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Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten, deren Salzen und
quaternären Ammoniumverbindungen Die vorliegend beschriebene Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Phenthiazin-10-carbonsäureestern, deren Salzen
und quaternären Ammoniumverbindungen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen zwei aliphatische Aminogruppen
auf; hierdurch unterscheiden sie sich von den bisher bekannten Phenthiazin-10-carbonsäureestern.
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Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
In der obigen Formel bedeutet A eine Einfachbindung oder einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die Reste R, die identisch oder verschieden sein
können, bedeuten niedrigmolekulare Alkylreste, und die Gruppe -N(R)Z kann auch einen
heterocyclischen stickstoffhaltigen Rest bedeuten, wie den Pyrrolidin-, Piperidin-
oder Morpholinrest. Die Benzolringe des Phenthiazins können durch Halogenatome oder
niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein oder mehrere dieser
Substituenten tragen.
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Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen durch Umsetzung eines
Alkohols der allgemeinen Formel
mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Phenthiazin-10-carbonsäure
und insbesondere mit einem Ester oder einem Halogenid erhalten werden. Die bevorzugte
Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Umsetzung eines Phenthiazin-10-carbonsäurechlorids
mit einem Alkohol der Formel 1I. Man arbeitet mit oder ohne Lösungsmittel und vorzugsweise
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise eines Alkalicarbonats
oder -hydroxyds, eines aliphatischen oder aromatischen tertiären Amins oder einer
tertiären heterocyclischen- Base, wie Pyridin. Man kann auch Phenthiazin-10-carbonsäurechloride
auf ein Alkaliderivat eines Alkohols der Formel II einwirken lassen.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen interessante
pharmakodynamische Eigenschaften (insbesondere spasmolytische und lokalanästhetische
Eigenschaften). Sie können direkt verwendet werden oder in Form von Salzen, die
ein pharmazeutisch verträgliches Anion enthalten, oder in Form von quaternären Ammoniumsalzen.
Schließlich können sie auch als Ausgangsmaterialien zur Gewinnung anderer technischer
Produkte dienen.
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Es sind bereits verschiedene Ester der Phenthiazin-10-carbonsäure
bekannt, jedoch besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Ester, die zwei Aminogruppen
im Molekül tragen, therapeutische Eigenschaften, die den bekannten Verbindungen
ähnlicher Konstitution überlegen sind. Aus nachstehenden Vergleichsversuchen geht
hervor, daß das erfindungsgemäß erhältliche Phenthiazin-10 - carbonsäure -1',3'
- bis - (dimethylamino) -propyl- (2')-ester-dihydrochlorid dem ähnlich gebauten,
aus der deutschen Patentschrift 937 648, Beispiel 1, bekannten Phenthiazin-10-carbonsäure-ß-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid
hinsichtlich seiner spasmolytischen Wirkung bedeutend überlegen ist.
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Vergleichsversuche Das gemäß Beispiel 1 erhältliche Phenthiazin-10
- carbonsäure -1',3' -bis - (dimethylamino) - propyl -(2')-ester-dihydrochlorid
(Produkt A) wurde mit dem aus der
deutschen Patentschrift 937 648,
Beispiel 1, bekannten Phenthiazin-10-carbonsäure-,B-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid
(Produkt B) verglichen. Der Vergleich hinsichtlich der spasmolytischen Wirkung wurde
in folgender Weise durchgeführt. Es wurde die Wirkung des Produktes auf den durch
Bariumchlorid (1 g1) hervorgerufenen Spasmus am isolierten Kaninchendarm geprüft.
Man bestimmt die Konzentration des zu untersuchenden Produktes (ausgedrückt in mg-Basel),
die eine Verminderung um 50 °o
(CA.., in mgj'I) dieses Spasmus hervorruft.
