DE944950C - Verfahren zur Herstellung von d-N-Diaethyl-N-(2-tetrahydro-1, 2, 3, 4-naphthyl)-glykokollamid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von d-N-Diaethyl-N-(2-tetrahydro-1, 2, 3, 4-naphthyl)-glykokollamidInfo
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Classifications
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Description
- Verfahren zur Herstellung von d-N=Diäthyl-N'-(2-tetrahydro-1, 2, 3, 4-naphthyl)-glykokollamid Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung von d-N-Diäthyl-N'-(2-tetrahydro-x, 2, 3, 4-naphthyl)-glykokollamid (= d-N-Diäthyl-N'-[2-tetrahydro-x, 2, 3, 4-naphthyl]-glycinamid), also der rechts-5 drehenden Form folgender Verbindung: Im besonderen werden nach der Erfindung die Salze, vorzugsweise das d-Tartat, hergestellt.
- Zweck dieser Erfindung ist, aus der razemischen Verbindung, welche bekannte pharmakologischeEigenschaften (sympatikolytische, oxytocitische, analgetische) besitzt, durch Aufspaltung in die optischen Antipoden eine Verbindung mit erhöhter Wirksamkeit herzustellen, vorzugsweise in einer pharmakologisch verwendbaren Salzform.
- Nach der Erfindung erreicht man die genannte Trennung dadurch, daB man in an sich bekannter Weise die razemische Base mit einer optisch aktiven Säure, z. B. d-Weinsäure oder d-Camphersulfonsäure, umsetzt und die hergestellten Salze durch fraktionierte Kristallisierung in einem organischen Lösungsmittel trennt.
- Da die Wahl der optisch aktiven Säure wie des Lösungsmittels jedoch von der Art des.Razemats abhängt, war im vorliegendem - Fall die Anwendungsmöglichkeit dieser Methode -nicht vorauszusehen. Ebensowenig war vorauszusehen, daß die optische Aufspaltung ein Produkt mit erhöhter pharmakologischer Wirkung ergeben würde.
- Nach vorliegender Erfindung verwendet man vorzugsweise die d-Weinsäure bzw. Äthyl- oder Methylalkohol.
- Nach der Erfindung wird die razemische Base, also das dl-N-Diäthyl-N''-(2-tetrahydro-i, 2, 3, 4.-naphthyl)-glykokollamid, welches man z. B. nach dem in der Gazz. Chimica Italiana, Bd. 8o, 1950, S. 29q., be= schriebenen Verfahren erhält, verwendet, die durch Vakuumdestillation sorgfältig gereinigt und mit d-Weinsäure in das entsprechende Salz umgewandelt wird. Auf diese "Weise hat man eine Mischung aus dem d-Tartrat der d-Base und dem d-Tartrat der !-Base, welche, da sie diastereoisomer sind, auf Grund ihrer physikalischen Eigenschaften getrennt werden können.
- In diesem Falle gelingt die Trennung dadurch, daß das d-Tartrat der d-Base gegenüber dem d-Tartrat der !-Base in den Lösungsmitteln. besonders im Alkohol, wenig löslich ist. , Durch wiederholte Kristallisation aus absolutem oder 95°/oigem Alkohol ist es- möglich, das reine d-Tarträt der d-Base herzustellen, während sich aus den Mutterlaugen durch Zusatz von Lösungsmitteln das d-Tartrat der !-Base abscheidet. Als Lösungsmittel eignet sich. sowohl Äthyl- als auch Methylalkohol.
- Wenn man als Säure die d-Weinsäure verwendet, kann der erhaltene optisch aktive Antipode als solcher pharmakologisch verwendet werden.
- Beispiel 26 g dl-Base werden in 5o cm3 absolutem Alkohol gelöst und mit 50 cm3 einer absolut alkoholischen Lösung von 15 g d -Weinsäure behandelt. Der noch mäßig warmen Lösung werden in kleinen Anteilen unter Rühren 6oo cm3 Äthylacetat zugesetzt.
- Es scheidet sich eine viskose Masse aus, welcher man einige d-Tartratkristalle der d-Base zusetzen kann, um die Kristallisation zu beschleunigen, und läßt diese dann i2 bis 24 Stunden im Eisschrank stehen. Wenn man die Masse mit einem Glasstab rührt, wird die Kristallabscheidung begünstigt.
- Manchmal kann die Kristallisation aber auch tagelang ausbleiben. In diesem Fall ist es ratsam, die überstehende Flüssigkeit absitzen zu lassen, den gumnuartigen Niederschlag mit wasserfreiem Äther zu waschen und dann an der Luft zu trocknen. Man erhält dann eine pulverförmige Masse (36 g gegenüber 41 g der Theorie), welche zwischen 12o und 125° schmilzt und meistens rechtsdrehend ist.
- Aus 'den Mutterlaugen scheidet man durch Einengen ein anderes Produkt aus, das dagegen linksdrehend ist. Das Rohprodukt löst man in absolutem Alkohol, filtriert in der Wärme und- läßt-dann auskristallisieren.
