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Verfahren zur Herstellung von Diaminoverbindungen Ditertiäre Diamine
der allgemeinen Formel (Am) N - (C m H2 m) - S - (C. Ha n) - S - (C . H2
m) - N (Am) sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren und ihre diquartären
Diammoniumverbindungen der allzemeinen Formel
sind bisher nicht bekanntgeworden.
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In diesen und in allen weiteren Formeln bedeutet N (Am) niedrigmolekulare
Dialkylaminoreste oder auch Alkyleniminoreste mit fünf bis sechs Ringgliedern, Alk
niedrigmolekulare Alkylreste und X einwertige Anionen, z. B. von Halogenwasserstoffsäuren
und Alkylschwefelsäuren, und m und n ganze Zahlen von mindestens 2,
wobei die Summe von n und beiden m mindestens 8 sein muß und je zwei benachbarte,
gleiche oder verschiedene Heteroatome nicht an dasselbe
Kohlenstoffatom
gebunden sein dürfen. Die Verbindungen können auch unsymmetrisch gebaut, d. h. die
beiden N (Am), Alk, X oder die beiden Gruppen C", H"" können voneinander verschieden
sein. Unter niedrigrriolekularen Dialkylaminoresten sind insbesondere solche mit
Alkylgruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, als Alkyleniminoreste mit
fünf bis sechs Ringgliedern kommen insbesondere die Piperidino- und Pyrrolidinoreste
usw. in Betracht, welche in bezug auf ihren Einfluß auf die chemischen und pharmakologischen
Eigenschaften der Endprodukte häufig mit den niederen Dialkylaminoresten äquivalent
sind.
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Price und Roberts, Journal of Organic Chemistry 12, 264 bis 268 (19q.7),
stellten durch Umsetzung von 1, 2-Di-(2'-chlor-äthylmercapto)-äthan mit Diäthylamin
bzw. Dibutylamin das i, 2-Di-(2'diäthylaminoäthyl-mercapto)-äthan und das i, 2-Di-(2'-dibutylamino-äthylmercapto)-äthan
zur Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber Malariaerregem dar. Die genannten Basen zeigten
nur eine schwache Wirkung.
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Es wurde nun gefunden, daß die oben definierten neuen Verbindungen
pharmakologisch interessante Wirkungen in anderer Richtung, z. B. auf den Muskeltonus,
ausüben.
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Die ditertiären Diamine der oben gegebenen allgemeinen Formel können
auf zwei untereinander verwandten Wegen hergestellt werden. So kann man ein Alkandithiol
der allgemeinen Formel HS-(C"H",)-SH oder ein Salz desselben mit 2 Mol tertiärer
Aminoalkylhalogenide der allgemeinen Formel (Am) N - (C," H"") - Hal zur Umsetzung
bringen. Hierbei bedeutet Hal Chlor, Brom oder Jod.
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Im weiteren kann man auch ein Alkandihalogenid der allgemeinen Formel
Hal - (C" H") - Hal mit 2 Mol von tertiären Aminoalkanthiolen der allgemeinen Formel
(Am) h - (C yrz H2 "t) - SH oder Salzen derselben zur Umsetzung bringen.
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Die Umsetzung erfolgt in beiden Fällen zweckmäßig in Gegenwart eines
Lösungsmittels und einer Base, welche den abgespaltenen Halogenwasserstoff bindet.
Ebenso geeignet ist die vorhergehende Überführung des Mercaptans mittels einer Base
in ein Salz. Geeignete Basen sind z. B. Natriumamid, Lithiumamid, Natriummethylat,
Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Als Lösungsmittel eignen sich bei Verwendung
von Alkaliamiden neutrale und hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Dibutyläther, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylole und Paraffinkohlenwasserstcffe, bei
Verwendung von Alkoholaten außerdem Alkohole, wie Äthanol oder Butanol, und bei
Verwendung von Alkalihydroxyden weiterhin auch Wasser. Die Umsetzung erfolgt meist
bei mäßigen Temperaturen, etwa zwischen o und 15o°.
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Zur Herstellung von Verbindungen mit zwei verschiedenen tertiären
Aminoalkylgruppen kann die Umsetzung auch stufenweise vorgenommen werden, indem
i Mol eines Alkandithiols der oben gegebenen allgemeinen Formel zuerst mit i Mol
eines tertiären Aminoalkylhalogenids und darauf mit i Mol eines davon verschiedenen
tertiären Aminoalkylhalogenids umgesetzt wird oder indem i Mol eines Dihalogenalkans
hintereinander mit je i Mol zweier verschiedener tertiärer Aminoalkanthiole umgesetzt
wird.