Die Ergebnisse sind die folgenden
| Produkt CA;o |
| rngl |
| A 1,5 |
| B |
| 2 |
Aus dieser Zusammenstellung geht hervor, daß das erfindungsgemäß erhältliche Produkt
dem bekannten Produkt überlegen ist.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 7,9 g
Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid, 9,2 g 1,3-Bis-(dimethylamino)-propanol-(2) und
30 ccm Toluol werden 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die so erhaltene kristalline
Suspension mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren,
wäßrigen Lösungen werden alkalisch gemacht, und das sich abscheidende Produkt wird
mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt,
das durch UmkristaIlisieren aus Petroläther gereinigt wird. Man erhält so 10,5 g
Phenthiazin-10-carbonsäure-1',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(2')-ester vom F. 97°
C (Kofler-Block). Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei etwa 212° C unter
Zersetzung (Kofler-Block).
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Das durch Einwirkung von 1 Mol Methyljodid in Aceton unter Rückfluß
erhaltene Monojodmethylat schmilzt bei 168° C (Kofler-Block).
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,3-Bis-(dimethylamino)-propanol-(2)
wird durch Umsetzung von Dimethylamin mit Epichlorhydrin nach Campbell, Journal
of Organic Chemistry, Bd. 14 (1949), S. 346, hergestellt. Beispiel 2 11,25 g Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid,
10 g 1,3-Dipiperidino-propanol-(2) und 10 ccm Toluol werden 16 Stunden unter Rückfuß
erhitzt. Man behandelt weiter, wie im vorstehenden beschrieben. Durch Verdampfen
des Äthers verbleiben 19 g eines Öls, welches aus Isopropanol kristallisiert. Auf
diese Weise erhält man 8,8 g Phenthiazin -10 - carbonsäure -1',3' - dipiperidino
- propyl-(2')-ester vom F. 90° C (Kofler).
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Das durch Erhitzen unter Rückfluß mit Methyljodid erhaltene entsprechende
Dijodmethylat weist nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von 277'C
auf (Block Maquenne).
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,3-Dipiperidinopropanol-(2) wird
durch Einwirkung von Piperidin auf Epichlorhydrin erhalten.
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Beispiel 3 13,1 g Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid, 8 g 2,2-Bis-(dimethylaminomethyl)-äthanol
und 10 ccm Toloul werden 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet, wie im
Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält durch Verdampfen des Äthers 9,5 g Phenthiazin-10-carbonsäure-2',2'-bis-(dimethylamino-methyl)-äthylester
in Form eines nicht destillierbaren Öls. Das aus diesem durch Erhitzen unter Rückfluß
mit Methyljodid erhaltene Dijodmethylat schmilzt bei 258°C (Block Maquenne).
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 2,2-Bis-(dimethylamino-methyl)-äthanol
wird nach Bannich und Mitarb., -Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft",
Bd.65 (1932), S.384, erhalten.
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Beispiel 4 12,3 g 1,3-Bis-(Diäthylamino)-propanol-(2) «-erden in 10
ccm wasserfreiem Pyridin gelöst. Man setzt 16 g Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid
zu und erhitzt 5 Stunden auf dem Wasserbad. Nach Abkühlen nimmt man mit Wasser und
Kaliumcarbonat auf und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird gewaschen und
dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Beim Alkalischmachen der sauren Lösung
scheidet sich ein Produkt ab, das mit Äther extrahiert wird. Man trocknet und verdampft
das Lösungsmittel durch Erhitzen zuletzt bei etwa 100° C unter einem Druck von 1
mm Quecksilbersäule. Auf diese Weise erhält man 6,6 g Phenthiazin-10-carbonsäure-1',3'-bis-(diäthylamino)-propyl-(2')-ester
als viskoses, nicht destillierbares Öl.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,3-Bis-(diäthylamino)-propanol-(2)
wird durch Umsetzung von Diäthylamin mit Epichlorhydrin nach Ingold und Rothstein
(Journal of the Chemical Society, 1931, S. 1672) erhalten.