- Unter diesen Bedingungen bleibt das d-Tartrat der irBase in Lösung, während das d-Tartrat der d-Base, das im kaltenAlkohol schwer löslich ist, auskristallisiert .
- Man wiederholt die Kristallisation zunächst aus absolutem Alkohol und dann aus 95 °/oigem Alkohol so oft, bis man in aufeinanderfolgenden Kristallisationen Stoffe mit konstantem Drehvermögen erhält.
- Das reine d-Tartrat der d-Base hat ein Drehvermögen von + 38° und einen Schmelzpunkt (mit Koflerblock gemessen) von 162°. Die Elementaranalyse ergibt eine Zusammensetzung von i Mal Base auf i Mol Weinsäure und i Mol Wasser.
- Aus den Mutterlaugen wird durch Einengen im Vakuum ein mit d-Tartrat der !-Base angereichertes Produkt abgeschieden.
- Das d-Tartrat der !-Base schmilzt bei 150° und hat ein Drehvermögen von [a] D = = 25°.
- Das gleiche Produkt erhält man durch Fällen der Mutterlaugen finit einem Überschuß an Äthylacetat oder Äther.
- Aus diesen Niederschlägen kann man durch Behandlung mit Äthanol noch kleine Mengen des d-Tartrats der d-Base erhalten-Für die Herstellung der Tartrate ist es zweckmäßig, eine frisch destillierte Base zu verwenden. Die in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrte destillierte Base hält sich ein Jahr, ohne dunkel zu werden. An der Luft und mehr noch im Licht wird sie jedoch dunkel und viskos und verharzt. Das Tartrat ist an der Luft und im Licht stabil. Das Tartrat kann man mittels Alkali in die Base überführen.
- Die optischen Antipoden des N-Diäthyl-N'-(2-tetrahYdro-1, 2, 3, 4-naphthyl)-glykokollamids und die entsprechenden Salze sind neue Produkte.
- Die pharmakologische Überlegenheit des rechtsdrehenden Isomeren gegenüber dem Razemat und der linksdrehenden Form wurde sowohl durch Laboratoriumsversuche an der Gebärmutter von Meerschweinchen »in vitro« und an der Gebärmutter von Kaninchen »in vivo« als auch durch klinische Versuche über die oxytocitische Wirksamkeit dieser neuen Verbindung festgestellt, die als Tartrat verabreicht wurde. Die im Laboratorium mit den beiden optischen Isomeren des N-Diäthyd-N'-(2-tetrahydro-1, 2, 3, q.-naphthyl)-glykokollamids hergestellten Versuche ergaben, daß der isolierte Uterus von Kaninchen und Meerschweinchen schon auf die geringe Dosis von 2o bis qo y je 1 des d-Tartrats der d-Base anspricht, während er auch einer hohen Dosis des d-Tartrats der !-Base gegenüber - i bis 2 mg je 1 - unempfindlich bleibt. Ähnlich, sind die Ergebnisse der klinischen Versuche, wo das Razemat und die rechtsdrehende Form zur Anwendung kamen und dieselben Ergebnisse bei der rechtsdrehenden Form stets mit einer kleineren Dosis erreicht wurden als beim Razenat. Diese Versuche erstreckten sich auf Fälle von Uterusatonie post partum, wobei stets energische und anhaltende oxytocitische Wirkung erzielt wurde, sowie auf Fälle, in denen zum Kaiserschnitt gegriffen werden mußte und bei denen eine sofort einsetzende und energische Kontraktion des Uterus und demzufolge Loslösung der Placenta erfolgte. Dasselbe war bei endovenösen Injektionen der Fall. Die Dosis betrug 2 bzw. q. mg. Weder bei einmaliger Verabreichung dieser Mengen noch bei wiederholter Verabreichung über einige Tage wurde irgendeine Änderung des Blutdrucks oder sonst ungünstige Änderung im Allgemeinzustand beobachtet. Auch in Fällen von Uterus-Subinvolution während des Wochenbetts erzielte man die -angegebene Wirkung.
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von d-N-Diäthyl-N'-(2-tetrahydro-i, 2, 3, q.-naphthyl)-glykokollamid aus dem razernischen Gemisch, dadurch gekennzeichnet, daB man das dl-N-Diäthyl-N'-(2-tetrahydro-i, 2, 3, q.-naphthyl)-glykokollamid durch Salzbildung zeit einer optisch aktiven Säure in die optischen Antipoden aufspaltet und die d-Verbindung durch fraktionierte Kristallisation aus einem Lösungsmittel gewinnt.
- 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man als optisch aktive Säure die d-Weinsäure verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man als Lösungsmittel Äthylalkohol oder Methylalkohol verwendet.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| IT944950X | 1952-08-07 |
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| DE (1) | DE944950C (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1094255B (de) * | 1959-03-11 | 1960-12-08 | Chemische Werke Radebeul Veb | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-ª‰-naphthylaminderivaten |
-
1953
- 1953-08-05 DE DEF12527A patent/DE944950C/de not_active Expired
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