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Als Ausgangsmaterialien können beliebige bekannte oder nach an sich
bekannten Methoden herstellbare Alkandithiole und tertiäre Aminoalkylmercaptane
verwendet werden. Als Beispiele seien genannt: i, 3-Dimercapto-propan, 1, 5-Dimercapto-pentan,
2, 5-Dimercapto-hexan, i, 6-Dimercapto-3-methyl-hexan, i, 8-Dimercapto-oktan und
i, i4-Dimercapto-tetradekan bzw. 2-Dimethylamino-äthylmercaptan, 2-Diäthylamino-äthylmercaptan,
2-(2', 5'-Dimetbyl-pyrrolidino) - äthylmercaptan, 2-Dimethylamino-propylmercaptan,
-3-(2'-Methyl-piperidino)-propylmercaptan, 3-(Methyläthylamino)-propylmercaptan,
4-Dibutylamino-butylmercaptan und 6-Piperidino-hexylmercaptan. Diese Mercaptoverbindungen
können mit beliebigen bekannten oder nach an sich bekannten Methoden herstellbaren
tertiären Aminoalkylhalogeniden bzw. Dihalogenalkanen umgesetzt werden. Beispielsweise
seien angeführt: 2-Dimethylamino-äthylchlorid, 2-(Methyläthylamino)-äthylchlorid,
2-Dipropylaminoäthylchlorid, 3-Dimethylamino-propylchlorid und 6-Dibutylamino-hexylchlorid
bzw. i, 4-Dibrom-butan, 1, 5-Dijod-pentan, i, 6-Dichlor-hexan, 2, 5-Dibromhexan,
i, 7-Dibrom-heptan, i, 8-Dibrom-oktan, i, 9-Dibrom-nonan, i, io-Dibrom-dekan, i,
i=-Dibromundekan, i, i2-Dibrom-dodekan, 1, 13-Dibrom-tridekan, i, i4-Dibrom-tetradekan.
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Bei der Wahl der Ausgangsmaterialien ist zu berücksichtigen, daß Halogenatome,
welche an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, das kein Wasserstoffatom trägt, bei
der Umsetzung reit Mercaptanen bzw. deren Salzen selten im gewünschten Sinne reagieren
und daß 4- und 5-tert.-Aminoalkylhalogenide als freie Basen im allgemeinen wenig
beständig sind. Bis-(4- und Bis-(5-tert.-Amino-alkylmercapto)-alkane werden deshalb
im allgemeinen mit Vorteil aus 4- oder 5-tert.-Aminoalkanthiolen und Dihalogenalkanen
hergestellt.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Basen sind in reiner Form meist
farblose oder hellgefärbte Öle. Sie bilden mit anorganischen und organischen Säuren
Salze. Die Basen können zum Teil im Vakuum unzersetzt destilliert und dadurch gereinigt
werden; die höhermolekularen Basen, wie i, io-Di-(2'-diäthylaminoäthylmercapto)-dekan,
destillieren jedoch auch bei etwa o,i mm Druck nicht mehr unverändert. Diese Verbindungen
werden deshalb lediglich auf Grund ihrer basischen Eigenschaften von eventuell vorhandenen
neutralen und sauren Begleitstoffen abgetrennt und durch partielle Destillation
im Vakuum von flüchtigen Basen befreit.
Die so erhaltenen Rohprodukte
sind gelegentlich noch ziemlich stark gefärbt, jedoch für manche Zwecke rein genug.
Gewünschtenfalls können sie durch Filtration durch Adsorptionsmittel, wie Kohle,
Bleicherde od. dgl., durch Chromatographie oder schließlich durch Überführung in
ein kristallisierbares Salz weiter gereinigt werden.
