DE901178C

DE901178C - Verfahren zur Herstellung neuer Thioaether, ihrer quaternaeren und Saeuresalze

Info

Publication number: DE901178C
Application number: DEC6104A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Habicht; Dr Hans Suter
Original assignee: Cilag AG
Current assignee: Cilag AG
Priority date: 1950-08-23
Filing date: 1951-08-21
Publication date: 1954-02-18

Description

Verf ahren zur Herstellung neuer Thioäther, ihrer quaternären und Säuresalze Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Thioäther der allgemeinen Formel in welcher R, und R, Wasserstoffatorne, Halogenatome, Oxy- oder Alkoxygruppen, Alkyl einen Alkylrest, R, niedere Alkylreste, R4 einen niederen Alkyl-oder Aralkylrest und n die Zahl i oder 2 bedeuten, sowie ihrer quaternären und Säuresalze.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen dieser Formel analgetisch wirksam sind. Die in Frage stehenden Stoffe können hergestellt werden, indem man ein Nitril der allgemeinen Formel in welcher R, R, R, R, und n die bereits definierte Bedeutung besitzen, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid umsetzt.
Versucht man ein disubstituiertes Nitril der obenerwähnten Formel mit einem Alkylmagnesiumhalogenid zur Reaktion zu bringen, so erfolgt diese sehr träge. Man führt daher die tertiäre Aminogruppe der basischen Seitenkette vorher vorteilhaft in eine quatemäre über und bringt dieses quaternäre Salz dann mit einem Alkylmagnesiumhalogenid zur Umsetzung. Derart gewinnt man die quatemären Salze der Ketone der Formel worin R einen Alkylrest darstellt. Durch Trockendestillation der quatemären Salze kann man diese dann gewünschtenfalls wieder in die Ketonbasen zurückverwandeln. Die Überführung des tertiären Stickstoffatoms der basischen Seitenkette in eine quaternäre Ammoniumgruppe hat aber in vielen Fällen nicht nur den Zweck, einen Umsatz mit einem All,ylmagnesiumhalogenid zu erleichtern, sondern auch eine Wirkungssteigerung hervorzurufen. Es wurde nämlich die Beobachtung gemacht, daß durch Quaternisierung die Wirksamkeit in größerem Maße ansteigt als die Toxizität.
Beispiel i 30 9 i-Dimethylamin0-3-cYan-5-methylthio-3-phenylpentan-'.\'-jodmethylat werden in 3oo ccm Äther mit einer ätherischen Lösung von 39,4 9 ÄthYlmagnesiumbromid umgesetzt. Es entsteht ein dicker Brei, bestehend aus dem Magnesiumsalz des Ketimins. Man rührt 2 Stunden bei 2o', versetzt dann mit 300 ccm 2o'),#,iger Salzsäure, erhitzt kurz zum Sieden, kühlt dann und trennt die Ätherschicht ab. Die salzsaure Lösung wird mit 30 9 festem Magnesiumperchlorat versetzt, wodurch das Perchlorat der quaternären Ketonbase als halb kristalliner Brei ausfällt. Dieser wird in Methanol aufgenommen, die Lösung mit Kaliumchlorid versetzt und das Chlorid der quatemären Ketonbase abgesogen. Nach dem Trocknen wird dieses 15 Minuten trocken auf 24o bis 250' erhitzt und dann in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird alkalisch gemacht, ausgeäthert, der Äther getrocknet und abdestilliert. Durch Hochvakuum-Destillation gewinnt man das unter o,o8 mm bei 125 bis 130' siedende i-Dimethylamino-3-phenY1 3-(2'-methylmercaptoäthyl)-hexanon-(4) in etwa 100.i,iger Ausbeute.
Beispiel 2 Zu einer Grignard-Lösung aus 7 g Magnesium und 31,6 g Äthylbromid in i5oo ccm abs. Äther werden bei Zimmertemperatur 21 g i-Dimethylamino-3-phenyl-3-eyan-5-methvlmercaptopentan und 3oo ccm abs. Chlorbenzol gegeben. Unter Abdestillieren eines Teiles des Äthers hält man die Reaktionsmischung 4 Stunden auf 75 bis 8o'. Nach dem Stehen über Nacht wird die Lösung vorsichtig mit --o ccm Wasser, dann mit 125 ccm halb konzentrierter Salzsäure versetzt. Die saure Lösung wird abgetrennt, die Lösungsmittelschicht noch zweimal mit insgesamt i:z5 ccm halb konzentrierter Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten sauren Lösungen befreit man vom gelösten Äther durch Erhitzen und kocht sie 3',"- Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen macht man mit Natronlauge unter Eiszusatz alkalisch, gibt 25o ccm Äther zu und nutscht das Ganze durch einen Filter ab. Dann trennt man die Ätherlösung ab, schüttelt die wäßrige Lösung nochmals mit Äther aus und destilliert die vereinigten Ätherextrakte nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers im Hochvakuum. Bei 1--3 bis 1225' (o,o6 mm) gehen 16 g i-Dimethylamin0-3-phenyl-3-(2'-methylmercaptoäthyl)-hexanon-(4) über, was einer Ausbeute von 45,2 % der Theorie entspricht. Das Hydrochlorid des Ketons schmilzt bei 13o bis 1310 und kann aus Alkohol-Äther umkristallisiert werden.

Claims

PATEN TANSPRÜ CH E: i. Verfahren zur Herstellung neuer Thioäther, ihrer quaternären und Säuresalze der allgemeinen Formel in welcher R, und R, Wasserstoff atome, Halogenatome, Oxy- oder Alkoxygruppen, Alkyl einen Alkylrest, R3 niedere Alk-ylreste, R, einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest und n die Zahl i oder 2 bedeuten, sowie von deren quaternären und Säuresalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel in welcher R, R, R, R, undn die bereits definierte Bedeutung besitzen, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid umsetzt und das erhaltene Produkt gewünschtenfalls in ein Säuresalz oder durch Umsetzung mit einem reaktiven Alkanolester in ein quaternäres Salz überführt. -
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Umsetzung mit dem Alkylmagnesiumhalogenid das quaternäre Salz herstellt und dieses nachher gewünschtenfalls durch Trockendestillation wieder zersetzt.