DE882991C

DE882991C - Verfahren zur Darstellung von 3-Keto-17-oxyverbindungen der Androstanreihe

Info

Publication number: DE882991C
Application number: DESCH8062D
Authority: DE
Inventors: Luigi Dr Mamoli
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1937-12-31
Filing date: 1937-12-31
Publication date: 1953-07-13

Description

Verfahren zur Darstellung von 3-Keto-17-oxyverbindungen der Ändrostanreihe Inder Patentschrift 730908 ist ein Verfahren beschrieben, mach welchem man zur Darstellung von ungesättigten Ketonen der Cyclapentanopolyhydrophenanthrenreihe ungesättigte Verbindungen dieser Reihe mit ringständiger sekundärer Hydroxylgruppe enzymatischen oder phytochemischen Oxydationsmethoden unterwirft.
Es wurde nun gefunden, daß man zu wertvollen Ketoverbindungen der Androstanreihe gelangt, wenn man dehydrierbare Hydroxylgruppen enthaltende Ketoverbindungendieser Reihe zuerst der Einwirkung von biochemischen Dehydrierungsmitteln unterwirft und im Anschluß daran, eine biochemische Hydrierung vornimmt. Besonders vorteilhaft erweist sich das Verfahren bei der An;wendang auf Dehydroandrosteron, von welchem man auf diese Weise in einem Arbeitsgang auf dem Weg über das Androstendion (zum Testosteron gelangt.
Zu diesem Zweck unterwirft man zunächst das Dehydroandrosteron z. B. mit Hilfe von verarmter Hefe der biochemischen Oxydation zu Androstendion und fügt dann. zu dem das Androstendion enthaltenden biochemischen Oxydationsgemisch ein Substrat, welches (die biochemische Reaktion nunmehr im Sinne einer Reduktion verlaufen läßt. Geeignet sind hierfür z. B. Zusätze von Kohlehydraten, von Abbauprodukten von Kohlehydraten, wie Glyoerinphosphorsäure.
Man, hat zwar bereits Dehydroandrosteron biochemisch ,zum Androstendiol hydriert (Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd.245, r937, S.93 bis 95), ebenso auch ;das Androstendion, zum Testosteron (Berichte der Deutschem, Chemischen Gesellschaft, Bdr. 70, i937, S. 47o unrd q.71).
Auf Grund des, erfinidungsgemäßenKombinationsverfahrens, bestehend aus der aufeinanderfolgenden biochemischen Dehydrierung und Hydrierung, das als solches noch nicht bekannt ist, gelingt es dagegen. in einfacher Weise und unter Erzielung hoher Ausbeuten, wertvolle Ketoverb.indungen der Androstanreihe darzustellen, beispielsweise aus Dehyrdroandrosterondirekt zum Testosteron zu gelangen, was bisher nur auf verhältnismäßig umständlichem. Wege bzw. im verhältnismäßig geringer Ausbeute möglich war.
Für die Dehydrierung der Ausgangsstoffe als solche wind in vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.
Für die Durchführung der erfiedungsgemäßen Verfahrensweise mögen die nachfolgenden Beispiele als Anleitung dienen. Beispiel i 8g Hefe (Mailand flockige Fermente) .werden . in 30 ccm Wasser suspendiert, mit io ccm n/5-Na2 H P O4-Lösung und i o ccm n/5-K H2 P 0C Lösung versetzt und gor Stunden in Sauerstoffatmo-sphäre bei 32° geschüttelt. Man fügt dann-2oo.mg Dehydroanldrosteron, in 3o ccm Wasser suspendiert, zu und schüttelt die Mischung anschließend noch weitere 48 Stunden in Sauerstoffatmosphäre.
Hiernach wird eine Lösung von 2:5g Invertzucker in 15o ccm Wasser zugefügt und dass Reaktionsgemisch in einer Gärungsflasche 3 Tag,. bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert .und die ätherische Lösung mit Wasser, Natronlauge, n-Salzsäure undwierderum mitWasser -gewaschen. NachrdemTrocknen über Natriumsulfat wird :die ätherische Lösung eingedampft. -Der verbleibende Rückstand wird aus Aceton und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 120 mg einer Substanz vorn F. = r51°, die sich als identisch mit Testosteron erweist. = .-Beispiel 2 6o ccm steriles. Hefewasser werden durch Zugabe voll, -1o ccm m/5 sekundärem Natriumphosphat und ioccm in/5 primärem Kaliumphosphat--gepuffert,, mit 2oomg feinpulverisiertem Dehydroandrosteron versetzt .und v Stunde im Dampftopf sterilisiert. Nach dem Erkalten wird mit einigen Tropfen einer frisch in Hefewasiser gezüchteten oxydierenden Bakterienmischung, wie sie sich aus. Mailänder flockiger Hefe gewinnen läßt, geimpft. Das Reaktionsgemisch wird dann 48 Stunden bei 32° unter Sauerstoff geschüttelt. Danach wird der Versuch unterbrochen und die Suspension filtriert. Der auf dem Filter verbleibernde Rückstand wird in Alkohol gelöst und durch Filtration von Bakterien befreit. Die alkoholische Lösung wird auf 2o ccm aufgefüllt und allmählich unter Schütteln zu einer in voller Gärung befiindlichen Bäckerhefe (Ansatz: 2o g Bäckerhefe, 4o g Rohzucker und 300 ccm Leitungswasser) zugefügt. Nach 2@ Tagen wird der Ansatz mit weiteren 2o g Rohzucker versetzt, und nach einer Gesamtgärurngsdauer von 4 Tagen wind er erschöpfend mit Äther extrahiert. Die ätherische -Lösung wird mit n-Natronlauge, verdünnter Salzsäure. unrd Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab nach dem Umlösen aus verdünntem Aceton 162 mg reines Testosteron (Mischschmelzpunkt) 8i °/o-Ausbeute

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von 3-Keto-17-oxyverbindungen der Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man @dehydrierbare Hydroxylgruppen enthaltende Ketoverbindungen dieser Reihe -der Einwirkung von biochemischen Dehydrierungsmitteln unterwirft und im Anschluß daran eine biochemische Hydrierung vornimmt.
2. Verfahren. nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die biochemische Hy-,drierung in der Weise vornimmt, daß man einem Reaktionsgemisch; welches durch biochemische Dehydrierung erhalten worden ist, ein Substrat zusetzt, welches die biochemische Reaktion nunmehr im Sinne einer biochemischen Hydrierung verlaufen läßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Substrat ein Kohlehydrat ;zusetzt. -4-. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Dehy:droandrosteron verwendet. AngezogeneDruekschriften: Berichte dtsch. chem. Ges., Bd: 70, 1937,S. 47o; Hoppe - S e y 1 e rs , , Zeitschr. _ f. physiol. Chemie, Bd. 245, 1937 S. 93.