit herzustellen, vorzugsweise in einer pharmakologisch verwendbaren Salzform.
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Nach der Erfindung erreicht man die genannte Trennung dadurch, daB
man in an sich bekannter Weise die razemische Base mit einer optisch aktiven Säure,
z. B. d-Weinsäure oder d-Camphersulfonsäure,
umsetzt und die hergestellten
Salze durch fraktionierte Kristallisierung in einem organischen Lösungsmittel trennt.
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Da die Wahl der optisch aktiven Säure wie des Lösungsmittels jedoch
von der Art des.Razemats abhängt, war im vorliegendem - Fall die Anwendungsmöglichkeit
dieser Methode -nicht vorauszusehen. Ebensowenig war vorauszusehen, daß die optische
Aufspaltung ein Produkt mit erhöhter pharmakologischer Wirkung ergeben würde.
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Nach vorliegender Erfindung verwendet man vorzugsweise die d-Weinsäure
bzw. Äthyl- oder Methylalkohol.
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Nach der Erfindung wird die razemische Base, also das dl-N-Diäthyl-N''-(2-tetrahydro-i,
2, 3, 4.-naphthyl)-glykokollamid, welches man z. B. nach dem in der Gazz. Chimica
Italiana, Bd. 8o, 1950, S. 29q., be= schriebenen Verfahren erhält, verwendet, die
durch Vakuumdestillation sorgfältig gereinigt und mit d-Weinsäure in das entsprechende
Salz umgewandelt wird. Auf diese "Weise hat man eine Mischung aus dem d-Tartrat
der d-Base und dem d-Tartrat der !-Base, welche, da sie diastereoisomer sind, auf
Grund ihrer physikalischen Eigenschaften getrennt werden können.
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In diesem Falle gelingt die Trennung dadurch, daß das d-Tartrat der
d-Base gegenüber dem d-Tartrat der !-Base in den Lösungsmitteln. besonders im Alkohol,
wenig löslich ist. , Durch wiederholte Kristallisation aus absolutem oder 95°/oigem
Alkohol ist es- möglich, das reine d-Tarträt der d-Base herzustellen, während sich
aus den Mutterlaugen durch Zusatz von Lösungsmitteln das d-Tartrat der !-Base abscheidet.
Als Lösungsmittel eignet sich. sowohl Äthyl- als auch Methylalkohol.
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Wenn man als Säure die d-Weinsäure verwendet, kann der erhaltene optisch
aktive Antipode als solcher pharmakologisch verwendet werden.
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Beispiel 26 g dl-Base werden in 5o cm3 absolutem Alkohol gelöst und
mit 50 cm3 einer absolut alkoholischen Lösung von 15 g d -Weinsäure behandelt.
Der noch mäßig warmen Lösung werden in kleinen Anteilen unter Rühren 6oo cm3 Äthylacetat
zugesetzt.
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Es scheidet sich eine viskose Masse aus, welcher man einige d-Tartratkristalle
der d-Base zusetzen kann, um die Kristallisation zu beschleunigen, und läßt diese
dann i2 bis 24 Stunden im Eisschrank stehen. Wenn man die Masse mit einem Glasstab
rührt, wird die Kristallabscheidung begünstigt.
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Manchmal kann die Kristallisation aber auch tagelang ausbleiben. In
diesem Fall ist es ratsam, die überstehende Flüssigkeit absitzen zu lassen, den
gumnuartigen Niederschlag mit wasserfreiem Äther zu waschen und dann an der Luft
zu trocknen. Man erhält dann eine pulverförmige Masse (36 g gegenüber 41 g der Theorie),
welche zwischen 12o und 125° schmilzt und meistens rechtsdrehend ist.
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Aus 'den Mutterlaugen scheidet man durch Einengen ein anderes Produkt
aus, das dagegen linksdrehend ist. Das Rohprodukt löst man in absolutem Alkohol,
filtriert in der Wärme und- läßt-dann auskristallisieren.
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Unter diesen Bedingungen bleibt das d-Tartrat der irBase in Lösung,
während das d-Tartrat der d-Base, das im kaltenAlkohol schwer löslich ist, auskristallisiert
.