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Einige Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare ditertiäre Diamine
sind: (CH3)2'-'*N- __(CH2)2-S--(CH2)4 -S-(CH,),-N(CH3)2 (KPo.a4 113 bis z15=)
(CH3)2N -(CH2)2-S-(CH2)s -S-(CH2)2-N(CH3)2 (KPom 144 bis i46°) (CH3)2N __(CH2)3--S-(CH2)s
-S-(CH2)3-N(CH3)2 (KP", 178 bis 17g°) (C2 H;)2 N - (C H2)4- S - (C H2) o
- S -- (C H2)4- N (C2 Hä), (klares blaßgelbes Öl) (C2Hs)2N-(CH2)2-S-(CH2)4 -S-(CH2)2-N(C,Hä)2
(KPo,o, 136 bis 142°) (CH3)2N _.-(CH2)2-S-(CH2)s -S-(CH2)2-N(CH3)2 (KP"i 124 bis
i27°) (CH3)2N -(CH2)2-S-(CH2)io-S-(CH2)2-N(CH3)2 (Kpo.i191bis193`,Hydrobromid:F.2oibis203°)
(C2H5)2N-(CH2)3-S--(CH2)1o-S-(CH2)3-\(C2Hs)2 (Hydrobromid: F.138 bis 139°) (C H3)2N
- (C H2)3- S - (C H2)12- S - (CH2)3-- N (CH.), (fast farbloses Öl) Zur Überführung
in diquartäre Diammoniumverbindungen der am Anfang gegebenen allgemeinen Formel
setzt man die ditertiären Diamine mit ungefähr 2 Mol Alkylierungsmitteln der allgemeinen
Formel Alk -K um. Als solche kommen z. B. Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat,
Äthylbromid, Athyljodid, Propylbromid, Allylbromid, Butylbromid und Hexyljodid in
Frage. Die Reaktion wird, nötigenfalls in geschlossenem Gefäß, in An- oder Abwesenheit
von Lösungsmitteln vorgenommen. Sie vollzieht sich entweder von selbst unter Selbsterwärmung
oder durch gelindes Erwärmen auf Temperaturen bis zu etwa ioo°.
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Da die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Salze (der
tertiären wie der quartären Basen) in erster Linie vorn Kation abhängt, kommt der
Art des Anions im Rahmen dieser Erfindung geringere Bedeutung zu. Zur therapeutischen
Verwendung sollen Salze solcher anorganischer oder organischer Säuren verwendet
werden, welche nicht starke Eigentoxizität aufweisen und dadurch pharmakologische
Nebenwirkungen verursachen. Im übrigen richtet sich die Wahl des Anions nach verschiedenen
Gesichtspunkten, wie Preis der Säure bzw. des Alkylierungsmittels, Leichtigkeit
der Umsetzung, Kristallisierbarkeit (Reinigungsmöglichkeit) und Wasserlöslichkeit
der Produkte, wobei von Fall zu Fall die geeignetste Lösung durch wenige orientierende
Versuche leicht zu finden ist. In der Mehrzahl der nachfolgend beschriebenen quartären
Salze ist das Anion ein Jodion, weil sich Alkyljodide besonders leicht an die tertiären
Basen addieren und die Produkte oft kristallisierbar und doch gleichzeitig wasserlöslich
sind; ähnliche Vorzüge besitzen die Bromide, welche außerdem billiger sind. Salze
mit anderen Anionen lassen sich, außer durch Anlagerung von Alkylchloriden, Dialkylsulfaten
u. dgl., auch durch doppelte Umsetzung in an sich bekannter Weise aus den durch
direkte Anlagerung erhältlichen quartären Salzen herstellen, z. B. Sulfate aus Jodiden
und Silbersulfat; Reineckate aus den Bromiden und Ammoniumreineckat.
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Die diquartären Salze sind annähernd farblose, kristallisierende Verbindungen
oder, seltener, viskose gelbe Öle. Zur Kristallisation eignen sich besonders organische
Lösungsmittel oder geeignete Gemische solcher, z. B. von im allgemeinen gut lösenden
Mitteln, wie Alkoholen, mit schlechter lösenden, wie Aceton oder Essigester, oder
sehr wenig lösenden, wie Äther oder Benzol. Im Wasser sind diese Salze im allgemeinen
gut und mit praktisch neutraler Reaktion löslich.
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Die biologische Wirksamkeit ist bei den erfindungsgemäßen ditertiären
Diaminen mit längeren Ketten von Kohlenstoffatomen zwischen den beiden Stickstoffatomen
viel ausgeprägter als bei den beiden bekannten Verbindungen. So verhindern z. B.
i, io-Bis-(2'-dimethylamino-äthylmercapto)-dekan, i, io-Bis-(2'-diäthylamino-äthylmercapto)-dekan
und i, io-Bis-(3'-diäthylamino-propylmercapto)-dekan am überlebenden isolierten
Kaninchendarm die Kontraktion durch Acetylcholin. Unter den diquartären Diammoniumverbindungen
sind besonders die von Polymethylendithiolen mit etwa 4 bis 14 Kohlenstoffatomen
sich ableitenden Verbindungen, unter ihnen vor allem die Abkömmlinge des Dekamethylendithiols,
infolge ihrer muskelrelaxierenden Wirkung interessant. Starke curareähnliche Wirkung
an der Ratte und am Kaninchen sowie beträchtliche spasmolytische Wirkung am isolierten
Kaninchendarm zeigen z. B. die Salze des i, io-Bis-(2'-triäthylammonium-äthylthio)-dekans.
