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Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer löslichen kristallisierten
Penicillinsalzen Das Patent 880 303 betrifft ein Verfahren zur Herstellung
eines in Wasser schwer löslichen kristallisierten Penicillinsalzes, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß Penicillin, vorzugsweise Penicillin G, oder ein Penicillinsalz
mit 3 n-Butoxy-N-isobutylbenzylamin oder einem löslichen Salz dieser Base umgesetzt
und das entsprechende schwer lösliche Salz in an sich bekannter Weise gewonnen wird.
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Es wurde nun gefunden, daß nicht nur dieses spezielle Salz des Penicillins
die erwünschte Eigenschaft hat, in Wasser noch schwerer löslich zu sein als das
bekannte Procain-Penicillin, sondern daß diese Eigenschaft allen Salzen des Penicillins
mit solchen Benzylisobutylaminen, die in 3- oder 4-Stellung am Kern einen Alkoxyrest
mit weniger als 5 C-Atomen, einen Benzyloxy- oder einen Phenoxyrest tragen, zukommt.
Demgemäß ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Penicillinsalzen, mit Ausnahme des im Hauptpatent beschriebenen 3 n-Butyloxy-N-isobutyl-benzylaminsalzes
des Penicillins, bei welchem Penicillin, insbesondere Penicililin G, oder ein Penicillinsalz
mit solchen Benzylisobutylaminen, die in 3- oder 4.-Stellung am Kern einen Alkyloxyrest
mit weniger als 5 C-Atomen, einen Benzyloxy- oder einen Phenoxyrest tragen, oder
mit löslichen Salzen dieser Baselh umgesetzt wird und die entsprechenden schwer
löslichen Salze in an sich bekannter Weise gewonnen werden.
Ebenso
wie die gemäß Hauptpatent verwendeten Basen haben die vorstehend gekennzeichneten
Basen lokalanästhetische Wirkung. Die protrahierte Wirkung der Penicillinsalze dieser
Basen ist gegenüber der des Procain-Penicillins noch erhöht.
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Das Penicillin kann als Salz der genannten substituierten Benzylisobutylamine
in wäßriger und öliger Suspension angewandt werden, wobei gegebenenfalls an sich
bekannte resorptionsverzögemde Zusätze wie Bienenwachs oder andere Wachse oder Aluminiummonostearat
verwendet werden können.
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Ferner können die in Wasser schwer löslichen Salze des Penicillins
mit den genannten Benzylisobutylaminen dazu verwendet werden, Penicillin aus seinen
Lösungen zu isolieren und auf diese Weise zu reinigen.
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Die Zahl @ der organischen Basen, welche mit Penicillin in Wasser
schwer lösliche und kristallisierte Salze bilden; ist gering. Es ist daher als eine
wesentliche Bereicherung der Technik anzusehen, wenn erfindungsgemäß neue, therapeutisch
verwertbare Penicillinsalze mit höherer Depotwirkung vorgeschlagen werden. Beispiel
i 2,219 3 n-Propyloxy-N-isobutyl-benzylamin werden in 2o ccm Äther gelöst
und mit einer trockenen ätherischen Lösung von 3,34 g Penicillin G versetzt, wobei
Kristallisation einsetzt. Das ausgefallene Penicillin-G-Salz des 3 n-Propyloxy-N-isobutyl-benzylamins
wird abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Das Salz enthält io5o
i. E./mg; Schmelzpunkt 72°.
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Das 3 n-Propyloxy-N-isobutyl-benzylamin erhält man durch Kondensation
des 3 n-Propyloxy-benzaldehyds, Kp, iio bis 115°, mit Isobutylamin und katalytische
Hydrierung der entstandenen Azomethinverbindung. Die Base hat einen Kp3 133 bis
134°, das salzsaure Salz schmilzt bei 103 bis 1o5°. Beispiel 2 2,56 g 3 n - Propyloxy
- N - isobutyl - benzylamin -hydrochloridwerden in der eben nötigen Menge Wasser
gelöst und mit einer Lösung von 3,56 g Penicillin-G-Natrium in 15 ccm Wasser versetzt.
Nach kurzem Stehen beginnt die Kristallisation. Das ausgeschiedene Penicillin-G-Salz
des 3 n-Propyloxy-N-isobutyl-benzylamins wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Salz enthält 1050 i. E./mg; Schmelzpunkt 72°. Beispiel 3 2,219
3 - Isopropyloxy - N - isobutyl - benzylamin werden in 2o ccm Äther gelöst und mit
einer trockenen ätherischen Lösung von 3,34 g Penicillin G versetzt, wobei Kristallisation
einsetzt. Das ausgefallene Penicillin-G-Salz des 3-Isopropyloxy-N-isobutylbenzylamins
wird abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Das Salz enthält 1050
i. E./mg; Schmelzpunkt 73°.