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Man wiederholt die Kristallisation zunächst aus absolutem Alkohol
und dann aus 95 °/oigem Alkohol so oft, bis man in aufeinanderfolgenden Kristallisationen
Stoffe mit konstantem Drehvermögen erhält.
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Das reine d-Tartrat der d-Base hat ein Drehvermögen von + 38° und
einen Schmelzpunkt (mit Koflerblock gemessen) von 162°. Die Elementaranalyse ergibt
eine Zusammensetzung von i Mal Base auf i Mol Weinsäure und i Mol Wasser.
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Aus den Mutterlaugen wird durch Einengen im Vakuum ein mit d-Tartrat
der !-Base angereichertes Produkt abgeschieden.
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Das d-Tartrat der !-Base schmilzt bei 150° und hat ein Drehvermögen
von [a] D = = 25°.
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Das gleiche Produkt erhält man durch Fällen der Mutterlaugen finit
einem Überschuß an Äthylacetat oder Äther.
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Aus diesen Niederschlägen kann man durch Behandlung mit Äthanol noch
kleine Mengen des d-Tartrats der d-Base erhalten-Für die Herstellung der Tartrate
ist es zweckmäßig, eine frisch destillierte Base zu verwenden. Die in einem geschlossenen
Gefäß aufbewahrte destillierte Base hält sich ein Jahr, ohne dunkel zu werden. An
der Luft und mehr noch im Licht wird sie jedoch dunkel und viskos und verharzt.
Das Tartrat ist an der Luft und im Licht stabil. Das Tartrat kann man mittels Alkali
in die Base überführen.
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Die optischen Antipoden des N-Diäthyl-N'-(2-tetrahYdro-1, 2, 3, 4-naphthyl)-glykokollamids
und die entsprechenden Salze sind neue Produkte.
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Die pharmakologische Überlegenheit des rechtsdrehenden Isomeren gegenüber
dem Razemat und der linksdrehenden Form wurde sowohl durch Laboratoriumsversuche
an der Gebärmutter von Meerschweinchen »in vitro« und an der Gebärmutter von Kaninchen
»in vivo« als auch durch klinische Versuche über die oxytocitische Wirksamkeit dieser
neuen Verbindung festgestellt, die als Tartrat verabreicht wurde. Die im Laboratorium
mit den beiden optischen Isomeren des N-Diäthyd-N'-(2-tetrahydro-1, 2, 3, q.-naphthyl)-glykokollamids
hergestellten Versuche ergaben, daß der isolierte Uterus von Kaninchen und Meerschweinchen
schon auf die geringe Dosis von 2o bis qo y je 1 des d-Tartrats der d-Base anspricht,
während er auch einer hohen Dosis des d-Tartrats der !-Base gegenüber - i bis 2
mg je 1 - unempfindlich bleibt. Ähnlich, sind die Ergebnisse der klinischen Versuche,
wo das Razemat und die rechtsdrehende Form zur Anwendung kamen und dieselben Ergebnisse
bei der rechtsdrehenden Form stets mit einer kleineren Dosis erreicht wurden als
beim Razenat. Diese Versuche erstreckten sich auf Fälle von Uterusatonie post partum,
wobei stets energische und anhaltende oxytocitische Wirkung erzielt wurde, sowie
auf Fälle, in denen zum Kaiserschnitt gegriffen werden mußte und bei denen eine
sofort einsetzende und energische Kontraktion des Uterus und demzufolge
Loslösung
der Placenta erfolgte. Dasselbe war bei endovenösen Injektionen der Fall. Die Dosis
betrug 2 bzw. q. mg. Weder bei einmaliger Verabreichung dieser Mengen noch bei wiederholter
Verabreichung über einige Tage wurde irgendeine Änderung des Blutdrucks oder sonst
ungünstige Änderung im Allgemeinzustand beobachtet. Auch in Fällen von Uterus-Subinvolution
während des Wochenbetts erzielte man die -angegebene Wirkung.