Als
Beispiele von diquartären Diammoniumsalzen seien folgende genannt:
| (CH3)3N-(CH2)2-S-(CH2)4 -S-(CH2)2-N(CH3)3 (F. 23q.° Zers.) |
| J J |
| (C2H5)3N-(CH2)2 S (C H2)4 S (C H2)2 N (C2H5)3
(F. 169 bis i7o°) |
| J J |
| (CH3)2/N-(CH2)2-S-(CH2)5 -S- (C H2)2-N(CH3)2 (F. 133
bis i34°) |
| C3 H7/ J J C3 H7 |
| (C H3) 2 l (CH3)2 |
| N - (C H2)2- S - (C H2)5 - S - (C H2)2- N (hochviskoses Öl) |
| -/ ' \ |
| C4H. Br Br C4H8 |
| (CH3)3N-(CH2)2-S-(CH2)s -S-(CH2)2-N(CH3)3 (F. igo bis i92°) |
| J J |
| (CH3)3N-(CH2)3-S-(CH2)s -S-(CH2)3-N(CH3)3 (F. zag bis i40°) |
| J |
| (C2H5)3N-(CH2)4-S-(CH2)s -S-(CH2)4-N(C2H5)3 (F. zig bis i2o°) |
| (CH3)3N-(CH2)2-S-(CH2)lo-S-(CH2)2-N(CH3)3 (F. i82 bis i83°) |
| J J |
| (C2H5)3N-(CH2)2-S-(CH2)lo-S-(CH2)2-N(C2H5)3 (F. 130 bis i32°) |
| J J |
| CH, / CH, |
| @N - (C H2)2- S - (C H2),0- S - (C H2)2- N \ (F. 138
bis i40°) |
| W |
| (C2 H5)2 J J (C2 H5) 2 |
| C4H9 / C4Ha |
| . (C H3)2N - (C H2) 2- S - (C H2) 1o- S - (C H2) 2-
N(CH3) 2 (hygroskopisches |
| Pulver) |
| Br Br |
| (C2H5)3N-(CH2)3-S-(CH2)lö S-(CH2)3-N(C2H5)3 (hygroskopisch, |
| Schmp. etwa g5°) |
| J J |
| (C H3) 3 N-(CH2) 3 -S-(CH2)12 -S-(CH2) 3-N(CH3) 3 (F.
i54°) |
| J |
| J |
Die nachfolgenden Beispiele sollen zur näheren Erläuterung der
Erfindung dienen. Soweit nichts anderes bemerkt, bedeuten Teile darin stets Gewichtsteile
in Gramm, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
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Beispiel i (C H2)10 [S C H2 C H2N (C2 H5)2]2 ioo Volumteile abs. Toluol,
3o Teile i, io-Dibromdekan und 3o Teile Diäthylamino-äthylmercaptan werden in Stickstoffatmosphäre
bei q.o bis 5o° allmählich mit einer feingemahlenen Suspension von io,5 Teilen Natriumamid
in abs. Toluol versetzt. Anschließend rührt man noch 2 Stunden bei q.o bis 5o° und
2 Stunden unter Rückfluß kochend. Nach Abkühlen verrührt man mit so viel 2 n-Salzsäure,
daß die Lösung kongosauer reagiert, trennt, wäscht die salzsaure Lösung der Base
zunächst mit Äther und setzt die Base dann durch Zusatz von 3o°/oiger Natronlauge
frei. Das Produkt wird durch Ausäthern, Waschen der Ätherlösung mit Wasser, Trocknen
mit Pottasche und Abdestillieren des Äthers isoliert. Flüchtige Anteile werden aus
dem Rohprodukt durch Erwärmen auf etwa 8o bis go° im Hochvakuum möglichst vollständig
abdestilliert. Das so erhaltene i, io-Bis-(2'-diäthylamino-äthyl-mercapto)-dekan
sollte wegen möglicherZersetzungnicht destilliert werden. Es kann jedoch gewünschtenfalls
durch Behandeln mit Aktivkohle und Filtrieren aufgehellt werden. Beispiel 2 (C
H2)10 [S - C H2- C H2- N (C2 H5) 3 J]2 8,og Teile i, io-Bis-(2'-diäthylamino-äthyl-mercapto)-dekan
in 7o Volumteilen trockenem Aceton werden mit 3,4 Volumteilen Äthyljodid 14 Stunden
auf 5o bis 6o° erwärmt. Nach Erkalten wird das Produkt abgesaugt und gewünschtenfalls
aus Aceton unter Zusatz von wenig abs. Methanol umkristallisiert. Schmp. 13o bis
i32°. Beispiel 3 (CH2)1a[SCH2CH2CH2N(C2H5)2)2- 2 HBr 3o Teile i, io-Dibromdekan