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Das 3-Isopropyloxy-N-isobutyl-benzylamin erhält man durch Kondensation
des 3-Isopropyloxy-benzaldehyds, Kpll 112 bis i15°, mit Isobutylamin und katalytische
Hydrierung der entstandenen Azomethinverbindung. Die Base hat einen Kp2, 115 bis
r16°. Beispiel 4 2,35 g 3-Isobutyloxy-N-isobutyl-benzylamin werden in 2o ccm Äther
gelöst und mit einer trockenen ätherischen Lösung von 3,34 g Penicillin G versetzt,
wobei Kristallisation einsetzt. Das ausgefallene Penicillin-G-Salz des 3-Isobutyloxy-N-isobutylbenzylamins
wird abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Das Salz enthält io4o
i. E./mg; Schmelzpunkt 56°.
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Das 3-Isobutyloxy-N-isobutyl-benzylamin erhält man durch Kondensation
des 3-Isobutyloxy-benzaldehyds, Kp" 126 bis 131°, mit Isobutylamin und katalytische
Hydrierung der entstandenen Azomethinverbindung. Die Base hat einen Kp@"-, 129 bis
13o°. Beispiel 5 2,35 g 4 n-Butyloxy-N-isobutyl-benzylamin werden in 2o ccm Äther
gelöst und mit einer trockenen ätherischen Lösung von 3,34 g Penicillin G versetzt,
wobei Kristallisation einsetzt. Das ausgefallene Penicillin-G-Salz des 4 n-Butyloxy-N-isobutyl-benzylamins
wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Salz enthält io4o i. E./mg;
Schmelzpunkt 67°.
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Das 4 n-Butyloxy-N-isobutyl-benzylamin erhält man durch Kondensation
des 4 n-Butyloxy-benzaldehyds, KP, 135 bis 136°, mit Isobutylamin und katalytische
Hydrierung der entstandenen Azomethinverbindung. Die Base hat einen Kps 155 bis
157°, das salzsaure Salz schmilzt bei 183 bis 184,5°. Beispiel 6 2,70 g 4
n-Butyloxy-N-isobutyl-benzylamin-hydrochlorid werden in der eben nötigen Menge Wasser
gelöst und mit einer Lösung von 3,56 g Penicillin-G-Natrium in 15 ccm Wasser versetzt.
Hierbei tritt Kristallisation ein. Das ausgefallene Penicillin-G-Salz des 4 n-Butyloxy-N-isobutyl-benzylamins
wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Das Salz enthält 1040
i. E./mg; Schmelzpunkt 67°. Beispiel 7 2,69 g 3-Benzyloxy-N-isobutyl-benzylamin
werden in 2o ccm Äther gelöst und mit einer trockenen ätherischen Lösung von 3,4
g Penicillin G versetzt, wobei Kristallisation einsetzt. Das ausgefallene Penicillin-G-Salz
des 3-Benzyloxy-N-isobutyl-benzylamins wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Das Salz enthält 98o i. E./mg; Schmelzpunkt 58°.
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Das 3-Benzyloxy-I`T-isobutyl-benzylamin erhält man durch Kondensation
des 3-Benzyloxy-benzaldehyds, Kp3 172 bis 175°, mit Isobutylamin und katalytische
Hydrierung der entstandenen Azomethinverbindung. Die Base hat einen Kp3 181°, das
salzsaure Salz schmilzt bei 154 bis 155°. Beispiel 8 2,55 g 4-Phenoxy-N-isobutyl-benzylamin
werden in 20 ccm Äther gelöst und mit einer trockenen ätherischen Lösung von 3,34
g Penicillin G versetzt, wobei Kristallisation eintritt. Das ausgefallene Penicillin-G-Salz
des 4-Phenoxy-N-isobutylbenzylamins wird abgesaugt,
mit Äther gewaschen
und getrocknet. Das Salz enthält iooo i. E./mg; Schmelzpunkt iii°.
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Das 4-Phenoxy-N-isobutyl-benzylamin erhält man durch Kondensation
des 4-Phenoxy-benzaldehyds mit Isobutylamin und katalytische Hydrierung der entstandenen
Azomethinverbindung. Die Base hat einen Kps 16,9 bis i71°. Das salzsaure Salz schmilzt
bei 193,5 bis 195°.