und 35 Teile 3-Diäthylamino-propylmercaptan werden, wie im Beispiel i beschrieben,
mittels 10,5 Teilen Natriumamid in Toluol umgesetzt. Beim Verrühren mit verdünnter
Salzsäure (oder Bromwasserstoffsäure) und Kühlen kristallisiert das Hydrobromid
des i, io-Bis-(3'-diäthylaminopropyl-mercapto)-dekans zum größten Teil aus. Es wird
abgesaugt und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus abs. Methanol -E- Butanon
gereinigt. Schmp. 138 bis 139°.
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Beispiel q. (CH2)e[S-CH2CH2CH2N (CH3)3J12 6,4 Teile 1, 6-Bis-(3'-dimethylamino-propyl-mercapto)-hexan
(hergestellt durch Umsetzen von 2q.,q.Teilen i, 6-Dibrom-hexan und 28,6 Teilen y-Dimethylan-iino-propylinercaptan
mittels Natriumamid, wie im Beispiel i beschrieben) in q0 Volumteilen trockenem
Aceton werden unter Eiskühlung tropfenweise mit 2,6 Volumteilen Methyljodid versetzt.
Unter Selbsterwärmung fällt das Produkt aus und kristallisiert rasch. Man bringt
durch Erwärmen und Zugabe von abs. Methanol wieder in Lösung und läßt bei Zimmertemperatur
kristallisieren. Das Produkt wird abgesaugt, mit trockenem Aceton gut gewaschen
und bei 5o bis 6o° im Vakuum getrocknet. Schmp. 139 bis 1q.0°.
In Stickstoffatmosphäre werden 10,3 Teile i, io-Dekan-dithiol in 53 Volumteilen
5o°/oiger Natronlauge gelöst und dann bei 6o° mit 28 Teilen 2-Piperidino-äthylchlorid-hydrochlorid
portionenweise versetzt. Man rührt anschließend q. Stunden bei 6o° und 2 Stunden
bei ioo°. Nach Abkühlen verdünnt man mit wenig Wasser, äthert aus und wäscht die
Ätherlösung mit etwas Wasser. Durch Verrühren mit Säure usw. isoliert man dann die
Base, wie im Beispiel i beschrieben.
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Die rohe Base kann über das Oxalat wie folgt gereinigt werden: 15,7
Teile des Rohproduktes werden in einer heißen Lösung von ioTeilen Oxalsäure (+2
H20) in 125 Volumteilen Wasser gelöst. Aus der klaren Lösung fällt das saure Oxalat
des i, io-Bis-(2'-piperidinoäthylmercapto)-dekans beim Kühlen als dicker Brei aus.
Es wird abgesaugt, mit gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung, dann mit wenig eiskaltem
Wasser gewaschen und kann nötigenfalls aus Wasser oder aus Alkohol bis zur völligen
Reinheit umkristallisiert werden. Schmp. i96 bis i98° unter Zersetzung.
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Durch Auflösen in heißem Wasser und Alkalischstellen mit konz. Natronlauge
wird das gereinigte i, io-Bis-(2'-pipeiidino-äthylmercapto)-dekan ausgeschieden,
das durch Ausäthern isoliert wird. In üblicher Weise kann es in andere Salze, z.
B. das Hydrochlorid, das Citrat oder das Äthandisulfonat, oder in quartäre Salze,
z. B. das Jodmethylat (F. 17o°; aus Wasser), das Bromäthylat oder das Methyl-methosulfat,
übergeführt werden.
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Nach den in obigen Beispielen angegebenen Verfahren lassen sich auch
die übrigen, im allgemeinen Text der Beschreibung aufgezählten tertiären und quartären
Verbindungen darstellen.